KR20040030689A - 티아졸릴 아미드의 국소 용도 - Google Patents

티아졸릴 아미드의 국소 용도 Download PDF

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KR20040030689A KR10-2003-7016645A KR20037016645A KR20040030689A KR 20040030689 A KR20040030689 A KR 20040030689A KR 20037016645 A KR20037016645 A KR 20037016645A KR 20040030689 A KR20040030689 A KR 20040030689A
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Abstract

본 발명은 치환된 티아졸릴 아미드의 사람에서 포진성 질환의 치료에서의 국소 용도, 국소 용도에 적합한 제제, 및 그의 제법에 관한 것이다.

Description

티아졸릴 아미드의 국소 용도 {Topical Application of Thiazolyl Amides}
본 발명은 치환된 티아졸릴아미드의 사람 포진성 질환 치료에서의 국소 용도, 국소 용도에 적합한 제제, 및 그의 제법에 관한 것이다.
포진성 감염, 특히 HSV1 및 HSV2의 국소 치료에 보통 사용되는 활성 성분은 뉴클레오시드제, 예를 들어 아시클로버이다. 그러나, 많은 경우 포진성 감염의 치료는 상기로는 부적절하다.
본 발명은 0.1 내지 99 중량％의 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 포함하는, 국소용 제제에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노-(C1-C6)-알킬 또는 할로-(C1-C6)-알킬이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알콕시, (C3-C8)-시클로알킬또는 비페닐아미노카르보닐이거나, 또는
(C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 화학식의 라디칼 (식 중, R2'는 수소 또는 (C1-C4)-알킬임),
S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리 (여기서 질소-함유 헤테로고리는 질소 원자를 통해 결합될 수 있음),
질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 헤테로고리, 및
히드록실 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이거나, 또는
화학식(식 중, R8및 R9는 서로 동일하거나 상이하며 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)의 기이거나, 또는
화학식(식 중, R10은 천연 발생 α-아미노산의 측기임)의 기이거나, 또는
화학식[식 중, R11은 (C1-C4)-알킬이고 R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 화학식(식 중, R10'는 천연 발생 α-아미노산의 측기임)의 기임]의 기이거나, 또는
R2및 R3은 질소 원자와 함께, 산소 원자를 임의로 가질 수 있는 5- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하고,
R4는 수소, (C1-C6)-아실, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-시클로알킬이거나, 또는
R4는 할로겐, 히드록실, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알콕시, 카르복실,(식 중, R4'는 수소임), -(OCH2CH2)nOCH2CH3(식 중, n은 0 또는 1임), 페녹시, (C6-C10)-아릴 및 -NR13R14[식 중, R13및 R14는 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알킬, 카바모일, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노(C1-C6)-알킬, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, (C6-C10)-아릴 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐이거나, 또는 R13및 R14는 질소 원자와 함께 S 또는 O로부터의 또다른 헤테로원자 또는 -NR15(식 중, R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)의 라디칼을 임의로 포함할 수 있으며 옥소에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 포화 헤테로고리를 형성함]로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이거나, 또는
R4는 S, N 및(또는) O로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족의 임의로는 벤조-융합된 헤테로고리 (여기서 질소-함유 헤테로고리는 질소 원자를 통해 결합될 수 있음)에 의해 치환되거나, 또는 화학식
(식 중, R16은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R17및 R18은 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C6-C10)-아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬 및 (C6-C10)-아릴은 히드록실, (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)의 라디칼에 의해 치환되는 (C1-C6)-알킬이고,
R5는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노이거나, 또는 (C1-C6)-알카노일아미노이고,
R6은
- 할로겐,
- (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로-(C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리, 및(또는) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴,
- (C1-C6)-알콕시,
- (C1-C6)-알콕시카르보닐,
- (C1-C6)-알킬티오,
- 히드록실,
- 카르복실,
- 6개 이하의 플루오르 원자를 갖는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C6)-알콕시,
- 화학식의 라디칼에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬,
- 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖고 (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로-(C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카바모일, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리, 및(또는) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리,
- 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖고 옥소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬 및 히드록시-(C1-C6)-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리,
- (C1-C6)-알케닐, 및
화학식
- OR19,
- -NR2OR21또는 -CO-NR22R23,
- 카르바졸, 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜,
- 크산텐 또는 9,10-디히드로아크리딘의 기 [식 중, R19는 화학식 -NR24R25(식 중, R24및 R25는 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임)에 의해 임의로 치환되는 페닐이거나, 또는 R19는 히드록실 및(또는) 할로겐에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬이고, R20및 R21은 동일하거나 상이하며 수소, 카바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 페닐, (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-아실에 의해, 페닐에 의해, 또는 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 상기 방향족 헤테로고리는 동일하게 또는 상이하게 할로겐 및(또는) 히드록실에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고, R22및 R23은 동일하거나 상이하며 수소 또는 (C1-C6)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐이고,
R7은 R5의 의미를 가질 수 있으며 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 화합물은 그 자체로, 또는 산 또는 염기와의 염으로 국소용 제제에 사용될 수 있다. 전구약물, 예를 들어 에스테르로도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 예를 들어 본 발명의 물질의 무기산, 카르복실산 또는 술폰산과의 염일 수 있다. 특히 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이다.
