JP4322211B2 - ７−フェニルピラゾロピリジン化合物 - Google Patents

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Description

［０００１］ 本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ−ｆａｃｔｏｒ）受容体拮抗活性を有する新規化合物、その塩、それらの水和物、それらの製造法ならびにその医薬用途に関する。
［０００２］ 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ；以下、「ＣＲＦ」という。）は４１個のアミノ酸から成る神経ペプチドであり、はじめに羊の視床下部から単離され（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２１３，１３９４（１９８１）参照。）、次いでラット（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８０，４８５１（１９８３）参照。）、ヒト（ＥＭＢＯ Ｊ．５，７７５（１９８３）参照。）において存在が確認された。ＣＲＦは下垂体、視床下部に最も多く存在し、大脳皮質、小脳等の脳内に広く分布している。また，末梢組織においては胎盤、副腎、肺、肝臓、膵臓や消化管に存在することが確認されている。（Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１０５，６５（１９９７）参照。）。ＣＲＦ受容体にはＣＲＦ１とＣＲＦ２の２つのサブタイプが存在し、ＣＲＦ１受容体は大脳皮質、小脳、嗅球、下垂体、扁桃核等に多く分布することが報告されている。最近、ＣＲＦ２受容体にはＣＲＦ２α、ＣＲＦ２βという２つのサブタイプの存在が確認され、ＣＲＦ２α受容体は視床下部、中隔野、脈絡叢に多く分布し、ＣＲＦ２β受容体は主に骨格筋等の末梢組織に分布し、中枢では脳血管に分布していることがわかってきた（Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１０５，６５（１９９７）参照。）。各受容体は分布が異なることからその役割も異なることが示唆される。ＣＲＦは視床下部において生成・分泌され、ストレスによる副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を促す（Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．，３９，２４５（１９８３）参照。）。内分泌に対する役割に加え、ＣＲＦは脳内において神経伝達物質もしくは神経調節物質として働き、ストレスに対する電気生理的、自律神経及び行動等を統合している（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１５，７１（１９９０）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，４３，４２５（１９９１）参照。）。
［０００３］ 現在、ＣＲＦはいろいろな疾患に関与すると考えられており、以下のような報告がある。
［０００４］ うつ病患者の脳脊髄液中のＣＲＦは正常人に比べ高値である；うつ病患者の視床下部のＣＲＦ−ｍＲＮＡレベルは正常人に比較し高値である；自殺者の大脳皮質のＣＲＦ受容体は減少している；うつ病患者ではＣＲＦを投与した際の血漿中のＡＣＴＨの上昇が少ない（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１６０，１（１９９９）参照。）；強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群等のある種の不安患者の脳脊髄液中のＣＲＦは正常人に比べ高値である（ＲＦを投与した際の血漿中のＡＣＴＨの上昇が少ない（Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１０５，６５（１９９７）参照。）；実験動物の脳内にＣＲＦを投与すると不安行動が認められる。また、ＣＲＦ過剰発現マウスでは正常動物と比較し不安行動が多く認められる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１６０，１（１９９９）参照。）；抗不安剤投与により青斑核のＣＲＦは減少する（Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１０５，６５（１９９７）参照。）。また、ペプチド性ＣＲＦアンタゴニストのα−ｈｅｌｉｃａｌ ＣＲＦ（９−４１）は動物モデルにおいて抗不安作用を発揮する（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５０９，８０（１９９０）、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１８，３７（１９８７）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４（５），２５７９（１９９４）参照。）；アルコールやコカイン等の依存性薬物の禁断による異常行動をペプチド性ＣＲＦアンタゴニストのα−ｈｅｌｉｃａｌ ＣＲＦ（９−４１）は抑制する（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０３，２２７（１９９１）参照。）。
［０００５］ ＣＲＦはラットの性行動を抑制する（Ｎａｔｕｒｅ，３０５，２３２（１９８３）参照。）；ＣＲＦはラットの睡眠を減少させることから睡眠障害に関与すると考えられる（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２６，６９９（１９８７）参照。）；脳虚血やＮＭＤＡ受容体の活性化による脳の障害や脳波異常をペプチド性ＣＲＦアンタゴニストのα−ｈｅｌｉｃａｌ ＣＲＦ（９−４１）は抑制する（ＴＩＰＳ，１７，１６６（１９９６）参照。）；ＣＲＦは脳波を覚醒し、痙攣を誘発する（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，２７８，３３２（１９８３）参照。）；精神***病患者の脳脊髄液中のＣＲＦは正常人に比べ高値である（Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４４（７），８７３（１９８７）参照。）；アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上麻痺患者の大脳皮質のＣＲＦは減少している（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３７，９０５（１９８７）参照。）；ハンチントン病の神経節ではＣＲＦは減少している（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３７，９０５（１９８７）、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，４３７，３５５（１９８７）参照。）。また、ラットにおいてＣＲＦ投与により学習・記憶が高まることがわかっている（Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１０５，６５（１９９７）参照。）。
［０００６］ 筋萎縮性側索硬化症患者の脳脊髄液中のＣＲＦは低下している。ＣＲＦ過剰発現マウスではＡＣＴＨと副腎皮質ステロイドの過剰分泌が起こり、筋肉の萎縮、脱毛、不妊等のクッシング症候群類似の異常が認められる（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３０（６），３３７８（１９９２）参照。）；神経性食思不振症患者の脳脊髄液中のＣＲＦは正常人に比べ高値であり、神経性食思不振症患者ではＣＲＦを投与した際の血漿中のＡＣＴＨの上昇が少ない；実験動物においてＣＲＦは摂食を抑制する（ＴＩＰＳ，１７，１６６（１９９６）参照。）。また、ペプチド性ＣＲＦアンタゴニストのα−ｈｅｌｉｃａｌ ＣＲＦ（９−４１）は動物モデルにおいてストレス負荷による摂食低下を改善した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．，１７（３），２８５（１９８６）参照。）；ＣＲＦは遺伝性肥満動物において体重増加を抑制した；ＣＲＦ値の低さと肥満症候群が関係することが示唆されている；セロトニン再取り込み阻害剤の摂食抑制及び体重減少作用はＣＲＦの遊離を介している可能性が示唆されている（ＴＩＰＳ，１７，１６６（１９９６）参照。）。
［０００７］ ＣＲＦは中枢性もしくは末梢性に作用し、胃の収縮性を弱め、胃排出能を低下する（Ａｎｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６９７，２３３（１９９３）参照。）。また、腹部の手術による胃の機能低下に対し、ペプチド性ＣＲＦアンタゴニストのα−ｈｅｌｉｃａｌ ＣＲＦ（９−４１）は回復作用を有する（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６２，Ｇ６１６（１９９２）参照。）；ＣＲＦは胃の重炭酸イオンの分泌を促進し、胃酸分泌を減少するとともに寒冷拘束ストレス潰瘍を抑制する（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５８，Ｇ１５２（１９９０）参照。）。また、非拘束ストレス動物ではＣＲＦ投与により潰瘍は増加する（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，４５，９０７（１９８９）参照。）；ＣＲＦは小腸輸送を抑制し、大腸輸送を促進し排便を惹起する。また、ペプチド性ＣＲＦアンタゴニストのα−ｈｅｌｉｃａｌ ＣＲＦ（９−４１）は拘束ストレスによる胃酸分泌低下、胃排出低下、小腸輸送低下及び大腸輸送亢進に対し抑制作用を有する（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９５，１５１０（１９８８）参照。）；健常人において精神的ストレスは、不安や腸拡張によるガス、腹痛を増加し、ＣＲＦは不快の閾値を下げる（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１０９，１７７２（１９９５）、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔ．，８，９（１９９６）参照。）；過敏性腸症候群患者は健常人に比較し、ＣＲＦ投与により大腸運動が過剰に亢進する（Ｇｕｔ，４２，８４５（１９９８）参照。）。
［０００８］ ＣＲＦ投与により血圧、心拍数、体温が上昇する。また、ペプチド性ＣＲＦアンタゴニストのα−ｈｅｌｉｃａｌ ＣＲＦ（９−４１）はストレスによる血圧、心拍数、体温上昇を抑制する（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，４６０，２２１（１９９３）参照。）。実験動物の炎症部位やリウマチ性関節炎患者の関節液中において局所的にＣＲＦの生成が増加している（ＴＩＰＳ，１７，１６６（１９９６）参照。）；ＣＲＦは肥満細胞の脱顆粒を惹起し、血管透過性を亢進する（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３９（１），４０３（１９９８）参照。）；自己免疫性甲状腺炎患者においてもＣＲＦが検出される（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１４５，１１５９（１９９４）参照。）；実験的自己免疫性脳脊髄膜炎ラットにＣＲＦを投与すると、麻痺などの症状の進行は著名に抑制された（Ｊ．Ｉｍｍｕｍｏｌ．，１５８，５７５１（１９９７）参照。）；先端巨大症患者の下垂体腺腫培養系においてｕｒｏｃｏｒｔｉｎ（ＣＲＦの類縁体）は成長ホルモン分泌を増加させた（Ｅｎｄｏｃｒｉ．Ｊ，４４，６２７（１９９７）参照。）。さらに、ＣＲＦは白血球におけるインターロイキン１やインターロイキン２等のサイトカインの分泌を刺激する（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，２５６（１９８９）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１２０，１５１（１９９０）参照。）；ＣＲＦ投与及びストレス負荷によりＴリンパ球の増殖、ナチュラルキラー細胞活性は低下する。ペプチド性ＣＲＦアンタゴニストのα−ｈｅｌｉｃａｌ ＣＲＦ（９−４１）はＣＲＦ投与及びストレス負荷によるこれら免疫細胞の機能低下を改善する（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２８（３），１３２９（１９９１）参照。）；ＣＲＦ投与により呼吸が著しく増加する（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８２，４０５（１９９０）参照。）。長期人工呼吸器を装着した高齢の患者ではＣＲＦ投与により呼吸の増悪と不眠が認められた（Ａｃｔａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｃｏｐｅｎｈ．，１２７，２００（１９９２）参照。）。
［０００９］ 上記研究報告から、ＣＲＦアンタゴニストは、大うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、うつ病による幼児***、産後うつ病を含むうつ病及び抑うつ症状、そう病不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格、統合失調症（***病）、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆、パーキンソン病・ハンチントン病等の神経変性疾患、多発梗塞性痴呆、老年期の痴呆、神経性食思不振症、食欲亢進及び他の摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンなどに対する薬物嗜好、薬物あるいはアルコール禁断症状、唾眠障害、不眠症、偏頭痛、ストレス性頭痛、筋緊張性頭痛、虚血性神経障害、興奮毒性神経障害、脳卒中、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋肉痙攣、慢性疲労症候群、精神社会的発育不全、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、書痙、痙性斜頚、頚肩腕症候群、原発性緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、心臓神経症、胃腸神経症、膀胱神経症を含む神経症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常及び神経性嘔吐、高血圧、神経性狭心症を含む心臓血管障害、頻脈、鬱血性心麻痺、過呼吸症候群、気管支喘息、無呼吸症候群、乳児突然死症候群、炎症性障害（例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、腰痛等）、疼痛、アレルギー性疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、乾癬等）、インポテンツ、更年期障害、受精障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染時の免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、出血性ストレス、クッシング症候群、甲状腺機能異常、脳脊髄炎、先端巨大症、失禁、骨粗鬆症等の治療・予防に優れた効果を発揮するものと期待することができる。ＣＲＦアンタゴニストとして、例えば、ヒトや他の哺乳類のＣＲＦのアミノ酸配列の一部を改変または欠損させたペプチド型のＣＲＦ受容体アンタゴニストに関する報告があり、当該アンタゴニストのＡＣＴＨ放出抑制作用や抗不安作用を示すとされている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２４，８８９（１９８４）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６９，５６４（１９９４）、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１５，７１（１９９０）参照。）。しかしながら、ペプチド誘導体は、生体内での化学的安定性や経口吸収性、生体利用率、脳内移行性等の薬物動態学的観点から、医薬品としての利用価値は低いといわざるを得ない。
［００１０］ 一方、非ペプチド型のＣＲＦアンタゴニストに関しては以下のような報告がある。
［１］ピラゾロトリアジン化合物（ＷＯ００５９９０７参照。）、ピラゾロピリミジン化合物（ＷＯ００５９９０８参照。）、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物（ＷＯ０２０６２８６、ＷＯ０２６２８００参照。）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物（ＷＯ９８３５９６７、ＷＯ０２０６２８００参照。）、
［２］ベンズイミダゾール化合物（ＥＰ０８１２８３１参照。）、イミダゾピリミジン化合物およびイミダゾピリジン化合物（ＥＰ０９９４８７７参照。）、イミダゾ［４，５−ｃ］ピラゾール化合物（ＷＯ９９１０３５０参照。）、ベンズイミダゾール化合物（参照。）、イミダゾ−ピリジン化合物、イミダゾ−ピリダジン化合物およびイミダゾ−トリアジン化合物（ＷＯ０００１６９７参照。）、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−７−オン化合物および３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン化合物（ＷＯ００３９１２７参照。）、イミダゾピリミジン化合物およびイミダゾピリジン化合物（ＷＯ０１４４２４８参照。）、イミダゾール化合物（ＷＯ０２０５８７０４参照。）等がある。
［００１１］ しかしながら、いずれもピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの３位に置換基を有するアミノ基が結合し、かつ７位に置換基を有するフェニル基が結合した化合物ではなく、ＣＲＦ拮抗作用を有し、かつ基本骨格としてピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを有し、かつ３位に置換基を有するアミノ基が結合し、かつ７位に置換基を有するフェニル基が結合した化合物は知られていない。
［００１２］ また、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン骨格を有する化合物に関しては以下のような報告がある（ＵＳ５４５７２００、ＵＳ４９２５８４９、ＵＳ５５６５４６８、ＵＳ５６９１３４７）。
［００１３］ しかしながら、いずれの公報に記載の化合物に関してもＣＲＦ受容体拮抗作用や抗うつ作用、抗不安作用についての記載はない。（例えば、ＵＳ５４５７２００記載の化合物に関しては、当該化合物の比色定量の測定に関する使用に関する記載があるのみである。ＵＳ４９２５８４９記載の化合物に関しては、利尿薬や高血圧の治療薬に関する記載があるのみである。ＵＳ５５６５４６８記載の化合物に関しては、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用および血管収縮作用に関する記載があるのみである。ＵＳ５６９１３４７記載の化合物に関しては、アテローム性動脈硬化および高コレステロール血症の治療薬に関する記載があるのみである。）
［００１４］ またこれら各公報に記載の化合物を化合物の構造を比較しても、いずれの化合物もピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの３位に置換基を有するアミノ基が結合し、かつ７位に置換基を有するフェニル基が結合した化合物ではない。つまり本発明化合物であるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの３位に置換基を有するアミノ基が結合し、かつ７位に置換基を有するフェニル基が結合した化合物は全く知られておらず、これら化合物に関する合成法も知られていない。
［００１５］ 上記の如く、医薬として有用なＣＲＦ受容体アンタゴニストの提供が切望されているが、優れたＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を示し、且つ、医薬として、薬理活性、投与量、安全性等の点を満足させ臨床で有効に作用する薬剤は未だ見出されていない。即ち、本発明の目的は、そのような優れたＣＲＦ受容体アンタゴニストを探索し、見出すことにある。
［００１６］ 本発明者らは、上記事情に鑑みて、鋭意検討を重ね、精力的に研究を行った結果、優れたＣＲＦ受容体アンタゴニスト作用を有する新規な化合物を見出した。すなわち本発明は、
＜１＞式
Figure 0004322211
［式中、Ｒ１は式−Ｇ１ｚ−Ｒ１ｚ（式中、Ｇ１ｚは単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する；Ｒ１ｚはメチル基またはエチル基を意味する。）で表わされる基またはメトキシメチル基を意味する；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基または式−Ｘ６ｂ−Ｘ７ｂ（式中、Ｘ６ｂはメチレン基を意味する；Ｘ７ｂはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基を意味する；
Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２のうち２つはＣ１−６アルコキシ基を意味し、残り１つは式−Ｖ１ａ−Ｖ２ａ（式中、Ｖ１ａは単結合、式−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２ −６アルケニレン基またはＣ２−６アルキニレン基を意味する；Ｖ２ａは水素原子、水酸基、下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、式−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｒ３ｄ（式中、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立して、水素原子または下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
＜置換基Ｂ群＞
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基およびテトラヒドロフラン−イル基からなる群。］で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜２＞Ｒ１がメチル基、エチル基、メトキシ基、メチルチオ基またはメトキシメチル基である前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜３＞Ｒ４０およびＲ４２がそれぞれ独立してＣ１−６アルコキシ基を意味し、Ｒ４１が式
Figure 0004322211
（式中、Ｒ４４およびＲ４５はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基を意味する；Ｒ４３は下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
＜置換基Ｂ群＞
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基およびテトラヒドロフラン−イル基からなる群。）で表わされる基である前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜４＞式
Figure 0004322211
［式中、Ｒ５ｔおよびＲ６ｔはそれぞれ独立して、シクロプロピルメチル基、（４−テトラヒドロピラニル）メチル基、（３−テトラヒドロフラニル）メチル基または（２−テトラヒドロフラニル）メチル基を意味する；
Ｒ１ｔは、メトキシ基、メチルチオ基、メチル基、エチル基またはメトキシメチル基を意味する；Ｒ４３ｔはＣ１−６アルキル基を意味する。］で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜５＞Ｒ４３ｔがメチル基である前記＜４＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜６＞Ｒ１ｔがメトキシ基、メチルチオ基またはエチル基である前記＜４＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜７＞Ｒ５ｔがシクロプロピルメチル基または（４−テトラヒドロピラニル）メチル基である前記＜４＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜８＞Ｒ５ｔが（４−テトラヒドロピラニル）メチル基である前記＜４＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜９＞Ｒ５ｔが（４−テトラヒドロピラニル）メチル基であり、Ｒ６ｔがシクロプロピルメチル基である前記＜４＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１０＞化合物が、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミンまたはＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミンである前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１１＞化合物が、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミンである前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１２＞式
Figure 0004322211
［式中、Ｒ４８は水素原子、下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基または式
Figure 0004322211
（式中Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する。）で表わされる基を意味する；Ｒ４６およびＲ４７はそれぞれＣ１−６アルキル基を意味する；Ｖ１ｃはＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｍは式
Figure 0004322211
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味し、またはＲ９ａおよびＲ９ｂは結合して一緒になり、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基または２，３−ジメチル−ブタン−２，３−ジイル基を意味する。）で表わされる基または式
Figure 0004322211
（式中、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
＜置換基Ｂ群＞
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基およびテトラヒドロフラン−イル基からなる群。
ただし、
（ｉ）４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸および
（ｉｉ）４−（（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸、を除く。］で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１３＞Ｒ４６およびＲ４７がメチル基であり、Ｖ１ｃがメチレン基である前記＜１２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１４＞Ｒ４６およびＲ４７がメチル基であり、Ｖ１ｃがメチレン基であり、かつＲ４８がメチル基である前記＜１２＞記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
＜１５＞前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ；ＣＲＦ）受容体アンタゴニスト；
＜１６＞前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）１受容体のアンタゴニスト；
＜１７＞前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩を含有してなる副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）が関与する疾患の治療剤または予防剤；
＜１８＞前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩を含有してなるうつ病、抑うつ症状、そう病、不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格または統合失調症（***病）の治療剤または予防剤；
＜１９＞前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩を含有してなる消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤；
＜２０＞前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩を投与する、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）が関与する疾患の治療または予防方法；
＜２１＞前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩を投与する、うつ病、抑うつ症状、そう病、不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格または統合失調症（***病）の治療または予防方法；
＜２２＞前記＜１＞記載の化合物もしくはその塩を投与する、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療または予防方法；
＜２３＞薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用；
＜２４＞副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）１受容体の阻害が有効な疾患の治療剤または予防剤のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用
などに関するものである。
［００１７］ 以下に、本明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
［００１８］ なお、本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。本発明化合物は結晶であっても非晶質であってもよく、また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形等の混合物であってもよく、そして、本発明にかかる化合物には無水物、水和物またはそれらの混合物が包含される。さらに、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。
［００１９］ 本明細書における「ＣＲＦ受容体アンタゴニスト」とは、ＣＲＦ受容体を不活性化することができる物質を意味する。さらに当該物質には、ＣＲＦの生理学的作用を減弱または阻害することができる物質も含まれる。
［００２０］ 本明細書における「ＣＲＦが関与する疾患」または「ＣＲＦ受容体が関与する疾患」に含まれる疾患としては、例えばうつ病、抑うつ症状（大うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、うつ病による幼児***または産後うつ病等）、そう病、不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格、統合失調症（***病）、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性嘔吐、アルツハイマー病、アルツハイマー型老年性痴呆、神経変性疾患、多発梗塞性痴呆、老年期の痴呆、神経性食思不振症、摂食障害、肥満、糖尿病、アルコール依存症、薬物嗜好、薬物禁断症状、アルコール禁断症状、睡眠障害、不眠症、偏頭痛、ストレス性頭痛、筋緊張性頭痛、虚血性神経障害、興奮毒性神経障害、脳卒中、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋肉痙攣、慢性疲労症候群、精神社会的発育不全、てんかん、頭部外傷、脊髄外傷、書痙、痙性斜頚、頚肩腕症候群、原発性緑内障、メニエール症候群、自律神経失調症、脱毛症、神経症、高血圧、心臓血管障害、頻脈、鬱血性心麻痺、過呼吸症候群、気管支喘息、無呼吸症候群、乳児突然死症候群、炎症性障害、疼痛、アレルギー性疾患、インポテンツ、更年期障害、受精障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染時の免疫機能異常、ストレスによる免疫機能異常、出血性ストレス、クッシング症候群、甲状腺機能異常、脳脊髄膜炎、先端巨大症、失禁、骨粗鬆症等があげられる。本発明にかかる化合物は、前記疾患の治療または予防に有効である。
［００２１］ 本明細書における「神経変性疾患」とは、急性変性疾患または慢性変性疾患を示し、具体的には例えばくも膜下出血、脳血管障害急性期等による神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症等を示す。本明細書における「摂食障害」とは、食欲亢進、拒食症等を示す。本明細書における「心臓血管障害」とは、神経性狭心症等を示す。本明細書における「炎症性障害」とは、例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、腰痛等を示し、「アレルギー性疾患」とは、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、乾癬等を示す。
［００２２］ 本明細書において、「ｎ−」とはｎｏｒｍａｌを、「ｓｅｃ−」とはｓｅｃｏｎｄａｒｙを、「ｔｅｒｔ−」または「ｔ−」とはｔｅｒｔｉａｒｙを、それぞれ示す。
［００２３］ ［Ｒ１の意義］
Ｒ１は式−Ｇ１ｚ−Ｒ１ｚ（式中、Ｇ１ｚは単結合、酸素原子または硫黄原子を意味する；Ｒ１ｚはメチル基またはエチル基を意味する。）で表わされる基またはメトキシメチル基を意味するが、好ましい例としてはメチル基、エチル基、メトキシ基、メチルチオ基、エトキシ基またはメトキシメチル基であり、より好ましくはエチル基、メトキシ基またはメチルチオ基であり、さらに好ましくはエチル基である。
