PL213480B1 - Pochodna maleinomidu indolilu, sposób wytwarzania pochodnej, kompozycja zawierajaca pochodna oraz zastosowanie pochodnej - Google Patents
Pochodna maleinomidu indolilu, sposób wytwarzania pochodnej, kompozycja zawierajaca pochodna oraz zastosowanie pochodnejInfo
- Publication number
- PL213480B1 PL213480B1 PL371322A PL37132203A PL213480B1 PL 213480 B1 PL213480 B1 PL 213480B1 PL 371322 A PL371322 A PL 371322A PL 37132203 A PL37132203 A PL 37132203A PL 213480 B1 PL213480 B1 PL 213480B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diaza
- oct
- formula
- spiro
- compound
- Prior art date
Links
- WIQRSJOCVVPMPS-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=C1 WIQRSJOCVVPMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- -1 4,7-diaza-spiro [2,5] oct-7-yl Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- KLSCBNKMNKJFBO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)isoquinolin-1-yl]-4-(7-methyl-1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical group C=1NC=2C(C)=CC=CC=2C=1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C1C=1)=NC=1N(C1)CCNC21CC2 KLSCBNKMNKJFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 abstract description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 abstract description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 abstract description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 abstract 1
- 206010052097 Dawn phenomenon Diseases 0.000 abstract 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 abstract 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 abstract 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 abstract 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010038460 Renal haemorrhage Diseases 0.000 abstract 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 abstract 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 abstract 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 abstract 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 abstract 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 abstract 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 14
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 108010015499 Protein Kinase C-theta Proteins 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 102000001892 Protein Kinase C-theta Human genes 0.000 description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMAWPTUPNQKLHV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)isoquinolin-1-yl]acetamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)N)=NC=1N(C1)CCNC21CC2 UMAWPTUPNQKLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSELKLIMQOUJMY-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-4,7-diazaspiro[2.5]octane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC11CC1 CSELKLIMQOUJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 2
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010078137 Protein Kinase C-epsilon Proteins 0.000 description 2
- 102000014458 Protein Kinase C-epsilon Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002168 brachiocephalic trunk Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- WYLOJIDTEWMKKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloroisoquinolin-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCC)=NC(Cl)=CC2=C1 WYLOJIDTEWMKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBZULHZNJCGASQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(4-benzyl-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)isoquinolin-1-yl]acetate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)OCC)=NC=1N(CC12CC2)CCN1CC1=CC=CC=C1 JBZULHZNJCGASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- BLWKWOVOFWHFLD-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(2-benzoylanilino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC=1C(=CC=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BLWKWOVOFWHFLD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- BRGZEQXWZWBPJH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC(Cl)=CC2=C1 BRGZEQXWZWBPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKDWJOMOJXNAC-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methyl-1h-indol-3-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC=C2C(=O)C(O)=O WSKDWJOMOJXNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVFZDFHLFGJHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-benzyl-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)isoquinolin-1-yl]acetamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)N)=NC=1N(CC12CC2)CCN1CC1=CC=CC=C1 DVVFZDFHLFGJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXTWXQUEZSSTJ-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1(C=2N=CC(=CC=2)C(O)=O)CC1 SLXTWXQUEZSSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Chemical class 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100456320 Homo sapiens NR3C2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001051777 Homo sapiens Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 102100021566 Protein kinase C theta type Human genes 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229930195545 bengamide Natural products 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- ZTOGYGRJDIWKAQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexene-1,2-diamine Chemical compound NC1=C(N)CCCC1 ZTOGYGRJDIWKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Chemical class 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-XDSKOBMDSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010027883 protein kinase C eta Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002412 selectin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N tris phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(N)(CO)CO JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical class C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest pochodna maleinomidu indolilu, sposób jej wytwarzania, kompozycja zawierająca pochodną oraz zastosowanie.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I, będący pochodną maleinomidu indolilu,
w którym;
Ra oznacza H. CH3 lub izopropyl.
Rb oznacza H, fluorowiec, alkoksyl C1-6 lub alkil C1-6 oraz
w którym
R9 oznacza 4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl lub jego sól.
Korzystnie związek o wzorze I stanowi strukturę o podstawnikach przedstawionych w poniższej tabeli, lub jego sól.
R9 | Ra | Rb |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | CH3 | H |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | H |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | F |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | CH(CH3)2 |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | OCH3 |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | CH3 | CH2-CH3 |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | CH2-CH3 |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | CH(CH3)2 | H |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | CH3 | CH3 |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | CH3 | Cl |
-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | Cl |
Korzystnie związek o wzorze I stanowi 3-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-4-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolo-2,5-dion lub jego sól.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze I określonego powyżej, obejmujący reakcję związku o wzorze II,
PL 213 480 B1 w którym
Ra i Rb są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze III,
R-CH2-CO-NH2 (III) w którym R jest taki, jak zdefiniowano powyżej oraz, w razie potrzeby, przekształcenie powstałego związku o wzorze I z postaci wolnej w sól lub, w razie potrzeby, odwrotnie.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I, określonym powyżej, w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I, określonym powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania ostrym lub przewlekłym odrzutom narządów lub tkanek aloprzeszczepów, a także reakcji przeszczepu przeciwko biorcy.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Związki o wzorze I mogą występować w postaci wolnej lub jako sól, np. sól powstała przez dodanie kwasów organicznych lub nieorganicznych, takich jak: solny, octowy czy trifluorooctowy.
Związki o wzorze I mogą także występować w postaci izomerów optycznych, racematów lub diastereoizomerów. Przykładowo - atom węgla pierścieniowego, do którego przyłączony jest podstawnik w pozycji 3 reszty piperazynyIowej jest asymetryczny, mogąc przyjmować konfigurację R lub S. Niniejszy wynalazek dotyczy oczywiście także wszystkich enancjomerów i ich mieszanin. Enancjomery uznane są za bardziej korzystne niż racematy. Podobne założenia stosuje się do materiałów wyjściowych zawierających asymetryczne atomy węgla.
Grupy alkilowe lub alkoksylowe mogą być zarówno prostołańcuchowe, jak i rozgałęzione. Fenylo-C1-4-alkil korzystnie oznacza benzyl lub fenetyl. Korzystnym alkoksylem w C1-4-alkoksy-C1-4-alkilu jest metoksyl lub etoksyl, a korzystnym alkilem jest metyl lub etyl; odpowiednim przykładem jest 2-metoksyetyl. Fluorowcem może być F, Cl, Br lub I, korzystnie F, Cl lub Br. Fluorowco-C1-4-alkil oznacza alkil, w którym przynajmniej jeden atom wodoru jest podstawiony fluorowcem, np. chlorem lub fluorem, taki jak CH2Cl, CH2F lub CF3.
R korzystnie oznacza rodnik o wzorze (a), (c) lub (e), bardziej korzystnie (e).
W rodniku o wzorze (a) lub (c) rodniki R2 lub R15 są korzystnie położone w pozycji para wobec rodników R1 lub R14, odpowiednio. Rodnik R3 jest korzystnie położony w pozycji meta wobec R1. W rodniku o wzorze (e) rodnik R9 korzystnie oznacza 4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl; kiedy R9 oznacza piperazynyl podstawiony w pozycji 3, jest on w konfiguracji R lub S.
Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobu wytwarza związku o wzorze I obejmującego reakcję związku o wzorze II,
gdzie Ra i Rb są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze III
R-CH2-CO-NH2 (III) gdzie R jest zdefiniowany powyżej, oraz, w razie potrzeby, przekształcenie powstałego związku o wzorze I z postaci wolnej w sól lub odwrotnie.