언급될 수 있는 또다른 염은 통상적인 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 금속염 (예, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염 또는 마그네슘염), 또는 암모니아 또는 유기아민, 예를 들어 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 1-에펜아민 또는 메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염이다.
본 발명의 화합물을 치환 패턴에 따라 상과 거울상의 관계 (에난티오머)이거나, 상과 거울상의 관계가 아닌 (부분입체이성질체) 입체이성질체형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 에난티오머 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다. 라세미체형은 부분입체이성질체와 같이 공지된 방법으로 입체이성질체로서 순수한 성분들로 분리될 수 있다.
(C 1 -C 6 )-알킬은 편의상 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 탄소수 1 내지 4 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 있다. 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 ((C1-C3)-알킬)이 특히 바람직하다.
할로(C 1 -C 6 )-알킬은 편의상 상기와 같이 정의될 수 있으며 치환체로 1 내지 3개의 할로겐 원자, 즉 F, Cl, Br 및(또는) I, 바람직하게는 염소 또는 플루오르를 포함하는 (C1-C6)-알킬이며, 그의 예로는 트리플루오로메틸, 플루오로메틸 등을 언급할 수 있다.
히드록시(C 1 -C 6 )-알킬은 편의상 상기와 같이 정의될 수 있으며 치환체로 1 내지 3개의 히드록실기를 포함하는 (C1-C6)-알킬기이며, 언급할 수 있는 예로는 히드록시메틸 등이 있다.
(C 2 -C 6 )-알케닐은 본 발명의 목적에 있어 편의상 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼이다. 그의 언급할 수 있는 예에는 에테닐, n-프로프-2-엔-1-일 및 n-부트-2-엔-1-일이 있다. 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼이 바람직하다.
(C 1 -C 6 )-알콕시는 편의상 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이다. 탄소수 1 내지 4 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이 바람직하다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시가 있다. 탄소수 1 내지 3 (C1-C3)의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이 특히 바람직하다.
할로-(C 1 -C 6 )-알콕시는 편의상 모노- 또는 폴리할로-치환된 (C1-C6)-알콕시이다. (C1-C6)-알콕시 부분 및 할로겐의 정의에 대해서는 상기 정의를 참고할 수 있다. 예를 들어, 할로-(C1-C6)-알콕시는 1회 이상 부분적으로 염소화되고(되거나) 플루오르화되거나 퍼플루오르화된 (C1-C6)-알콕시이고, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리플루오로메틸메톡시 등을 포함한다.
6개 이하의 플루오르 원자를 갖는 부분적으로 플루오르화된 (C 1 -C 6 )-알콕시는 편의상 탄소수가 1 내지 6이며 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 플루오르 원자에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이다. 탄소수가 1 내지 4이며 1 내지 4개의 플루오르 원자를 갖는직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예에는 각각 1 내지 4개의 플로오르 원자를 갖는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시가 있다. (1,3-디플루오로프로프-2-일)옥시 및 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시가 특히 바람직하다.
(C 1 -C 6 )-알킬티오는 편의상 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 라디칼이다. 탄소수 1 내지 4 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오 및 n-헥실티오가 있다. 탄소수 1 내지 3 (C1-C3)의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 라디칼이 특히 바람직하다.