［００２４］ ［Ｒ５およびＲ６の意義］
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基または式−Ｘ６ｂ−Ｘ７ｂ（式中、Ｘ６ｂはメチレン基を意味する；Ｘ７ｂはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基を意味する。好ましくは、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、（シクロブチル）メチル基、シクロプロピルメチル基、（テトラヒドロピラニル）メチル基、（テトラヒドロフラニル）メチル基を意味する。より好ましくは、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、シクロプロピルメチル基、（４−テトラヒドロピラニル）メチル基、（３−テトラヒドロフラニル）メチル基または（２−テトラヒドロフラニル）メチル基を意味する。さらに好ましくは、Ｒ５がシクロプロピルメチル基または（４−テトラヒドロピラニル）メチル基を意味し、もっとも好ましくはＲ５がシクロプロピルメチル基であり、Ｒ６が（４−テトラヒドロピラニル）メチル基である。
［００２５］ ［Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２の意義］
Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２のうち２つはＣ１−６アルコキシ基を意味し、残り１つは式−Ｖ１ａ−Ｖ２ａ（式中、Ｖ１ａは単結合、式−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基を意味する；Ｖ２ａは水素原子、水酸基、下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、式−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｒ３ｄ（式中、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはそれぞれ独立して、水素原子または前記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基またはテトラヒドロフラン−イル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
［００２６］ 好ましくは、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２のうち２つはメトキシ基を意味する。より好ましくはＲ４０およびＲ４２がメトキシ基を意味する。
［００２７］ ［Ｒ４３の意義］
Ｒ４３は前記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいＣ１−６アルキル基を意味する。好ましくは、Ｒ４３は前記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいメチル基または前記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいエチル基を意味し、より好ましくは前記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいメチル基を意味し、さらに好ましくはメチル基を意味する。
［００２８］ ［Ｒ４４およびＲ４５の意義］
Ｒ４４およびＲ４５はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基またはエチル基を意味する。好ましくは、Ｒ４４およびＲ４５はそれぞれ独立して、水素原子またはメチル基を意味し、より好ましくはＲ４４およびＲ４５は水素原子を意味する。
［００２９］ ［Ｒ１ｔの意義］
Ｒ１ｔは、メトキシ基、メチルチオ基、メチル基、エチル基またはメトキシメチル基を意味する。好ましくは、Ｒ１ｔは、メトキシ基、メチルチオ基またはエチル基を意味し、より好ましくはエチル基を意味する。
［００３０］ ［Ｒ４６およびＲ４７の意義］
Ｒ４６およびＲ４７はそれぞれＣ１−６アルキル基を意味する。好ましくは、Ｒ４６およびＲ４７はメチル基を意味する。
［００３１］ ［Ｖ１ｃの意義］
Ｖ１ｃはＣ１−６アルキレン基を意味する。好ましくはＶ１ｃはメチレン基を意味する。
［００３２］ ［Ｍの意義］
Ｍは式
Figure 0004322211
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味し、またはＲ９ａおよびＲ９ｂは結合して一緒になり、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基または２，３−ジメチル−ブタン−２，３−ジイル基を意味する。）で表わされる基または式
Figure 0004322211
（式中、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
［００３３］ 好ましくはＭは式
Figure 0004322211
で表わされる基を意味し、より好ましくは式
Figure 0004322211
で表わされる基を意味する。
［００３４］ 本明細書において表わされる「ピロリジニル基」とは、ピロリジンから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基または３−ピロリジニル基を意味する。
［００３５］ 本明細書において表わされる「ピペラジニル基」とは、ピペラジンから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基、３−ピペラジニル基または４−ピペラジニル基を意味する。
［００３６］ 本明細書において表わされる「ピペリジル基」とは、ピペリジンから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基または４−ピペリジル基を意味する。
［００３７］ 本明細書において表わされる「モルホリニル基」とは、モルホリンから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えば２−モルホリニル基、３−モルホリニル基または４−モルホリニル基を意味する。
［００３８］ 本明細書において表わされる「テトラヒドロピラン−イル基」とは、テトラヒドロピランから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えばテトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味し、好ましくは式
Figure 0004322211
で表されるテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。
［００３９］ 本明細書において表わされる「テトラヒドロフラン−イル基」とは、テトラヒドロフランから任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基であり、具体的には例えばテトラヒドロフラン−２−イル基、またはテトラヒドロフラン−３−イル基を意味し、好ましくは式
Figure 0004322211
で表されるテトラヒドロフラン−３−イル基を意味する。
［００４０］ 本明細書において表される（４−テトラヒドロピラニル）メチル基とは前記テトラヒドロピラン−４−イル基で置換されたメチル基を意味する。
［００４１］ 本明細書において表される（２−テトラヒドロフラニル）メチル基とは前記テトラヒドロフラン−２−イル基で置換されたメチル基を意味する。
［００４２］ 本明細書において表される（３−テトラヒドロフラニル）メチル基とは前記テトラヒドロフラン−３−イル基で置換されたメチル基を意味する。
［００４３］ 本明細書におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
［００４４］ 本明細書におけるＣ１−６アルキル基とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｉｓｏ−プロピル基である。
［００４５］ 本明細書におけるＣ２−６アルケニル基とは、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を示し、当該基における好適な例はビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基等である。
［００４６］ 本明細書におけるＣ２−６アルキニル基とは、炭素数が２〜６個のアルキニル基を示し、当該基における好適な例はエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基等である。
［００４７］ 本明細書において用いる「Ｃ１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えばメチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、トリメチレン基、１−メチルトリメチレン基、１−エチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレン基、１，１−ジメチルトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられ、好ましくはメチレン基、１，２−エチレン基であり、より好ましくはメチレン基である。
［００４８］ 本明細書において用いる「Ｃ２−６アルケニレン基」とは前記定義「Ｃ２−６アルケニル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えばビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基などが挙げられる。好ましくはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基であり、より好ましくはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基であり、さらに好ましくは１，２−ビニレン基、１，３−プロペニレン基である。
［００４９］ 本明細書において用いる「Ｃ２−６アルキニレン基」とは前記定義の「Ｃ２−６アルキニル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えばエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基などが挙げられる。好ましくはエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基であり、より好ましくはエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基であり、さらに好ましくはエチニレン基、プロピニレン基であり、最も好ましくはエチニレン基である。
［００５０］ 本明細書におけるＣ３−８シクロアルキル基とは、３〜８個の炭素原子の環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
［００５１］ 本明細書におけるＣ１−６アルコキシ基とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合した酸素原子を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等があげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
［００５２］ 本明細書における置換基を有してもよいとは，前記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいことを意味する。
［００５３］ 本明細書において表わされる「化合物もしくはその塩またはそれらの水和物」とは、（ｉ）化合物（Ｉ）、（ｉｉ）化合物（Ｉ）の塩、（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）の水和物または（ｉｖ）化合物（Ｉ）の塩の水和物を意味するが、好適には（ｉ）化合物（Ｉ）または（ｉｉ）化合物（Ｉ）の塩であり、より好適には化合物（Ｉ）の塩である。
［００５４］ 本明細書において表わされる「水和物」とは、化合物に水が水和（溶媒和）している態様または化合物の塩に水が水和（溶媒和）している態様をいい、好適には当該化合物または化合物の塩１分子に対し水分子０．１〜８分子の適宜な比で水和物を形成し、より好適には当該化合物１分子に対し水分子０．３〜３分子の適宜な比で水和物を形成する。
［００５５］ 本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、本発明にかかる化合物と塩を形成するものであれば特に限定されないが、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。酸は、当該化合物１分子に対し０．１〜５分子の適宜な比で塩を形成する。
［００５６］ 無機酸との塩の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸（ｐ−トルエンスルホン酸）などとの塩が挙げられる。
［００５７］ 酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
［００５８］ 本発明の化合物（Ｉ）の塩の好ましい例としては、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸、または臭化水素酸との塩が挙げられ、より好ましい例としては、トシル酸との塩が挙げられる。
［００５９］ 下記一般式で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、本発明に係る化合物（Ｉ）の合成中間体として極めて有用である。
Figure 0004322211
［式中、Ｒ４８は水素原子、下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の基を有してもよいベンジル基、２−テトラヒドロピラニル基または式
Figure 0004322211
（式中Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する。）で表わされる基を意味する；Ｒ４６およびＲ４７はそれぞれＣ１−６アルキル基を意味する；Ｖ１ｃはＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｍは式
Figure 0004322211
（式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味し、またはＲ９ａおよびＲ９ｂは結合して一緒になり、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基または２，３−ジメチル−ブタン−２，３−ジイル基を意味する。）で表わされる基または式
Figure 0004322211
（式中、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。
＜置換基Ｂ群＞
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、テトラヒドロピラン−イル基およびテトラヒドロフラン−イル基からなる群。
ただし、
（ｉ）４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸および
（ｉｉ）４−（（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸を除く。］。
［００６０］ 下記化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、本発明に係る化合物（Ｉ）の合成中間体としても極めて有用である。
〔１〕上記化合物（Ｉ）において−ＮＲ５Ｒ６が
Figure 0004322211
である化合物。
〔２〕上記化合物（Ｉ）においてＶ２ａが式
Figure 0004322211
（式中、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基を意味する。）で表わされる基、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である化合物。
［００６１］ 本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。なお、以下の製造スキームにおいて、Ｒ１，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ９ａ，Ｒ９ｂ，Ｒ９ｃ，Ｒ９ｄ，Ｒ９ｅ，Ｒ４３，Ｒ４４，Ｒ４５，Ｒ４６，Ｒ４７，Ｒ４８およびＭはそれぞれ前記定義と同意義を、Ｘはハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を、Ａｒは１〜３個の式−Ｖ１ａ−Ｖ２ａ（式中、Ｖ１ａ、Ｖ２ａはそれぞれ前記定義と同意義を表す）で表される基で置換されていてもよいフェニル基を，Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基またはＣ３− ８シクロアルキル基を、Ｒｃａは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を、Ｘ’は臭素原子、ヨウ素原子または水素原子を、Ａはニトロソ基またはニトロ基を、ＰｒｏｔＮで表される基はアミノ基の保護基を、ＰｒｏｔＯで表される基は水酸基の保護基を、ＢはＡｒまたはＸを［ＡｒとＸはそれぞれ前記定義と同意義］、ＬｅｖはＸ［Ｘは前記定義と同意義］またはスルホン酸エステル（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基やメタンスルホニルオキシ基）などの脱離基を、Ｒ１１ａ，Ｒ１１ｂ，Ｒ１１ｃおよびＲ１１ ｄはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基を示しＲ１１ｂおよびＲ１ １ｃは一緒になって４〜８員環を形成しても良く、さらに該４〜８員環は環内にＮ，ＯまたはＳ原子などを複数個含んでも良い置換基を示し、ｎは１〜６の整数を示す。また、以下に記載する「室温」とは、１０℃〜４０℃の範囲をいう。
［００６２］ 製造方法１
Figure 0004322211
工程１−Ａ：式（１）で表される２−ハロゲノピリジン誘導体と、アセチレン誘導体とを、パラジウム触媒とヨウ化銅（Ｉ）等の触媒存在下、塩基存在下、且つ、溶媒中または無溶媒で、０℃〜２５０℃で反応させることによりアセチレン誘導体（２）を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはトルエン、キシレン、アニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｎ−ブタノール、エタノール、メタノール、１−メチル−２−ピロリジノン、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン等があげられる。更にこれらの塩基を溶媒として使うこともできる。具体的に用いるパラジウムおよびニッケル触媒としては出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリフェニルホスフィン、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン］パラジウム（Ｏ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）等があげられる。この場合、パラジウム触媒を０．００１〜０．２当量、触媒を０．００１〜０．２当量、アセチレン誘導体を１〜２０当量、塩基を１〜２０当量または溶媒として用いることが好ましい。
［００６３］工程１−Ｂ：式（２）で表されるアセチレン誘導体と、Ｎ−アミノ化剤（例えばヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン等）とを、−５０℃〜４０℃の間で、溶媒中または無溶媒で反応させることにより得られるＮ−アミノピリジニウム塩を、濾過などにより単離してまたはそのまま系内で、塩基存在下または非存在下、０℃〜２５０℃の間で反応させることにより式（３）で表される閉環体を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはトルエン、キシレン、アニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｎ−ブタノール、エタノール、メタノール、１−メチル−２−ピロリジノン等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等である。この場合、Ｎ−アミノ化剤を１〜３当量、塩基を１〜５当量用いることが好ましい。
［００６４］ 製造方法２
Figure 0004322211
工程２−Ａ：式（４）で表される２−ピリジル酢酸エステルとヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸（５）とを、塩基存在下または非存在下、溶媒中で反応させることにより、式（６）で表される２−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることが出来る。反応温度は、通常０℃〜１００℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、アセトン、酢酸、メタノール、エタノール、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。この場合、ヒドロキシアミン−Ｏ−スルフォン酸を０．１〜２当量、塩基を１〜３当量用いることが好ましい。
［００６５］工程２−Ｂ：式（６）で表される２−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、アルキル化剤とを、溶媒中または無溶媒で、塩基存在下または非存在下、反応させることにより、式（７）で表される誘導体を得ることが出来る。反応温度は、通常０℃〜１００℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、アセトン、メタノール、エタノール、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。また、アルキル化剤として、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、アルキルハライド、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等があげられる。また、用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられる。この場合、アルキル化剤を１〜３当量、塩基を１〜１５当量用いることが好ましい。
［００６６］ 製造方法３
Figure 0004322211
工程３−Ａ：式（８）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（前記製造方法１での化合物（３）、前記製造方法２での化合物（７）など）と、アルキルリチウム試薬（例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）とを、不活性溶媒中で反応させた後、ハロゲン化剤と反応させることにより、式（９）で表される７位にハロゲンが導入されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる。反応温度は、通常−１００℃〜４０℃である。用いるハロゲン化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド、ヘキサクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２−ジヨード−エタン等である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはヘキサン、ペンタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。この場合、アルキルリチウム試薬を１〜２当量、ハロゲン化剤を１〜３当量用いることが好ましい。
［００６７］工程３−Ｂ：式（９）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、ニトロ化剤とを、溶媒中または無溶媒で反応させることにより、式（１０）で表される３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる。反応温度は、通常−７０℃〜２００℃の間である。用いるニトロ化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には硝酸銅三水和物、硝酸、発煙硝酸、硝酸ナトリウム、テトラフルオロほう酸ニトロニウム、硝酸アンモニウム等があげられる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には無水酢酸、酢酸、硫酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。この場合、ニトロ化剤を１〜２当量用いることが好ましい。
［００６８］ また、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（９）と、亜硝酸ナトリウム等のニトロソ化剤とを、溶媒中または無溶媒で反応させることにより、式（１０）で表される３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることもできる。反応温度は、通常−４０℃〜１００℃である。用いるニトロソ化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミルなどがあげられる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には無水酢酸、酢酸、塩酸、硫酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、水、エタノール等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。この場合、ニトロソ化剤を１〜２当量用いることが好ましい。
［００６９］工程３−Ｃ：式（１０）で表されるニトロ誘導体またはニトロソ誘導体と、金属（粉末）とを、酸存在下または非存在下、溶媒中または無溶媒で反応させることにより、還元体である３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１１）を得ることができる。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃である。用いる金属（粉末）としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には亜鉛、鉄、塩化錫（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）等があげられる。また、用いる酸は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には酢酸、塩酸、硫酸等である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。この場合、金属（粉末）を１〜１０当量用いることが好ましい。
［００７０］ 別法として、式（１０）で表されるニトロまたはニトロソ誘導体を、水素雰囲気下、不活性溶媒中、酸の存在下または非存在下で、Ｐｄ−Ｃなどの金属触媒を用いて、水素添加反応に付すことにより、還元体である３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１１）を得ることができる。用いられる水素の圧力は、通常１〜１００気圧で、反応温度は、通常０℃〜２００℃である。用いる酸及び金属触媒は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適な酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等があげられ、好適な金属触媒としてはＰｄ−Ｃ，ＰｔＯ２，Ｐｔ−Ｃ，Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ等があげられる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。また、本反応においては、蟻酸アンモニウムなどをメタノールなどの溶媒中で、加熱することにより系内で水素を発生させ、金属触媒存在下反応させることによっても３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１１）を得ることができる。この場合、金属触媒を５〜１００重量％用いることが好ましい。
［００７１］工程３−Ｄ：式（１１）で表される３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、アミノ基の保護試薬（例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等）とを反応させることにより、３位のアミノ基がカルバメート基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）で保護された３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１２）を得ることができる。反応は、溶媒中または無溶媒、且つ、塩基存在下または非存在下で行われる。また反応温度は、通常、−７０℃〜１５０℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等である。用いる保護基（スキーム中の「ＰｒｏｔＮ」）として好適な例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）以外に、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）等があげられ、その際にはその保護基に適した試薬および溶媒を用いた反応条件下で行うことによって、３位のアミノ基が保護される。この場合、アミノ基の保護試薬を１〜３当量、塩基を１〜５当量用いることが好ましい。
［００７２］ 製造方法４
Figure 0004322211
工程４−Ａ：式（１３）で表される１−アミノピリジニウム塩誘導体と、式（１４）で表される１，１−ビス（アルキルチオ）−２−ニトロエチレン誘導体とを、塩基存在下または非存在下、溶媒中または無溶媒で反応させることにより、式（１５）で表される３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる（参考文献：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９７７，６，３７９）。反応温度は、通常０℃〜２００℃の間である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはエタノール、メタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる塩基は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等である。この場合、１，１−ビス（アルキルチオ）−２−ニトロエチレン誘導体を１〜２当量、塩基を１〜５当量用いることが好ましい。
［００７３］工程４−Ｂ：式（１５）で表される３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記製造方法３の工程３−Ｃと同様にして反応させることにより、３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１６）を得ることができる。
［００７４］工程４−Ｃ：式（１６）で表される３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記製造方法３の工程３−Ｄと同様にして反応させることにより、アミノ基が保護された３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１７）を得ることができる。
［００７５］工程４−Ｄ：式（１７）で表されるアミノ基が保護された３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記製造方法３の工程３−Ａと同様にして反応させることにより、７位にハロゲンが導入されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１２’）を得ることができる。
［００７６］ 製造方法５
Figure 0004322211
工程５−Ａ：アミノ基がＰｒｏｔＮ基で保護された３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１２）と、アルキル化剤（例えば、置換基を有していてもよいアルキルハライド等）とを反応させることにより、式（１８）で表されるアミノ基上に置換基が導入されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる。反応は、溶媒中または無溶媒で、且つ、塩基存在下または非存在下で行われる。反応温度は、通常、−７０℃〜２００℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。この場合、アルキル化剤を１〜３当量、塩基を１〜５当量用いることが好ましい。
［００７７］工程５−Ｂ：式（１８）で表される３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、脱保護反応に付することにより、脱保護されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１９）を得ることができる。本反応は、脱保護試薬存在下であっても非存在下であってもよい。反応温度は、通常、−７０℃〜２００℃である。用いる脱保護試薬は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、トリメチルシリルトリフレート等があげられる。保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）以外の基（例えばＦｍｏｃ，Ｔｒｏｃ等）を用いた場合には、その保護基に適した試薬及び反応によって脱保護される。また、本反応は、溶媒中または無溶媒で行われ、溶媒中で行う場合、用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ニトロメタン、フェノール、アニソール、チオフェノール等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。この場合、脱保護試薬を１〜３０当量用いることが好ましい。
