PL208927B1

PL208927B1 - Preparaty odpowiednie do miejscowego zastosowania i zastosowanie preparatów

Info

Publication number: PL208927B1
Application number: PL364378A
Authority: PL
Inventors: Ulrich Betz; Tobias Laich; Wolfgang Bender; Rüdiger Fischer; Martin Hendrix; Gerald Kleymann
Original assignee: Aicuris Gmbh & Co Kg
Priority date: 2001-06-22
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2011-06-30
Also published as: BR0210601A; EP1629842B1; JP4342304B2; DE50206084D1; EP1629842A1; PT1629842E; US7883713B2; WO2003000259A1; ATE320253T1; BRPI0210601B8; JP2004534818A; EP1401435B1; CN1535149B; EP1401435A1; HK1069986A1; US20040235917A1; DE10129714A1; DK1401435T3; CA2451552C; MXPA03011518A

Description

Opis wynalazku

Omawiany wynalazek dotyczy preparatów odpowiednich do miejscowego zastosowania i ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych do leczenia schorzeń opryszczkowych u ludzi.

Do miejscowego leczenia infekcji opryszczką, zwłaszcza infekcji HSV1 i HSV2, z reguły stosuje się nukleozydowe substancje czynne, na przykład acyklowir. Jednakże w wielu przypadkach nie udaje się wystarczające leczenie infekcji opryszczką.

Obecnie wynaleziono, że można otrzymać skuteczne preparaty odpowiednie do miejscowego zastosowania, charakteryzujące się tym, że zawierają 1 do 5% wagowych związku wybranego z grupy obejmującej

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid,

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid,

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid,

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]-acetamid,

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid, i ich sole.

Korzystne są preparaty zawierające 2 do 3% wagowych związku wymienionego w powyższej grupie.

W korzystnym wariancie wykonania preparaty zawierają związek wymieniony w powyższej grupie w postaci zawiesiny albo maści.

W kolejnym korzystnym wariancie preparaty zawierają zwią zek wymieniony w powyż szej grupie w postaci roztworów, aerozoli, pł ynów do przemywania, ż eli, kremów, proszków, pudrów w aerozolu, past, emulsji, pianek albo sztyftów.

Preparaty według wynalazku nadają się do zwalczania schorzeń.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie preparatów określonych powyżej do wytwarzania środka leczniczego, służącego do leczenia schorzeń wirusowych.

Związki z powyżej wymienionej grupy można stosować w preparatach odpowiednich do miejscowego podawania, jako takie albo w postaci soli z kwasem lub zasadą. Możliwe jest również stosowanie jako proleku, przykładowo estrów.

Fizjologicznie dopuszczalne sole związków z powyżej wymienionej grupy mogą stanowić przykładowo sole substancji zgodnych z wynalazkiem z kwasami nieorganicznymi, kwasami karboksylowymi albo kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystne są np. sole z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, toluenosulfonowym, benzenosulfonowym, naftalenodisulfonowym, z kwasem octowym, propionowym, mlekowym, winowym, cytrynowym, fumarowym, maleinowym albo z kwasem benzoesowym,

Jako sole poza tym można stosować sole ze zwykłymi zasadami, jak na przykład sole metali alkalicznych, np. sole sodowe albo potasowe, sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapniowe albo magnezowe, albo sole amoniowe, pochodzące od amoniaku albo od organicznych amin, takich jak na przykład dietyloamina, trietyloamina, etylodiizopropyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-metylomorfolina, dihydroabietyloamina, 1-efenoamina albo metylopiperydyna.

Związki z powyżej wymienionej grupy mogą występować w stereoizomerycznych odmianach, które zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery) albo nie jak obraz i odbicie lustrzane (diastereoizomery). Odmiany racemiczne oraz diastereoizomery można w znany sposób rozdzielić na stereoizomerycznie jednolite składniki.

Związki w postaci preparatów odpowiednich do miejscowego podawania stosuje się miejscowo w celu leczenia albo profilaktyki infekcji i schorzeń skóry z opryszczką, szczególnie opryszczką zwykłą, zwłaszcza HSV1 i HSV2. Możliwe jest również leczenie albo profilaktyka infekcji leżących głębiej albo układowych, w wyniku miejscowego zastosowania związków przy wystarczającej biodyspozycyjności.

Zgodne z wynalazkiem preparaty, odpowiednie do miejscowego zastosowania, zawierają 1 do 5, zwłaszcza 2 do 3% wagowych substancji czynnej z powyżej wymienionej grupy.

W korzystnej postaci wykonania omawiany wynalazek dotyczy zawiesin i maś ci do miejscowego stosowania, zawierających substancję czynną.

Do dalszych preparatów miejscowych według wynalazku należą roztwory, aerozole, płyny do przemywania, żele, kremy, proszki, pudry w aerozolu, pasty, emulsje, pianki i sztyfty, które zawierają substancję czynną z powyżej wymienionej grupy, ewentualnie również więcej substancji czynnych.

PL 208 927 B1

Do miejscowego podawania omawianej substancji czynnej z powyżej wymienionej grupy służą również postacie, takie jak plastry, plastry aerozolowe, opatrunki uszczelniające, okłady oraz układy sterowanego uwalniania substancji czynnej. Preparaty te mogą zawierać substancje czynne w postaci roztworu albo zawiesiny.

Maści jako podstawę zawierają żele węglowodorowe, lipożele, podstawy absorpcyjne, podstawy maści W/O, mieszane emulsje albo glikole polietylenowe.

Kremy zawierają podstawy O/W.

Pasty, obok podstawy maści albo kremu, zawierają duży udział składników w postaci proszku, jak na przykład tlenek cynku, talk, skrobię albo ditlenek tytanu.

Żele zawierają rozpuszczalniki, jak wodę, etanol, izopropanol albo glikol propylenowy i wytwarza się je z zastosowaniem czynników żelotwórczych, jak eterów celulozy, alginianów, poliakrylanów, bentonitu, żelatyny, tragakantu, poliwinylopirolidonu albo polialkoholu winylowego. Można stosować również lipofilowe podstawy żelu albo mikroemulsje.

Pudry zawierają sproszkowane substancje pomocnicze, jak skrobie, stearyniany, ditlenek krzemu, glinkę, węglan magnezu, talk, celulozę, tlenek cynku, a zwłaszcza laktozę.

Do wszystkich preparatów można dodawać stabilizatorów, przeciwutleniaczy, środków konserwujących, środków utrzymujących wilgotność, środków odtłuszczających, rozpuszczalników albo substancji pomocniczych w celu polepszenia penetracji i skuteczności.

Środki polepszające penetrację stanowią przykładowo glikol propylenowy, glikol polietylenowy, dimetylosulfotlenek, decylometylosulfotlenek, azony, N-metylopirolidon, dietylotoluamid, etanol, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, kwas oleinowy oraz jego estry, triglicerydy o średnich łańcuchach, dimetyloizosorbit, 2-oktylododekanol, estry rozgałęzionych kwasów tłuszczowych, alkohol benzylowy, mocznik, salicylany oraz substancje powierzchniowo czynne.