Sposób powyższy może być ułatwiony przez obecność silnej zasady, np. t-BuOK, jak np. ujawniono w zgłoszeniu WO02/38561, co przedstawiono w przykładach.
Związki o wzorze II i III można przygotować przy użyciu znanych metod, jak np. ujawniono w zgłoszeniu WO02/38561, na str. 7, akapit 2 do 4 oraz zilustrowano przykładami.
PL 213 480 B1
Nie opisano tu szczegółowo wytwarzania materiałów wyjściowych, ponieważ związki te są znane lub mogą być wytworzone przy użyciu sposobów analogicznych do znanych specjalistom lub sposobów tutaj opisanych.
Poniżej przedstawiono przykłady opisujące niniejszy wynalazek.
Używane skróty oznaczają:
THF = tetrahydrofuran
FCC = szybka chromatografia kolumnowa (flash)
TBAF = fluorek tetrabutyloamoniowy
BINAP = 2,2'-bis-(difenylofosfino)-1,1'-binaftalin
Pd2(dba)3 = bis(dibenzylidenoacetono)pallad(0)
Przykład 69: 3-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolino-1-ylo]-4-(7-metylo-1 H-indolo-3-ylo)-pirolo-2,5-dion
2-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-acetamid (4,95 g. 16.70 mmol) i ester metylowy kwasu (7-metylo-1 H-indol-3-ilo)oksooctowego (5,44 g, 25,05 mmol) dwukrotnie poddaje się destylacji azeotropowej przy użyciu suchego THF. Następnie dodaje się suchy THF (100 ml), a potem w atmosferze argonowej po kropli dodaje się przez 20 minut KOtBu (1,0 M w THF, 50 ml, 50 mmol). Po następnych 90 minutach analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) wykazuje całkowite przekształcenie materiałów wyjściowych. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i dwukrotnie płucze EtOAc. Połączone warstwy organiczne płucze się dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NH4CI (wstecznie ekstrahowaną), suszy przy użyciu Na2SO4 i zagęszcza. Pozostałość oczyszcza się na drodze FCC (CH2Cl2/MeOH 100:0 do 98:2 do 96:4 do 94:6 do 92:8 do 90:10) otrzymując związek wymieniony w nagłówku, następnie przekształcany podczas zagęszczania roztworu EtOH/AcOH w octan.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0,26 - 0,53 (br. 4H), 1,89 (s, 3H, CH3COOH), 2,36 (s, 3H), 2,80 (br m, 2H), 3,15 - 3,48 (br m, 2H), 6,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,2/7,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (s. 1H), 7,02 (dd, J = 8,2/8,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 8,2/8,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz. 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 11,04 - 11,21 (br, 1H), 11,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H): ES-MS:464 [M+H]+.
Stosowany jako materiał wyjściowy 2-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-acetamid można przygotować w następujący sposób:
a) 2-[3-(4-benzylo-4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-acetamid (490 mg, 1,27 mmol) rozpuszcza się w absolutnym alkoholu metylowym (5 ml). Dodaje się pallad na węglu drzewnym (140 mg) oraz mrówczan amonu (200 mg, 3,17 mmol). Po 1-godzinnym przepuszczaniu przez chłodnicę zwrotną (T=75°C) dodaje się kolejną dawkę mrówczanu amonu (200 mg, 3,17 mmol). Po 1 godzinie analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) wykazuje całkowite przekształcenie się materiałów wyjściowych. Po filtracji i zagęszczeniu pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 i płucze rozcieńczoną zasadą sodową (pH=10, powstała po dodaniu do wody 2 N NaOH). Warstwę organiczną suszy się przy użyciu Na2SO4 i usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na drodze FCC (EtOAc/AcOH/H2O 750:83:68 do 700:110:90 do 650:130:120 do 600:150:150) otrzymując związek wymieniony w nagłówku pod postacią dwuoctanu.
PL 213 480 B1 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0,46 - 0,52 (m, 4H), 2,88 (t, J = 5,5, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,49 (t, J =
5,5, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,00 (br s, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 1H), 7,45 - 7,56 (m, 2H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,95 (d, J = 9,9, 1H), ES-MS: 297 [M+H]+.
b) 2-[3-(4-benzylo-4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]acetamid
Ester etylowy kwasu [3-(4-benzylo-4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-octowego (700 mg, 1,68 mmol) w atmosferze argonu rozpuszcza się w DMF. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się formamid (224 μ|, 254 mg, 5,64 mmol) i ogrzewa się ją do temperatury 105°C, po czym przez 20 minut dodaje się po kropli NaOMe (312 μl 5,4 M roztworu w MeOH, 91 mg, 1,68 mmol). Po 30 minutach utrzymywania temperatury 105°C analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) wykazuje całkowite przekształcenie się materiałów wyjściowych. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza wodą i ekstrahuje przy użyciu EtOAc. Połączone warstwy organiczne płucze się dwukrotnie wodą. suszy przy użyciu Na2SO4 i zagęszcza. Pozostałość oczyszcza się na drodze FCC (heksany/EtOAc 1:1 do 1:3 do 0:100 do EtOAc/MeOH 98:2) otrzymując związek wymieniony w nagłówku.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0,68 - 0,70 (m, 2H). 0,82 - 0,88 (m, 2H), 3,08 (t, J = 4,4, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,58 (t, J = 4,4, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 5,3 - 5,5 (br, 1H), 6,65 - 6,7 (br, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 6H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,9, 1H), 8,02 (d, J = 9,9, 1H); ES-MS: 387 [M+H]+.
c) ester etylowy kwasu [3-(4-benzylo-4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-octowego
W atmosferze argonowej miesza się ester etylowy kwasu (3-chloroizochinolin-1-ylo]-octowego (2,50 g, 10,01 mmol), 4-benzylo-4,7-diaza-spiro[2,5]oktan (2,23 g. 11,01 mmol), NaOtBu (1,06 g, 11,01 mmol), BINAP (249 mg, 0,40 mmol) oraz octan palladu (II) (180 mg, 0,80 mmol). Po dodaniu odgazowanego suchego dioksanu (36 ml), powstałą zawiesinę ogrzewa się do temperatury 85°C, a analiza wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) wykazuje 71-procentowe przekształcenie. Następnie mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza w EtOAc i płucze wodą i wodnym roztworem NH4CI (wstecznie ekstrahowanym). Połączone warstwy organiczne suszy się przy użyciu Na2SO4 usuwa rozpuszczalnik i oczyszcza pozostałość na drodze FCC (heksan/EtOAc 100:0 do 96:4 do 93:7 do 90:10 do 85:15), otrzymując ostatecznie związek wymieniony w nagłówku.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0,58 - 0,61 (m, 2H). 0,70 - 0,73 (m, 2H), 1,18 (t, J = 8,8, 3H), 2,98 (t, J = 5,5, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,5, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,12 (q, J = 8,8, 2H), 5,59 (s, 1H), 7,14 - 7,19 (m, 6H), 7,39 (t, J = 8,8, 1H), 7,51 (d, J = 9,9, 1H), 7,78 (d, J = 9,9, 1H): ES-MS: 417 [M+H]+.