［００７８］工程５−Ｃ：式（１９）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、カルボニル誘導体（例えばジエチルケトン等）、アルデヒド誘導体（例えばプロピオンアルデヒド等）またはカルボニル等価体（たとえば（（１−エトキシシクロプロピル）オキシ）トリメチルシラン等やアセタールで保護された置換基等）とを、還元剤存在下で反応させることにより、式（２０）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることが出来る。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃である。本反応は、酸存在下または非存在下、また、溶媒中または無溶媒、更に、無機塩存在下または非存在下で行われる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、エタノール、メタノール、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる酸、無機塩および還元剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には、酸としては、酢酸、硫酸等が、無機塩としては、硫酸ナトリウム等があげられ、また還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等がそれぞれあげられる。この場合、カルボニル及びアルデヒド誘導体（等価体を含む）を１〜２０当量、還元剤を１〜５当量、無機塩を１〜３０当量用いることが好ましい。
［００７９］ また、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１９）とアシル化剤とを、塩基存在下または非存在下、溶媒中または無溶媒で反応させることにより、アミノ基がアシル化されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（２０）を得ることが出来る。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いることができる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等があげられる。この場合、アシル化剤を１〜３当量、塩基を１〜２０当量用いることが好ましい。
［００８０］工程５−Ｄ：式（１１）で表される３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、カルボニル誘導体（例えばジエチルケトン等）またはアルデヒド誘導体（例えばプロピオンアルデヒド等）とを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤存在下反応させることにより、式（１９）または式（２０）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体が得られる。このとき用いるカルボニル誘導体やアルデヒド誘導体のモル数や反応時間により、置換基が１つ導入されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（１９）または置換基が２つ導入されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（２０）を得ることができる。本反応は、酸存在下または非存在下で、溶媒中または無溶媒、且つ、無機塩存在下または非存在下で行われる。反応温度は、通常、−１０℃〜１５０℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いることができる。用いる酸、無機塩、および還元剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には、酸としては酢酸、硫酸等が、無機塩としては硫酸ナトリウム等が、還元剤としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム等がそれぞれあげられる。この場合、カルボニルまたはアルデヒド誘導体を１〜２０当量、還元剤を１〜５当量、無機塩を１〜３０当量用いることが好ましい。
［００８１］工程５−Ｅ：式（２０）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、金属アリール試薬または金属ヘテロアリール試薬と、遷移金属触媒とを用い、塩基存在下または非存在下、溶媒中または無溶媒で反応させることにより、７位にアリール基またはヘテロアリール基が置換したピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（Ｉ）を得ることが出来る。反応温度は、通常、０℃〜２００℃である。一般的に使用されている試薬および触媒の組み合わせはアリールホウ酸化合物／パラジウム触媒（Ｓｕｚｕｋｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９５，９５，２４５７）、アリールトリアルキル錫化合物／パラジウム触媒（Ｓｔｉｌｌｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ；Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，８０３）、アリール亜鉛化合物／パラジウム触媒、アリールグリニャール化合物／ニッケル触媒を含む。具体的に用いるパラジウムおよびニッケル触媒としては出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリフェニルホスフィン、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン］パラジウム（Ｏ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）等があげられる。用いる溶媒は出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはトルエン、キシレン、メシチレン、アニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ブタノール、エタノール、メタノール、１−メチル−２−ピロリジノン、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる塩基としては出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等である。この場合、金属アリール試薬もしくは金属ヘテロアリール試薬を１〜２当量、遷移金属触媒を０．００１〜０．２当量、塩基を１〜５当量用いることが好ましい。
［００８２］ 製造方法６
Figure 0004322211
工程６−Ａ：式（１２）で表される３位のアミノ基が保護されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記記載の製造方法５の工程５−Ｅと同様にして反応させることにより、７位にＡｒ基が導入されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（２１）を得ることができる。
［００８３］工程６−Ｂ：式（２１）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記記載の製造方法５の工程５−Ａと同様にして反応させることにより、式（２２）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる。
［００８４］工程６−Ｃ：式（２１）及び（２２）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記記載の製造方法５の工程５−Ｂと同様にして反応させることにより、それぞれ脱保護されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（２３）または（２４）を得ることができる。
［００８５］工程６−Ｄ：式（２３）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記記載の製造方法５の工程５−Ｄと同様にして反応させることにより、反応条件等により式（２４）または（Ｉ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる。
［００８６］工程６−Ｅ：式（２４）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記記載の製造方法５の工程５−Ｃと同様にして反応させることにより、式（Ｉ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる。
［００８７］ 製造方法７
Figure 0004322211
工程７−Ａ：式（１０’）で表される３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体または３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記記載の製造方法５の工程５−Ｅと同様にして反応させることにより、７位にＡｒ基が置換したピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（２５）を得ることができる。
［００８８］工程７−Ｂ：式（２５）で表される３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体または３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記記載の製造方法３の工程３−Ｃと同様にして反応させることにより、還元体である３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（２６）を得ることができる。
［００８９］工程７−Ｃ：式（２６）で表される３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体または３−ニトロソピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記記載の製造方法３の工程３−Ｄと同様にして反応させることにより、３位のアミノ基が保護されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（２１）を得ることができる。
［００９０］ 製造方法８
Figure 0004322211
工程８−Ａ：式（２７）で表わされるカルボン酸誘導体と、アジド化剤（例えばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ナトリウムアジド等）とを、溶媒中または無溶媒で、且つ、塩基存在下または非存在下で、−７０℃〜２５０℃の温度で反応させ、酸アジド誘導体とし、当該酸アジド誘導体を４０℃〜２５０℃に加熱してＣｕｒｔｉｕｓ転移反応等の転移反応を起こし、系内でイソシアネートを発生させ、次いでｔｅｒｔ−ブタノール等との反応に付すことによって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等のカルバメート基などで保護された３−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（（１２）または（２１））を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはトルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン等があげられる。別法として、前記酸アジド誘導体を合成するために、カルボン酸誘導体（２７）を酸クロライドや混合酸無水物に誘導し、次いでアジド化剤（例えばアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等）と反応に付すことにより、酸アジド誘導体にすることもできる。さらに、別法として、Ｈｏｆｍａｎｎ転位反応、Ｓｃｈｍｉｄｔ転位反応によっても目的とする化合物（（１２）または（２１））を得ることができる。この場合、アジド化剤を１〜３当量、塩基を１〜５当量、ｔｅｒｔ−ブタノールを１〜５０当量もしくは溶媒として用いることが好ましい。
［００９１］ 製造方法９
Figure 0004322211
工程９−Ａ：式（Ｉｓ）で表されるスルフィド誘導体を、溶媒中または無溶媒で、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化することにより、スルホキシド誘導体（Ｉｓ１）を得ることが出来る。反応温度は、通常−７０℃〜１５０℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、アセトン、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ニトロメタン、メタノール、エタノール、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いられる酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、ビス（トリメチルシリル）過酸、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化二窒素、硝酸−硫酸による混酸、クロム酸等があげられる。この場合、酸化剤を１〜２当量用いることが好ましい。
［００９２］工程９−Ｂ：スルホキシド誘導体（Ｉｓ１）を、溶媒中または無溶媒で、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（Ｉｓ２）を得ることが出来る。反応温度は、通常−７０℃〜１５０℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、アセトン、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いられる酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、クロム酸、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム等があげられる。この場合、酸化剤を１〜２当量用いることが好ましい。
［００９３］ 製造方法１０
Figure 0004322211
工程１０−Ａ：式（Ｍｅｄ−１）で表されるベンジルアルコール誘導体と、水酸基の保護基として用いることが出来る置換基導入剤（例えばシリル化剤や置換基を有してもよいアルキル化剤等）等とを、溶媒中または無溶媒で、塩基存在下または非存在下、反応させることにより、式（Ｍｅｄ−２）で表される水酸基が保護された誘導体を得ることができる。反応温度は、通常、−７０℃〜２００℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。また用いられる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等があげられる。また、シリル化剤として、トリメチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド等があげられる。また、置換基を有するアルキル化剤として、メトキシメチルクロライド、ベンジルクロライド等があげられる。この場合、置換基導入剤を１〜３当量、塩基を１〜５当量用いることが好ましい。
［００９４］工程１０−Ｂ：式（Ｍｅｄ−２）または（Ｍｅｄ−３）で表される化合物と、アルキルリチウム試薬（例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）またはグリニャール試薬（例えばメチルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド等）等とを、不活性溶媒中で反応させた後、ホウ酸エステル等と反応させることにより、式（Ｂ−１）で表されるホウ酸誘導体を得ることができる。反応温度は、通常、−１００℃〜８０℃である。用いるホウ酸エステルは、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはトリメチルほう酸エステル、トリエチルほう酸エステル、トリイソプロピルほう酸エステル、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等である。用いる不活性溶媒は出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはヘキサン、ペンタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。またアルキルリチウム試薬を用いる場合には、より反応性を高めるために金属錯体形成剤（例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチル亜リン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等）を加えることもある。この場合、アルキルリチウム試薬もしくはグリニャール試薬を１〜２当量、ホウ酸エステルを１〜３当量、金属錯体形成剤を１〜２当量用いることが好ましい。
［００９５］工程１０−Ｃ：また、溶媒中または無溶媒で、パラジウムなどの遷移金属触媒を用い、塩基存在下または非存在下、式（Ｍｅｄ−２）または（Ｍｅｄ−３）で表される化合物と、アルコキシジボロンあるいはピナコールボランとをカップリング反応をさせることにより、化合物（Ｂ−１）を得ることができる。反応温度は、通常、０℃〜２５０℃である。用いる不活性溶媒は出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはトルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いる塩基は出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、酢酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等があげられる。用いるアルコキシジボロンは出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラート）ジボロン等があげられる。用いるパラジウム触媒は、やはり出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリフェニルホスフィン、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン］パラジウム（Ｏ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）等があげられる。この場合、遷移金属触媒を０．００１〜０．２当量、塩基を１〜２０当量、アルコキシボランもしくはピナコールボランを１〜３当量用いることが好ましい。
［００９６］ 製造方法１１
Figure 0004322211
工程１１−Ａ：式（Ｍｅｄ−４）で表される誘導体と、アルキルリチウム試薬（例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）またはグリニャール試薬（例えばメチルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド等）とを、不活性溶媒中で反応させた後、ハロゲン化トリアルキル錫試薬と反応させることにより、式（Ｓ−１）で表されるトリアルキル錫誘導体を得ることができる。反応温度は、通常、−１００℃〜５０℃である。用いるハロゲン化トリアルキル錫試薬は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には塩化トリメチル錫、塩化トリエチル錫、塩化トリブチル錫、臭化トリメチル錫、臭化トリエチル錫、臭化トリブチル錫等である。用いる不活性溶媒は出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはヘキサン、ペンタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。またアルキルリチウム試薬を用いる場合には、より反応性を高めるために金属錯体形成剤（例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチル亜リン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等）を加えることもある。この場合、アルキルリチウム試薬もしくはグリニャール試薬を１〜２当量、金属錯体形成剤を１〜２当量、ハロゲン化トリアルキル錫を１〜２当量用いることが好ましい。
［００９７］工程１１−Ｂ：式（Ｍｅｄ−４）で表される化合物と、製造方法１０の工程Ｃと同様にヘキサメチル二錫（ＩＶ）、ビス（トリブチル錫（ＩＶ））等とをカップリング反応させることにより、式（Ｓ−１）で表されるトリアルキル錫誘導体を得ることができる。
［００９８］ 製造方法１２
Figure 0004322211
工程１２−Ａ：前記製造方法５の工程５−Ｅと同様に、遷移金属触媒存在下、式（２０）で表される化合物と、式（Ｍ−２）で表される金属アリール試薬とをカップリング反応させることにより、式（Ｉａ１）で表される誘導体を得ることができる。
［００９９］工程１２−Ｂ：式（Ｉａ１）で表される保護された水酸基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、保護基に適合した脱保護反応によって、式（Ｉａ２）で表されるアルコールを有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることが出来る。この脱保護反応は、脱保護試薬存在下または非存在下、溶媒中または無溶媒で−８０℃〜２００℃の間で反応させることにより行われる。例えばシリル基で保護された場合においては、溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ニトロメタン、フェノール、アニソール、チオフェノール等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。また、用いられる脱保護試薬としては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化セシウム等のフッ素アニオンを発生するものや、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸等や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基等があげられる。また、ベンジルエーテルなどの場合においては、Ｐｄ−Ｃなどの金属触媒存在下、エタノール等の溶媒中、水素添加反応によってベンジル基を脱保護することが出来る。
［０１００］ 製造方法１３
Figure 0004322211
工程１３−Ａ：式（Ｉａ３）で表される１級アルコールを有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、溶媒中または無溶媒で、酸化剤存在下、酸化反応させることにより式（Ｉａ４）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。反応温度は、通常、−７８℃〜１５０℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いることができる。また、用いる酸化剤としては、塩化オキザリル等の活性化剤を用いたジメチルスルホキシド酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）、金属試薬として活性化二酸化マンガン、三酸化硫黄ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬などがあげられる。この場合、酸化剤を１〜３０当量用いることが好ましい。
［０１０１］工程１３−Ｂ：式（Ｉａ４）で表されるアルデヒドを有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、グリニャール試薬、アルキルリチウム、アルキル亜鉛、アルキルセリウムなどのアルキル金属試薬とを、不活性溶媒中または無溶媒で反応させることにより式（Ｉａ５）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体が得られる。反応温度は、通常、−８０℃〜８０℃である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはヘキサン、ペンタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。この場合、アルキル金属試薬を１〜２当量用いることが好ましい。
［０１０２］ 製造方法１４
Figure 0004322211
工程１４−Ａ：式（Ｉａ３）で表される水酸基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、アルキル化剤（アルキルハライド、ジアルキル硫酸、アルキルスルホン酸エステルなど）等とを、溶媒中または無溶媒で、塩基存在下または非存在下、また相間移動触媒存在下または非存在下で反応させることにより、式（Ｉａ６）で表される水酸基がアルキル化されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる。反応温度は、通常、−１０℃〜２００℃である。用いる溶媒は、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、アセトニトリル、トルエン水等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。また、用いる塩基は、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、酸化銀、酸化バリウム等があげられる。用いる相間移動触媒は、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等である。この場合、アルキル化剤を１〜２当量、塩基を１〜２当量、相間移動触媒を１〜２当量用いることが好ましい。
［０１０３］ 製造方法１５
Figure 0004322211
工程１５−Ａ：式（Ｉａ３）で表される水酸基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の水酸基を脱離基に変換した、式（Ｉａ７）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の製造方法を以下に示す。
［０１０４］スルホン酸エステル化反応：式（Ｉａ３）で表される水酸基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、スルホン酸エステル化試薬とを、溶媒中または無溶媒で、塩基存在下または非存在下、０℃〜２５０℃で反応させることにより、式（Ｉａ７）で表されるスルホン酸エステル誘導体を得ることができる。用いるスルホン酸エステル化試薬としては使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはメタンスルホニルクロリド、トシルクロリド、トシルフルオライド、メタンスルホン酸無水物、トシル酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等があげられる。用いる塩基は使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等があげられる。用いる溶媒は、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。この場合、スルホン酸エステル化試薬を１〜２当量、塩基を１〜２当量用いることが好ましい。
［０１０５］ハロゲン化（クロロ化、ブロモ化、ヨード化）反応：溶媒中または無溶媒で、０℃〜２５０℃で、式（Ｉａ３）で表される水酸基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、オキシ塩化リン、塩化チオニル、四臭化炭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、三臭化リン、五臭化リン、ヨウ素等のハロゲン化剤またはトリフェニルホスフィンと四塩化炭素、四臭化炭素とを反応させることにより、ハロゲン化体（Ｉａ７）を得ることができる。反応液中、トリエチルアミン、イミダゾール、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基を加えることもできる。用いる溶媒は試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。また、溶媒中または無溶媒で、０℃〜２５０℃で、式（Ｉａ３）で表される化合物と、塩化チオニル、メタンスルホニルクロライド等とを直接反応させても（Ｉａ７）を得ることができる。
［０１０６］フッ素化反応：式（Ｉａ３）で表される水酸基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、フッ素化試薬とを、溶媒中または無溶媒で、−７８℃〜０℃で反応させることにより、式（Ｉａ７）で表されるフッ素化されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる。用いる溶媒は、試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはジクロロメタン、ジグリム、イソオクタン、モノフルオロトリクロロメタン等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。用いるフッ素化試薬は、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、四フッ化硫黄、モルホリノ硫黄トリフルオリド（ｍｏｒｐｈ−ＤＡＳＴ）等があげられる。この場合、フッ素化試薬を１〜５当量用いることが好ましい。
［０１０７］工程１５−Ｂ：式（Ｉａ７）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、溶媒中または無溶媒で、アルコキシドのアルカリ金属塩等の求核試薬とを−７８℃〜２５０℃で反応させることにより、式（Ｉａ６）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。求核試薬としてはアルコキシドのアルカリ金属塩等が挙げられ、具体的にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。この場合、求核試薬を１〜２当量用いることが好ましい。
［０１０８］工程１５−Ｃ：式（Ｉａ７）で表される脱離基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体と、求核試薬とを、溶媒中または無溶媒で、−７８℃〜２５０℃で反応させることにより、式（Ｉａ８）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を得ることができる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。求核試薬としては、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、モルホリン、ピペリジン等のアミン類、又はチオアルコキシドのアルカリ金属塩等である。この場合、求核試薬を１〜２当量用いることが好ましい。
［０１０９］ また、求核試薬としてナトリウムアジド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレートナトリウム塩、フタルイミドナトリウム等を反応させ、続いて還元、脱保護反応等によりアミノ基を有する化合物（Ｉａ８）を得ることができる。
［０１１０］ さらに、求核試薬としてチオ酢酸カリウム塩、チオウレア等と反応させた後、適当な反応によりチオール基を有する化合物（Ｉａ８）を得ることもできる。
［０１１１］工程１５−Ｄ：有機リン化合物存在下、溶媒中または無溶媒で、アゾジカルボン酸ジエチルなどのジアゾ化合物およびアミノ化試薬等を用いる光延反応により、式（Ｉａ３）で表される水酸基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を式（Ｉａ８）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体に変換することができる。反応温度は、通常、−７０℃〜８０℃である。アミノ化試薬としては例えばフタルイミド等があげられる。ホスフィン化合物としては例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等があげられ、アゾジカルボキシレート化合物としては例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等があげられる。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等があげられ、これらは単独または混合溶媒として用いられる。
［０１１２］ 製造方法１６
Figure 0004322211
工程１６−Ａ：式（Ｉａ４）で表されるアルデヒド基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、前記製造方法５の工程５−Ｃ及びＤと同様にして反応させることにより、置換基を有してもよいアミノ基を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（Ｉａ９）を得ることができる。
［０１１３］ 以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
［０１１４］ 本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、そのまま用いるか、または自体公知の薬学的に許容できる担体等と混合し、慣用される方法により製剤化することが可能である。好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。
［０１１５］ これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等；着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール等医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