(C 1 -C 6 )-알콕시카르보닐은 편의상 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼이다. 탄소수 1 내지 4 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 있다. 탄소수 1 내지 4 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼이 특히 바람직하다.
모노- 또는 디-(C 1 -C 6 )-알킬아미노카르보닐은 본 발명의 목적에 있어 편의상 1개 또는 2개 모두의 수소 원자가 (C1-C6)-알킬기에 의해 치환된 카바모일기 (H2N-CO-)이다. (C1-C6)-알킬기에 관한 정의에 대해서는 상기 (C1-C6)-알킬에 대한 설명을 참고할 수 있다. 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 등이 예로 언급될 수 있다.
모노- 또는 디-(C 1 -C 6 )-아실아미노는 본 발명의 목적에 있어 편의상 1개 또는 2개 모두의 수소 원자가 (C1-C6)-아실기에 의해 치환된 아미노기 (H2N-)이다. (C1-C6)-아실기에 관한 정의에 대해서는 상기 (C1-C6)-아실에 대한 설명을 참고할 수 있다. (C1-C6)-아실의 정의에서 언급된 바와 같이 (C1-C6)-알카노일이 예로 언급될 수 있다.
(C 1 -C 6 )-알킬술폭시는 편의상 (C1-C6)-알킬-S(=O)기이고, (C1-C6)-알킬기에 대해서는 상기 정의를 참고할 수 있다.
(C 1 -C 6 )-알킬술포닐은 편의상 (C1-C6)-알킬-SO2기이고, (C1-C6)-알킬기에 대해서는 상기 정의를 참고할 수 있다.
(C 6 -C 10 )-아릴은 일반적으로 탄소수 6 내지 10의 방향족 라디칼이다. 바람직한 아릴 라디칼은 페닐 및 나프틸이다.
(C 1 -C 6 )-아실은 본 발명의 목적에 있어 편의상 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 아실 라디칼이다. 언급될 수 있는 예에는 포르밀, 아세틸, 에타노일, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일, 이소부타노일 및 펜타노일이 있다. 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 아실 라디칼이 바람직하다. 아세틸 및 에타노일이 특히 바람직하다.
(C 3 -C 8 )-시클로알킬은 본 발명의 목적에 있어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥실이다. 언급될 수 있는 바람직한 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 있다.(C 3 -C 6 )-시클로알킬의 의미는 상응하게 편의상 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실이다.
할로겐은 본 발명의 목적에 있어 일반적으로 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이다. 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다. 플루오르 및 염소가 특히 바람직하다.
(C 1 -C 6 )-알카노일은 본 발명의 목적에 있어 포르밀 및 (C1-C5)-알킬카르보닐기이고, (C1-C5)-알킬은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 아세틸, 프로피노일, 부티릴, 펜타노일일 수 있다.
S, O 및(또는) N으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리는 예를 들어 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, N-티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴이다. 피리딜, 푸릴, 티아졸릴 및 N-트리아졸릴이 바람직하다.
S, O 및(또는) N으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는5- 내지 6-원 방향족 벤조-융합된 헤테로고리는 예를 들어 벤즈이미다졸릴이다.
질소 원자를 통해 결합되는 5- 내지 6-원 포화된 헤테로고리는 2개의 치환기로부터 이들이 결합된 질소 원자와 함께 형성될 수 있으며 S 또는 O로부터의 또다른 헤테로원자, 또는 식 -NR15(식 중, R15는 상기 정의된 바와 같음)의 라디칼을 임의로 포함할 수 있으며, 본 발명의 목적에 있어 일반적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 피롤리디닐이다. 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 티오모르폴리닐이 특히 바람직하다.
S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 가지며질소 원자를 통해 결합되는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 헤테로고리는 예를 들어 상기 언급된 질소 원자를 통해 결합되는 5- 내지 6-원 포화 헤테로고리, 및 3-, 7- 및 8-원 헤테로고리, 예를 들어 아지리딘 (예, 1-아자시클로프로판-1-일), 아제티딘 (예, 1-아자시클로부탄-1-일) 및 아제핀 (예, 1-아제판-1-일)을 포함한다. 불포화된 예는 고리내에 1 내지 2개의 이중 결합을 포함할 수 있다.