d) Ester etylowy kwasu (3-chloroizochinolin-1-ylo)-octowego
W suchym toluenie (150 ml) rozpuszcza się 1,1,1,3,3,3-heksametylo-disilazan (27,4 ml. 20,37 g. 126,2 mmol). Roztwór ten ochładza się do temperatury -78°C i przez 20 min. powoli dodaje się do niego n-BuLi (79 ml 1,6 M roztworu w heksanach, 126,6 mmol). Powstałą białą zawiesinę miesza się przez 15 min. w temperaturze -78°C i przez 15 min. w temperaturze pokojowej, po czym przechodzi ona w klarowny jaskrawożółty roztwór. Roztwór ten przenosi się strzykawką do drugiej dwuszyjnej kolby zawierającej Pd2(dba)3 (1,39 g. 1,51 mmol) oraz (2'-dicykloheksylofosfanylobifenyl-2-ilo)dimetyloaminę (1,25 g, 3,18 mmol). Po 10 minutach mieszania w temperaturze pokojowej klarowny ciemnoczerwony roztwór ochładza się do temperatury -10°C. Przez 5 min. dodaje się ester tert-butylowy kwasu octowego (15,7 ml, 13,5 g, 116,1 mmol). Po 10 minutach utrzymywania temperatury -10°C dodaje się pojedynczą dawkę 1,3-dichloroizochinolinę (10,0 g, 5,49 mmol). Następnie ciemnoczerwony roztwór pozostawia się, aby ogrzał się do temperatury pokojowej. Po 30 minutach utrzymywania temperatury pokojowej analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) wykazuje całkowite przekształcenie się materiałów wyjściowych. Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez dwucentymetrową krzemionkową warstwę sączącą przepłukiwaną mieszaniną EtOAc/MeOH (98:2). Po zagęszczeniu, pozostałość się oczyszcza na drodze FCC (toluen/EtOAc 100:0 do 99:1 do 98:2 do 97:3 do 96:4 do 94:6 do 90:10), otrzymując ester tert-butylowy kwasu (3-chloroizochinolin-1-ylo)octowego. Związek ten rozpuszcza się w nasyconym roztworze HCl w etanolu (200 ml) i przez 15 minut przepuszcza się przez chłodnicę zwrotną. Odpowiednią ilość związku wymienionego w nagłówku otrzymuje się przez zagęszczenie powstałego roztworu.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1,17 (t, J = 8,8, 3H), 4,11 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,51 - 7,57 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,61 -7,66 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,8, 1H); ES-MS: 250 [M+H]+.
PL 213 480 B1
Przy użyciu sposobu przedstawionego w przykładzie 69 i wykorzystując odpowiednie substancje wyjściowe, można otrzymać związki o wzorze I, gdzie R oznacza resztę o wzorze (e), zgodnie z tabelą 5.
T a b e l a 5
Przykład | Rg | Ra | Rb | Widmo masowe |
70 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | CH3 | H | MH+ 465 |
72 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | H | MH+ 451 |
81 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | F | MH+ 479 |
83 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | CH(CH3)2 | MH+ 495 |
84 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | OCH3 | MH+ 471 |
85 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | CTl3 | CH2-CH3 | MH+ 451 |
86 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | CH2-CH3 | MH+ 465 |
87 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | CH(CH3)2 | H | ΜΗ+ 451 |
88 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | CH3 | CH3 | ΜΗ+ 479 |
89 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | CH3 | Cl | ΜΗ+ 499 |
90 | -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) | H | Cl | ΜΗ+ 485 |
Związki o wzorze I w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli wykazują cenne właściwości farmaceutyczne, takie jak: hamowanie działania kinazy białkowej C (PKC), np. izoform
PKC α, β, δ, ε, η lub θ, hamowanie aktywacji i proliferacji limfocytów T. np. hamując wytwarzanie przez limfocyty T lub cytokiny. np. IL-2. hamując odpowiedź proliferacyjną limfocytów T na działanie cytokin. np. IL-2, przykładowo w sposób wykazany w badaniach in vitro oraz in vivo, są zatem odpowiednie do celów terapeutycznych.
A. In vitro
1. Oznaczanie kinazy białkowej C
Działanie związków o wzorze I na różne izoformy PKC bada się zgodnie z procedurami znanymi z literatury (D. Geiges i in. Biochem. Pharmacol. 1997; 53:865-875). Oznaczanie przeprowadza się w uprzednio powleczonej silikonem Sigmacote (Sigma SL-2) polipropylenowej płytce do mikromiareczkowania o 96 studzienkach (Costar 3794). W skład mieszaniny reakcyjnej (50 μΐ) wchodzi: 10 μΐ odpowiedniego izozymu PKC, 25 μl badanego związku i 15 μl mieszanego roztworu zawierającego 200 μg/ml siarczanu protaminowego, 10 mM Mg(NO3)2, 10 μΜΑΤΡ (Boehringer 519987) oraz 3750 Bq 33P-ATP (Hartmann Analytic SFC301, 110TBq/mmol) w 20 mM buforu Tris o odczynie pH=7,4 + 0,1% BSA. Mieszaninę inkubuje się przez 15 min. w temperaturze 32oC w inkubatorze wytrząsającym płytkę do mikromiareczkowania (Biolabo Scientific Instruments). Reakcję przerywa się dodając 10 μl 0,5 M Na2EDTA. pH=7,4, 50 μΐ mieszaniny przenosi się pipetą pod niewielkim ciśnieniem na uprzednio zmoczony papier fosfocelulozowy (Whatmann 3698-915). Niewykorzystane ATP wypłukuje się przy użyciu 100 μl dwukrotnie destylowanej H2O. Papier przez 15 minut płucze się dwukrotnie 0,5-procentowym H3PO4, a następnie przez 5 minut - etanolem. Następnie się go suszy i umieszcza na filtrze typu Omnifilter (Packard 6005219), powleka powłoką Microscint-O o 10-mikrolitrowych zagłębieniach (Packard 6013611) i mierzy promieniotwórczość licznikiem Topcount (Packard). Pomiar połowicznej inhibicji (IC50) wykonuje się na bazie rutynowej przez inkubowanie kolejnych rozcieńczeń inhibitora o stężeniu od 1 do 1000 μΜ, zgodnie z wyżej opisaną procedurą. Wartości IC50 wyznacza się z wykresu (przez dopasowanie krzywej esowatej).
2. Oznaczanie kinazy białkowej Cθ
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC θ. Wykazuje ono, że związki o wzorze I hamują działanie PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ. W oznaczaniu tym związki z przykładu 69 hamują działanie PKC θ ze skutecznością odpowiednio: IC50 = 6,8 nM i IC50 = 12,1 nM.
3. Oznaczanie kinazy białkowej Ca
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC α pochodzącą z Oxford Biomedical Research. Wykazuje ono, że związki o wzorze I hamują działanie
PL 213 480 B1
PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ. W oznaczaniu tym związki o wzorze I hamują działanie PKC a ze skutecznością IC50 = 4,3 nM.
4. Oznaczanie kinazy białkowej Οβ1
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC β1 pochodzącą z Oxford Biomedical Research. Oznaczenie wykazało, że związki o wzorze I hamują działanie PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ.
5. Oznaczanie kinazy białkowej Οδ
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC δ pochodzącą z Oxford Biomedical Research. Oznaczenie wykazało, że związki o wzorze I hamują działanie PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ.
6. Oznaczanie kinazy białkowej Οε
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC ε pochodzącą z Oxford Biomedical Research. Oznaczenie wykazało, że związki o wzorze I hamują działanie PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ. W oznaczaniu tym związek z przykładu 69 hamuje działanie PKC ε ze skutecznością IC50 = 18 nM.
7. Oznaczanie kinazy białkowej Οη
W oznaczaniu tym, w wyżej opisanych warunkach, stosuje się zrekombinowaną ludzką PKC η pochodzącą z PanVera. Oznaczenie wykazało, że związki o wzorze I hamują działanie PKC θ ze skutecznością IC50 < 1 μΜ.