Wymienione związki z powyżej wymienionej grupy obejmującej

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid, i ich sole należą do związków o wzorze ogólnym I,

w którym ₁

R¹ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę (C1-C6)-alkilową, (C1-C6)-alkoksylową, amino-(C1-C6)-alkilową albo grupę chlorowco-(C1-C6)-alkilową,

R² i R³ są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkoksylową, (C3-C8)-cykloalkilową albo grupę bifenyloaminokarbonylową, albo oznaczają grupę (C1-C6)-alkilową, ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawników, wybranych spośród grup, takich jak (C3-C6)-cykloalkil, (C1-C6)-alkoksy, chlorowiec, hydroksy, amino, tri-(C1-C6)-alkilosililoksy, grupy o wzorze

PL 208 927 B1 przy czym R^2' oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową, dalej jak 5- do 6-członowa aromatyczna grupa heterocykliczna o najwyżej 3 heteroatomach, takich jak siarka, azot i/albo tlen, przy czym grupa heterocykliczna, zawierająca azot, może być przyłączona również poprzez atom azotu, ewentualnie przyłączona poprzez atom azotu 3- do 8-członowa nasycona albo nienasycona, niearomatyczna grupa heterocykliczna, zawierająca najwyżej 3 heteroatomy, jak siarkę, azot i/albo tlen, oraz grupa (C6-C10)-arylowa, która znowu może być podstawiona przez grupę hydroksylową albo przez grupę (C1-C6)-alkoksylową, albo oznaczają grupę o wzorze ff .

—p—OR®

OR⁹ , w którym R⁸ i R⁹ są jednakowe albo róż ne i oznaczają atom wodoru i grupę (C1-C4)-alkilową , albo oznaczają grupę o wzorze

w którym R¹⁰ oznacza boczną grupę występującego naturalnie α-aminokwasu, albo oznaczają grupę o wzorze

R

I —y—h °^XCO-R¹² w którym R¹¹ oznacza grupę (C1-C4)-alkilową, a R¹² oznacza atom wodoru, grupę (C1-C4)-alkilową albo grupę o wzorze

10' w którym R oznacza boczną grupę występującego naturalnie α-aminokwasu, albo R² i R³ razem z atomem azotu tworzą 5- do 6-członową nasyconą grupę heterocykliczną, która ewentualnie może zawierać jeszcze atom tlenu,

R³ oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-acylową, (C2-C6)-alkenylową, (C3-C8)-cykloalkilową, albo R⁴ oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, która ewentualnie może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników, obejmujących grupy, takie jak chlorowiec, hydroksy, (C3-C8)-cykloalkil, (C1-C6)-acyl, (C1-C6)-alkoksy, karboksyl, grupa o wzorze,

w którym R^4' oznacza atom wodoru, grupa o wzorze -(OCH2CH2)nOCH2CH3, w którym n oznacza liczbę 0 lub 1, dalej grupa fenoksy13 14 13 14 lowa, (C6-C10)-arylowa i grupa -NR¹³R¹⁴, przy tym R¹³ i R¹⁴ są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru grupę (C1-C6)-acylową, (C1-C6)-alkilową, karbamoilową, mono- albo di-(C1-C6)-alkiloamino(C1-C6)-alkilową, mono- albo di-(C1-C6)-alkiloaminokarbonylową, (C6-C10)-arylową albo grupę (C1-C6)-alkoksykarbonylową, albo

PL 208 927 B1

R¹³ i R¹⁴ razem z atomem azotu tworzą 5- do 6-członową nasyconą grupę heterocykliczną, która ewentualnie może zawierać dalszy heteroatom, jak siarkę albo tlen, albo grupę o wzorze -NR¹⁵, i moż e być podstawiona przez grupę okso, a

R¹⁵ oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C4)-alkilową, albo

R⁴ oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, która jest podstawiona przez 5- do 6-członową aromatyczną, ewentualnie skondensowaną z benzenem grupę heterocykliczną, zawierającą najwyżej 3 heteroatomy, jak siarkę, azot i/albo tlen, przy czym grupa heterocykliczna, zawierająca azot, może być przyłączona również poprzez atom azotu, albo jest podstawiona przez grupy o wzorach

w których

R¹⁶ oznacza atom wodoru albo grupę (C1-C6)-alkilową, a

R¹⁷ i R¹⁸ są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową albo (C6-C10)-arylową, przy czym wymienione wyżej grupy (C1-C6)-alkilowa i (C6-C10)-arylowa ewentualnie mogą być podstawione przez 1 do 3 podstawników, takich jak grupa hydroksylowa, (C1-C6)-alkoksylowa i chlorowiec,

R⁵ oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową, atom chlorowca, grupę aminową, mono- albo di-(C1-C6)-alkiloaminową albo (C1-C6)-alkanoiloaminową,

R⁶ oznacza grupę fenylową, która ewentualnie może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników, wybranych z grup, takich jak

- chlorowiec,

- grupa (C6-C10)-arylowa, która ewentualnie może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników spośród, takich jak (C1-C6)-alkanoil, (C1-C6)-alkoksy, (C1-C6)-alkil, chlorowiec, (C1-C6)-alkoksykarbonyl, nitro, chlorowco-(C1-C6)-alkil, chlorowco-(C1-C6)-alkoksy, amino, (C1-C6)-alkilotio, hydroksy, karboksyl, karbamoil, mono- albo di-(C1-C6)-alkiloaminokarbonyl, mono- albo di-(C1-C6)-alkanoiloamino, (C1-C6)-alkoksykarbonyloamino, (C1-C6)-alkilosulfoksy, (C1-C6)-alkilosulfonyl, tri-(C1-C6)-alkilosililoksy, ewentualnie przyłączona poprzez atom azotu 3- do 8-członowa, nasycona albo nienasycona, niearomatyczna, mono- albo bicykliczna grupa heterocykliczna, zawierająca najwyżej 3 heteroatomy, jak siarkę, azot i/albo tlen, i/albo grupa cyjanowa,

- grupa (C1-C6)-alkoksylowa,

- grupa (C1-C6)-alkoksykarbonylowa,

- grupa (C1-C6)-alkilotio,

- grupa hydroksylowa,

- grupa karboksylowa,

- częściowo fluorowana grupa (C1-C6)-alkoksylowa, zawierająca najwyżej 6 atomów fluoru,

- grupa (C1-C6)-alkilowa, która ewentualnie jest podstawiona przez grupę o wzorze

- ewentualnie przyłączona poprzez atom azotu 5- do 6-członowa, aromatyczna grupa heterocykliczna, zawierająca najwyżej 3 heteroatomy, jak siarkę, azot i/albo tlen, która ewentualnie może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników, takich jak (C1-C6)-alkanoil, (C1-C6)-alkoksy, (C1-C6)-alkil, chlorowiec, (C1-C6)-alkoksykarbonyl, nitro, chlorowco-(C1-C6)-alkil, chlorowco-(C1-C6)-alkoksy, amino, (C1-C6)-alkilotio, hydroksy, karboksyl, karbamoil, aminokarbonyl, mono- albo di-(C1-C6)-alkiloamino6

