PL211572B1 - Sposób wytwarzania monohydratu i krystalicznej odmiany flukonazolu - Google Patents
Sposób wytwarzania monohydratu i krystalicznej odmiany flukonazoluInfo
- Publication number
- PL211572B1 PL211572B1 PL363756A PL36375601A PL211572B1 PL 211572 B1 PL211572 B1 PL 211572B1 PL 363756 A PL363756 A PL 363756A PL 36375601 A PL36375601 A PL 36375601A PL 211572 B1 PL211572 B1 PL 211572B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluconazole
- formula
- monohydrate
- crystal modification
- crystalline
- Prior art date
Links
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- -1 fluconazole monohydrate Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 8
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical class CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- WQCBQVZIDKDJQY-UHFFFAOYSA-N [2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl]oxy-trimethylsilane Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O[Si](C)(C)C)CN1C=NC=N1 WQCBQVZIDKDJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- KQQIIJSWEPRYPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1CC(=O)CN1C=NC=N1 KQQIIJSWEPRYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical class ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQAOCNMGUJUABI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3h-1,2,4-triazol-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound N1=CN(N)CN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)CN1N=CN=C1 IQAOCNMGUJUABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- GAAKALASJNGQKD-UHFFFAOYSA-N LY-165163 Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1CCN(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 GAAKALASJNGQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SLSGHPNWPPHNHN-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=CC=C([Mg+])C(F)=C1 Chemical compound [Br-].FC1=CC=C([Mg+])C(F)=C1 SLSGHPNWPPHNHN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZKCJVLRRCDRJFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2h-triazole-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CNN=N1 ZKCJVLRRCDRJFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 363756 (22) Data zgłoszenia: 23.03.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
23.03.2001, PCT/HU01/000033 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
03.10.2002, WO02/76955 (11) 211572 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 249/08 (2006.01) (54) Sposób wytwarzania monohydratu i krystalicznej odmiany flukonazolu
| (73) Uprawniony z patentu: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., Budapeszt, HU | |
| (72) Twórca(y) wynalazku: | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | JANOS KREIDL, Budapeszt, HU |
| 29.11.2004 BUP 24/04 | LASZLÓ CZIBULA, Budapeszt, HU CSABA SZANTAY, Budapeszt, HU JENÓNE FARKAS, Budapeszt, HU IDA DEUTSCHNE JUHASZ, Budapeszt, HU |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | ISTVAN HEGEDUS, Budapeszt, HU |
| 31.05.2012 WUP 05/12 | EVA WERKNE PAPP, Budapeszt, HU JUDIT NAGYNE BAGDY, Budapeszt, HU AGNES PILLER, Budapeszt, HU (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Aleksandra Twardowska |
PL 211 572 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu syntezy flukonazolu o wzorze (I) i jego krystalicznej odmiany.
Pojęcia odmiany krystalicznej i odmiany polimorficznej oznaczają tutaj oraz dalej to samo i używa się je jako synonimy.
Brytyjski patent nr 2078719A opisuje bardzo skuteczne związki grzybobójcze, które wykazują również znaczne działanie regulujące wzrost roślin.
Powyższe związki są przedstawione wzorem (A)
w którym R oznacza grupy alkilową, cykloalkilową, arylową lub aryloalkilową, albo ich pochodne, zawierające jeden lub dwa atomy halogenu, albo grupy arylową i benzylową, podstawione alkoksylem, fenylem, fenoksylem lub trifluorometylem, a Y1 oraz Y2 niezależnie oznaczają grupę -N= lub -CH=.
Według brytyjskiego patentu nr 2099818A związek 2(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-ilo)-propan-2-ol, należący do wyżej przedstawionej grupy (dalej zwany flukonazolem), można stosować także jako środek grzybobójczy u człowieka. Flukonazol jest wśród innych czynnym składnikiem leku o nazwie Diflucan, który na rynku jest bardzo skutecznie działającym środkiem grzybobójczym u czł owieka.