8. Oznaczanie kostymulacji CD28
Oznaczanie to przeprowadzono na komórkach Jurkat transfekowanych sztucznym genem promotorowym ludzkiej interleukiny-2 (Bauman G. i in.. Transplant.Proc. 1992;24:43-8). przy czym gen reporterowy β-galaktozydazy zastąpiono genem lucyferazy (de Wet J. i in.. Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). Komórki stymuluje się przeciwciałami na nośniku stałym lub octananem mirystynianu forbolu (PMA) oraz jonomycyną niosącą jony Ca2+. W celu stymulacji za pośrednictwem przeciwciał, płytki do mikromiareczkowania Microlite TM1 (Dynatech) na 3 godz. w temperaturze pokojowej opłaszcza się kozimi przeciwciałami Fc przeciwko mysiej IgG (Jackson) zawieszonymi w solance buforowanej fosforanem (PBS) - 55 μl na studzienkę. Po usunięciu przeciwciał, płytki blokuje się wykorzystując inkubację z 2-procentowym roztworem albuminy surowicy bydlęcej (BSA) w PBS (300 μl na studzienkę) przez 2 godz. w temperaturze pokojowej. Po trzykrotnym płukaniu PBS (300 μl na studzienkę), dodaje się 10 ng/ml przeciwciał przeciwko receptorom limfocytów T (WT31. Becton & Dickinson) oraz 300 ng/ml przeciwciał przeciwko CD28 (15E8) w 50 μl 2% BSA/PBS, pełniących funkcję przeciwciał stymulujących, a następnie mieszaninę inkubuje się przez noc w temperaturze 4°Ο. Na koniec, płytki trzykrotnie płucze się PBS (300 μl na studzienkę). W oddzielnych płytkach przygotowuje się siedem trzykrotnych seryjnych rozcieńczeń badanych związków w duplikacjach znajdujących się w badanym środowisku reakcji (RPMI 1640/10% płodowej surowicy cielęcej (FCS) zawierającej 50 μΜ 2-merkaptoetanolu, 100 jedn./ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny), miesza się je z transfekowanymi komórkami Jurkat (klon K22 290_H23) i inkubuje przez 30 min. w temperaturze 37°Ο w atmosfe3 rze 5% CO2. Następnie 100 μl tej mieszaniny zawierające 1 x 10 komórek przenosi się na płytki badawcze opłaszczone przeciwciałami. W tym samym czasie 100 μl inkubuje się z 40 ng/ml PMA i 2 μΜ jonomycyny. Po 5,5 godz. inkubacji w temperaturze 37°Ο w atmosferze 5% CO2 bioluminescencyjnie mierzy się poziom lucyferazy. Płytki wiruje się przez 10 min. (500 g) i usuwa supernatant. Dodaje się bufor lityczny zawierający 25 mM Tris-fosforanu, pH=7,8, 2 mM DTT, 2 mM kwasu 1,2-diaminocykloheksano-N,N,N',N-tetraoctowego, 10% (obj./obj.) glicerol oraz 1% (obj./obj.) Triton X-100 (20 μl na studzienkę). Płytki inkubuje się przez 10 minut w temperaturze pokojowej, ciągle wytrząsając. Aktywność lucyferazy oznacza się przy użyciu czytnika bioluminescencji (Labsystem, Helsinki, Finlandia), dodając w tym celu automatycznie po 50 μl na studzienkę buforu reakcji lucyferazy zawierającego 20 mM buforu Tricine, 1,07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2x5H2O, 2,67 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 270 μΜ koenzymu A, 470 μΜ lucyferyny (Chemie Brunschwig AG), 530 μΜ ATP, pH=7,8. Czas zwłoki wynosi 0,5 s. natomiast całkowity czas pomiaru wynosi 1 lub 2 s. Niskie wartości kontrolne wyznaczają lekkie jednostki komórek stymulowanych przez receptory limfocytów T lub PMA, natomiast wysokie wartości kontrolne wyznaczają komórki stymulowane przez receptory limfocytów T/CD28 lub PMA/jonomycynę, bez próbek testowych. Niskie wartości kontrolne odejmuje się od wszystkich wartości. Wartość inhibicji uzyskanej w obecności badanego związku oblicza się jako wartość procentową inhibicji wysokiej wartości kontrolnej. Przez dopasowanie krzywej na wykresie stosunku dawki i reakcji uzyskuje się wartość stężenia badanego związku skutkującego 50-procentową
PL 213 480 B1 inhibicją (IC50). Oznaczanie to wykazuje, że związki o wzorze I inhibują komórki Jurkat stymulowane przez receptory limfocytów T/CD28 i PMA/jonomycynę ze skutecznością IC50 < 1 μΜ.
9. Odpowiedź na allogeniczne limfocyty mieszane (MLR)
Dwutorową odpowiedź na allogeniczne limfocyty mieszane oznacza się według standardowych procedur (J. Immunol. Methods. 1973. 2. 279 oraz Meo T. i in.. Immunological Methods, Nowy Jork, Academic Press, 1979, 227-39). Komórki śledziony myszy CBA i BALB/c (1,6 x 105 komórek z obydwu linii na studzienkę w płaskodennych płytkach do mikromiareczkowania hodowli tkankowych, łącz5 nie 3,2 x 105) inkubuje się w ośrodku RPMI zawierającym 10-procentowy FCS, 100 jedn./ml penicyliny, 100 ąg/ml streptomycyny (Gibco BRL, Bazylea, Szwajcaria), 50 μΜ 2-merkaptoetanol (Fluka,
Buchs, Szwajcaria) i kolejno rozcieńczane związki. Przygotowuje się siedem trzykrotnych seryjnych 3 rozcieńczeń badanych związków w duplikacjach. Po czterech dniach inkubacji dodaje się 1 pc H-tymidyny. Po dalszych pięciu godzinach inkubacji pobiera się komórki i według standardowych pro3 cedur oznacza się ilość włączonej 3H-tymidyny. Wartości tła (niskie wartości kontrolne) MLR wyznacza sama proliferacja komórek linii BALB/c. Niskie wartości kontrolne odejmuje się od wszystkich wartości. Wysokie wartości kontrolne bez żadnych próbek wyznacza się jako 100-prcentową proliferację. Oblicza się procentową wartość inhibicji w próbkach i wyznacza stężenie potrzebne do połowicznej inhibicji (IC50). Podczas badania ludzkiej MLR. związki o wzorze I wykazują wartości IC50 w zakresie nM.
10. Inhibicja GSK-33
Oznaczanie wiązania GSK-33 wykonuje się w polipropylenowej płytce o 96 studzienkach w ośrodkach reakcyjnych o objętości 50 pi, przy czym każda mieszanina reakcyjna zawiera 20 mM chlorku magnezu, 40 pg ATP, 2 mM DTT, 88,5 μΜ, substrat peptydowy biotynylowany i fosforylowany (biotin-KRREILSRRPS(PO4)YR-OH; Q. M. Wang i in., J. Biol. Chem. 269. 14566-14574, 1994), [γ -33P]ATP (1 pCQ oraz 2 p1 związku przeznaczonego do badania w DMSO (różne stężenia). Do mieszaniny dodaje się 15 p1 GSK-33 (różne stężenia) i inkubuje się ją przez 1 godz. w temperaturze 30°C. Reakcję przerywa się przenosząc 25 p1 mieszaniny na płytkę fosfocelulozową zawierającą 130 p1 1,85-procentowego kwasu fosforowego. Pięciokrotnie 1,85-procentowym kwasem fosforowym z błony wypłukuje się wolne radionukleotydy. Po ostatnim płukaniu płytkę przenosi się na płytkę odbiornikową i do każdej studzienki dodaje się 50 p1 koktajlu scyntylacyjnego (Microscint-20, Packard, nr kat. 20-133), po czym mierzy się poziom promieniotwórczości. W tym oznaczaniu aktywne są związki o wzorze I. Związki o wzorze I mogą być także badane w innych standardowych testach wiązania GSK-33, przy użyciu innych substratów, np. dostępnych na rynku.