PL 208 927 B1 karbonyl, mono- albo di-(C1-C6)-alkanoiloamino, (C1-C6)-alkoksykarbonyloamino, (C1-C6)-alkilosulfoksy, (C1-C6)-alkilosulfonyl, dalej przez ewentualnie przyłączoną poprzez atom azotu 3- do 8-członową, nasyconą albo nienasyconą, niearomatyczną, mono- albo bicykliczną grupę heterocykliczną, zawierającą najwyżej 3 heteroatomy, jak siarkę, azot i/albo tlen, i/albo przez grupę cyjanową,

- ewentualnie przyłączona poprzez atom azotu 3- do 8-członowa, nasycona albo nienasycona, niearomatyczna, mono- albo bicykliczna grupa heterocykliczna, zawierająca najwyżej 3 heteroatomy, jak siarkę, azot i/albo tlen, która ewentualnie może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników obejmujących grupy, takie jak okso, chlorowiec, hydroksy, (C1-C6)-alkoksykarbonyl, (C1-C6)-alkoksykarbonyloamino, (C1-C6)-alkil, chlorowco-(C1-C6)-alkil i hydroksy-(C1-C6)-alkil, grupa (C2-C6)-alkenylowa i grupy o wzorach

-OR

- -NR²⁰R²¹ albo -CO-NR²²R²³,

- karbazol, dibenzofuran albo dibenzotiofen,

- ksanten albo 9,10-dihydroakrydyna, przy czym R¹⁹ oznacza grupę fenylową, która ewentualnie znowu jest podstawiona przez grupę o wzorze -NR²⁴R²⁵, w którym R²⁴ i R²⁵ są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, grupę (C1-C6)-alkilową albo (C1-C6)-acylową, albo

R¹⁹ oznacza grupę (C1-C6)-alkilową, ewentualnie podstawioną jedno- do trzykrotnie przez grupę hydroksylową i/albo przez chlorowiec,

R²⁰ i R²¹ są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, grupę karbamoilową, mono- albo di-(C1-C6)-alkiloaminokarbonylową, fenylową, (C1-C6)-acylową albo grupę (C1-C6)-alkilową, przy czym wymieniona wyżej grupa (C1-C6)-alkilowa ewentualnie jest podstawiona przez grupę (C1-C6)-alkoksylową, (C1-C6)-acylową, przez grupę fenylową albo przez 5- do 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną, zawierającą najwyżej 3 heteroatomy, jak siarkę, azot i/albo tlen, przy czym wymienione wyżej grupy fenylowa i aromatyczna grupa heterocykliczna ewentualnie są podstawione jedno- do trzykrotnie, jednakowo albo różnie chlorowcem i/albo grupą hydroksylową, a

R²² i R²³ są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę (C1-C6)-alkilową, a rodnik R⁷ może mieć znaczenie podane dla rodnika R⁵ i może być z nim jednakowy albo różny ich soli.

Związki o wzorze ogólnym I można wytwarzać w ten sposób, że

[A] Związki o wzorze ogólnym II,

w którym

R¹, R², R³ i R⁴ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym III,

w którym

A oznacza grupę odszczepialną, jak np. atom chlorowca, korzystnie chloru, albo grupę hydroksylową, a R⁵, R⁶ i R⁷ mają wyżej podane znaczenie, w obojętnych rozpuszczalnikach, ewentualnie w obecności zasady i/albo środka pomocniczego, otrzymując związki o wzorze I,

PL 208 927 B1

[B] związki o wzorze ogólnym IV,

w którym

R¹, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷ mają wyżej podane znaczenie, a D oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, poddaje się reakcji z aminami o wzorze ogólnym V

HNR²R³ (V), w którym R² i R³ mają wyżej podane znaczenie, w obojętnych rozpuszczalnikach, otrzymując związki o wzorze I,

[C] związki o wzorze ogólnym X

w którym

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R²⁶ i R²⁷ mają wyżej podane znaczenie, a

E oznacza grup ę trifluorometanosulfonianową albo atom chlorowca, korzystnie atom bromu albo jodu, poddaje się reakcji z kwasami boronowymi albo wodorkami cyny o wzorze ogólnym XI R²⁸M (XI), w którym

R²⁸ ma wyżej podane znaczenie, a M może oznaczać przykładowo grupę tri-(C1-C6)-alkilostannylową, jak grupę trimetylostannylową, albo grupę kwasu boronowego, w oboję tnych rozpuszczalnikach w obecności katalizatorów palladowych, np. tetrakis(trifenylofosfano)palladu (0), ewentualnie w obecności zasady, np. fosforanu potasowego, w temperaturze wynoszącej 50-140°C, otrzymując związki o wzorze XIV

oraz

[D] związki o wzorze ogólnym XII,

w którym

PL 208 927 B1

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R²⁶ i R²⁷ mają wyżej podane znaczenie i

M ma wyż ej podane znaczenie poddaje się reakcji z trifluorometanosulfonianami albo halogenkami o wzorze ogólnym XIII R²⁸E (XIII), w którym

R²⁸ ma wyżej podane znaczenie i E ma wyżej podane znaczenie, w oboję tnych rozpuszczalnikach, w obecnoś ci katalizatorów palladowych, np. tetrakis(trifenylofosfano)palladu (0), ewentualnie w obecności zasady, np. fosforanu potasowego, w temperaturze wynoszącej 50-140°C, otrzymując związki o wzorze XIV.

Sposób [A] można objaśnić przykładowo za pomocą poniższego schematu:

przy tym oznaczają:

HOBt: 1-hydroksy-1H-benzotriazol

EDC: N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimid x HCl

DMF: N,N-dimetyloformamid.

Sposób [C] można objaśnić przykładowo za pomocą poniższego schematu:

przy tym

DMF oznacza N,N-dimetyloformamid.

PL 208 927 B1

Sposób [D] można objaśnić przykładowo następującym schematem:

przy tym:

DMF oznacza N,N-dimetyloformamid.

Jako rozpuszczalniki do sposobów [A], [B], [C] i [D] można stosować zwykłe rozpuszczalniki organiczne, nie zmieniające się w warunkach reakcji. Należą tu korzystnie etery, jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego, albo węglowodory, jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan albo frakcje ropy naftowej, albo chlorowcowęglowodory, jak dichlorometan, trichlorometan, tetrachlorometan, dichloroetylen, trichloroetylen albo chlorobenzen, albo octan etylu, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid (DMF) albo acetonitryl. Można stosować również mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. Korzystnie stosuje się DMF.

Jako zasady do sposobu [A] można stosować wszystkie nieorganiczne i organiczne zasady. Korzystnie stosuje się organiczne aminy (tri(C1-C6)alkiloaminy), jak trietyloaminę, albo związki heterocykliczne, jak 1,4-diazobicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pirydynę, diaminopirydynę, N-metylomorfolinę albo N-metylopiperydynę, albo morfolinę. Korzystna jest trietyloamina.

Jako środki pomocnicze przydatne są znane odczynniki odwadniające względnie sprzęgające, jak na przykład karbodiimidy, jak diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid (DCC) albo N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimid (EDC), albo związki karbonylowe, jak karbonylodiimidazol (CDI) albo chloromrówczan izobutylu, albo związki 1,2-oksazoliowe, jak 3-sulfonian 2-etylo-5-fenylo-1,2-oksazoliowy, albo związki fosforowe, jak bezwodnik kwasu propanofosfonowego, azydek estru difenylowego kwasu fosforowego, heksafluorofosforan benzotriazolil-N-oksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowy (BOP), albo związki uroniowe, jak heksafluorofosforan O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N',-tetrametylouroniowy (HBTU), albo chlorek kwasu metanosulfonowego, ewentualnie w obecności substancji pomocniczych, jak N-hydroksysukcynoimidu albo N-hydroksybenzotriazolu.