Według brytyjskiego patentu nr 2078719A pochodne propan-2-olu o wzorze A syntezuje się przez reakcję związku Grignarda o wzorze R-Mg-halogen, w którym R oznacza to, co określono wyżej, z dichloroacetonem. Wytworzoną w ten sposób pochodną 1,3-dichloropropan-2-olową o wzorze (VI)
poddaje się reakcji z nadmiarem soli imidazolu lub triazolu, np. soli sodowej, w środowisku protonowym lub aprotonowym (np. w dimetyloformamidzie). Reakcję tę można również prowadzić z pochodnymi epoksydowymi, które tworzą się in situ ze związku dihalogenowego w obecnoś ci zasady przez eliminację chlorowodoru. Żądane związki można także syntezować przez reakcję odpowiedniego 1,3-bis-imidazolilu, albo 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-ilo)-acetonu, ze związkiem Grignarda o wzorze
R-Mg-Halogen. Według innego sposobu syntezy, związki o wzorze (VII), w którym R i Y1 mają wyżej określone znaczenie,
PL 211 572 B1 przekształca się w związki o wzorze (IV), zawierające podstawnik R zamiast R1, z użyciem metylidu dimetylo-oksosulfoniowego,
i związki te poddaje się reakcji z sodową solą imidazolu lub triazolu, podobnie jak w wyżej przedstawionym sposobie. Wyjściowe materiały wytwarza się według znanych sposobów postępowania.
W sposobie syntezy czynnej substancji, jaką jest flukonazol, ujawnionym w brytyjskim patencie nr 2099818A, jako wyjściowe materiały stosuje się związki o wzorze (VI) oraz (IV), które zawierają podstawnik R zamiast R1, ale jako reagenty stosuje się zasadę i triazol zamiast triazolanu sodu.
Wspólną cechą sposobów według obydwu tych patentów jest to, że wydzielanie produktów reakcji prowadzi się przez ekstrakcję po rozcieńczeniu mieszaniny reakcyjnej wodą, a następnie przez oczyszczanie na drodze chromatografii kolumnowej lub destylacji próżniowej, albo innymi sposobami. Wydajność uzyskiwanego produktu wynosi 30-50%.
Według hiszpańskiego patentu nr ES 549020A1 poddaje się reakcji 1 mol 1,3-dichtoroacetonu z 2 molami 1,2,4-triazolu, a nastę pnie otrzymany z ma łą wydajnoś cią 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-ilo)-propan-2-on poddaje się reakcji z bromkiem 2,4-difluorofenylomagnezu w celu uzyskania flukonazolu. Wydajność wynosi około 45%, obliczona w odniesieniu do odczynnika Grignarda.
Wspólną cechą sposobów postępowania, opisanych w hiszpańskich patentach nr ES 549021A1, ES 549022A1 i ES 549684A1, jest to, że jedną lub obydwie grupy triazolilowe flukonazolu wprowadza się do jego cząsteczki z użyciem halogenku (1,2,4-triazol-1-ilo)-metylomagnezu. Według opisów wydajności wynoszą około 45-50%. Odczynniki Grignarda zawierające grupy triazolilowe są znane z tego, że są nietrwałe albo niekiedy nieaktywne, toteż reagują z niską wydajnością. Podczas odtwarzania sposobów postępowania opisanych w tych patentach wydajność wynosiła zawsze poniżej 10%.
Patent hiszpański nr ES 2026416 ujawnia sposób postępowania lepszy od wyżej poddaje się reakcji z 4-amino-1,2,4-triazolem, uzyskany 1-(1,2,4-triazol-1-ilo)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-(4-amino-1,2,4-triazol-1-ilo)-propan-2-ol diazuje się, a utworzoną w ten sposób sól diazoniową poddaje się hydrolizie w celu usunięcia grupy aminowej. Podane wydajności wynoszą 78% dla pierwszego etapu i 85% dla drugiego etapu. Z przemysłowego punktu widzenia sposób ten ma szereg wad. Pierwszą z nich jest to, że pochodną 3-halogeno-propan-2-olu, stosowaną jako materiał wyjściowy, syntezuje się z pochodnej epoksydowej o wzorze (IV) przez ogrzewanie we wrzeniu w korodującym środowisku halogenowodoru. Dalszą wadą jest to, że 4-amino-1,2,4-triazol, używany jako odczynnik, można nabywać jedynie w postaci wysokojakościowych chemikaliów laboratoryjnych. Reakcja diazowania i hydroliza soli diazoniowej są bardzo niebezpiecznymi procedurami w skali przemysł owej. Wreszcie łączna wydajność tego wieloetapowego sposobu wynosi tylko 42-43%.
W grudniowym numerze z 1995 roku Journal of Ph. Sciences (tom 84, nr 12) ujawniono krystaliczne postacie I i II flukonazolu, a także widma proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej i Ramana różnych krystalicznych odmian, ale nie podano sposobu ich syntezowania.