B. In vivo
Przeszczep serca szczura
Użyta kombinacja linii genetycznych: samce Lewis (haplotyp RT1) i BN (haplotyp RT1). Zwierzęta znieczula się przy użyciu wziewnego izofluoranu. Do brzusznej żyły głównej dolnej dawcy (szczura) wprowadza się heparynę, jednocześnie prowadząc skrwawienie przez aortę, następnie otwiera się klatkę piersiową i szybko ochładza serce. Aortę się podwiązuje i rozdziela dystalnie do pierwszego odgałęzienia, a pień ramienno-głowowy odcina się do pierwszego rozwidlenia. Podwiązuje się i odcina lewą tętnicę płucną, przy czym prawą stronę odcina się, a lewą zostawia otwartą. Wszystkie pozostałe naczynia rozcina się, podwiązuje i odcina, a serce dawcy wyjmuje się i przenosi do lodowej solanki. Biorcę przygotowuje się rozcinając i klemując poprzecznie podnerkową tętnicę brzuszną i żyłę główną. Przeszczep wszczepia się zespalając przy użyciu 10/0 jednowłóknowego szwu pień ramienno-głowowy dawcy z aortą biorcy oraz prawą tętnicę płucną dawcy z żyłą główną biorcy. Usuwa się zaciski, przeszczep umocowuje się tyło-brzusznie, zawartość jamy brzusznej wypłukuje ciepłą solą fizjologiczną, a zwierzę pozostawia się pod lampą ogrzewającą w zamknięciu do rekonwalescencji. Stan przeszczepu codziennie monitoruje się za pomocą obmacywania, sprawdzając, czy bicie serca jest wyczuwalne przez ciało (od strony brzusznej). W razie zaprzestania bicia serca, przeszczep uznaje się za całkowicie odrzucony. Związek o wzorze I podawany doustnie w dziennej dawce od 1 do 30 mg/kg dwa razy dziennie zwiększał u badanych zwierząt prawdopodobieństwo przyjęcia przeszczepu.
Model przeszczep przeciw gospodarzowi
Do poduszeczki lewej tylnej łapy osobników hybrydowych (Wistar/F x Fisher 344)F1 wstrzykuje się podskórnie komórki śledziony (2 x 107) szczurów z linii Wistar/F. Poduszeczkę lewej łapy pozostawia się bez traktowania. Przez 4 kolejne dni (0-3) zwierzętom podaje się badane związki. W siódmym dniu usuwa się podkolanowe węzły chłonne i mierzy różnicę masy między odpowiadającymi sobie węzłami. Wyniki przedstawia się jako procentowe hamowanie powiększania się węzłów chłonnych, porównując różnicę masy węzłów chłonnych w grupie doświadczalnej z różnicą masy węzłów chłonPL 213 480 B1 nych w grupie kontrolnej (bez podawania badanego związku). W tym oznaczaniu uzyskano 100% inhibicji w przypadku podawania związku z przykładu 29 dwa razy dziennie w całkowitej dawce mg/kg/dzień.
W związku z tym, związki o wzorze I są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu chorobom i zaburzeniom, w których powstawaniu mają udział limfocyty T lub kinaza białkowa C, takie jak: ostre lub przewlekłe odrzucanie narządów lub tkanek pochodzenia allogenicznego lub ksenogenicznego, reakcja przeszczepu przeciwko biorcy, miażdżyca, zamknięcie naczyń wywołane uszkodzeniem naczyń, np. przy angioplastyce, restenoza, otyłość, zespół X, osłabiona tolerancja na glukozę, wielotorbielowatość jajników, nadciśnienie, niewydolność serca, przewlekła obturacyjna choroba płuc, choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak choroba Alzheimera lub stwardnienie boczne zanikowe, rak, choroby zakaźne, takie jak AIDS, sepsa, zespół ostrych zaburzeń oddechowych (ARDS), uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne, takie jak zawał mięśnia sercowego, udar, niedokrwienie jelit, niewydolność nerek, wstrząs krwotoczny, wstrząs pourazowy, np. pourazowe uszkodzenie mózgu. Związki o wzorze I są również użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu ostrym lub przewlekłym chorobom lub zaburzeniom zapalnym, w których powstawaniu mają udział limfocyty T, chorób autoagresyjnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, toczeń rumieniowaty układowy, wole Hashimoto, stwardnienie rozsiane, nużliwość mięśniowa, cukrzyca typu I i Il oraz związanie z nimi zaburzenia, takie jak: choroba naczyń, retinopatia cukrzycowa proliferacyjna, obrzęk plam cukrzycowych, choroba nerek, neuropatia i cukrzycowe zjawisko brzasku, choroby układu oddechowego, takie jak astma lub zapalne uszkodzenie płuc, zapalne uszkodzenie wątroby, zapalne uszkodzenie kłębuszków, skórne objawy chorób układu odpornościowego, zapalne i hiperproliferacyjne choroby skóry (łuszczyca, wyprysk atopowy, kontaktowe uczuleniowe zapalenie skóry, kontaktowe podrażnieniowe zapalenie skór i inne wypryskowe zapalenia skóry, łojotokowe zapalenie skóry), zapalenia oczu. np. zespół Sjorgena, zapalenie rogówki i spojówki lub zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Dawka wymagana w powyższych zastosowaniach zależy od sposobu podawania, szczególnych warunków leczenia i oczekiwanego efektu. Ogólnie, zadawalające warunki uzyskano podczas stosowania dziennych dawek od ok. 0,1 do ok. 100 mg/kg masy ciała. Wskazana dzienna dawka u większych ssaków, w tym ludzi, mieści się w zakresie ok. 0,5 mg - ok. 2000 mg. podawana w dogodny sposób, np. w mniejszych dawkach podawanych cztery razy dziennie lub w postaci o opóźnionym działaniu.
Związki o wzorze I można podawać w dowolny dogodny sposób, w szczególności dojelitowo, np. doustnie (np. pod postacią tabletek lub kapsułek), lub pozajelitowo. np. pod postacią zastrzyków; miejscowo, np. pod postacią toniku, żelu, maści lub kremu, wziewnie lub doodbytniczo. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz przynajmniej jedno farmaceutycznie dopuszczalne podłoże leku lub rozcieńczalnik, mogą być wytwarzane w konwencjonalny sposób. Jednostkowe dawki postaci doustnych zawierają przykładowo od ok. 0,1 mg do ok. 500 mg substancji czynnej.
Stosowanie miejscowe oznacza np. stosowanie na skórę, a także stosowanie do oka.
Związki o wzorze I mogą być podawane w postaci wolnej lub jako farmaceutycznie dopuszczalne sole. np. takie, jak wskazano wyżej. Sole takie można przygotować przy użyciu konwencjonalnych sposobów, a przejawiają one ten sam typ aktywności, co czyste związki.