Zasadę stosuje się na ogół w ilości wynoszącej 0,05 do 10 moli, korzystnie 1 do 2 moli, w odniesieniu do mola związku o wzorze III.

Powyższe sposoby przeprowadza się na ogół w temperaturze wynoszącej -50 do +100°C, korzystnie -30 do +60°C.

Powyższe sposoby przeprowadza się na ogół pod normalnym ciśnieniem, ale możliwe jest również stosowanie nadciśnienia albo podciśnienia, np. w zakresie 0,5 do 5 barów.

Związki o wzorze ogólnym II można wytwarzać przykładowo w ten sposób, że związki o wzorze ogólnym VI

w którym ₁

R¹ ma wyżej podane znaczenie, przez reakcję z układem kwas chlorosulfonowy/SOCl2 przeprowadza się w związki o wzorze ogólnym VII,

PL 208 927 B1 w którym

R¹ ma wyżej podane znaczenie, następnie, przez reakcję z aminami o wzorze ogólnym V

HNR²R³ (V), w którym

R² i R³ mają wyżej podane znaczenie, w obojętnych rozpuszczalnikach wytwarza się związki o wzorze ogólnym VIII,

123 w którym R¹, R² i R³ mają wyżej podane znaczenie, i w ostatnim etapie przeprowadza się reakcję z aminami o wzorze ogólnym IX

H2N-R^4' (IX), w którym rodnik R^4' ma znaczenie podane wyżej dla rodnika R⁴ i z nim jest jednakowy albo różny, ale jest różny od atomu wodoru, w obojętnych rozpuszczalnikach i w obecności zasady.

Reakcję z układem kwas chlorosulfonowy/SO2Cl przeprowadza się najpierw w temperaturze pokojowej, a następnie w temperaturze orosienia danego eteru.

Reakcję przeprowadza się na ogół pod normalnym ciśnieniem. Jednak możliwe jest także stosowanie nadciśnienia albo podciśnienia, np. w zakresie 0,5 do 5 barów.

W przypadku reakcji z aminami o wzorze ogólnym V, jako rozpuszczalniki przydatne są alkohole, jak na przykład metanol, etanol, propanol oraz izopropanol. Korzystny jest metanol.

Reakcję z aminami o wzorze ogólnym V przeprowadza się najpierw w temperaturze pokojowej, a potem w temperaturze orosienia danego eteru.

Reakcję przeprowadza się na ogół pod normalnym ciśnieniem, ale możliwe jest także stosowanie nadciśnienia albo podciśnienia, np. w zakresie 0,5 do 5 barów.

Reakcję związków o wzorze ogólnym IX przeprowadza się w eterach, takich jak na przykład eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran albo eter dimetylowy glikolu etylenowego. Korzystny jest metanol.

Jako zasady można stosować na ogół nieorganiczne albo organiczne zasady. Korzystnie należą tu organiczne aminy (tri(C1-C6)alkiloaminy), jak trietyloamina, albo związki heterocykliczne, jak 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), pirydyna, diaminopirydyna, metylopiperydyna, albo morfolina. Korzystna jest trietyloamina.

Zasadę stosuje się na ogół w ilości wynoszącej 0,05 do 10 moli, korzystnie 1 do 2 moli, w odniesieniu do mola związku o wzorze VIII.

Związki o wzorze ogólnym VI są częściowo znane albo można je wytwarzać zwykłymi metodami (porównaj Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544).

Związki o wzorze ogólnym VII i VIII można wytwarzać opisanymi wyżej metodami.

Aminy o wzorach ogólnych V i IX są znane.

Związki o wzorze ogólnym III są znane albo można je wytwarzać sposobami znanymi z literatury.

Pochodne kwasu bifenylometanokarboksylowego względnie kwasu bifenylooctowego o wzorze III można wytwarzać w zasadzie znanym sposobem, przez reakcje sprzęgania katalizowane metalami przejściowymi, przykładowo katalizowane palladem, jak np. sprzęganie Suzuki albo Stille. Pochodne kwasu pirydylofenylometanokarboksylowego o wzorze III są znane z literatury (patrz np. M. Artico i inni w Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228) albo można je wytwarzać właściwie znanym sposobem. Poniższe schematy reakcji A, B, C i D przedstawiają przykładowo syntezę pochodnych kwasu bifenylooctowego z odpowiednich kwasów boronowych oraz syntezę pochodnych kwasu pirydylofenylooctowego z odpowiednich związków stannylowych:

PL 208 927 B1

A:

PL 208 927 B1

C:

Związki o wzorze III, w którym R⁵ i R⁷ oznaczają na przykład atom fluoru, można wytwarzać sposobem przedstawionym na następującym schemacie reakcji:

PL 208 927 B1

Przy tym fluorowanie za pomocą DAST (trifluorek N,N-dietyloaminosiarki) przeprowadza się według publikacji J. Fluor. Chem, 61, 1993, 117.

Omawiany wynalazek dotyczy więc podstawionych tiazoliloamidów wybranych z grupy obejmującej

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid, i ich sole, do zastosowania miejscowego. W dalszej postaci wykonania omawiany wynalazek dotyczy miejscowego zastosowania na skórę, oczy albo pochwę. Szczególnie odpowiednie są preparaty bezwodne, a zwłaszcza bezwodne i nie natłuszczające. Szczególnie korzystne są jeszcze bliżej określone żele PEG. Okazało się, że za pomocą tych preparatów można osiągnąć profilaktykę w obrębie narządów płciowych.

Preparowanie substancji czynnych

Oftalmologiczne zastosowanie miejscowe

W celu utworzenia 2%-owej wagowo zawiesiny, do substancji czynnych dodaje się kropli ocznych Liquifilm^© (Allergan, Ettlingen, Niemcy) i w rurkach szklanych umieszcza na 15 minut w łaźni ultradźwiękowej w temperaturze 15°C.

Dermatologiczne zastosowanie miejscowe

1. Zawiesina alkoholowa

W celu utworzenia 2%-owej wagowo zawiesiny, do substancji czynnych dodaje się 30% wagowych mirystynianu izopropylu/70% wagowych etanolu i w rurkach szklanych umieszcza się na 15 minut w łaźni ultradźwiękowej w temperaturze 15°C.

2. Preparaty odpowiednie do smarowania

W celu wytworzenia preparatu w postaci maś ci stosuje się alkoholową frakcję lanoliny wedł ug DAB 9. Substancję czynną przeprowadza się w stan zawiesiny w stopionej mieszaninie, składającej się z 0,5 części wagowej alkoholu cetylostearylowego (jakość według DAB 9), 6 części wagowych alkoholowej frakcji lanoliny (jakość według DAB 9) i 93,5 części wagowych wazeliny białej (jakość według DAB 9). Całość miesza się aż do ochłodzenia do temperatury pokojowej (około 21°C).