［０１１６］ 経口製剤は、本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
［０１１７］ 錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
［０１１８］ シロップ剤、注射用製剤、点眼剤等の液剤の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。
［０１１９］ 外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
［０１２０］ 本発明にかかる化合物（Ｉ）、その塩またはそれらの水和物を有効成分として含んでなる医薬製剤は、哺乳類（例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ウマ、サル、等）における治療・予防、特に、ヒトにおける治療・予防に有用である。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、ヒトにおける場合、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約１ないし３０００μｇ／ｋｇ、好ましくは３ないし１０００μｇ／ｋｇを、それぞれ１回または数回に分けて投与する。
［０１２１］ＥＸＡＭＰＬＥＳ
以下に示す製造例、実施例および試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
［０１２２］ 本明細書において「シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、・・・画分より標記化合物を得た。」とは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製操作によって得られた、目的物が含まれる画分の溶液を濃縮し、また必要に応じて適宜再結晶操作をさらに行い標記化合物を得たことを意味する。
［０１２３］ 製造例１
２−（１−ブチニル）ピリジン
Figure 0004322211
２−ブロモピリジン（５０ｇ）をジエチルアミン（５００ｍＬ）に溶解し、これにジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．２ｇ）およびヨウ化銅（０．３ｇ）を加えた後、１−ブチン（１００ｇ）をガスとして導入しながら室温で反応溶液を４時間攪拌した。得られた反応混合物を窒素でバブリングした後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。不溶物をセライトで濾別した後、濾液を水および飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾去後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）の画分より標記化合物（３５ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．５４（ｍ，１Ｈ）．
［０１２４］ 製造例２
２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
２−（１−ブチニル）ピリジン（１２．８ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、これにＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（参考文献；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９７，１）（２０ｇ）のジクロロメタン（１３２ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、反応溶液を３０分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル（２Ｌ）を加え結晶を析出させ、これを濾取後、減圧下において乾燥し、粗Ｎ−アミノ−２−（１−ブチニル）ピリジニウム メシチレンスルホネート（１２．６ｇ）を無色結晶として得た。
得られた粗Ｎ−アミノ−２−（１−ブチニル）ピリジニウム メシチレンスルホネートのうち６．１ｇをテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）に溶解し、これに室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５５ｇ）を加え、反応溶液を激しく３０分間攪拌した。得られた反応混合物に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再び抽出し、不溶物をセライト濾過で濾別した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）の画分より標記化合物（０．６３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６，３０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１２５］ 製造例３
７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、これに窒素気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液：０．５８ｍＬ）を滴下し、同温でさらに反応溶液を３０分間攪拌した。得られた反応混合物に１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（１９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、さらに反応溶液を３０分間攪拌した。室温に昇温し、反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）の画分より標記化合物（９０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６，４９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１２６］ 製造例４
７−ブロモ−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、これに氷冷下、テトラフルオロほう酸ニトロニウム（１．３ｇ）を加え、反応溶液を３０分間攪拌した。得られた反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）の画分より標記化合物（６７０ｍｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１２７］ 製造例５
７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 0004322211
７−ブロモ−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．７８ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合溶液に懸濁し、これに室温で亜鉛粉末（１．７８ｇ）を加え、反応溶液を６５℃で１時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇ）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（４：１）の画分から標記化合物（１．１６ｇ）を暗緑色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１２８］ 製造例６
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル）カルバメート
Figure 0004322211
７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（１．１６ｇ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（１．０１ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｍＬ）を加え、反応溶液を１５時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇ）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）の画分から標記化合物（１．０９ｇ）を淡茶色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ ｓ，９Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１２９］ 製造例７
Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）− Ｎ−シクロプロピルメチルアミン
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（６５８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、窒素気流下室温で水素化ナトリウム（６０％油性；１１６ｍｇ）を加え、反応溶液を３０分間撹拌した。同温でこれに（ブロモメチル）シクロプロパン（０．２８６ｍＬ）を加え、反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、氷に反応混合物を徐々に加え、酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチルカルバメートを得た。
得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチルカルバメートを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、これに４Ｎ塩酸／酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、室温で反応溶液を２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）の画分から標記化合物（４７９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１４−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１３０］ 製造例８
Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）− Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミ ン
Figure 0004322211
Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミン（１０６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温でテトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（１２３ｍｇ）を加え、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２９ｍｇ）を徐々に加えた。反応溶液を１時間撹拌後、反応混合物中に飽和重曹水を加えた。有機層は酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：６）の画分から標記化合物（１２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１３１］ 製造例７および製造例８の製造法に準じて、製造例９の化合物を得ることが出来た。
［０１３２］ 製造例９
Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）− Ｎ−ブチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
［０１３３］ 製造例１０
７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチル− ３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
７−ブロモ−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解後、これに２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（１．２６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．６４ｇ）および水酸化バリウム８水和物（１．７５ｇ）を加え、８０℃で反応溶液を２時間加熱攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え、セライトを用いて不溶物を濾去した後に、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）画分より標記化合物（０．７７ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１３４］ 製造例１１
７−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（参考文献；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８３，３１，４５６８−５５７２）（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解後、窒素気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液；３．７ｍＬ）をこれに滴下し、さらに反応溶液を３０分間攪拌した。得られた反応混合物に１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、さらに反応溶液を３０分間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温に昇温し、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）画分より標記化合物（１．３４ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１３５］ 製造例１２
７−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
７−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．３ｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、これに氷冷下、攪拌しながらテトラフルオロほう酸ニトロニウム（９００ｍｇ）を加え、反応溶液を１０分間攪拌した。得られた反応混合物を氷水に加え、析出した結晶を濾取し水で洗浄後，減圧下で乾燥し粗結晶を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）画分より標記化合物（９００ｍｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８５（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１３６］ 製造例１３
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル）カルバメート
Figure 0004322211
７−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８９０ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）の混合溶液に懸濁し、これに室温で亜鉛末（８９０ｍｇ）を加え、６０℃で反応溶液を３０分間加熱撹拌した。不溶物を濾去した後に、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の画分より［７−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミン（３７１ｍｇ）を褐色油状物として得た。
得られた［７−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミンとトリエチルアミン（０．３４２ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解後、氷冷下、これに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２９ｍｇ）を加え、室温にて、反応溶液を１５時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）画分より標記化合物（４２０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｂｒ ｓ，９Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），５．８８−５．９２（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ）．
［０１３７］ 製造例７および製造例８の製造法に準じて、製造例１４の化合物を得ることが出来た。
［０１３８］ 製造例１４
Ｎ−（７−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）− Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミ ン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１３９］ 製造例１５
２−（３−メトキシ−１−プロピニル）ピリジン
Figure 0004322211
２−ブロモピリジン（２０ｇ）をジエチルアミン（１００ｍＬ）に溶解し、これに３−メトキシ−１−プロピン（１１．８ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８８８ｍｇ）およびヨウ化銅（１２１ｍｇ）を加えた後、窒素気流下、４０℃で反応溶液を１時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去した後に、減圧下において濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）画分より標記化合物（１６．８ｇ）を淡橙色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４８（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７−８．６０（ｍ，１Ｈ）．
［０１４０］ 製造例１６
２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
２−（３−メトキシ−１−プロピニル）ピリジン（１３．２ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、これにＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（参考文献；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９７，１）（２１ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、さらに反応溶液を３０分間攪拌した。得られた反応混合物にジエチルエーテル（１Ｌ）を加え結晶を析出させ、これを濾取し、減圧下において乾燥し、粗１−アミノ−２−（３−メトキシ−１−プロピニル）ピリジニウム ２，４，６−トリメチル−１−ベンゼンスルホネートを淡褐色結晶（２７．１ｇ）として得た。
得られた粗１−アミノ−２−（３−メトキシ−１−プロピニル）ピリジニウム２，４，６−トリメチル−１−ベンゼンスルホネート（２７．１ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、これに氷冷下でナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液；１４．３ｍＬ）を滴下し、さらに室温で反応溶液を２０分間攪拌した。得られた反応混合物に氷水を加えた後、メタノールを減圧下留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）の画分より標記化合物（３．５４ｇ）を淡橙油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４７（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４３（ｍ，１Ｈ）．
［０１４１］ 製造例１７
（７−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル メチル エ ーテル
Figure 0004322211
２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３．５ｇ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解後、窒素気流下、−７８℃でこれにｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液；１０．５ｍＬ）を滴下し、さらに反応溶液を３０分間攪拌した。得られた反応混合物に１，２−ジブロモエタン（２．０５ｍＬ）を滴下しさらに反応溶液を３０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温に昇温し、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した。減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）画分より標記化合物（２．７５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４７（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１４２］ 製造例１８
（７−ブロモ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル メチル エーテル
Figure 0004322211
（７−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル メチルエーテル（１．０ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、これに氷冷下攪拌してテトラフルオロほう酸ニトロニウム（６０６ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）画分より標記化合物（５４６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６１（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１４３］ 製造例１９
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［７−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１， ５−ａ］ピリジン−３−イル］カルバメート
Figure 0004322211
（７−ブロモ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル メチル エーテル（５４０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に懸濁し、これに亜鉛粉末（５４０ｍｇ）を加え、６０℃で反応溶液を３０分間加熱撹拌した。不溶物を濾去した後に、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗った。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）画分より７−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（３７１ｍｇ）を褐色油状物として得た。
得られた７−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミンをトリエチルアミン（０．３０３ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解後、これに氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ）を加え、反応溶液を室温にてさらに一晩攪拌した。得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）画分より標記化合物（３６０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｂｒ ｓ，９Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．５０−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ）．
［０１４４］ 製造例７および製造例８の製造法に準じて、製造例２０の化合物を得ることが出来た。
［０１４５］ 製造例２０
Ｎ−［７−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン− ３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ ルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１４６］ 製造例２１
７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
窒素気流下、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（参考文献；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，ｖｏｌ．４９（７），１９８０−１９８４（１９７６））（７．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液：４６ｍＬ）を滴下後、反応溶液を３０分間撹拌した。反応混合物に１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（１８．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下し、反応溶液を１時間撹拌した。反応混合物を室温に昇温し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５０：１）の画分より標記化合物（７．１ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０３（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１４７］ 製造例２２
７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 0004322211
７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１ｇ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、これに亜硝酸ナトリウム（３３４ｍｇ）の水溶液（５ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物にエタノール（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた後、亜鉛末（１ｇ）を加えて、反応溶液を６０℃で３０分間加熱撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：１）画分より標記化合物（７５０ｍｇ）を褐色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１３（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１４８］ 製造例２３
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピ リジン−３−イル）カルバメート
Figure 0004322211
７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（８１０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．７ｍＬ）を加え、次いで氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９２３μＬ）を加えて室温にて反応溶液を一晩攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）の画分より標記化合物（１．０５ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ）．
［０１４９］ 製造例２４
Ｎ−（７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル） −Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルア ミン
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ナトリウム（６０％油性；２４．６ｍｇ）を加え反応溶液を３０分間撹拌した。これに同温で（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０６ｍＬ）を加え、６０℃で反応溶液を１時間撹拌した。反応終了後、氷に反応混合物を徐々に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去し、粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチルカルバメートを得た。
得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチルカルバメートを精製することなく酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、室温で反応溶液を２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に氷冷下５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルを加えて、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去し、粗Ｎ−（７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミンを得た。
得られた粗Ｎ−（７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミンを精製することなくテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、これに室温でテトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（２３３ｍｇ）を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３３ｍｇ）を徐々に加えた。反応溶液を２時間撹拌後、反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：６）の画分から標記化合物（１１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１５０］ 製造例２５
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３ −イル］カルバメート
Figure 0004322211
２−メチルチオ−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（参考文献；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９７７，６，３７９）（４００ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、これに水（１０ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）および亜鉛末（８００ｍｇ）を加え、８０℃で反応溶液を３０分間加熱攪拌した。不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、（２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミンを粗生成物として得た。
得られた粗（２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）アミンをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．４ｍＬ）を加え、次いで氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６２５ｍｇ）を加えて反応溶液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）の画分より標記化合物（２３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｂｒ ｓ，９Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），６．００−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１５１］ 製造例２６
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［７−ヨード−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］ ピリジン−３−イル］カルバメート