Opis patentowy GB 2270521 ujawnia syntezę monohydratu flukonazolu z bezwodnego flukonazolu. Według danych z proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, bezwodny flukonazol, stosowany jako materiał wyjściowy, jest identyczny z krystaliczną odmianą II. W opisie tym występuje powołanie się na patent USA nr 4404219 w odniesieniu do syntezy tej odmiany krystalicznej, ale nie ma w nim odniesienia do krystalicznej odmiany produktu.
Celem wynalazku jest ekonomiczna synteza czystego lub nadającego się do łatwego oczyszczania końcowego produktu flukonazolu bez użycia reagentów, którymi trudno operować w skali przemysłowej, oraz wydzielenie wytworzonego flukonazolu w żądanej odmianie krystalicznej I.
PL 211 572 B1
Przedmiotem rozwiązania jest sposób wytwarzania monohydratu i krystalicznej odmiany I flukonazolu o wzorze (I)
charakteryzujący się tym, że polega on na hydrolizie pochodnej sililoeterowej o wzorze (II)
- w którym R2 oznacza wodór albo grupę C1-C10 alkilową lub fenylową, R3 oraz R4 niezależnie jedno od drugiego oznaczają grupę C1-C10 alkilową lub fenylową - w warunkach pH korzystnie albo poniżej 3 albo powyżej 8 w wodnym roztworze, a następnie chłodzeniu wytworzonej mieszaniny reakcyjnej, zawierającej flukonazol o wzorze (I) i wydzieleniu strąconego monohydratu flukonazolu, oraz ewentualnie wysuszeniu monohydratu flukonazolu po zaszczepieniu, kryształami zaszczepiającymi krystalicznej odmiany I, w temperaturze 80°C, w celu wytworzenia krystalicznej odmiany I flukonazolu.
Korzystnie hydrolizę pochodnych sililoeterowych o wzorze (II) - w którym R2, R3 oraz R4 mają znaczenie określone według zastrz. 1 - prowadzi się w wodnym roztworze metanolowym w obecności wodorotlenku sodu. Równie korzystnie hydrolizę pochodnych sililoeterowych o wzorze (II) - w którym 2 3 4
R , R oraz R mają znaczenie okreś lone według zastrz. 1 - prowadzi się w wodnym roztworze metanolowym w obecności kwasu solnego, ewentualnie dodaje się wodnego roztworu wodorotlenku sodu w procesie obróbki mieszaniny reakcyjnej.
Korzystnie, gdy jako materiał wyjściowy stosuje się pochodną sililoeterową o wzorze (II), w któ2 3 4 rym R2, R3 oraz R4 oznaczają grupy metylowe.
Korzystnie, gdy sposób wytwarzania krystalicznej odmiany I flukonazolu, charakteryzuje się tym, że polega on na suszeniu monohydratu flukonazolu w obecności zaszczepiających kryształów krystalicznej odmiany I podczas mieszania pod próżnią w 80°C przez 4 godz. do stałej masy.
Podstawą wynalazku jest odkrycie, że etery sililowe o wzorze (II), które są docelowymi związkami według patentu USA nr 5707976,
PL 211 572 B1
3 4 - w których R oznacza wodór albo grupę C1-C10 alkilową lub fenylową, zaś R oraz R niezależnie jedno od drugiego oznaczają grupy C1-C10 alkilowe lub grupę fenylową - w warunkach wodnych roztworów kwasowych lub zasadowych można ilościowo hydrolizować do flukonazolu o wzorze (I). Związki o wzorze (II) można wytwarzać według opisu patentowego USA nr 5707976, np. z odpowiednio podstawionych epoksydowych pochodnych o wzorze (IV) z odpowiednio podstawionym sililotriazolem o wzorze (V), w którym R2, R3 oraz R4 oznaczają to samo, co określono wyżej, w obecności mocnej zasady jako katalizatora.
Wytworzone pochodne sililo-flukonazolowe są bardzo niepolarne ze względu na obecność grupy trialkilosililowej, toteż można je łatwo oddzielać od zanieczyszczeń i ekonomicznie syntezować w bardzo czystej postaci.