Do wytworzenia tak zwanego preparatu izożel PEG substancję czynną przeprowadza się w stan zawiesiny względnie roztworu w stopionej mieszaninie złożonej z małocząsteczkowego glikolu polietylenowego (PEG) i wielkocząsteczkowego PEG.

Po zawieszeniu względnie rozpuszczeniu substancji czynnej w stopie preparat miesza się aż do ochłodzenia do temperatury pokojowej.

Małocząsteczkowy PEG w temperaturze pokojowej (około 21°C) jest ciekły, a wielkocząsteczkowy PEG w temperaturze pokojowej jest stały (dający się kroić, woskopodobny).

Stosunki w mieszaninie obydwu typów PEG zależą od wymaganej lepkości preparatu oraz od średnich mas cząsteczkowych użytych typów PEG.

Przykładowo można stosować preparaty składające się z 6,5 części wagowych PEG 400 i 1 części wagowej PEG 4000 albo 7 części wagowych PEG 400 i 2 części wagowych PEG 6000.

PL 208 927 B1

Zakresy stosunków w mieszaninie wahają się od 1:1 do 10:1 (każdorazowo części wagowych małocząsteczkowego PEG do wielkocząsteczkowego PEG). Korzystny jest zakres wynoszący 2:1 do 8:1, a szczególnie korzystny zakres 3:1 do 7:1.

Jako dalsze preparaty żelowe stosuje się żel poliakrylowy (tak zwany karbożel), który składa się z 1 części wagowej Carbopol'u 974 P NF (wytwórca: firma BF Goodrich, USA), 5 części wagowych alkoholu izopropylowego, 5 części wagowych ługu sodowego 5%-owego wagowo (m/m) oraz 89 części wagowych wody. W celu wytworzenia preparatu, Carbopol rozciera się z alkoholem izopropylowym, dodaje substancji czynnej i mieszaninę dysperguje się w wodzie. Ług sodowy dodaje się stopniowo podczas mieszania. Tworzy się żel.

Działanie in vivo

Oczny model opryszczki

Sześciotygodniowe samice myszy szczepu BALB/cABom (o ciężarze 19 g) nabyto od komercyjnych hodowców (M&B A/S, Dania) i tydzień później zakażono HSV. Zwierzęta usypiano w szczelnym szklanym naczyniu eterem dietylowym (Merck). Dla spowodowania infekcji ocznej rogówkę prawego oka zadrapano lekko sterylną igłą (0,4 x 20 mm) trzykrotnie poziomo i trzykrotnie pionowo. Potraktowaną w ten sposób rogówkę inokulowano 5 μΐ zawiesiny wirusa (5 x 10⁷ pfu HSV-2G,

7,5 x 10⁷ pfu HSV-1 walki). Każdego dnia wybierano zainfekowane zwierzęta i badano objawy infekcji HSV (zapalenie powiek, zapalenie rogówki, zapalenie, mózgu). Wskaźnik patologiczny ustalono na 1 dla zwierząt dotkniętych chorobą, a na 0 dla zwierząt bez objawów. Każdorazowy wskaźnik patologiczny dla grupy w każdym dniu obliczano przez dodanie wyników wszystkich zwierząt w tej grupie. Sumaryczny wskaźnik patologiczny obliczano przez sumowanie całkowitych wskaźników patologicznych poszczególnych dni. Infekcja prowadziła do śmierci 90-100% nie leczonych zwierząt średnio pomiędzy 5 i 8 dniem, z powodu wybitnych centralnych nerwowych objawów uogólnionego zakażenia. Konające zwierzęta poddawano eutanazji. Leczenie odbywało się 5 x dziennie przez 5 dni, rozpoczynając się 3 godziny po zakażeniu, przez wprowadzenie do zakażonego prawego oka zwierzęcia 5 μl 2%-owej wagowo zawiesiny substancji czynnej w kroplach ocznych Liquifilm® (Allergan, Ettlingen, Niemcy) (1 ml zawiera 14 mg polialkoholu winylowego i jako substancję pomocniczą 5,25 mg chlorobutanolu ½ H2O, chlorek sodu).

Model szerzenia się postaci podobnej do półpaśca

Sześciotygodniowe bezwłose samice myszy (C3H/TifBomhr) nabyto od hodowców komercyjnych (M&B A/S, Dania) i zakażano tydzień później HSV. Zwierzęta usypiano w szczelnym szklanym naczyniu eterem dietylowym (Merck). W celu zakażenia skórnego, skórę na prawym boku lub w rejonie karku zwierzęcia zadrapano krzyżowo 10 razy sterylną igłą (0,6 x 25 mm). Tak potraktowaną skórę inokulowano 10 μl zawiesiny wirusa (1 x 10⁶ pfu HSV-2G; 1,5 x 10⁶ pfu HSV -1 walki). Każdego dnia badano zwierzęta i wskaźnik patologiczny określano za pomocą następującej skali : 0 oznacza brak widocznych śladów zakażenia, 1 oznacza tworzenie się pęcherzy, 2 oznacza lekkie rozszerzenie w dermatomie (półpasiec), 3 oznacza rozległe powierzchnie zajęte (półpasiec), 4 oznacza zlewające się pasma półpaśca, 5 oznacza porażenie kończyn, a 6 oznacza śmierć. Każdorazowy wskaźnik patologiczny grupy w każdym dniu obliczano przez tworzenie wartości średniej dla wszystkich zwierząt w grupie. Sumaryczny patologiczny wskaźnik obliczano przez sumowanie wskaźników patologicznych dla poszczególnych dni. Zakażenie prowadziło do śmierci 90-100% nie leczonych zwierząt średnio pomiędzy 5 i 8 dniem, z powodu wybitnych centralnych nerwowych objawów uogólnionego zakażenia. Konające zwierzęta poddawano eutanazji. Leczenie odbywało się 3 x dziennie przez 5 dni, rozpoczynając się 6 godzin po zakażeniu, przez wcieranie w zakażone rejony ciała preparatu zawierającego substancję czynną.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1

Działanie w przypadku miejscowego leczenia w modelu opryszczki oczu (zastosowanie oftalmologiczne)

Leczenie miejscowe (krople do oczu) zwierząt z oczną infekcją HSV nieoczekiwanie wykazuje całkowitą skuteczność tiazoliloamidów, reprezentowanych przykładowo przez N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]-acetamid oraz N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid. Oczywista jest wyraźna wyższość w porównaniu z obecnym standardem terapeutycznym Zowirax©. Dotyczy to zarówno występowania objawów chorobowych na samym oku (zapalenie powiek, zapalenie rogówki), jak też zapoPL 208 927 B1 biegania szerzeniu się uogólnionego zakażenia opryszczką u zainfekowanego zwierzęcia (zapalenie mózgu i śmierć). Skuteczność występuje w przypadku infekcji HSV-1 i HSV-2.

W tabeli 1 pokazano liczbę pozostałych przy życiu z 10 zakażonych zwierząt, 16-go dnia po zakażeniu, w przypadku miejscowego zastosowania oftalmicznego 5 x dziennie (od dnia 0 do dnia 4 po zakażeniu) 2%-owych wagowo zawiesin podanych substancji.