R10의 정의에서천연 발생 α-아미노산의 측기는 예를 들어 수소 (글리신), 메틸 (알라닌), 프로판-2-일 (발린), 2-메틸프로판-1-일 (류신), 1-메틸프로판-1-일 (이소류신), 아미노기의 질소 원자에 연결된 프로판-1,3-디일기 (프롤린), 아미노기의 질소 원자에 연결된 2-히드록시프로판-1,3-디일기 (히드록시프롤린), 식의 기 (트립토판), 벤질기 (페닐알라닌), 메틸티오에틸기 (메티오닌), 히드록시메틸 (세린), p-히드록시벤질 (티로신), 1-히드록시에탄-1-일 (트레오닌),메르캅토메틸 (시스테인), 카바모일메틸 (아스파라긴), 카바모일에틸 (글루타민), 카르복시메틸 (아스파르트산), 카르복시에틸 (글루탐산), 4-아미노부탄-1-일 (리신), 3-구아니디노프로판-1-일 (아르기닌), 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 3-우레이도프로판-1-일 (시트룰린), 메르캅토에틸 (호모시스테인), 히드록시에틸 (호모세린), 4-아미노-3-히드록시부탄-1-일 (히드록실리신), 3-아미노프로판-1-일 (오르니틴) 등을 포함한다.
화합물은 포진, 특히 단순성 포진, 특히 HSV1 및 HSV2에 의한 피부 감염 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 국소용 제제의 형태로 국소적으로 사용된다. 생체이용률이 충분한 경우 깊은 (deeper-lying) 또는 전신성 감염의 치료 또는 예방도 또한 본 화합물의 국소 사용을 통해 가능하다.
본 발명의 국소용 제제는 0.1 내지 99 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 20 중량％의 화학식 I의 활성 성분을 포함한다. 본 발명의 국소용 제제는 특히 바람직하게는 1 내지 5 중량％의 화학식 I의 활성 성분, 특히 2 내지 3 중량％의 활성 성분을 포함한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I의 활성 성분을 포함하는 국소 용도를 위한 현탁액 및 연고에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 국소용 제제에는 화학식 I의 활성 성분, 적절하다면 또한 다수의 활성 성분을 포함하는 용액, 스프레이, 로션, 겔, 크림, 분말, 분말 스프레이, 페이스트, 에멀젼, 폼 또는 스틱의 형태가 포함된다.
화학식 I은 또한 반창고, 폼-드레싱 스프레이, 밀봉 붕대, 압축 및 제어 전달 시스템의 형태로 국소 사용될 수 있다. 활성 성분은 이들 제제내에 용해 또는 현탁된 형태로 존재할 수 있다.
연고는 기재로 탄화수소 겔, 리포겔, 흡수 기재, W/O 연고 기재, 혼합된 에멀젼 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
크림은 O/W 기재를 포함한다.
페이스트는 연고 또는 크림 기재 이외에 많은 양의 분말화된 성분, 예를 들어 산화아연, 활석, 전분 또는 이산화티타늄을 포함한다.
겔은 용매, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올 또는 프로필렌 글리콜을 포함하며, 겔 형성제, 예를 들어 셀룰로오스 에테르, 알기네이트, 폴리아크릴레이트, 벤토나이트, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알코올을 사용하여 제조된다. 친유성 겔 기재 또는 미소에멀젼도 또한 사용될 수 있다.
분말은 분말화된 첨가제, 예를 들어 전분, 스테아레이트, 실리카, 점토, 탄산마그네슘, 활석, 셀룰로오스, 산화아연, 특히 락토오스를 포함한다.
침투성 및 효능을 개선시키기 위해서 모든 제제에 안정화제, 항산화제, 방부제, 보습제, 과지방화제 (superfatting agent), 용매 또는 부형제를 첨가할 수 있다.