Związek według przedmiotowego wynalazku może być stosowany w:
1. Sposobie zapobiegania lub leczenia zaburzeń lub chorób. W których powstawaniu biorą udział limfocyty T, kinaza białkowa C lub GSK-33, np. takie jak powyżej wskazano, u pacjentów wymagających leczenia, który obejmuje podawanie wymienionym pacjentom efektywnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
2. Sposobie zapobiegania lub leczenia ostrych lub przewlekłych odrzuceń przeszczepów, chorób zapalnych lub autoagresyjnych, w których powstawaniu biorą udział limfocyty T, np. takie jak powyżej wskazano, u pacjentów wymagających leczenia, który obejmuje podawanie wymienionym pacjentom efektywnej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związki o wzorze I mogą być podawane jako wyłączny czynny składnik lub razem z innymi lekami w ramach postępowania immunomodulacyjnego lub z innymi środkami przeciwzapalnymi, np. w leczeniu lub zapobieganiu ostremu lub przewlekłemu odrzuceniu przeszczepów allogenicznych lub ksenogenicznych lub chorób zapalnych bądź autoagresyjnych. Przykładowo, można je stosować w połączeniu z cyklosporynami lub askomycynami lub ich immunusupresyjnymi analogami lub pochodnymi, takimi jak cyklosporyna A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; inhibitorami mTOR,
PL 213 480 B1 takimi jak rapamycyna, 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna, CCI779, A BT578 lub analogami rapamycyny, takimi jak AP23573 itd.; kortykosteroidami; cyklofosfamidami; azatiopryną; metotreksatem; agonistami receptorów EDG wykazującymi właściwości przyspieszonego zasiedlania limfocytów, takimi jak FTY 720 lub ich analogi; leflunomidem lub jego analogami; mizorybiną; kwasem mykofenolowym; mykofenolanem mofetylu; 15-dezoksyspergwaliną lub jej analogami; monoklonalnymi przeciwciałami immunosupresyjnymi, takimi jak monoklonalne przeciwciała przeciw receptorom leukocytowym, takie jak MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB lub ich ligandy, takie jak CD154; lub związkami immunomodulacyjnymi, takimi jak cząsteczka wiążąca rekombinanty mająca przynajmniej fragment pozakomórkowej domeny CTLA4 lub jej mutant, np. przynajmniej we fragmencie pozakomórkowym CTLA4 lub jej mutant połączony z sekwencją białka nie-CTLA4, taki jak CTLA4Ig (np. nazwany ATCC 68629) lub jej mutant, taki jak LEA29Y lub innymi inhibitorami adhezji cząsteczek, takimi jak mAbs lub inhibitory o małej masie cząsteczkowej, takie jak antagonisty LFA-1, antagonisty selektyny i antagonisty VLA-4. Związki o wzorze I mogą być również podawane razem z lekiem przeciwproliferacyjnym, takim jak lek chemoterapeutyczny, taki jak stosowany w leczeniu raka, w tym m.in. inhibitory aromatazy, antyestrogeny, inhibitory topoizomerazy I, inhibitory topoizomerazy II, substancje oddziałujące na mikrotubule, substancje alkilujące, inhibitory dezacylazy histonowej, inhibitory transferazy farnezylowej, inhibitory COX-2, inhibitory MMP, inhibitory mTOR, antymetabolity przeciwnowotworowe, związki platyny, związki obniżające aktywność kinaz białkowych i inne związki antyangiogenetyczne, agonisty gonadoreliny, antyandrogeny, bengamidy, bifosfoniany, przeciwciała przeciwproliferacyjne i temozolomid, lub z lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak syntetyczne środki wydzielające insulinę, wzmacniacze wydzielania insuliny, np. sulfonylomocznikiem, tolbutamidem, chlorpropamidem, tolazamidem, acetoheksamidem, 4-chloro-N-[(1-pirolidybyloamino)karbonylo]benzenosulfonamidem (glikopiramidem), glibenklamidem (gliburydem), gliklazydem, 1-butylo-3-metanylilomoczanem, karbutamidem, glibonurydem, glipizydem, glikwidonem, glizoksepidem, glibutiazolem, glibuzolem, gliheksamidem, glimidyną, glipinamidem, fenbutamidem lub tolilcyklamidem. doustnymi pochodnymi środków insulino tropicznych, takimi jak krótkotrwałe wzmacniacze insuliny, np. meglitynidem, repaglinidem, pochodnymi kwasu fenylooctowego, takimi jak natenglinid, inhibitorami DPP IV, takimi jak dwuchlorowodorek 1-{2-[(5-cyjanopirydyn-2-ylo)amino]etyloamino}acetylo-(2S)-cyjanopirolidyny, LAF237, GLP-1 lub analogami agonistów GLP-1, uczulaczami insuliny, takimi jak agonista receptora γ aktywowanego proliferatorem peroksysomów (PPARy), np. glitazonem, środkami nieglitazynowymi, takimi jak analogi N-(2-benzoilofenylo)-L-tyrozyny, np. GI-262570, oksolidynedionem, takim jak JTT201, podwójnymi agonistami PPARγ/PPARα, takimi jak DRF-554158, NC-2100 lub NN-622, agonistami receptora retynoidu X, reksinoidami, takimi jak kwas 2-[1(3,5,5,8,8-pentametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)cyklopropylo]-pirydyno-5-karboksylowy, kwasem 9-cis-retynowym lub jego analogiem, ich pochodnymi lub farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, w leczeniu cukrzycy.
Związek według wynalazku może być stosowany do łącznego podawania, np. jednoczesnego lub kolejnego, terapeutycznie efektywnej ilości inhibitora GSK-33, PKC lub aktywacji i proliferacji limfocytów T. np. związek o wzorze I w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz innej substancji leczniczej, przy czym wymieniony inny związek jest lekiem immunosupresyjnym, immunomodulacyjnym, przeciwzapalnym, przeciwproliferacyjnym i przeciwcukrzycowym, np. takim jak wymieniono wyżej.
Wynalazek może być stosowany w kombinacji leczniczej, np. w zestawie obejmującym: a) inhibitor GSK-33, PKC lub aktywacji i proliferacji limfocytów T. np. związek o wzorze I w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz b) przynajmniej jedną inną substancję wybraną z grupy obejmującej: leki immunosupresyjne, immunomodulacyjne, przeciwzapalne, przeciwproliferacyjne i przeciwcukrzycowe. Składniki a) i b) mogą być stosowane jednocześnie lub kolejno.
W przypadku, gdy inhibitor GSK-33, PKC lub aktywacji i proliferacji limfocytów T. np. związek o wzorze I, jest podawany przy jednoczesnej terapii immunosupresyjnej lub immunomodulacyjnej, przeciwzapalnej, przeciw proliferacyjnej lub przeciwcukrzycowej, np. w celu zapobiegania lub leczenia ostrych lub przewlekłych odrzuceń przeszczepów lub zaburzeń autoagresyjnych takich, jak wyżej opisane, to dawki wspólnie stosowanych leków immunosupresyjnych, immunomodulacyjnych, przeciwzapalnych, przeciwproliferacyjnych lub przeciwcukrzycowych zależą od typu wspólnie stosowanego leku, np. od tego, czy jest steroidem, cyklosporyną, od swoistych właściwości stosowanego leku, od stanu zaburzenia itd.
PL 213 480 B1
Wynalazek może być stosowany jako kombinacja zawierająca: a) 3-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-4-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolo-2,5-dion w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli oraz b) przynajmniej jedną substancję wybraną spośród leków immunosupresyjnych, immunomodulacyjnych, przeciwzapalnych, przeciwproliferacyjnych i przeciwcukrzycowych.
Związki o wzorze I wykazują korzystny profil farmakokinetyczny oraz korzystne działanie in vitro i in vivo.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze I, będący pochodną maleimidu indolilu, w którym;Ra oznacza H, CH3 lub izopropyl,Rb oznacza H, fluorowiec, alkoksyl C1-6 lub alkil C1-6 orazR oznacza rodnik o wzorze (e) w którymR9 oznacza 4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl lub jego sól.