T a b e l a 1

Substancja	HSV-1	HSV-2
Placebo	0	0
Acyklowir ©	7	1
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4- -(2-pirydylo)-fenylo]-acetamid	10	9
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2',5'-difluoro- -1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid	10	4

Tabela 2 przedstawia sumaryczny wskaźnik patologiczny od dnia 0 do dnia 16 po zakażeniu 10 zwierząt przy miejscowym oftalmicznym zastosowaniu 5 x dziennie (od dnia 0 do 4 dnia po zakażeniu) 2%-owych wagowo zawiesin podanych substancji.

T a b e l a 2

Substancja	Wskaźnik patologiczny infekcja HSV-1	Wskaźnik patologiczny infekcja HSV-2
Placebo	120	132
Acyklowir ©	33	90
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo- -2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]-acetamid	0	7
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2',5'- -difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid	0	42

P r z y k ł a d 2

Działanie w przypadku miejscowego leczenia w modelu szerzenia się postaci podobnej do półpaśca

Miejscowe leczenie (2%-ową wagowo zawiesiną substancji czynnej w 30% wagowych mirystynianu izopropylu, 70% wagowych etanolu) zwierząt zakażonych przezskórnie na prawym boku HSV-2, nieoczekiwanie wykazuje całkowitą skuteczność tiazoliloamidów, reprezentowanych przykładowo przez

- N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid,

- N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid,

- N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(3'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid,

- N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]-acetamid.

W porównaniu z obecnym standardem terapeutycznym Zowirax© występuje wyraź na przewaga.

Tabela 3 przedstawia sumaryczny wskaźnik patologiczny od dnia 0 do dnia 21 po zakażeniu 10 zwierząt, przy miejscowym zastosowaniu na skórę 2 x dziennie (od dnia 0 do 4 dnia po zakażeniu) 2%-owych wagowo zawiesin podanych substancji.

T a b e l a 3

Substancja	Wskaźnik patologiczny
1	2
Placebo	101,4
Acyklowir	37,5

PL 208 927 B1 cd. tabeli 3

1	2
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metylo- acetamid	7,9
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)- -N-metyloacetamid	0,2
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(3'-fiuoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)- -N-metyloacetamid	0,3
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fe- nylo]-acetamid	0,3

P r z y k ł a d 3

Działanie w przypadku miejscowego leczenia różnymi preparatami

Jako preparaty stosuje się:

- 3% wagowych (m/m) substancji czynnej we frakcji alkoholowej lanoliny według DAB 9 (skład i wytwarzanie patrz Preparaty odpowiednie do smarowania).

- 3% wagowych (m/m) substancji czynnej w izoż elu PEG (składają cym się z 6,5 części wagowych PEG 400 i 1 części wagowej PEG 4000, wytwarzanie patrz Preparaty odpowiednie do smarowania).

- 3% wagowych (m/m) substancji czynnej w żelu poliakrylowym (tak zwanym karbożelu) (wytwarzanie patrz Preparaty odpowiednie do smarowania).

- Wolny od substancji czynnej izoż el PEG (skł adający się z 6,5 części wagowych PEG 400 i 1 części wagowej PEG 4000, wytwarzanie patrz Preparaty odpowiednie do smarowania, jednak bez wrobienia substancji czynnej), służy jako kontrola placebo.

Miejscowe leczenie (różnymi preparatami o zawartości 3% wagowych substancji czynnej) zwierząt zakażonych przezskórnie w rejonie karku HSV-2G (umieszczonych oddzielnie), nieoczekiwanie wykazuje całkowitą skuteczność tiazoliloamidów z powyżej wymienionej grupy, reprezentowanych przykładowo przez N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]acetamid z wszystkimi testowanymi preparatami. Preparat zawierający N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]-acetamid z izożelem PEG oraz preparat z frakcją alkoholową lanoliny przewyższają maść do oczu Zowiraks© (Glaxo Wellcome®). Tabela 4 przedstawia sumaryczny wskaźnik patologiczny od dnia 0 do 21 dnia po zakażeniu 10 zwierząt, przy miejscowym stosowaniu na skórę 2 x dziennie (od dnia 0 do 4 dnia po zakażeniu) 3%-owych wagowo preparatów podanych substancji.

T a b e l a 4

Substancja	Wskaźnik patologiczny
bez leczenia	99
Izożel PEG - placebo	101
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]acetamid frakcja alkoholowa lanoliny	1,1
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]- acetamid Izożel PEG	0,4
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo- acetamid Karbożel	10
Zowiraks © maść do oczu (Acyklowir)	3,6

P r z y k ł a d 4

Działanie w przypadku 2-dniowego leczenia miejscowego

PL 208 927 B1

Jako preparaty stosuje się:

- 2% wagowe (m/m) substancji czynnej w izoż elu PEG (skł adają cym się z 6,5 cz ęści wagowych PEG 400 i 1 części wagowej PEG 4000, wytwarzanie patrz Preparaty odpowiednie do smarowania).

- Wolny od substancji czynnej izoż el PEG (skł adają cy się z 6,5 części wagowych PEG 400 i 1 części wagowej PEG 4000, wytwarzanie patrz Preparaty odpowiednie do smarowania, jednak bez wrobienia substancji czynnej) służy jako kontrola placebo.

Miejscowe leczenie (zawartość substancji czynnej 2% wagowe, izożel PEG) zwierząt (umieszczonych oddzielnie), zakażonych przezskórnie w rejonie karku HSV-2G, przy tylko 4-krotnym traktowaniu (przez 2 dni 2 x dziennie) wykazuje nieoczekiwanie całkowitą skuteczność tiazoliloamidów z powyżej wymienionej grupy, reprezentowanych przykładowo przez N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]-acetamid. Doświadczenie to jeszcze raz wyraźnie ilustruje doskonałą miejscową skuteczność substancji. Zakażenie, które bez leczenia prowadzi do śmierci wszystkich doświadczalnych zwierząt, zostaje całkowicie stłumione tylko przez 4-krotne traktowanie. W tabeli 5 przedstawiono sumaryczny wskaźnik patologiczny od dnia 0 do 21 dnia po zakażeniu 10 zwierząt przy zastosowaniu miejscowym 2 x dziennie na skórę (od dnia 0 do 1 dnia po zakażeniu) 2%-owych wagowo preparatów podanej substancji.

T a b e l a 5

Substancja	Wskaźnik patologiczny
Placebo	96,9
N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N- metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]-acetamid	0,3

Związki wyjściowe

P r z y k ł a d I

2-chloro-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfochlorek

150 g (1,12 moli) 2-chloro-4-metylo-1,3-tiazolu wkrapla się w temperaturze pokojowej do roztworu 331 g (2,81 mmoli) chlorku tionylu w 653 g (5,61 mmoli) kwasu chlorosulfonowego. Roztwór ogrzewa się przez 48 godzin przy orosieniu. Następnie mieszaninę wylewa się na 3 l wody z lodem i ekstrahuje 4 razy dichlorometanem stosuj ą c po 400 ml. Po łączone fazy organiczne przemywa się

2,5 l wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Po destylacji surowego produktu otrzymuje się 233,7 g produktu w postaci oleju.

Temperatura wrzenia 87-96°C, 0,7 mbara, według chromatografii gazowej (GC) 98,1%; wydajność: 89,6%.