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルバメート（２１．６ｇ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解後、窒素気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液；１３０ｍＬ）をこれに滴下し、さらに反応溶液を３０分間攪拌した。得られた反応混合物に１，２−ジョードエタン（２４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、さらに反応溶液を１時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）の画分より標記化合物（２１．５ｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｓ，９Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），６．０２−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１Ｈ）．
［０１５２］ 製造例２７
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−ヨード−２−（メチルスルファニル）ピ ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミン
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［７−ヨード−２−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルバメート（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％油性；８０ｍｇ）を加え、室温で反応溶液を３０分間撹拌した。反応溶液に同温で（ブロモメチル）シクロプロパン（０．２２ｍＬ）を加え、４０℃で反応溶液を１時間撹拌した。反応終了後、氷に反応混合物を徐々に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−ヨード−２−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルバメートを得た。
得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−ヨード−２−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルバメートを酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、これに４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、室温で反応溶液を２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に氷冷下、飽和重曹水を加えて中和した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）の画分から標記化合物（５０６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１６−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．２４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１５３］ 製造例２８
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−ヨード−２−（メチルスルファニル）ピ ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピ ラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−ヨード−２−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミン（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、室温でテトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（５６ｍｇ）を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ）を徐々に加えた。一時間後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗生成物（５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０６−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１５４］ 製造例２９
２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸
Figure 0004322211
３，５−ジメトキシ（メトキシメチル）ベンゼン（２３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液；１００ｍＬ）を滴下し、氷冷にて反応溶液を３０分間撹拌した。得られた反応混合物の内温を−７８℃とし、トリイソプロポキシボラン（３９ｍＬ）を加えた後、撹拌下室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルの画分から標記化合物（７．５ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ）．
［０１５５］ 製造例３０
４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸
Figure 0004322211
３，５−ジメトキシベンジルアルコール（２．７１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液；３６．２ｍＬ）を滴下し、反応溶液を室温にして１時間撹拌した。得られた反応混合物の内温を−７８℃とし、反応溶液にトリエトキシボラン（９．６ｍＬ）を加え、撹拌下室温まで昇温した。反応終了後、氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ）で精製し、酢酸エチルの画分から標記化合物（１．７２ｇ）を白色非晶質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ）．
［０１５６］ 製造例３０の製造法に準じて、製造例３１および３２の化合物を合成した。
［０１５７］ 製造例３１
４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５６−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ）．
［０１５８］ 製造例３２
４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸
Figure 0004322211
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ）．
［０１５９］ 製造例２９の製造法に準じて、製造例３３から３５の化合物を合成した。
［０１６０］ 製造例３３
４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸
Figure 0004322211
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ）．
［０１６１］ 製造例３４
４−［１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシエチ ル］−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸
Figure 0004322211
無色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０１（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ）．
［０１６２］ 製造例３５
２，４−ジメトキシ−６−（メトキシメチル）フェニルホウ酸
Figure 0004322211
白色結晶
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
［０１６３］ 実施例１
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（６０ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、これに２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（４５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（３５ｍｇ）および水酸化バリウム８水和物（７２ｍｇ）を加え、９０℃で反応溶液を４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いて濾去後、濾液を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）画分より標記化合物（４０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１６４］ 実施例１−２
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
標記化合物（２９ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）から再結晶し、淡黄色結晶２７．５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−０．０２−０．００（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．７９（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．７，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１６５］ 実施例１の製造法に準じて、実施例２から９の化合物を合成した。
［０１６６］ 実施例２
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（１−メトキ シエチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル −Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
淡黄色結晶
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１６７］ 実施例３
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメ トキシフェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色結晶
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１６８］ 実施例４
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−３−フラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．８２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝０．２，６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１６９］ 実施例５
（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメ チル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３， ５−ジメトキシフェニル）メタノール
Figure 0004322211
淡黄色非晶質
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１７０］ 実施例６
（４−３−［（シクロブチルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチ ル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３，５ −ジメトキシフェニル）メタノール
Figure 0004322211
淡黄色非晶質
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１７１］ 実施例７
２−（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ ルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル− ３，５−ジメトキシフェニル）−１−エタノール
Figure 0004322211
淡緑色油状
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０２（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１７２］ 実施例８
３−（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ ルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル− ３，５−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３，７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１７３］ 実施例９
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，４−ジメトキシ−６−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
淡黄色結晶
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０２（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１７４］ 実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フ ェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメート
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解後、これに２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（１００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（５１ｍｇ）および水酸化バリウム８水和物（１３９ｍｇ）を加え、窒素気流下、反応溶液を８０℃で３時間加熱攪拌した。得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の画分より標記化合物（８７ｍｇ）を淡黄色非晶質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｂｒ ｓ，９Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），５．８２−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
［０１７５］ 実施例１１
Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチ ル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ− テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメート（４３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性；６ｍｇ）を加えた後、（ブロモメチル）シクロブタン（０．０１３ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメートを得た。
得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメートを精製することなく酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液；２ｍＬ）を加え４０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷しながら５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し粗Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミンを得た。
得られた残渣を精製することなくテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（３３ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物に水、続いて飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）画分より、標記化合物（２４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１７６］ 実施例１１の製造法に準じて、実施例１２から１４の化合物を合成した。
［０１７７］ 実施例１２
Ｎ−ブチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ −２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１７８］ 実施例１３
Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチ ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−プロピル−Ｎ−テトラヒド ロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
淡黄色非晶質
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−３．００（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１７９］ 実施例１４
Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチ ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−テトラヒ ドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
淡黄色非晶質
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１８０］ 実施例１５
７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピ ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 0004322211
７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７ｇ）をエタノール（３５ｍＬ）、水（１８ｍＬ）および酢酸（３．５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、これに室温で亜鉛粉末（０．７ｇ）を加え、６０℃で反応溶液を３０分間加熱攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）画分より標記化合物（０．４８ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６０−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４２ ＭＨ＋
［０１８１］ 実施例１６
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フ ェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメート
Figure 0004322211
７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（０．４８ｇ）をジクロロメタン（４．８ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加え、次いで室温で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｍＬ）を加えて、反応溶液を室温にてさらに一晩攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）画分より標記化合物（０．５４ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｂｒ ｓ，９Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１８２］ 実施例１７
Ｎ−７−［４−（１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］ オキシエチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５ −ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−テトラヒドロ−２ Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−（７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミン（７０ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解後、４−［１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシエチル］−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸（９２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（３１ｍｇ）、水酸化バリウム８水和物（８５ｍｇ）を加え、窒素気流下、８０℃で１時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去したのち、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で有機層を洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１の画分より標記化合物（１１２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０７−０．０３（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．３２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１８３］ 実施例１８
１−（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ ルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル− ３，５−ジメトキシフェニル）−１−エタノール
Figure 0004322211
Ｎ−［７−［４−［１−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシエチル］−２，６−ジメトキシフェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（１１２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解後、これに室温でテトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液；０．２７ｍＬ）を加え、同温度で反応溶液を３時間攪拌した。得られた反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：２）画分より標記化合物（６６ｍｇ）を淡黄色非晶質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．９１−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１８４］ 実施例１９
４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメテ ル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３，５ −ジメトキシベンズアルデヒド
Figure 0004322211
（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（５０ｍｇ）のアセトン（２ｍＬ）溶液に、室温で、活性化された二酸化マンガン（ＩＶ）（２５０ｍｇ）を加え、反応溶液を１２時間撹拌した。得られた反応混合物から二酸化マンガンを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）の画分から標記化合物（４１ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）．
［０１８５］ 実施例２０
Ｎ−ブチル−Ｎ−７−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ −２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−ブチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（１５０ｍｇ）と４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニルホウ酸（２５０ｍｇ）を実施例１と同様にカップリングすることにより、（４−３−［ブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１８９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
得られた（４−３−［ブチル（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１８９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、室温で、水素化ナトリウム（６０％油性；２４ｍｇ）を加え、反応溶液を３０分間撹拌した。ついで反応混合物にヨードエタン（０．０４７ｍＬ）を加え、６０℃で反応溶液を１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下、反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）の画分から標記化合物（１１１ｍｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１８６］ 実施例２０の製造法に準じて、実施例２１から２７の化合物を合成した。
［０１８７］ 実施例２１
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（７−２，６−ジメトキシ−４−［（２−ピペ リジノエトキシ）メチル］フェニル−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ ン−３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０５−０．０２（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１８８］ 実施例２２
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（７−２，６−ジメトキシ−４−［（２−メト キシエトキシ）メチル］フェニル−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン −３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，８Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１８９］ 実施例２３
Ｎ−７−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−２−エチ ルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−プロピル−Ｎ−テトラヒド ロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１９０］ 実施例２４
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（２−メトキ シメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル −Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
淡緑色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０２（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１９１］ 実施例２５
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（７−２，６−ジメトキシ−４−［（２−モル ホリノエトキシ）メチル］フェニル−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジ ン−３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色結晶
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１９２］ 実施例２６
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（７−２，６−ジメトキシ−４−［３−（２− モルホリノエトキシ）プロピル］フェニル−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ ピリジン−３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１９３］ 実施例２７
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（３−メトキ シプロピル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ ル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１９４］ 実施例２８
Ｎ−７−［４−（クロロメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−２−エチル ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ− テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１２２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（０．０２３ｍＬ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５ｍｇ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）の画分から標記化合物（４５ｍｇ）を、黄色非晶質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１９５］ 実施例２９
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−２−エチル−７−［４−（イソプロポキシメチ ル）−２，６−ジメトキシフェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ ル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
２−プロパノール（８μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、室温で、水素化ナトリウム（６０％油性；４．３ｍｇ）を加え、反応溶液を１５分間撹拌した。得られた反応混合物に、Ｎ−７−［４−（クロロメチル）−２，６−ジメトキシフェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（４５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液およびヨウ化ナトリウム（０．５ｍｇ）を加え、反応溶液を４０℃で２０分間さらに８０℃で２０分間撹拌した。得られた反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）の画分から標記化合物（９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．７０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１９６］ 実施例３０
３−（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ ルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル− ３，５−ジメトキシフェニル）プロピル メタンスルホネート
Figure 0004322211