- 2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi strukturę o podstawnikach przedstawionych w poniższej tabeli, lub jego sól.R9 Ra Rb -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 H -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H H -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H F -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H CH(CH3)2 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H OCH3 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH3 CH2-CH3 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H CH2-CH3 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) CH(CH3)2 H -(4,7-diaza-spro[2,5]okt-7-yl) CH3 CH3 -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yI) CH3 Cl -(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-yl) H Cl
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 3-[3-(4,7-diaza-spiro[2,5]okt-7-ylo)-izochinolin-1-ylo]-4-(7-metylo-1H-indol-3-ilo)-pirolo-2,5-dion lub jego sól.
- 4. Sposób wytwarzania związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, obejmujący reakcję związku o wzorze II.PL 213 480 B1 w którym Ra i Rb są zdefiniowane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze III,R-CH2-CO-NH2 (III) w którym R jest taki, jak zdefiniowano w zastrz. 1 oraz, w razie potrzeby, przekształcenie powstałego związku o wzorze I z postaci wolnej w sól lub, w razie potrzeby, odwrotnie.
- 5. Związek o wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2, albo 3 w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
- 6. Związek o wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2, albo 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania ostrym lub przewlekłym odrzutom narządów lub tkanek aloprzeszczepów, a także reakcji przeszczepu przeciwko biorcy.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I określonym w zastrz. 1 albo 2, albo 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0207729A GB0207729D0 (en) | 2002-04-03 | 2002-04-03 | Organic compounds |
GB0303323A GB0303323D0 (en) | 2003-02-13 | 2003-02-13 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL371322A1 PL371322A1 (pl) | 2005-06-13 |
PL213480B1 true PL213480B1 (pl) | 2013-03-29 |
Family
ID=28676503
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL371322A PL213480B1 (pl) | 2002-04-03 | 2003-04-02 | Pochodna maleinomidu indolilu, sposób wytwarzania pochodnej, kompozycja zawierajaca pochodna oraz zastosowanie pochodnej |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20050119274A1 (pl) |
EP (1) | EP1490355B1 (pl) |
JP (1) | JP4247125B2 (pl) |
KR (2) | KR100942329B1 (pl) |
CN (1) | CN100351251C (pl) |
AR (1) | AR039209A1 (pl) |
AT (1) | ATE517888T1 (pl) |
AU (1) | AU2003224031B2 (pl) |
BR (1) | BR0308979A (pl) |
CA (1) | CA2477774C (pl) |
CO (1) | CO5611127A2 (pl) |
CY (1) | CY1111982T1 (pl) |
DK (1) | DK1490355T3 (pl) |
EC (2) | ECSP045254A (pl) |
IL (1) | IL163892A0 (pl) |
MX (1) | MXPA04009632A (pl) |
MY (1) | MY137566A (pl) |
NO (1) | NO329166B1 (pl) |
NZ (1) | NZ535613A (pl) |
PE (1) | PE20040079A1 (pl) |
PL (1) | PL213480B1 (pl) |
PT (1) | PT1490355E (pl) |
RU (1) | RU2340610C2 (pl) |
SI (1) | SI1490355T1 (pl) |
TW (2) | TW200918046A (pl) |
WO (1) | WO2003082859A1 (pl) |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6645970B2 (en) * | 2000-11-07 | 2003-11-11 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
PE20040079A1 (es) * | 2002-04-03 | 2004-04-19 | Novartis Ag | Derivados de indolilmaleimida |
GB0303319D0 (en) * | 2003-02-13 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070142401A1 (en) * | 2003-10-27 | 2007-06-21 | Novartis Ag | Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation |
US7582631B2 (en) | 2004-01-14 | 2009-09-01 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
PT1709030E (pt) | 2004-01-19 | 2008-07-01 | Novartis Ag | Derivados da indolilmaleimida |
US20070232658A1 (en) * | 2004-04-08 | 2007-10-04 | Jurgen Wagner | Protein Kinase C Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases and of Transplant Rejiction |
GB0410713D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0504203D0 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4747364B2 (ja) | 2005-04-04 | 2011-08-17 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 紫外線皮膚炎抑止剤およびアトピー性皮膚炎抑止剤 |
GB0507918D0 (en) | 2005-04-19 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1885454A2 (en) | 2005-05-04 | 2008-02-13 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders |
GB0511060D0 (en) | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
RU2008104510A (ru) * | 2005-07-11 | 2009-08-20 | Новартис АГ (CH) | Производные индолилмалеинимида |
EP1749523A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-07 | Neuropharma, S.A. | GSK-3 inhibitors |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
ZA200802857B (en) | 2005-09-14 | 2009-09-30 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
KR101368988B1 (ko) | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス,インコーポレイティド | Pde阻害による神経新生の調節 |
EP3332807B1 (en) | 2005-10-26 | 2023-02-22 | Novartis AG | Use of anti il-1beta antibodies |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
ES2481671T3 (es) | 2005-11-21 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos |
GB0601744D0 (en) | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
GB0613162D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2056831A2 (en) * | 2006-08-23 | 2009-05-13 | Novartis AG | Use of pkc inhibitors in particular indolylmaleimide derivatives in ocular diseases |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
EP2091535A1 (en) * | 2006-12-07 | 2009-08-26 | Novartis AG | Use of pkc inhibitors in transplantation |
CN101558062A (zh) | 2006-12-19 | 2009-10-14 | 诺瓦提斯公司 | 作为激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物 |
CN101754682B (zh) * | 2007-05-16 | 2014-11-12 | 布里格姆妇女医院 | 突触核蛋白病的治疗 |
KR102606597B1 (ko) | 2007-05-29 | 2023-11-29 | 노파르티스 아게 | 항-il-1-베타 치료법에 대한 신규 적응증 |
US20090054513A1 (en) * | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Response Scientific, Inc. | Method of managing blood glucose levels, insulin levels and/or insulin receptor functionality in individuals with diabetes, polycystic ovarian syndrome and/or alzheimer's disease |
US7943163B2 (en) * | 2007-08-22 | 2011-05-17 | Response Scientific, Inc. | Medical food or nutritional supplement, method of manufacturing same, and method of managing diabetes |
EP2209916B1 (en) | 2007-11-08 | 2011-12-21 | Novartis AG | Gene expression signatures for chronic/sclerosing allograft nephropathy |
PE20091522A1 (es) * | 2007-12-21 | 2009-10-29 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica solida que contiene 3-(1.h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona |
US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
ES2331451B1 (es) * | 2008-06-30 | 2010-10-21 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) | Inmunosupresor basado en la interrupcion de la interaccion tcr-nck. |
US8475790B2 (en) | 2008-10-06 | 2013-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of CD137 antibody and CTLA-4 antibody for the treatment of proliferative diseases |
DE202008014557U1 (de) | 2008-10-27 | 2009-03-12 | Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum | Therapeutische Verwendung |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
CN101671329B (zh) * | 2009-06-17 | 2012-11-07 | 东华大学 | 3-氨基醇取代的吲哚马来酰亚胺化合物、其制备和应用 |
WO2011006119A2 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | The Scripps Research Institute | Gene expression profiles associated with chronic allograft nephropathy |
TW201119651A (en) | 2009-10-26 | 2011-06-16 | Lg Life Sciences Ltd | Pharmaceutical composition comprising indole compound |
US8791100B2 (en) | 2010-02-02 | 2014-07-29 | Novartis Ag | Aryl benzylamine compounds |
AU2011234644B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-07-17 | Novartis Ag | PKC inhibitors for the treatment of B-cell lymphoma having chronic active B-cell-receptor signalling |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
US8785648B1 (en) | 2010-08-10 | 2014-07-22 | The Regents Of The University Of California | PKC-epsilon inhibitors |