P r z y k ł a d II

2-chloro-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonamid

Do roztworu 208 g (95%-owy, 0,9 mola) 2-chloro-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfochlorku w 1000 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze -10°C 117,7 g (1,8 mola) 26%-owego wodnego roztworu amoniaku. Miesza się dalej przez 2 godziny bez dalszego chłodzenia, po czym całość zatęża się w wyparce obrotowej. Surowy produkt, bez dalszego oczyszczania, stosuje się w nastę pnym etapie.

PL 208 927 B1

P r z y k ł a d III

4-metylo-2-metyloamino-1,3-tiazolo-5-sulfonamid

144 g (0,576 mola) 2-chloro-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonamidu dodaje się w temperaturze pokojowej do 600 ml acetonitrylu i dozuje się w temperaturze pokojowej 147 g (1,9 moli) 40%-owego wodnego roztworu metyloaminy. Całość miesza się dalej przez 6 godzin w temperaturze 50°C i następnie zatęża w wyparce obrotowej. Do pozostałości dodaje się wody, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy.

Wydajność: 78 g (66%)

Temperatura topnienia: 194°C

P r z y k ł a d IV

Kwas 2-fluorofenyloboronowy

155 g (0,86 mola) 2-fluorobromobenzenu umieszcza się pod argonem w 732 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w temperaturze -78°C dodaje powoli 600 ml 1,6 M n-butylolitu w heksanie. Następnie miesza się dalej przez 2 godziny w temperaturze -78°C. Potem w temperaturze -78°C wkrapla 298 ml (1,28 moli) estru trimetylowego kwasu borowego. Po upływie godziny usuwa się chłodzenie i całość miesza się przez noc i ogrzewa do temperatury pokojowej. W celu przerobu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się w temperaturze 0°C 346 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, przy użyciu 1 N HCl nastawia wartość pH 6 i fazę wodną ekstrahuje 3 razy stosując po 250 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy siarczanem magnezu. Otrzymuje się związek przykładu IV w postaci substancji stałej o zabarwieniu beżowym.

Wydajność: 60,0 g (48%)

MS (EI, m/z): 140 (80%, [M]⁺), 96 (100%, [C6H5F]⁺)

P r z y k ł a d V

Ester metylowy kwasu (2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-octowego

47,6 g (0,21 mola) 4-bromofenylooctanu metylu umieszcza się w 400 ml absolutnego tetrahydrofuranu pod argonem i w temperaturze pokojowej dodaje 320 ml 1 M roztworu sody oraz 40 g (0,28 mola) kwasu 2-fluorofenyloboronowego. Po dodaniu 7,0 g (0,01 mola) chlorku bis(trifenylofosfano)palladu (II) ogrzewa się mieszaninę reakcyjną przez 18 godzin przy orosieniu. Po ochłodzeniu rozcieńcza się ją 500 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie stosując po 300 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się stosując po 400 ml nasyconym roztworem chlorku amonu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Następnie suszy się nad siarczanem magnezu i uwalnia od rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Po filtracji przez żel krzemionkowy (eter naftowy/octan etylu 10:1) otrzymuje się związek przykładu V w postaci bezbarwnego oleju.

PL 208 927 B1

Wydajność: 46,0 g (94%) ¹H-NMR (500 MHz, CDC₃, δ/ppm): 3,71 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,18-7,46 (m, 4H), 7,40 (d, J=8,3 Hz; 2H), 7,56 (dd, J1=8,3 Hz, J2=1,7 Hz; 2H).

P r z y k ł a d VI

Kwas (2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-octowy

26,5 g (0,11 mola) estru metylowego kwasu (2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-octowego dodaje się do 50 ml etanolu i następnie w temperaturze pokojowej dodaje roztwór 12,8 g (0,19 mola) pastylek wodorotlenku potasu w 25 ml wody. Potem ogrzewa się przez 4 godziny przy orosieniu. Po ochłodzeniu surową mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w 100 ml wody i zakwasza stężonym kwasem solnym. Odsącza się osad, przemywa go wielokrotnie wodą, po czym suszy stałą substancję. Otrzymuje się związek przykładu VI w postaci białych kryształów.

Wydajność: 22,7 g (91%)

Temperatura topnienia: 102°C ¹H-NMR (500 MHz, CDCh, δ/ppm): 3,74 (s, 2H), 7,18-7,47 (m, 4H), 7,41 (d, J=8,2 Hz; 2H), 7,57 (dd, J1=8,2 Hz, J2=1,6 Hz; 2H).

P r z y k ł a d VII

Ester metylowy kwasu 4-(2-pirydylo)-fenylooctowego

7,85 g (34,3 mmoli) 4-bromofenylooctanu metylu umieszcza się w 95 ml toluenu pod argonem i w temperaturze pokojowej dodaje się 7,97 g (61,7 mmoli) diizopropyloetyloaminy, 9,50 (37,7 mmoli) 2-trimetylostannylopirydyny oraz 0,4 g (0,3 mmola) tetrakis(trifenylofosfano)palladu (0). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 18 godzin przy orosieniu. Po ochłodzeniu przemywa się ją stosując po 100 ml 1 N kwasu solnego i nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną odrzuca się. Kwasową i zasadową fazę wodną zobojętnia się, ekstrahuje każdorazowo 100 ml dichlorometanu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i uwalnia od rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (toluen/octan etylu, gradient 5:1 - 1:1) otrzymuje się związek przykładu VII w postaci bezbarwnego oleju.

Wydajność: 1,6 g (19%) ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO, δ/ppm): 3,64 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,2 Hz; 2H), 7,86-7,90 (m, 1H), 7,96 (d, J=8,0 Hz; 1H), 8,05 (d, J=8,2 Hz; 2H), 8,67 (d, J=4,2 Hz, szeroki; 1H).

P r z y k ł a d VIII

Kwas 4-(2-pirydylo)-fenylooctowy

700 g (3,11 moli) estru metylowego kwasu 4-(2-pirydylo)-fenylooctowego umieszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu i w temperaturze pokojowej dodaje 6,2 ml 1 M roztworu wodorotlenku potasu w wo20

PL 208 927 B1 dzie. Następnie miesza się całość przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa w znacznym stopniu rozpuszczalnik, pozostałość rozprowadza się w 10 ml wody i 2 N kwasem solnym nastawia wartość pH około 5. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie stosując po 10 ml dichlorometanu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się związek przykładu VIII w postaci stałej substancji.

Wydajność: 300 mg (46%) ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO, δ/ppm): 3,76 (s, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,50 (d, J=8,3 Hz; 2H), 8,00 (td, J1=7,7 Hz, J2=1,9 Hz; 1H), 8,07 (d, J=7,9 Hz; 1H), 8,15 (d, J=8,3 Hz; 2H), 8,78 (dt, J1=4,0 Hz, J2=0,9 Hz; 1H).

P r z y k ł a d y w y t w a r z a n i a

P r z y k ł a d 15

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid

Do 5 ml dimetyloformamidu dodaje się w temperaturze pokojowej 138,2 mg (0,65 mmola) kwasu 4-bifenylooctowego i 99,7 mg (0,65 mmola) wodzianu 1-hydroksy-1H-benzotriazolu. Następnie dodaje się 150 mg (0,72 mmola) 2-metyloamino-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonamidu oraz 138,7 mg (0,72 mmola) chlorowodorku N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu i całość miesza się przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Potem mieszaninę reakcyjną sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowuje z 2-propanolu. Otrzymuje się białą substancję stałą.