３−（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３，５−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール（１９０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（５１ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５ｍｇ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ）で精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）の画分から標記化合物（１７９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，６Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．５９−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ）．
［０１９７］ 実施例３１
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（３−モルホ リノプロピル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３− イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
３−（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３，５−ジメトキシフェニル）プロピル メタンスルホネート（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温で、モルホリン（６０ｍｇ）を加え、反応溶液を同温度で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）で精製し、酢酸エチルの画分から標記化合物（１６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０２（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４５−１．５２（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，１０Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０１９８］ 実施例３２
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（モルホリノ メチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル− Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミノ］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１５ｍｇ）の酢酸（０．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、室温で攪拌しながら、モルホリン（３．２ｍｇ）を加え、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ）を加えて反応溶液を２時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：１）の画分から標記化合物（８．５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
［０１９９］ 実施例３２の製造法に準じて、実施例３３および３４の化合物を合成した。
［０２００］ 実施例３３
Ｎ３−シクロプロピルメチル−Ｎ３−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル −７−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ジメトキシフェニル−２− エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２０１］ 実施例３４
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（テトラヒド ロ−１Ｈ−１−ピロリルメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．００（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．９２−３．９５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２０２］ 実施例３５
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フ ェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメート
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後に、２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニルホウ酸（３５３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１５９ｍｇ）および水酸化バリウム８水和物（４３５ｍｇ）を加え窒素気流下、８０℃で反応溶液を６時間加熱攪拌した。得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の画分より標記化合物（１７６ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５４（ｂｒ ｓ，９Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），５．８６−５．９２（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２０３］ 実施例３６
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミ ン
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメート（１７５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、これに水素化ナトリウム（６０％油性；２５ｍｇ）を加えた後、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０４７ｍＬ）を加え、４０℃で反応溶液を１時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメートを得た。
得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメートを精製することなく酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、これに４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液；１０ｍＬ）を室温で加え、４０℃で反応溶液を１時間攪拌した。反応混合物を氷冷しながら５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：２）の画分より標記化合物（１００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５４（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）．
［０２０４］ 実施例３７
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミン（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、これにテトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（３６ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物に水、続いて飽和重曹水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）画分より得られた結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗い、乾燥することにより標記化合物（６３ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０５−０．０２（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２０５］ 実施例３８
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−３−フラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミン（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、これに氷冷下、テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（５０％水溶液；０．０６４ｍＬ）、３Ｍ硫酸水溶液（０．１０５ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ）を加え、反応溶液を１時間撹拌した。得られた反応混合物に水、続いて飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の画分より標記化合物（３０ｍｇ）を、淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．０３（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２０６］ 実施例２０の製造法に準じて、実施例３９および４０の化合物を得ることが出来た。
［０２０７］ 実施例３９
（４−３−［（シクロプロピルアミン）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメ チル）アミノ］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３， ５−ジメトキシフェニル）メタノール
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ）．
［０２０８］ 実施例４０
Ｎ−シクロプロピルアミン−Ｎ−７−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメ トキシフェニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０３−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄｔ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２０９］ 実施例４１
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル） フェニル］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ ル］カルバメート
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［７−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルバメート（３００ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解後、これに２，６−ジメトキシ−４−メトキシメチルフェニルホウ酸（３２３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１４６ｍｇ）および水酸化バリウム８水和物（３９８ｍｇ）を加え、窒素気流下、反応溶液を８０℃で２時間加熱攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）画分より標記化合物（２４５ｍｇ）を淡黄色非晶質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５５（ｂｒ ｓ，９Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．３７−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ）．
［０２１０］ 実施例４２
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシ メチル）フェニル］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン −３−イル］アミン
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルバメート（１７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、これに水素化ナトリウム（６０％油性；２２ｍｇ）を加えた後、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０４３ｍＬ）を加え、反応溶液を４０℃で３０分間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した後に、有機層を飽和食塩水で洗った。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルバメートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］カルバメートを精製することなく酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、これに４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液；１０ｍＬ）を加え４０℃で反応溶液を３０分間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷しながら５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：３）画分より標記化合物（９５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１５−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５４（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ）．
［０２１１］ 実施例４３
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシ メチル）フェニル］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン −３−イル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミン（８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、これにテトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（４４ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水および飽和重曹水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：２）の画分より標記化合物（６３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０１−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２１２］ 実施例４４
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシ メチル）フェニル］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン −３−イル］−Ｎ−テトラヒドロ−３−フラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］アミン（１５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、これに氷冷下、テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（５０％水溶液；０．０２２ｍＬ）、３Ｍ硫酸水溶液（０．０３６ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｍｇ）を加え、反応溶液を同温度で１時間撹拌した。得られた反応混合物に水、続いて飽和重曹水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：２）画分より標記化合物（４．８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２１３］ 実施例２０の製造法に準じて、実施例４５および４６の化合物を得ることが出来た。
［０２１４］ 実施例４５
４−［３−［（シクロプロピルアミン）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメ チル）アミノ］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７ −イル］−３，５−ジメトキシフェニルメタノール
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ）．
［０２１５］ 実施例４６
Ｎ−シクロプロピルアミン−Ｎ−「７−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジ メトキシフェニル］−２−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン −３−イル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２１６］ 実施例４７
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル− Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−（７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（４８ｍｇ）を、１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に溶解した後、これに２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（３６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２８ｍｇ）および水酸化バリウム８水和物（５８ｍｇ）を加え、反応溶液を８５℃で２時間加熱攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）の画分より標記化合物（４０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２１７］ 実施例４７の製造法に準じて、実施例４８から５１の化合物を合成した。
［０２１８］ 実施例４８
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（１−メトキ シエチル）フェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ ル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
淡黄色結晶
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２１９］ 実施例４９
（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメ チル）アミノ］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−３ ，５−ジメトキシフェニル）メタノール
Figure 0004322211
黄色非晶質
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．７，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５０−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
［０２２０］ 実施例５０
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［４−（エトキシメチル）−２，６−ジメ トキシフェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル− Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２２１］ 実施例５１
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル− Ｎ−テトラヒドロ−３−フラニルメチルアミン
Figure 0004322211
淡黄色結晶
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２２２］ 実施例５２
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フ ェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメー ト
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解後、これに２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（１９７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１０１ｍｇ）および水酸化バリウム８水和物（２７４ｍｇ）を加え窒素気流下、反応溶液を８０℃で４時間加熱攪拌した。得られた反応混合物に酢酸エチルを加え不溶物を濾過したのち、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）画分より標記化合物（１５０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｂｒ ｓ，９Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２２３］ 実施例５３
Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチ ル）フェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメート（７５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に溶解し、これに水素化ナトリウム（６０％油性；１０ｍｇ）を加えた後、（ブロモメチル）シクロブタン（０．０２２ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメートを得た。
得られた粗ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメートを精製することなく４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液；１ｍＬ）を加え、反応溶液を４０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷しながら２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）画分よりＮ−シクロブチルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミン（５１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
得られたＮ−シクロブチルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミンをテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶解し、これにテトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（３４ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物に飽和重曹水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：２）画分より標記化合物（５２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１７−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２２４］ 実施例５３の製造法に準じて、実施例５４から５６の化合物を合成した。
［０２２５］ 実施例５４
Ｎ−ブチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル ］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒド ロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８１−０．８９（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２２６］ 実施例５５
Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メト キシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−プロピル−Ｎ−テトラヒ ドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
淡黄色非晶質
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２２７］ 実施例５６
Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−メト キシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−テトラ ヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
淡黄色非晶質
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１９−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２２８］ 実施例１８の製造法に準じて、実施例５７の化合物を合成した。
［０２２９］ 実施例５７
１−（４−３−［（シクロプロピルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ ルメチル）アミノ］−２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル −３，５−ジメトキシフェニル）−１−エタノール
Figure 0004322211
淡黄色非晶質
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０６−０．０１（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．３４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８９（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２３０］ 実施例４７の製造法に準じて、実施例５８の化合物を合成した。
［０２３１］ 実施例５８
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル− Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０２（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２３２］ 実施例５９
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシ メチル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−ヨード−２−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（５０ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶液に溶解後、これに２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４０ｍｇ）および水酸化バリウム８水和物（５６ｍｇ）を加え、反応溶液を８０℃で３時間加熱攪拌した。得られた反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下において溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてＮＨシリカ（富士シリシア）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２３３］ 実施例５９の製造法に準じて、実施例６０の化合物を合成した。
［０２３４］ 実施例６０
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシ メチル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル］−Ｎ−テトラヒドロ−３−フラニルメチルアミン
Figure 0004322211
黄色油状物
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０４（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２３５］ 製造例１Ｘ
２−エチル−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３６０ｇ，２．４６ｍｏｌ）、酢酸エチル（３６００ｍＬ）、水（１８００ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（４８０ｇ，３．２０ｍｏｌ，１．３当量）の混合物に、氷水冷却下、Ｎ−クロロコハク酸イミド（４１１ｇ，３．０８ｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ加え、その後、反応溶液を室温で２時間２０分攪拌した。反応後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後、濃縮した。残留物にヘキサンを加え、加熱溶解後、その溶液を濾過し、不溶物を除いた。次いで、このヘキサン溶液を水で洗浄後、ヘキサン層を濃縮し、その残留物を酢酸エチルに溶解後、溶媒を留去し、標記化合物６６３ｇを得た（収率９８．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，１．３Ｈｚ，１．３，１Ｈ），８．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２３６］ 製造例２Ｘ
テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピランカルボキサミド
Figure 0004322211
メチル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（５０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）に濃アンモニア水（５０ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で４３．５時間攪拌した。その後、反応混合物を氷水浴で冷却後に析出物を濾取し、次いで４０℃で減圧乾燥し、標記化合物３３．４ｇを得た（収率７４．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｔｔ，Ｊ＝１１．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
［０２３７］ 製造例３Ｘ
Ｎ４−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロ −２Ｈ−４−ピランカルボキサミド
Figure 0004322211
２−エチル−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３５０ｇ，１．２９ｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピランカルボキサミド（２４９ｇ，１．９３ｍｏｌ）、ヨウ化銅（４９．０ｇ，２５８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（水和物）（５４６ｇ，２．５７ｍｏｌ）、１，２−シクロヘキサンジアミン（シスとトランス混合物）（５８．７ｇ，５１４ｍｍｏｌ）およびキシレン（３５００ｍＬ）の混合物を外温１２０℃（オイルバス）にて加熱下撹拌した。反応溶液を６時間加熱撹拌した後、加熱を止めて、内温６１．５℃になったところで、反応混合物に５８℃の温水（３５００ｍＬ）を加え、そのまま終夜攪拌した。反応混合物に、２８％アンモニア水（１０５０ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、析出物を濾取し、水（１７５０ｍＬ）および酢酸エチル（１０５０ｍＬ）で洗浄し、次いで６０℃で一夜通風乾燥し、標記化合物（主コンフォマー：副コンフォマー＝６：１）を２８０ｇを得た（収率７９．６％）。
主コンフォマー