Hydroliza ta jest szybkim procesem. Na przykład eter trimetylosililowy flukonazolu całkowicie hydrolizuje w warunkach pH powyżej 10 w 10% wodnym roztworze dimetyloformamidu w pokojowej temperaturze w ciągu 10 min. Hydroliza ta zachodzi całkowicie w podobnych warunkach przy wartości pH poniżej 2 w ciągu 0,5 - 1 godz.
Hydrolizę można prowadzić w obojętnych warunkach w fazie homogennej w obecności wody w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia. Szybką i skuteczną w warunkach przemysłowych hydrolizę korzystnie prowadzi się albo w warunkach pH<3, albo w warunkach pH>8. Hydroliza jest bardzo łagodna, niepożądane uboczne produkty nie powstają nawet w śladowych ilościach, toteż można syntezować bardzo czysty flukonazol z zastosowaniem hydrolizy odpowiedniego oczyszczonych pochodnych sililoeterowych o wzorze (II) i można go wydzielać z mieszaniny reakcyjnej w postaci monohydratu.
Hydrolizę korzystnie prowadzi się w fazie homogennej w mieszaninie protonowego lub aprotonowego rozpuszczalnika dipolarnego, mieszającego się z wodą, oraz wody w warunkach wyżej podanych wartości pH. Flukonazol wytworzony w tej reakcji korzystnie wydziela się przez rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej wodą i ochłodzenie. Wskutek chłodzenia wytworzony flukonazol krystalizuje się z mieszaniny reakcyjnej w postaci bardzo czystego monohydratu i można go wydzielić np. przez filtrację.
Monohydrat ten jest trwały w pokojowej temperaturze, a przekształca się w bezwodny flukonazol, tzw. anhydrat, w temperaturze 40-90°C z szybkością zależną od warunków odwadniania.
Polimorficzne odmiany mają różne struktury krystaliczne, stałe krystalograficzne (odległości i energie sieci krystalicznej) i wskutek tego wykazują różne szybkości rozpuszczania. Różne polimorficzne odmiany można rozróżniać na podstawie widm Ramana. Fig. 1 przedstawiają widma Ramana od 3500,0 do 200,0 cm-1 dla odmiany krystalicznej I flukonazolu, natomiast fig. 3 przedstawia zakres 3300,0-2800,0 cm-1 w którym można wyszukać charakterystyczne cechy odmiany krystalicznej I flukonazolu.
PL 211 572 B1
W terapii koniecznym warunkiem odtwarzalnego niezmiennego działania stałych postaci farmaceutycznego dawkowania (np. postaci dawkowania doustnego) jest to, że rozpuszczanie czynnego składnika powinno być takie samo w przypadku różnych szarż wytwórczych. W tym celu wskazane jest stosowanie zawsze tej samej krystalicznej odmiany takich czynnych składników, które mają szereg krystalicznych odmian flukonazolu.
Podczas wytwarzania preparatów badano szczegółowo warunki powstawania krystalicznej odmiany I w celu spełnienia morfologicznych wymagań w odniesieniu do flukonazolu.
Alkohole stosowane do krystalizacji mogą oznaczać alkohole o rozgałęzionym łańcuchu, korzystnie izopropanol lub sec-butanol, albo alkohole o prostym łańcuchu, korzystnie etanol. Zawartość wody w tych alkoholach C1-C4 o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, stosowanych do krystalizacji, może osiągać nawet 5%. Jakość czystości jest więc wystarczająca w przypadku 96% etanolu. Najlepsze wyniki uzyskuje się z zastosowaniem izopropanolu.
Tablica 1 przedstawia dane proszkowej dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego (XRPD) krystalicznej odmiany I flukonazolu, zmierzone na próbce z przykładu 2. (Proszkowy dyfraktometr rentgenowski Philips PW 1840; promieniowanie CuKa przy 30 kV i 30 mA; prędkość goniometru: 0,05°2θ^; czułość 2x103 zliczeń na sekundę; T.C.: 5 s; szerokość szczeliny: 0,05 mm).