침투성 개선제의 예에는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 데실 메틸 술폭시드, 아존, N-메틸피롤리돈, 디에틸톨루아미드, 에탄올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 올레산 및 그의 에스테르, 중간길이쇄의 트리글리세리드, 디메틸이소소르비톨, 2-옥틸도데카놀, 분지쇄 지방산 에스테르, 벤질 알코올, 우레아, 살리실레이트 및 계면활성제가 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 청구항 1에서 청구한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노-(C1-C6)-알킬 또는 할로-(C1-C6)-알킬이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알콕시, (C3-C8)-시클로알킬 또는 비페닐아미노카르보닐이거나, 또는
(C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 식의 라디칼,
S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리 (여기서 질소-함유 헤테로고리는 질소 원자를 통해 결합될 수 있음),
질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 헤테로고리, 및
히드록실 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이거나, 또는
화학식(식 중, R8및 R9는 서로 동일하거나 상이하며 수소 및 (C1-C4)-알킬임)의 기이거나, 또는
화학식(식 중, R10은 천연 발생 α-아미노산의 측기임)의 기이거나, 또는
화학식[식 중, R11은 (C1-C4)-알킬이고 R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 화학식(식 중, R10'는 천연 발생 α-아미노산의 측기임)의 기임]의 기이거나, 또는
R2및 R3은 질소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 가질 수 있는 5- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하고,
R4는 수소, (C1-C6)-아실, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-시클로알킬이거나, 또는
R4는 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알콕시, -(OCH2CH2)nOCH2CH3(식 중, n은 0 또는 1임), 페녹시, (C6-C10)-아릴 및 -NR13R14[식 중, R13및 R14는 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알킬, 카바모일, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노(C1-C6)-알킬, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, (C6-C10)-아릴 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐이거나, 또는 R13및 R14는 질소 원자와 함께 S 또는 O로부터의 또다른 헤테로원자 또는 -NR15(식 중, R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)의 라디칼을 임의로 포함할 수 있으며 옥소에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 포화 헤테로고리를 형성함]로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이거나, 또는
R4는 S, N 및(또는) O로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족의 임의로는 벤조-융합된 헤테로고리 (여기서 질소-함유 헤테로고리는 질소 원자를 통해 결합될 수 있음)에 의해 치환되거나, 또는 식
(식 중, R16은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R17및 R18은 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C6-C10)-아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬 및 (C6-C10)-아릴은 히드록실, (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)의 라디칼에 의해 치환되는 (C1-C6)-알킬이고,
R5는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노이거나, 또는 (C1-C6)-알카노일아미노이고,
R6은
- 할로겐,
- (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로-(C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리, 및(또는) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴,
- (C1-C6)-알콕시,
- (C1-C6)-알콕시카르보닐,
- (C1-C6)-알킬티오,
- 히드록실,
- 카르복실,
- 6개 이하의 플루오르 원자를 갖는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C6)-알콕시,
- 화학식의 라디칼에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬,
- 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖고 (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로-(C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리, 및(또는) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리,
- 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖고 옥소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬 및 히드록시-(C1-C6)-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리, 및
화학식
- OR19,
- -NR2OR21또는 -CO-NR22R23
[식 중, R19는 화학식 -NR24R25(식 중, R24및 R25는 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임)의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐이거나, 또는 R19는 히드록실 및(또는) 할로겐에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬이고, R20및 R21은 동일하거나 상이하며 수소, 카바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 페닐, (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-아실에 의해, 페닐에 의해, 또는 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 상기 방향족 헤테로고리는 동일하게 또는 상이하게 할로겐 및(또는) 히드록실에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고, R22및 R23은 동일하거나 상이하며 수소 또는 (C1-C6)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐이고,
R7은 R5의 의미를 가질 수 있으며 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R1이 수소 또는 (C1-C6)-알킬, 특히 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R2및 R3이 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬 또는 2-히드록시에틸, 특히 수소, 메틸 및 2-히드록시에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R2가 수소이고 R3이 (C1-C6)-알콕시 또는 (C3-C8)-시클로알킬이거나, 또는
(C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시,
S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리 (여기서 질소-함유 헤테로고리는 질소 원자를 통해 결합될 수 있음),
질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 헤테로고리, 및
히드록시 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R4가 수소 또는 (C1-C6)-알킬, 특히 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R5가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은
R6이
- 할로겐,
- (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로-(C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알콕시, 아미노, 히드록실, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, 및(또는) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-아릴, 및
- 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 가지며 1 내지 2개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리
로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히, R6은 1,1'-비페닐-4-일, 4-(2-피리딜페닐) 또는 4-(1H-피라졸-1-일)페닐이고, 이들 라디칼은 1 내지 2개의 플루오르 원자에 의해 치환될 수 있다.