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
副コンフォマー
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
［０２３８］ 製造例４Ｘ
Ｎ４−シクロプロピルメチル−Ｎ４−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピランカルボキサミド
Figure 0004322211
Ｎ４−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピランカルボキサミド（２７２ｇ，９１５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４４ｇ，１．２８ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１７５０ｍＬ）の混合物を外温４０℃で加熱撹拌した。その反応混合物中に内温５０℃以下になるように（ブロモメチル）シクロプロパン（１６１ｇ，１．１９ｍｏｌ）を滴下した。４時間加熱撹拌後、反応混合物中に水（１２５０ｍＬ）およびトルエン（３７５０ｍＬ）を加えた。水層を除去後、有機層を１０％食塩水（１２５０ｍＬ）および水（１２５０ｍＬ×２回）で順次洗浄し、減圧濃縮し、標記化合物を褐色油状物として２７７ｇ得た（収率９２．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０３−０．１１（ｍ，１Ｈ），０．１４−０．２２（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１，２９−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１１．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１１．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２３９］ 製造例５Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン −３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ４−シクロプロピルメチル−Ｎ４−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピランカルボキサミド（２２０ｇ，６７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１００ｍＬ）溶液を外温５５℃（温浴）で撹拌した。反応混合物にボラン−テトラヒドロフラン・コンプレックス（１Ｍ溶液，１７４８ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２時間加熱撹拌後、反応混合物を氷浴で冷却し、２Ｎ塩酸（４３７ｍＬ）を加えた。その後、更に反応溶液を外温５０℃（温浴）で１時間撹拌した。反応後、反応混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２９９ｍＬ）を滴下してｐＨ８とした後、水層を除去した。有機層にトルエン（２２００ｍＬ）を加え、有機層を水で二回洗浄した後、減圧濃縮し、標記化合物を２０９ｇ得た（収率９９．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０４−０．０６（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２４０］ 製造例６Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチル−７−ヨードピラゾロ［１，５− ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミ ン
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（１８０ｇ、５７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６２０ｍＬ）溶液をドライアイス−エタノール浴で冷却した。この溶液に内温−７３℃から−６４．５℃で１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（５３８ｍＬ，８５４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で反応溶液を１時間攪拌後、反応混合物にペンタフルオロヨードベンゼン（１１５ｍＬ，８６１ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに反応溶液を１時間２０分攪拌後、反応溶液に水／ＴＨＦ（１／１，ｖ／ｖ，３６０ｍＬ）を加えた。冷却を止めた後、反応混合物中に水（３６００ｍＬ）およびヘプタン（３６００ｍＬ）を加えて水層を除去し、有機層を水（３６００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層に５Ｎ塩酸（１８００ｍＬ）を加えて水層を分取した。次にその水層を氷水浴で冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６２０ｍＬ）を加えた後、反応混合物にトルエン（３６００ｍＬ）を加え、有機層を分取した。水層を更にトルエン（３６００ｍＬ）で抽出し、両有機層を合わせて濃縮し、標記化合物を深緑色油状物として２２０ｇ得た（収率８７．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−０．０２−０．０５（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６ ２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２４１］ 製造例７Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチル−７−ヨードピラゾロ［１，５− ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミ ン 塩酸塩
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（２２０ｇ、５０１ｍｍｏｌ）の炭酸ジメチル（３６００ｍＬ）溶液に、室温で濃塩酸（４８．５ｍＬ，５７５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２７０ｍＬ）溶液を２０分間で滴下し、反応溶液を室温で約１５時間攪拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、これに炭酸ジメチル（９００ｍＬ）を加えた。反応混合物を約５時間撹拌後に析出した析出物を濾取し、炭酸ジメチル（９００ｍＬ）で洗浄した。さらに５０℃で減圧乾燥し、炭酸ジメチルおよびイソプロパノール溶媒和物として２５０ｇの標記化合物を得た（収率９３．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．０８−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．７ ２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２４２］ 製造例８Ｘ
２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン
Figure 0004322211
氷冷下、（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１００ｇ，４０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７．５ｍＬ，４８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０００ｍＬ）溶液にメシルクロライド（３４．５ｍＬ，４４６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を３０分攪拌した。次いで反応混合物に２８％ナトリウムメトキシド メタノール溶液（３５０ｍＬ，１．７２ｍｏｌ）を加えた後、反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応後、反応混合物にトルエン（１０００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）を加えて水層を除去し、有機層を水（１０００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で順次洗浄後、減圧下濃縮して１０５ｇの標記化合物を無色油状物として得た（収率９９．５％）。
［０２４３］ 製造例９Ｘ
２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸
Figure 0004322211
窒素気流下、ドライアイス−アセトン浴で冷却した２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン（２０．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に１．５８Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５０．９ｍＬ，８０．４ｍｍｏｌ）を加え反応溶液を３０分攪拌した。次いで、反応混合物にトリメトキシボラン（８．７５ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、撹拌下、反応温度を０℃まで昇温した。反応混合物に１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加え、室温下反応溶液を３０分攪拌した。反応後、反応混合物中にトルエン（２００ｍＬ）を加えて有機層を分取後、水層をさらにトルエン（１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチル メチルエーテル（７５ｍＬ）に溶かして反応溶液を３０分攪拌後、これにヘプタン（２２３ｍＬ）を加えてさらに反応溶液を２時間攪拌した。析出物を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル−ヘプタン混合溶液（１：３，３．７５ｍＬ）で洗浄後、４０℃で２４時間乾燥して標記化合物を１２．４ｇ得た（収率７１．８％）。
［０２４４］ 製造例１０Ｘ
メチル ４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾエート
Figure 0004322211
氷冷下、４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（１２７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３５９ｇ）を加え、さらにヨードメタン（１４３ｍＬ）を加えた。氷浴を除いた後、１７時間室温で攪拌した後に、反応混合物を氷水に注いだ。析出した固体を濾取し、水洗した後に、残渣を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１３３．２ｇ）を白色固体として得た。
［０２４５］ 製造例１１Ｘ
（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール
Figure 0004322211
メチル ４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾエート（１３３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、リチウムボロハイドライド（２０．８ｇ）を室温でゆっくり加え、さらに加熱還流下３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１．５Ｌ）を加え、さらに酢酸エチル（１．２Ｌ）を加えて抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１１８．８ｇ）を白色固体として得た。
［０２４６］ 製造例１２Ｘ
２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン
Figure 0004322211
氷冷下、（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１１８．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９６０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性；２４．７ｇ）を加え１０分間撹拌した後に、ヨードメタン（４１．７ｍＬ）を滴下し、室温に昇温して１時間攪拌した。得られた反応混合物を氷水（２．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）の画分から標記化合物（１２１．３ｇ）を無色油状物として得た。
［０２４７］ 製造例１３Ｘ
２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸
Figure 0004322211
２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン（１２１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（７３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液；１８２ｍＬ）を滴下し、２０分間撹拌した。反応混合物に、−７８℃で、トリメトキシボラン（６１．７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。内温が−１０℃になるまで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７３０ｍＬ）を加え、さらに１５分攪拌した。得られた反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：３）の画分から標記化合物（９０．４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ）．
［０２４８］ 製造例１４Ｘ
２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸
Figure 0004322211
窒素雰囲気下、少量のヨウ素を加えた、マグネシウム（９７．５ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）切削片状（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼン（１．０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を１／１０程度加え、７０℃のオイルバスにて加熱した。反応溶液が緩やかに還流し、ヨウ素の色が退色した時点で加熱を止めた。還流が持続するように残りの２−ブロモ−１，３−ジメトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゼンのテトラヒドロフラン溶液を反応溶液へ滴下した。滴下終了後、反応溶液をさらに１時間加熱還流した後、室温まで冷却した。ついでこの反応溶液を、氷冷したトリメトキシボラン（０．５７ｍＬ，４．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液へ滴下した。滴下終了後４０分氷冷にて撹拌した後、室温にて終夜撹拌した。反応溶液へ塩化アンモニウム水溶液およびメタノールを加えた。液体クロマトグラフィーによる定量により、標記化合物を収率８９％で得たことを確認した。
［０２４９］ 製造例１Ｙ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ ル）カルバメート
Figure 0004322211
２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７．６５ｇ、４０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１５３ｍＬ）と酢酸（１１．５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、これに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｇ，６４ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（１．５３ｇ，５０％ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気（０．３ＭＰａ）で室温下、３時間反応させた。反応後、反応混合物を濾過し、得られた濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。これにイソプロピルアルコール（７．７ｍＬ）およびヘプタン（３８．３ｍＬ）を加え、６０℃に加温して溶解した。徐冷しつつ析出物が現れたところでさらにヘプタン（１５．３ｍＬ）を追加した。終夜静置後、氷浴で３０分攪拌後に析出物を濾取し、ヘプタンで洗浄した。得られた析出物は減圧乾燥し、７．５８ｇの標記化合物を得た（収率７１％）。
［０２５０］ 製造例２Ｙ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イ ル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルカルバメート
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（１２ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．２ｇ，５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解し、これに氷冷下でテトラヒドロピラン−４−イルメチル メタンスルホネート（１０．７ｇ，５５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１時間撹拌後さらにテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、反応溶液を１８時間攪拌した。その後、反応混合物中に水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、水層を分離後、さらに水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を水（３００ｍＬ、３回）および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して１８ｇの標記化合物を黄色油状物として得た（収率９９％以上）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｓ、９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２５１］ 製造例３Ｙ
Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−テトラヒ ドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン 塩酸塩
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルカルバメート（１７．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１７５ｍＬ）に溶解し、これに４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１７５ｍＬ）を加え、４５℃で反応溶液を３時間攪拌した。次いで溶媒を減圧留去し、残渣に１，２−ジメトキシエタン（１７５ｍＬ）とヘキサン（１７５ｍＬ）を加え、氷冷し、析出物を濾取して標記化合物１１．８ｇを得た（収率８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
［０２５２］ 製造例４Ｙ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン −３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン 塩酸塩（１０．３ｇ，３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．８ｇ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、反応溶液を室温下、８分間攪拌した。有機層を分液後、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（９．１ｇ）を得た。この化合物をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に溶解し、これにシクロプロパンカルバルデヒド（７．４ｇ，１０６ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を交互に加え、反応溶液を１０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）を加え、有機層を分液した。水層を再度酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出後、有機層を合わせて、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）、１１．９ｇの標記化合物を黄色油状物として得た（収率９９％以上）。
［０２５３］ 製造例５Ｙ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１ ，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（４．９３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５４ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９ｍＬ）に溶解し、これに（ブロモメチル）シクロプロパン（２．０２ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で１５分攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）、ヘプタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え有機層を分取した。水層をヘプタン（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ×２回）および１０％食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物６．５ｇを得た（収率９９％以上）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２０−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．６２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）
［０２５４］ 製造例６Ｙ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチルカルバメート
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，３．８８ｍＬ，６．１８ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。同温度で反応溶液を５０分攪拌後、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（１．０ｍＬ，８．３３ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応溶液をゆっくりと昇温し、０℃で炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製を行い、１．６５ｇの標記化合物を黄色油状物として得た（収率８７．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２５５］ 製造例７Ｙ
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−（２，６−ジメトキシ −４−（メトキシメチル）フェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ ジン−３−イルカルバメート
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチルカルバメート（４２２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（３９９ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム８水和物（６３４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物に１，２−ジメトキシエタン（２６．７ｍＬ）と水（１３．４ｍＬ）を加え、攪拌しつつ０℃で減圧脱気を行った。反応混合物を９０℃に加温し、９０分攪拌した。反応後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１−２：１）、さらにヘプタンで懸濁精製し、４８７ｍｇの標記化合物を得た（収率７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１０−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．５０（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．６８（ｍ，９Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，６Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
［０２５６］ 製造例８Ｙ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミ ン
Figure 0004322211
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−（２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル）−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルカルバメート（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で反応溶液を３０分攪拌した。その後、反応混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、標記化合物１３ｍｇを得た（収率８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１８（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），“７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）
［０２５７］ 製造例９Ｙ
７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
窒素気流下、２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．０ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を−７０℃以下に冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（３２．５ｍＬ、１．５８Ｍ溶液、５１．４ｍｍｏｌ）を内温−６０℃以下で滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物にブロモペンタフルオロベンゼン（９．３ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を内温−６０℃以下で滴下した。反応溶液を−７０℃以下で２時間撹拌し、その後反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、室温まで昇温した。これに酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、標記化合物を６．９ｇ得た。
［０２５８］ 製造例１０Ｙ
７−ブロモ−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
氷冷下、７−ブロモ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６．９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１３．８ｍＬ）溶液に発煙硝酸（１．７ｍＬ）を内温３０℃以下で滴下した。反応混合物を３０分間撹拌後、反応溶液を氷水（１３８ｍＬ）に加え、析出物を濾取した。得られた析出物に酢酸エチル（２２６ｍＬ）およびメタノール（３８ｍＬ）を加え、７０℃に加温した後、氷冷して析出物を濾別した。得られた濾液を減圧下に溶媒を留去し、濃縮残渣をヘプタン−酢酸エチル（１：１）から結晶化して標記化合物２．４ｇを淡褐色結晶として得た（収率３１％）。
［０２５９］ 製造例１１Ｙ
７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチル− ３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 0004322211
７−ブロモ−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（５．０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５７８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム水和物（５．３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で１４時間加熱還流した。その後反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え有機層を分取した。有機層を１０％食塩水（５０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および１０％アンモニア水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．４５ｇを得た（収率８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２６０］ 製造例１２Ｙ
７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピ ラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
Figure 0004322211
７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチル−３−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，３３０ｍｇ）およびメタノール（１９ｍＬ）の混合物を、大気圧の水素雰囲気下、５０℃にて１３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、セライトを用いて触媒を濾別した。得られた濾液を減圧下に溶媒を留去して、標記化合物３．４５ｇを得た（収率８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２６１］ 製造例１３Ｙ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミ ン
Figure 0004322211
７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルバルデヒド（０．１２２ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間加熱した。その後、この反応混合物を氷冷したジイソブチルアルミニウムハイドライド（１Ｍトルエン溶液、３．５１ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）に滴下した。反応溶液を２０分撹拌後、反応溶液に１Ｎ塩酸（２ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた濃縮残渣をヘプタン：酢酸エチル（１０：１）から結晶化し、標記化合物２９０ｍｇを白色結晶として得た（収率６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．１８（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２６２］ 実施例１Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン トシル酸塩
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−エチル−７−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル）アミン 塩酸塩（１９３ｇ，４０５ｍｍｏｌ）、２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニルホウ酸（１４３ｇ，１０５ｍｍｏｌ，１．５６当量）、酢酸パラジウム（４．７ｇ，２１ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（２７．６ｇ，１０５ｍｍｏｌ，２６ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（２０３ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，３．６３当量）、１，２−ジメトキシエタン（６６６７ｍＬ）および水（３３３３ｍＬ）をフラスコに入れ、１００℃のオイルバスによる加熱開始後、反応系内を窒素ガス置換した。還流開始から約６時間後、反応混合物を室温まで冷却した。