T a b l i c a 1
| Krystaliczna odmiana I, przykład 2 | ||
| Kąt [°2θ] | d[nm] | Względne natężenie [%] |
| 10,000 | 0,8838 | 15,8 |
| 13,615 | 0,6498 | 6,3 |
| 14,957 | 0,5918 | 3,0 |
| 16,150 | 0,5484 | 59,6 |
| 16,535 | 0,5357 | 76,1 |
| 17,461 | 0,5075 | 3,0 |
| 18,751 | 0,4729 | 5,0 |
| 20,035 | 0,4428 | 100,0 |
| 21,020 | 0,4223 | 25,2 |
| 21,980 | 0,4041 | 10,8 |
| 23,610 | 0,3765 | 6,3 |
| 24,945 | 0,3567 | 14,4 |
| 25,605 | 0,3476 | 40,9 |
| 27,390 | 0,3254 | 16,1 |
| 28,160 | 0,3166 | 4,0 |
| 29,230 | 0,3053 | 37,4 |
| 29,905 | 0,2985 | 3,0 |
| 30,739 | 0,2906 | 3,0 |
| 32,455 | 0,2756 | 7,0 |
| 34,405 | 0,2605 | 3,3 |
| 35,980 | 0,2494 | 10,5 |
Figura 5 przedstawia rentgenowski dyfraktogram proszkowy (XRPD) próbki z przykładu 2. Rentgenowskie dyfraktogramy proszkowe próbek z przykładów 3, 8 i 9 są takie same, jak z przykładu 2.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
Monohydrat 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis-(1,2,4-triazot-1-ilo)-propan-2-olu
PL 211 572 B1
Mieszaninę 7,50 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis-(1,2,4-triazol-1-ilo)-2-(trimetylosililoksy)propanu, 25 cm3 metanolu, 2 cm3 wody i 1,0 cm3 stężonego kwasu solnego mieszano w 30°C przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną zagęszczono do objętości 10 cm3 i po dodaniu 50 cm3 wody doprowadzono wartość pH gorącego roztworu do 8 z użyciem 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po ochłodzeniu odsączono strącone kryształy i wysuszono w 40°C do stałej masy, uzyskując 6,06 g (93,5%) tytułowego związku. Temperatura topnienia (t.t): 139-140°C.
P r z y k ł a d 2
Synteza krystalicznej odmiany I flukonazolu
Mieszaninę 7,5 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis-(1,2,4-triazol-1-ilo)-2-(trimetylosililoksy)propanu, 40 cm3 metanolu, 3 cm3 wody i 0,1 g wodorotlenku sodu mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godz. Po dodaniu 300 cm3 wody roztwór zatężono do objętości 50 cm3 przez destylację próżniową. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 0°C i przesączono. Otrzymano 6,12 g produktu, zawierającego 11,5% wody. Po wysuszeniu w 80°C uzyskano 5,35 g tytułowego związku. Wydajność: 87,4%. T.t.: 139-141°C.
P r z y k ł a d 3
Synteza krystalicznej odmiany I flukonazolu
Mieszaninę 7,5 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-bis-(1,2,4-triazol-1-ilo)-2-(trimetylosililoksy)propanu, 40 cm3 metanolu, 3 cm3 wody i 0,1 g wodorotlenku sodu mieszano w pokojowej temperaturze przez 1 godz. Po dodaniu 300 cm3 wody roztwór zatężono do objętości 50 cm3 przez destylację próżniową. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 0°C i przesączono. Otrzymano 6,12 g produktu, zawierającego 11,5% wody. Umieszczono go w kolbie o pojemności 100 cm3 i dodano do niego 0,1 g zaszczepiających kryształów krystalicznej odmiany I flukonazolu. Związek ten suszono w obrotowej wyparce w 80°C przez 3-4 godz. do stałej masy. Uzyskano 5,45 g tytułowego związku. Wydajność: 87,4%. T.t.: 139-141°C.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania monohydratu i krystalicznej odmiany I flukonazolu o wzorze (I) znamienny tym, że polega on na hydrolizie pochodnej sililoeterowej o wzorze (II)PL 211 572 B1- w którym R2 oznacza wodór albo grupę C1-C10 alkilową lub fenylową, R3 oraz R4 niezależ nie jedno od drugiego oznaczają grupę C1-C10 alkilową lub fenylową - w warunkach pH korzystnie albo poniżej 3 albo powyżej 8 w wodnym roztworze, a następnie chłodzeniu wytworzonej mieszaniny reakcyjnej, zawierającej flukonazol o wzorze (I) i wydzieleniu strąconego monohydratu flukonazolu, oraz ewentualnie wysuszeniu monohydratu flukonazolu po zaszczepieniu, kryształami zaszczepiającymi krystalicznej odmiany I, w temperaturze 80°C, w celu wytworzenia krystalicznej odmiany I flukonazolu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrolizę pochodnych sililoeterowych o wzorze (II) - w którym R2, R3 oraz R4 mają znaczenie określone według zastrz. 1 - prowadzi się w wodnym roztworze metanolowym w obecności wodorotlenku sodu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrolizę pochodnych sililoeterowych o wzorze (II) - w którym R2, R3 oraz R4 mają znaczenie określone według zastrz. 1 - prowadzi się w wodnym roztworze metanolowym w obecności kwasu solnego, ewentualnie dodaje się wodnego roztworu wodorotlenku sodu w procesie obróbki mieszaniny reakcyjnej.