Wydajność: 240 mg (83,0%)

Temperatura topnienia: 191°C ¹H-NMR (300 MHz, d⁶-DMSO, δ/ppm): 2,47 (s, 3H; częściowo pod sygnałem DMSO), 3,71 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 7,32-7,70 (m, 11H).

P r z y k ł a d 38

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(2-pirydylo)-fenylo]-acetamid

Do 4 ml dimetyloformamidu dodaje się w temperaturze pokojowej 300 mg (1,41 mmoli) kwasu 4-(2-pirydylo)-fenylooctowego i 190 mg (1,41 mmoli) wodzianu 1-hydroksy-1H-benzotriazolu. Następnie dodaje się 307 mg (1,48 mmoli) 2-metyloamino-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonamidu oraz 284 mg (1,48 mmoli) chlorowodorku N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu i całość miesza się przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Potem usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadza w toluenie i znowu usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z 15 ml wody i 3 ml metanolu, po czym sączy i przesącz ekstrahuje 20 ml dichlorometanu. Substancję stałą łączy się z fazą dichlorometanu i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymuje się związek przykładu 38 w postaci białej substancji stałej.

Wydajność: 440 mg (74,0%)

Temperatura topnienia: 188-192°C

MS (ESI, m/z): 403 (100%, [M+H]+)

PL 208 927 B1 ¹H-NMR (400 MHz, d⁶-DMSO, δ/ppm): 2,38 (s, 3H; pod sygnałem DMSO), 3,64 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,32 (d, J=8 Hz; 2H), 7,58 (s, 2H), 7,82-7,96 (m, 2H), 7,98 (d, J=8,0 Hz;

2H), 8,61 (m; 1H).

P r z y k ł a d 57

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid

Do 600 ml dimetyloformamidu dodaje się w temperaturze pokojowej 17,33 g (73,3 mmoli) kwasu (2'-fluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-octowego oraz 9,9 g (73,3 mmoli) wodzianu 1-hydroksy-1H-benztriazolu. Potem dodaje się 16,84 g (81,4 mmoli) 2-metyloamino-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonamidu oraz 15,58 g (81,4 mmoli) chlorowodorku N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu i całość miesza się przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. W znacznym stopniu usuwa się dimetyloformamid w wysokiej próżni w temperaturze 50°C, a pozostałość rozprowadza w 400 ml dichlorometanu i następnie przemywa stosując po 350 ml wody i 10% roztworu kwasu cytrynowego. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się związek przykładu 57 w postaci białej substancji stałej.

Wydajność: 23,2 g (76,0%).

Temperatura topnienia: 211°C.

¹H-NMR (400 MHz, CDCh, δ/ppm): 2,58 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,13-7,46 (m, 4H), 7,34 (d, J=8,1 Hz; 2H), 7,56 (d, szeroki, J=8,1 Hz; 2H).

P r z y k ł a d 87

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-N-metyloacetamid

Do 15 ml dimetyloformamidu dodaje się w temperaturze pokojowej 1,00 g (4,0 mmole) kwasu (2',5'-difluoro-1,1'-bifenyl-4-ilo)-octowego i 0,54 g (4,0 mmole) wodzianu 1-hydroksy-1H-benzotriazolu. Potem dodaje się 0,84 g (4,0 mmole) 2-metyloamino-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonamidu oraz 0,77 g (4,0 mmole) chlorowodorku N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. W wysokiej próżni w temperaturze 50°C usuwa się w znacznym stopniu dimetyloformamid, pozostałość miesza się trzykrotnie z wodą, stosując ją po 50 ml, odsącza, miesza z 50 ml izopropanolu i ponownie odsącza. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się związek przykładu 87 w postaci substancji stałej o słabym zabarwieniu żółtym.

Wydajność: 0,83 g (47,3%).

Temperatura topnienia: 184°C.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO, δ/ppm): 2,49 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,22-7,46 (m, 3H), 7,38 (d, J=8,2 Hz; 2H), 7,56 (d, J=8,2 Hz; 2H), 7,65 (s, 2H).

PL 208 927 B1

P r z y k ł a d 126

N-(5-aminosulfonylo-4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo)-N-metylo-2-[4-(1H-pirazol-1-ilo)-fenylo]-acetamid

0,100 g (0,48 mmola) 2-metyloamino-4-metylo-1,3-tiazolo-5-sulfonamidu rozpuszcza się w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i do tego roztworu dodaje się temperaturze pokojowej 0,110 g (0,53 mmola) kwasu 4-(1H-pirazol-1-ilo)-fenylooctowego, 0,070 g (0,53 mmola) 1-hydroksy-1H-benzotriazolu i 0,070 (0,53 mmola) N,N'-diizopropylokarbodiimidu. Roztwór miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wylewa się na wodę i fazę wodną ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się dokładnie za pomocą preparatywnej cieczowej chromatografii ciśnieniowej (kolumna RP18; eluent: gradient acetonitryl-woda.

Wydajność: 0,11 g (59%)

LC-MS (metoda SMKL-N1-1Low Vol HCl) - czas retencji: 3,65

MS(ESI): 783 (2Mz+H), 392 (MZ+H).

¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ/ppm): 2,48 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,55 (t, J=2 Hz; 1H), 7,38 (d, J=7 Hz; 2H), 7,65 (s, 2H), 7,75 (d, J=2 Hz; 1H), 7,82 (d, J=7 Hz; 2H), 8,49 (d, J=2 Hz; 1H).

P r z y k ł a d 127

Metoda	SMKL-N1
Typ aparatu MS:	Finnigan MAT 900S
	Jonizacja:	ESI dodatnia

Typ aparatu HPLC:

TSP: P4000,AS3000,UV3000HR

Głowica pompy:

normalna

Kolumna: Symmetry C 18

150 mm x 2,1 mm 5 μ m

Dostawca:

Waters

PL 208 927 B1

Detektor UV DAD:

Temperatura pieca:

210 nm 40°C

Gradient:	Czas	A:%	B:%	C:%	D:%	Przepływ
	0	10,0	45	45	—	0,6
	4	90	5	5	—	0,6
	9	90	5	5	—	0,6
	9,5	10,0	45	45	—	0,8
	11,5	10,0	45	45	—	0,8
	12	10,0	45	45	—	0,6

A

CH3CN

HCl 0,01 N

H2O

Claims

1. Preparaty odpowiednie do miejscowego zastosowania, znamienne tym, że zawierają 1 do 5% wagowych związku wybranego z grupy obejmującej

2. Preparaty według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają 2 do 3% wagowych związku wymienionego w zastrz. 1.

3. Preparaty według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają związek wymieniony w zastrz. 1 w postaci zawiesiny albo maści.

4. Preparaty według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają związek wymieniony w zastrz. 1 w postaci roztworów, aerozoli, pł ynów do przemywania, ż eli, kremów, proszków, pudrów w aerozolu, past, emulsji, pianek albo sztyftów.

5. Preparaty według zastrz. 1 do zwalczania schorzeń.

6. Zastosowanie preparatów określonych w zastrz. 1 do wytwarzania środka leczniczego, służącego do leczenia schorzeń wirusowych.