DK2609118T3 (en) | 2010-08-23 | 2017-04-03 | Univ Texas | Anti-OX40 antibodies and methods for their use |
CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
UY34072A (es) | 2011-05-17 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de indol |
WO2013001445A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives |
BR112014000314A2 (pt) | 2011-07-08 | 2017-01-10 | Novartis Ag | derivados de pirrolo pirimidina |
JP2014530851A (ja) | 2011-10-21 | 2014-11-20 | ノバルティスアーゲー | Pi3kモジュレータとしてのキナゾリン誘導体 |
US20140348848A1 (en) | 2011-12-02 | 2014-11-27 | Dhananjay Kaul | Anti-il-1beta (interleukin-1beta) antibody-based prophylactic therapy to prevent complications leading to vaso-occlusion in sickle cell disease |
BR112014014327A2 (pt) | 2011-12-15 | 2017-06-13 | Novartis Ag | uso de inibidores da atividade ou função de pi3k |
EP2794594A1 (en) | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Novartis AG | Quinoline derivatives |
PL2794600T3 (pl) | 2011-12-22 | 2018-06-29 | Novartis Ag | Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów |
EA201590886A1 (ru) | 2012-11-07 | 2015-08-31 | Новартис Аг | Замещенные производные индола |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
WO2014085381A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
EP2948134B1 (en) | 2013-01-24 | 2020-03-04 | Palvella Therapeutics, Inc. | Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
WO2014174478A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor |
WO2015179773A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | The Scripps Research Institute | Tissue molecular signatures of kidney transplant rejections |
BR112016003229A8 (pt) | 2013-09-22 | 2020-02-04 | Calitor Sciences Llc | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica |
KR101630806B1 (ko) | 2013-11-14 | 2016-06-16 | 대한민국 | 돼지의 초위성체 마커를 이용한 개체식별 방법 |
US9512084B2 (en) | 2013-11-29 | 2016-12-06 | Novartis Ag | Amino pyrimidine derivatives |
WO2015148867A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
KR20160141855A (ko) | 2014-04-24 | 2016-12-09 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체 |
PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
PL3134395T3 (pl) | 2014-04-24 | 2018-07-31 | Novartis Ag | Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu |
US11104951B2 (en) | 2014-05-22 | 2021-08-31 | The Scripps Research Institute | Molecular signatures for distinguishing liver transplant rejections or injuries |
US10443100B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-10-15 | The Scripps Research Institute | Gene expression profiles associated with sub-clinical kidney transplant rejection |
EP3180003B1 (en) | 2014-07-01 | 2022-01-12 | The Regents of the University of California | Pkc-epsilon inhibitors |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
US10259882B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-04-16 | Agenus Inc. | Anti-OX40 antibodies |
WO2017044434A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
US11447557B2 (en) | 2015-12-02 | 2022-09-20 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
CA3041340A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Agenus Inc. | Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof |
IL267869B2 (en) | 2017-01-06 | 2023-10-01 | Palvella Therapeutics Inc | Non-aqueous preparations of mTOR inhibitors and methods of use |
WO2018175302A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure |
EP3600440A1 (en) | 2017-03-20 | 2020-02-05 | Sienna Biopharmaceuticals, Inc. | Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets |
JP7254076B2 (ja) | 2017-11-19 | 2023-04-07 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法 |
WO2019143874A1 (en) | 2018-01-20 | 2019-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN110551103B (zh) | 2018-05-30 | 2022-08-23 | 北京大学深圳研究生院 | 一种jak3选择性抑制剂 |
WO2020010073A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Palvella Therapeutics, Inc. | ANHYDROUS COMPOSITIONS OF mTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE |
MX2021014157A (es) | 2019-05-23 | 2022-01-04 | Novartis Ag | Formas cristalinas de un inhibidor btk. |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
KR20010085305A (ko) * | 1998-07-30 | 2001-09-07 | 미즈노 마사루 | 이치환된 말레이미드 화합물 및 그의 의약 용도 |
US6281356B1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
HUP0301431A2 (hu) | 2000-07-27 | 2003-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag. | 3-Indolil-4-fenil-1H-pirrol-2,5-dion-származékok, mint glikogén szintáz kináz-3béta inhibitorok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US6645970B2 (en) * | 2000-11-07 | 2003-11-11 | Novartis Ag | Indolylmaleimide derivatives |
DE60140201D1 (en) * | 2000-11-07 | 2009-11-26 | Novartis Ag | Indolylmaleimidderivative als proteinkinase-c-inhibitoren |
PE20040079A1 (es) * | 2002-04-03 | 2004-04-19 | Novartis Ag | Derivados de indolilmaleimida |
US20070142401A1 (en) * | 2003-10-27 | 2007-06-21 | Novartis Ag | Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation |
-
2003
- 2003-04-01 PE PE2003000330A patent/PE20040079A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-01 TW TW097141220A patent/TW200918046A/zh unknown
- 2003-04-01 TW TW092107388A patent/TWI324064B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 AR ARP030101128A patent/AR039209A1/es active IP Right Grant
- 2003-04-02 IL IL16389203A patent/IL163892A0/xx unknown
- 2003-04-02 CN CNB038053438A patent/CN100351251C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 RU RU2004132203/04A patent/RU2340610C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 US US10/510,027 patent/US20050119274A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-02 CA CA2477774A patent/CA2477774C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 KR KR1020077007917A patent/KR100942329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 JP JP2003580325A patent/JP4247125B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 WO PCT/EP2003/003470 patent/WO2003082859A1/en active Application Filing
- 2003-04-02 DK DK03720413.8T patent/DK1490355T3/da active
- 2003-04-02 BR BR0308979-7A patent/BR0308979A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 AT AT03720413T patent/ATE517888T1/de active
- 2003-04-02 MY MYPI20031225A patent/MY137566A/en unknown
- 2003-04-02 PL PL371322A patent/PL213480B1/pl unknown
- 2003-04-02 PT PT03720413T patent/PT1490355E/pt unknown
- 2003-04-02 NZ NZ535613A patent/NZ535613A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 EP EP03720413A patent/EP1490355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-02 MX MXPA04009632A patent/MXPA04009632A/es active IP Right Grant
- 2003-04-02 AU AU2003224031A patent/AU2003224031B2/en not_active Expired
- 2003-04-02 KR KR1020047015591A patent/KR100886521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-02 SI SI200332053T patent/SI1490355T1/sl unknown
-
2004
- 2004-08-27 EC EC2004005254A patent/ECSP045254A/es unknown
- 2004-09-15 CO CO04091784A patent/CO5611127A2/es active IP Right Grant
- 2004-10-26 NO NO20044613A patent/NO329166B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-12 US US11/546,690 patent/US7358253B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-10-12 US US11/546,693 patent/US7235555B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-25 US US11/977,565 patent/US20080108628A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-21 US US12/034,675 patent/US7534808B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-12-12 EC EC2008005254A patent/ECSP085254A/es unknown
-
2011
- 2011-10-27 CY CY20111101021T patent/CY1111982T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL213480B1 (pl) | Pochodna maleinomidu indolilu, sposób wytwarzania pochodnej, kompozycja zawierajaca pochodna oraz zastosowanie pochodnej | |
EP1709030B1 (en) | Indolylmaleimide derivatives | |
JP2009280592A (ja) | インドリルマレイミド誘導体 | |
EP1904482A2 (en) | Indolylmaleimide derivatives | |
JP4549387B2 (ja) | タンパク質キナーゼc阻害剤としての置換ピロール−2,5−ジオン | |
KR20070020401A (ko) | 인돌릴말레이미드 유도체 | |
ZA200406545B (en) | Indolymaleimide derivatives | |
MXPA06008159A (en) | Indolylmaleimide derivatives |