- 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że jako materiał wyjściowy stosuje się pochodną sililoeterową o wzorze (II), w którym R2, R3 oraz R4 oznaczają grupy metylowe.
- 5. Sposób według zastrz. 1 wytwarzania krystalicznej odmiany I flukonazolu, znamienny tym, że polega on na suszeniu monohydratu flukonazolu w obecności zaszczepiających kryształów krystalicznej odmiany I podczas mieszania pod próżnią w 80°C przez 4 godz. do stałej masy.PL 211 572 B1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU2001/000033 WO2002076955A1 (en) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Process for preparing fluconazole and its crystal modifications |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363756A1 PL363756A1 (pl) | 2004-11-29 |
| PL211572B1 true PL211572B1 (pl) | 2012-05-31 |
Family
ID=10974115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363756A PL211572B1 (pl) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Sposób wytwarzania monohydratu i krystalicznej odmiany flukonazolu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7094904B2 (pl) |
| EP (1) | EP1373227B1 (pl) |
| JP (1) | JP2004524348A (pl) |
| AT (1) | ATE309226T1 (pl) |
| BG (1) | BG66152B1 (pl) |
| CA (1) | CA2439310C (pl) |
| CZ (1) | CZ304213B6 (pl) |
| DE (1) | DE60114889T2 (pl) |
| ES (1) | ES2252209T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20030854B1 (pl) |
| HU (1) | HU226886B1 (pl) |
| PL (1) | PL211572B1 (pl) |
| SK (1) | SK287354B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002076955A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011101862A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Fdc Limited | Stabilized fluconazole polymorph iii formulation |
| CN102276543A (zh) * | 2011-07-13 | 2011-12-14 | 王健祥 | 一种氟康唑的精制方法 |
| CN107935947A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-04-20 | 苏州天马药业有限公司 | 一种氟康唑晶型ⅲ的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| EP0069442B1 (en) | 1981-06-06 | 1985-02-20 | Pfizer Limited | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| ES8604940A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol. |
| ES8604939A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8604938A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8605753A1 (es) * | 1985-12-06 | 1986-04-16 | Lazlo Int Sa | Procedimiento de sintesis de un alcohol terciario |
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| IT1249211B (it) * | 1990-06-08 | 1995-02-20 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di triazolil isopropanoli in particolare fluconazolo |
| TW218017B (pl) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| GB2270521A (en) * | 1992-09-09 | 1994-03-16 | Pfizer | Crystalline monohydrate of 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol |
| HU212424B (en) * | 1993-09-23 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New propan-2-ol derivatives substituted with triazole or imidazole and process for producing them |
| HU212458B (en) * | 1993-09-23 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New silyloxypropane derivatives substituted with triazole or imidazole pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| CA2139079C (en) * | 1994-12-23 | 1996-05-28 | K.S. Keshava Murthy | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof |
| EP0844997A1 (en) * | 1996-06-19 | 1998-06-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of troglitazone having enhanced anti-diabetic activity and a process for their preparation |
| KR100194945B1 (ko) * | 1997-01-29 | 1999-06-15 | 서치영 | 플루코나졸의 제조방법 |
-
2001
- 2001-03-23 CA CA002439310A patent/CA2439310C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-23 AT AT01921683T patent/ATE309226T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 SK SK1239-2003A patent/SK287354B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 JP JP2002576215A patent/JP2004524348A/ja active Pending