또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 R7은 청구항 1에 정의된 바와 같고,
R26및 R27은 동일하거나 상이하며 수소, 할로겐, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 6개 이하의 플루오르 원자를 갖는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 식 -OR19, -NR20R21또는 -CO-NR22R23의 기이고,
여기서 R19는 식 -NR24R25(식 중, R24및 R25는 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임)에 의해 임의로 치환되는 페닐이거나, 또는
R19는 히드록실 및(또는) 할로겐에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬이고,
R20및 R21은 동일하거나 상이하며 수소, 카바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 페닐, (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬이고,
상기 (C1-C6)-알킬은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-아실, 페닐에 의해, 또는 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리에 의해 임의로 치환되고,
상기 페닐 및 상기 방향족 헤테로고리는 할로겐 및(또는) 히드록실에 의해 동일하게 또는 상이하게 1 내지 3회 임의로 치환되고,
R22및 R23은 동일하거나 상이하며 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R28은 (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로-(C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리, 및(또는) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴이거나, 또는
R28은 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 가지며 (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로-(C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리, 및(또는) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리이다.
화학식 I의 화합물은,
[A] 불활성 용매 중에서, 적절하다면 염기 및(또는) 보조제의 존재하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고,
(상기 식들에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 언급된 의미를 갖고, A는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 바람직하게는 염소, 또는 히드록실이고, R5, R6및 R7은 상기 언급된 의미를 가짐)
[B] 불활성 용매중에서 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고,
(상기 식들에서, R1, R4, R5, R6및 R7은 상기 언급된 의미를 갖고, D는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이고, R2및 R3은 상기 언급된 의미를 가짐)
[C] 불활성 용매 중 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐 (O)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 적절하다면 인산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 50 내지 140 ℃에서 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 보론산 또는 스탄난과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하고,
(상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26및 R27은 상기 언급된 의미를 갖고, E는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고, R28은 상기 언급된 의미를 갖고, M은 예를 들어 트리(C1-C6)-알킬스타닐기 (예, 트리메틸스타닐기) 또는 보론산기임)
[D] 불활성 용매 중 테트라키스-(트리페닐포스판)팔라듐(O)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서, 적절하다면 인산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 50 내지 140 ℃의 온도에서 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 트리플루오로메탄술포네이트 또는 할라이드와 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
(상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R26및 R27은 상기 언급된 의미를 갖고, M은 상기 언급된 의미를 갖고, R28은 상기 언급된 의미를 갖고, E는 상기 언급된 의미를 가짐).
본 발명의 방법 [A]는 예로써 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
본 발명의 방법 [C]는 예로써 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
본 발명의 방법 [D]는 예로써 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:
방법 [A], [B], [C] 및 [D]에 적합한 용매는 반응 조건하에서 변화되지 않는 통상적인 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 유분, 또는 할로탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴을 포함한다. 마찬가지로, 이러한 용매들의 혼합물을 사용할 수 있다. DMF가 바람직하다.
본 발명의 방법 [A]에 일반적으로 사용될 수 있는 염기는 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 유기 아민 (트리알킬(C1-C6)아민), 예를 들어 트리에틸아민, 또는 헤테로고리, 예를 들어 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘 또는 모르폴린을 포함한다. 트리에틸아민이 바람직하다.
적합한 보조제는 그 자체로 공지된 탈수제 또는 커플링제, 예를 들어 카르보디이미드 (예, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC)), 또는 카르보닐 화합물 (예, 카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 이소부틸 클로로포르메이트), 또는 1,2-옥사졸륨 화합물 (예, 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3-술포네이트), 또는 인 화합물 (예, 프로판인산 무수물, 디페닐인산 아지드, 벤조트리아졸-N-옥시트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)), 또는 우로늄 화합물 (예, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)), 또는 메탄술포닐 클로라이드이며, 적절하다면 N-히드록시숙신이미드 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 산의 존재하에서 사용할 수 있다.
염기는 일반적으로 화학식 III의 화합물 1 몰을 기준으로 0.05 몰 내지 10 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 2 몰의 양으로 사용된다.