その後、反応混合物中にトルエン（２０００ｍＬ）を加え、分離した水層を除去した。このトルエン層を５Ｎ塩酸で２回（一回目：３０００ｍＬ，二回目：１０００ｍＬ）抽出した。水層に酢酸イソプロピル（２０００ｍＬ）を加え、氷水浴で冷却下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４２００ｍＬ）を加えｐＨ１４とし、酢酸イソプロピル層を分取した。この酢酸イソプロピル層を１０％エチレンジアミン水溶液（２０００ｍＬで三回）および水（２０００ｍＬで二回）で洗浄し、濃縮した後、エタノール（４００ｍＬ）を加えて共沸し、反応混合物を濃縮して緑色固体を２０７ｇ得た。
この残留物を加熱下エタノール（１７２０ｍＬ）に溶解し、内温６０℃でｐ−トルエンスルホン酸−水和物（６５．５ｇ，３４４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１７０ｍＬ）を３分間で滴下した。その後放冷攪拌し、内温が３５℃になった時点で種結晶（１００ｍｇ）を添加した。３０分後、７℃の恒温槽で冷却し、１５時間４５分攪拌した。その後析出した結晶を濾取し、イソプロパノール（４００ｍＬ）で洗浄した。結晶を６０℃減圧下３．５時間乾燥し、２１４ｇの標記化合物を白色結晶として得た（収率７９．５％）。
［０２６３］ 実施例２Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルアミン（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチル メタンスルホネート（４９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、反応溶液を室温で９０分攪拌した。その後、反応混合物中に水および酢酸エチルを加え、反応溶液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２１ｍｇを得た（収率８４％）。
［０２６４］ 実施例３Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン 塩酸塩
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（２．２ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、これに４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１．１７ｍＬ）を室温で加え、氷冷下反応混合物を攪拌し、析出物を濾取し、標記化合物の粗生成物（２．２ｇ）を白色粉末として得た。
得られた粗生成物（２．２ｇ）をｔ−ブチル メチル エーテル（５００ｍＬ）と酢酸エチル（７００ｍＬ）の混合溶媒から再結晶し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ａｔ １００℃）δ−０．０４−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１１，１１，１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１，６，４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
［０２６５］ 実施例４Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン 硫酸塩
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（２．０１ｇ）を２−プロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、これに３Ｍ硫酸（０．６８ｍＬ）を氷冷下加え、反応混合物を攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、標記化合物の粗生成物を得た。
得られた粗生成物を２−プロパノール（４０ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒から再結晶し、標記化合物（１．０４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ａｔ １００℃）δ−０．０２−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１１，１１，２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２６６］ 実施例５Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン メタンスルホン酸塩
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（１．７８ｇ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、これにメタンスルホン酸（２３４μＬ）を加え、室温下反応混合物を攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）の混合溶媒で洗浄し、標記化合物の粗生成物（２．１ｇ）を得た。
得られた粗生成物（２．１ｇ）をｔ−ブチル メチル エーテル（４００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）の混合溶媒から再結晶し、標記化合物（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ａｔ １００℃）δ−０．０３−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１１，１１，１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７，６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２６７］ 実施例６Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン トシル酸塩
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（１．６ｇ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６１７ｍｇ）を加え、室温下反応混合物を攪拌した。析出物を濾取し、標記化合物の粗生成物（２．１８ｇ）を得た。
得られた粗生成物（２．１８ｇ）をｔ−ブチル メチル エーテル（６４０ｍＬ）と酢酸エチル（７７０ｍＬ）の混合溶媒から再結晶し、標記化合物（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ａｔ １００℃）δ−０．０３−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１，１１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，３Ｈ）．
［０２６８］ 実施例７Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン トシル酸塩
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（５００ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１７２ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍＬ）を加え、放冷下室温まで反応混合物を攪拌した。さらに反応溶液を内温を−２０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、標記化合物（６２９ｍｇ）を得た。
［０２６９］ 実施例８Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン 臭化水素酸塩
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（２．０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液中に、４８％臭化水素酸水溶液（０．６９ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を室温で激しく攪拌した。得られた析出物を濾取し、標記化合物の粗生成物（２．３４ｇ）を得た。
得られた粗生成物（２．３４ｇ）をエタノール（６０ｍＬ）で再結晶し、標記化合物（２．１４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ａｔ １００℃）δ−０．０３−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２４（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１１，１１，１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
［０２７０］ 実施例９Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン ベンゼンスルホン酸塩
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（３２０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、これにベンゼンスルホン酸１水和物（１０８ｍｇ）を加え、室温下反応混合物を攪拌した。得られた析出物を濾取し、標記化合物の粗生成物（３３０ｍｇ）を得た。
得られた粗生成物（３３０ｍｇ）をｔ−ブチル メチル エーテル（７０ｍＬ）と酢酸エチル（８０ｍＬ）の混合溶媒から再結晶し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ａｔ １００℃）δ−０．０３−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１，１１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，２Ｈ）．
［０２７１］ 実施例１０Ｘ
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメ チル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ −テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン エタンスルホン酸塩
Figure 0004322211
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン（３５０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、これにエタンスルホン酸（８３ｍｇ）を加え、室温下反応混合物を攪拌した。得られた析出物を濾取し、標記化合物の粗生成物（３５５ｍｇ）を得た。
得られた粗生成物（３５５ｍｇ）をｔ−ブチル メチル エーテル（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）の混合溶媒から再結晶し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ａｔ １００℃）δ−０．０３−０．０７（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８７（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，８Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ１２，１２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
［０２７２］ ［製剤例］
以下に、本発明化合物を含有する医薬組成物の製剤処方の例を示す。
製法
本発明化合物（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン トシル酸塩）、マンニトール、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロースを混合後、適量の精製水を用いて湿式造粒した。この造粒物を乾燥後、整粒した。得られた顆粒にクロスポビドンとステアリン酸マグネシウムを入れて混合後、打錠した。得られた錠剤にコーティング基剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、マルゴロール６０００、酸化チタンおよび三二酸化鉄の混合物）の水溶液によりフィルムコートを施した。１錠あたりの各使用原料の量を表１に示す。
［０２７３］
Figure 0004322211
［０２７４］ ［試験例］
本発明化合物について、コルチコトロピン放出ホルモン受容体（ＣＲＦＲ）への結合能、ｃＡＭＰ産生抑制能、抗不安作用および薬物代謝酵素誘導能を評価した。それぞれの試験方法とその結果は以下の如くである。
［０２７５］ 試験例１
＜ＣＲＦＲ結合実験＞
（１）ＣＲＦＲ１発現細胞の作製：
ＣＲＦＲ結合実験の実験材料にはヒトＣＲＦＲ１を高発現した細胞の膜画分を用いた。ＣＲＦＲ発現細胞は以下のように作製した。ｃＤＮＡライブラリーとしてｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ（ＱｕｉｃｋＣｌｏｎｅＴＭ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）を用いてＣＲＦＲ１の全長遺伝子をＰＣＲ法により得た。得られたＤＮＡ断片をクローニングベクターに挿入し、塩基配列を確かめた。正しい塩基配列をもつｃＤＮＡを発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３．１ＴＭ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）につなぎ変えた。ＣＲＦＲ１発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞に遺伝子導入し、Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）を含んだ細胞培養液中で増殖した耐性細胞を限界希釈法によりクローン化した。クローン細胞から以下に示す結合実験により、単位蛋白量あたりの膜画分とｓａｕｖａｇｉｎｅとの結合能が高いクローンを最終的に選択して実験に用いた。
［０２７６］ （２）膜画分の調製：
（１）で得られたクローン細胞を集め、氷冷したｍｅｍｂｒａｎｅ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ，２ｍＭ ＥＧＴＡ，１ｍＭ ＤＴＴ，ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌ（ＣＯＭＰＬＥＴＥＴＭ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社），ｐＨ７．４）で懸濁し、氷冷下、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ）にて細胞を破砕（ｌｅｖｅｌ ５，１０秒，４回，氷冷下）した後、遠心分離（１３，０００ｒｐｍ（１８，０００ｘｇ），３０分間，４℃）にて細胞膜を沈殿させた。沈殿した細胞膜をｍｅｍｂｒａｎｅ ｂｕｆｆｅｒにて懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎで沈殿した細胞膜を破砕（ｌｅｖｅｌ ４，２０−３０秒，氷冷下）し、分散懸濁液とした。タンパク質定量を行い、上記分散懸濁液のタンパク質濃度が２００μｇ／ｍｌとなるように０．１％ＢＳＡを含むｍｅｍｂｒａｎｅ ｂｕｆｆｅｒにて希釈し細胞膜画分として使用した。
［０２７７］ （３）結合実験：
ＣＲＦとの結合実験は９６穴プレートを用いて、ＳＰＡＴＭ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）法により行った。実験はＳＰＡ ｂｅａｄｓ使用説明書に従った。細胞膜画分蛋白５μｇ，ＳＰＡ ｂｅａｄｓ １ｍｇと１００ｐＭの１２５Ｉ−ＣＲＦ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を被検化合物存在下で２時間以上、室温で放置し、遠心（１，２００ｒｐｍ（２６０×ｇ），５分間，室温）後に各穴の放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ社）にて測定した。
［０２７８］ （４）結合能の算出：
２，０００倍過剰量の非放射ｓａｕｖａｇｉｎｅを加えた場合の放射活性を非特異的な結合として各々の値から差し引き、被検化合物を加えてない放射活性を１００％（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、各値を％（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）で表した。被検化合物の濃度を横軸に、％（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）を縦軸にプロットしたグラフより％（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）で５０％を示す濃度を求めてＩＣ５０値として算出した。
［０２７９］ 試験例２
＜ＡｔＴ−２０細胞を用いたｃＡＭＰ産生抑制実験＞
（１）試験操作：
ＡｔＴ−２０細胞は、マウスの脳下垂体腫瘍由来の細胞株であり、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＦ）に応答して細胞内アデニル酸シクラーゼ系が活性化して環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を産生し、副腎皮質ホルモン（ＡＣＴＨ）を放出することが知られている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．，１０６，１３６４−１３７１，１９８２）。本試験では、ＡｔＴ−２０細胞（１×１０５）をＤ−ＭＥＭ培地（０．１％ＦＢＳ）に懸濁して、９６穴プレートに蒔き、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＩＢＭＸ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社）を１ｍＭ（最終濃度）で添加して３０分間３７℃で培養した。被検化合物の希釈液を加えて３０分間３７℃で培養し、ＣＲＦ（最終濃度３０ｎＭ）を加えて３０分間３７℃で培養した。遠心（１，８００ｒｐｍ（６３０×ｇ）、５分間）により細胞を集め、ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（０．２％ ｄｏｄｅｃｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）にて細胞を溶解して、ＨＴＲＦ法により細胞内ｃＡＭＰの産生量を定量した。ｃＡＭＰの定量にはｃＡＭＰ ｋｉｔ ＨＴＲＦ（日本シェーリング（株））を用いた。
［０２８０］ （２）ｃＡＭＰ産生抑制活性の算出：
得られたデータの処理は以下のように行った。ＣＲＦ（最終濃度３０ｎＭ）を添加した細胞のｃＡＭＰ産生量を１００％（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、各試料の値を％（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）で表した。被検化合物の濃度を横軸に、％（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）を縦軸にプロットしたグラフより％（％ ｏｆｃｏｎｔｒｏｌ）で５０％を示す濃度を求めＩＣ５０値として算出した。
［０２８１］ ＜試験結果＞
試験例１において、本発明にかかる化合物（実施例１〜９、１１〜１４、１８、２０〜２７、２９、３１〜３４、３７、３８、４０、４３、４４、４６〜５１、５３〜６０）は全て、ＣＲＦＲに対し優れた結合能を示した。また、試験例２において、本発明にかかる化合物（実施例１〜９、１１〜１４、１８、２０〜２４、２６、２７、２９、３２〜３４、３７、３８、４０、４３、４４、４６〜５１、５３〜６０）は全て、ＣＲＦによるｃＡＭＰ産生に対し、優れた抑制作用を示した。結果の一部を表２に示す。
［０２８２］
Figure 0004322211
［０２８３］ 試験例３
マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価
（１）試験操作：
マウス明暗箱試験はＢｅｌｚｕｎｇ Ｃ．，Ｍｉｓｓｌｉｎ Ｒ．，ａｎｄ Ｖｏｇｅｌ Ｅ．（参考文献；Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｔ ＲＯ１６−６０２８ ｉｎ ｍｉｃｅ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ ｍａｃｏｌｏｇｙ，９７，３８８−３９１，１９８９）らの方法を改変して行った。この試験に用いる試験装置は、フタ付き黒色のアクリル箱（暗箱；１５ｘ１０ｘ２０ｃｍ）と上面開放の白色のアクリル箱（明箱；１５ｘ２０ｘ２０ｃｍ）を黒色のアクリルのトンネル（１０ｘ７ｘ４．５ｃｍ）で連結し、マウスが暗箱と明箱を自由に往来することが可能な明暗箱を用いた。但し、この試験装置において、行動観察のために明箱の前面（２０ｘ２０ｃｍ）および背面（２０ｘ２０ｃｍ）には透明なアクリルを用いた。明箱床面の照度が１５０Ｌｕｘになるように照明を設定した後、５週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバーより購入）を暗箱に導入して試験を開始した。この試験において、被検化合物は０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、試験開始の１時間前に試験動物へ経口投与した。
［０２８４］ （２）抗不安作用活性の算出：
試験開始から５分間のマウスの行動を観察した。マウスの四肢が明箱の床上にある状態を明所滞在として明所滞在時間を測定し、抗不安作用の指標とした。明所滞在時間をｖｅｈｉｃｌｅ投与群より有意に延長させた最小の投与量を求め、最小有効量（ＭＥＤ）とした。なお、ｖｅｈｉｃｌｅ投与群と被験化合物投与群間の統計学的有意性については、同一試験に複数の用量を設定した場合は一元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔｔ型多重比較によって解析し、１用量のみを設定した場合はＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定によって解析した。
［０２８５］ ＜試験結果＞
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミンは、マウス明暗箱試験による抗不安作用の評価に対し優れた効果を示し、そのＭＥＤ値は１０ｍｇ／ｋｇであった。
［０２８６］ 試験例４
ヒト凍結肝細胞を用いた薬物代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ４）誘導能評価実験
（１）試験操作：
凍結肝細胞（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を３７℃中で攪拌させながら素早く融解し、氷冷したＷｉｌｌｉａｍ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅ（１０％ＦＢＳ，＋ＰＳＧ）を細胞に徐々に加えた後、５００ｒｐｍで５分間遠心した。上清を除去後、得られた肝細胞を氷冷したＷｉｌｌｉａｍ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅで５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように希釈し、４８穴コラーゲンコートプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）に１ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で約２４時間培養した後、Ｈｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭＴＭ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）で培地交換し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下でさらに２４時間培養した。細胞播種より約４８時間後に、被検化合物またはｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ（ＳＩＧＭＡ社、ポジティブコントロール）の希釈溶液（Ｈｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭＴＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）を用いた）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で約２４時間培養し、新しく調製した被検化合物またはｒｉｆａｍｐｉｃｉｎの希釈溶液を含む培地に交換した後、さらに同条件下で２４時間培養した。培養終了後、ＰＢＳを用いて細胞を１回洗浄した後、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社）を用いてｔｏｔａｌ ＲＮＡを精製した。精製したＲＮＡを、ＴａｑＭａｎ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて逆転写し、ｃＤＮＡを合成した。逆転写反応はプライマーとしてｏｌｉｇｏ ｄＴを用い、２５℃で１０分間、さらに４８℃で６０分間処理することにより行い、その後、９５℃で１０分間処理することで逆転写酵素を失活させた。得られたｃＤＮＡはＧｅｎｅ Ａｍｐ ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ ９７００を用いてＰＣＲに供した。得られたｃＤＮＡをＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｃｏｒｅ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてヒトＣＹＰ３Ａ４およびＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの定量を、ＡＢＩ７７００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて行った。なお、ＰＣＲに用いたプライマー配列および条件を表３および表４にそれぞれ示す。また、本試験例で用いた略語を以下に表わす。
［０２８７］
ＦＢＳ：Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ
ＰＳＧ：Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（１００Ｕ／ｍｌ），Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎｅ（１００μｇ／ｍｌ），Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（２ｍＭ）
ＥＧＦ：Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ
ＧＡＰＤＨ：Ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ
［０２８８］
Figure 0004322211
［０２８９］
Figure 0004322211
［０２９０］ （２）ＣＹＰ３Ａ４誘導能の算出：
得られたデータの処理は以下のように行った。ＰＣＲ法によって得られたＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡ量をＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量で除した値を算出し、ネガティブコントロール（０．１％ ＤＭＳＯ）の値に対する被検化合物添加時の値の比（ｆｏｌｄ）およびネガティブコントロールの値に対するポジティブコントロール（１０μＭ ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）の値の比をそれぞれ算出した。その後、各実験回ごとの比較を行うため、ポジティブコントロールとネガティブコントロールのＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡ量をＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量で除した値の差を１００％とし、被検化合物添加時それぞれの濃度とネガティブコントロール添加時のＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡ量をＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量で除した値の差の％を算出することにより、被検化合物の誘導能を算出した。
［０２９１］ ＜試験結果＞
試験例４において、本発明にかかる化合物（実施例１、３、５９）を、ヒトの治療を目的に投与した際に懸念される副作用の一つである薬物相互作用を予測するために、肝臓におけるＣＹＰ誘導を測定する目的で、ヒト凍結肝細胞を用いた薬物代謝酵素誘導能評価を行い、ポジティブコントロールのｆｏｌｄの値を１００％としたとき、被検化合物濃度が１μＭの試験結果はそれぞれ４０％以下と弱い誘導能を示した。被検化合物を用いた試験結果の一部を表５に示す。
［０２９２］
Figure 0004322211
［０２９３］ 上記試験例４の他、薬物代謝酵素の誘導能を評価するために種々のアッセイを用いたところ、本発明にかかる化合物が種々の薬物代謝酵素においてもその誘導能が低いことが確認された。
［０２９４］ 本発明により、ＣＲＦ受容体拮抗作用を有する新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる新規な医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、ＣＲＦ受容体に対し、特にＣＲＦ１受容体に対して、優れた拮抗作用を有し、低毒性で、且つ安全性が高く、医薬としての有用性も高い。本発明にかかる化合物等とそれらを含有してなる医薬組成物は、ＣＲＦおよび／またはＣＲＦ受容体が関与する疾患の治療または予防に有用であり、特に、うつ病、抑うつ症状（大うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、うつ病による幼児***、産後うつ病等）、そう病、不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格、統合失調症（***病）、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常、神経性嘔吐等の治療・予防剤として有用である。

Claims (13)

  1. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミンもしくはその塩。
  2. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミンの無機酸塩。
  3. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン 塩酸塩。
  4. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン 臭化水素酸塩。
  5. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン 硫酸塩。
  6. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミンの有機酸塩。
  7. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン ベンゼンスルホン酸塩。
  8. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン エタンスルホン酸塩。
  9. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン メタンスルホン酸塩。
  10. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミン ｐ−トルエンスルホン酸塩。
  11. Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［７−［２，６−ジメトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル］−２−（メチルスルファニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルメチルアミンもしくはその塩。
  12. 請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有してなるうつ病、抑うつ症状、そう病、不安症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、チューレット症候群、自閉症、感情障害、情緒障害、双極性障害、循環性格または統合失調症（***病）の治療剤または予防剤。
  13. 請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有してなる消化性潰瘍、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢、便秘、術後イレウス、ストレスに伴う胃腸機能異常または神経性嘔吐の治療剤または予防剤。
JP2004546447A 2002-10-22 2003-10-22 ７−フェニルピラゾロピリジン化合物 Expired - Lifetime JP4322211B2 (ja)

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