- 2001-03-23 EP EP01921683A patent/EP1373227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 HU HU0500796A patent/HU226886B1/hu unknown
- 2001-03-23 PL PL363756A patent/PL211572B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 WO PCT/HU2001/000033 patent/WO2002076955A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-23 ES ES01921683T patent/ES2252209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 DE DE60114889T patent/DE60114889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 CZ CZ2003-2575A patent/CZ304213B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-11 BG BG108172A patent/BG66152B1/bg unknown
- 2003-09-22 US US10/667,201 patent/US7094904B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-20 HR HR20030854A patent/HRP20030854B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60114889T2 (de) | 2006-07-20 |
| HRP20030854A2 (en) | 2005-08-31 |
| HRP20030854B1 (en) | 2011-11-30 |
| JP2004524348A (ja) | 2004-08-12 |
| PL363756A1 (pl) | 2004-11-29 |
| BG66152B1 (bg) | 2011-08-31 |
| HRP20030854A9 (hr) | 2011-09-30 |
| WO2002076955A1 (en) | 2002-10-03 |
| EP1373227B1 (en) | 2005-11-09 |
| SK12392003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| BG108172A (en) | 2004-07-30 |
| HU226886B1 (en) | 2010-01-28 |
| ATE309226T1 (de) | 2005-11-15 |
| CA2439310A1 (en) | 2002-10-03 |
| DE60114889D1 (de) | 2005-12-15 |
| CZ20032575A3 (cs) | 2003-12-17 |
| SK287354B6 (sk) | 2010-08-09 |
| EP1373227A1 (en) | 2004-01-02 |
| US20040106804A1 (en) | 2004-06-03 |
| CZ304213B6 (cs) | 2014-01-08 |
| HUP0500796A2 (hu) | 2005-12-28 |
| ES2252209T3 (es) | 2006-05-16 |
| HUP0500796A3 (en) | 2007-06-28 |
| US7094904B2 (en) | 2006-08-22 |
| CA2439310C (en) | 2009-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890001547B1 (ko) | 치환된 아졸린-페녹시 유도체의 제조방법 | |
| PL211572B1 (pl) | Sposób wytwarzania monohydratu i krystalicznej odmiany flukonazolu | |
| HU185948B (en) | Fungicides containing azolyl-alkyl derivatives and process for the preparation of the active ingredients | |
| HU195502B (en) | Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2260591C2 (ru) | Способ синтеза моногидрата флуконазола, способ синтеза кристаллической модификации ii флуконазола (варианты) и способ синтеза кристаллической модификации i флуконазола | |
| FI74281C (fi) | 2-azolylmetyl-1,3-dioxolan- och dioxanderivat, foerfarande foer framstaellning av dem och anvaendning av dem som fungicider. | |
| CS208765B2 (en) | Fungicide means and method of making the active component | |
| JPS6087269A (ja) | １‐アゾリル‐置換されたオキシムエーテル類 | |
| RU2170736C2 (ru) | Способ получения 2-[2,4-дифторфенил]-1,3-бис[1н-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей | |
| JPH0288566A (ja) | ジフエルエニタン誘導体、その製法及びこの化合物を含むアロマターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物 | |
| JPH05271165A (ja) | 抗真菌活性をもつベンゾフェノン類 | |
| JPS6247178B2 (pl) | ||
| JPH0625133B2 (ja) | ピラゾ−ル誘導体、その製造法および選択性除草剤 | |
| JP4754145B2 (ja) | ２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノール類の製造法 | |
| US5166378A (en) | Selective monoacylation of substituted hydrazines | |
| JP4275241B2 (ja) | Ｎ−グリシルチロシンの製造方法及びその結晶形 | |
| EP0297734B1 (en) | A derivative of 1,5-diphenyl-1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide, herbicidal compositions containing the derivative and process for producing the derivative | |
| HU227337B1 (en) | Novel process for the preparation of fluconazole crystal form i | |
| MXPA02000395A (es) | Proceso para la preparacion de esteres del acido 2-hidroxibenzoico sustituidos en la posicion 5 y/o 6. | |
| JPH0680651A (ja) | トリアゾール系化合物の製造法 | |
| JPS62281867A (ja) | イミダゾ−ルカルボン酸エステル誘導体、その製造方法及び該誘導体を有効成分とする殺菌剤 | |
| JP2004512329A (ja) | １，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールおよび中間体化合物としての置換アミノグアニジンの製造方法 | |
| JPH07108905B2 (ja) | オキシラン誘導体 | |
| GB2118175A (en) | Herbicidal derivatives of nitrogen-containing heterocycles | |
| JPH0699404B2 (ja) | ４−ベンゾイルオキシイミノ−１，３−ジアルキル−２−ピラゾリン−５−オン誘導体及びそれを含有する農園芸用殺菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140323 |