본 발명의 방법은 일반적으로 - 50 ℃ 내지 + 100 ℃, 바람직하게는 - 30 ℃ 내지 + 60 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
본 발명의 방법은 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 승압하에서 또는 감압하에서 (예를 들어 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수도 있다.
화학식 II의 화합물은 예를 들어 화학식 VI의 화합물을 클로로술폰산/SOCl2시스템과의 반응에 의해 화학식 VII의 화합물로 전환시킨 후, 불활성 용매 중에서 화학식 V의 아민을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하고, 마지막 단계에서 불활성 용매 및 염기의 존재하에서 화학식 IX의 아민과의 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 V>
상기 식들에서, R1, R2및 R3은 상기 언급된 의미를 갖고, R4'는 R4의 상기 언급된 의미를 가지며, 서로 동일하거나 상이하지만 수소는 아니다.
클로로술폰산/SO2Cl2와의 반응은 처음에는 실온에서, 그 후에는 특정 에테르의 환류 온도하에서 수행된다.
상기 반응은 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 반응은 승압 또는 감압하에서 (예, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수도 있다.
화학식 V의 아민과의 반응에 적합한 용매는 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올이다. 메탄올이 바람직하다.
화학식 V의 아민과의 반응은 처음에는 실온에서, 그 후에는 특정 에테르의 환류 온도하에서 수행된다.
상기 반응은 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 반응은 승압 또는 감압하에서 (예, 0.5 내지 5 bar의 범위에서) 수행될 수도 있다.
화학식 IX의 화합물과의 반응은 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 글리콜 디메틸 에테르 중에서 수행된다. 메탄올이 바람직하다.
일반적으로 사용될 수 있는 염기는 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 유기 아민 (트리(C1-C6)알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민), 또는 헤테로고리 (예, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, 메틸피페리딘 또는 모르폴린)이다. 트리에틸아민이 바람직하다.
염기는 일반적으로 화학식 VIII의 화합물 1 몰을 기준으로 0.05 몰 내지 10 몰, 바람직하게는 1 몰 내지 2 몰의 양으로 사용된다.
화학식 VI의 화합물은 몇몇 경우 공지되어 있거나, 또는 통상적인 방법 (문헌 [Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544] 참조)에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물은 신규하며 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 V 및 IX의 아민은 공지되어 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III의 비페닐메틸카르복실산 또는 비페닐아세트산 유도체는 그 자체로 공지된 방법으로 전이-금속 촉매반응에 의한, 예를 들어 팔라듐-촉매반응에 의한 커플링 반응, 예를 들어 스즈끼 (Suzuki) 또는 스틸 (Stille) 커플링에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 피리딜페닐메틸카르복실산 유도체는 문헌 (예, 문헌 [M. Artico et al. Eur. J. Med. Chem. (1992), 27, 219-228])으로부터 공지되어 있거나, 또는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식 A, B, C 및 D는 상응하는 보론산으로부터의 비페닐아세트산 유도체의 합성, 및 상응하는 스타닐 화합물로부터의 피리딜페닐 아세트산 유도체의 합성을 예를 들어 설명하고있다.
예를 들어 R5및 R7이 플루오르인 화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이 경우 DAST (N,N-삼불화디에틸아미노황)를 사용한 플루오르화는 문헌 [J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117]에 기재된 바와 같이 수행된다.
따라서, 본 발명은 국소 사용을 위한 치환된 티아졸릴아미드에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 피부, 눈 또는 질에의 국소 용도에 관한 것이다. 무수물 제제, 특히 무수성이며 비지성인 제제가 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 특히 바람직한 것은 "PEG 이소겔"이며, 이를 상세히 설명할 것이다. 이러한 제제로 생식기 부분에서 포진 예방을 달성할 수도 있음이 알려져 있다.
활성 성분의 제형
안과에서의 국소 용도
활성 성분들을 리퀴필름 (Liquifilm(C)) 점안약 (Allergan, Ettlingen, Germany)(1 ml, 폴리비닐 알코올 14 mg, 부형제로서 클로로부탄올 1/2 H2O 5.25 mg, 염화나트륨 함유)과 혼합하고 15 ℃의 초음파 욕 중 유리관 중에서 15 분 동안 소니피케이션 (sonification)하여 2 중량％의 현탁액을 제조한다.
피부과에서의 국소 용도
1) 알코올성 현탁액
활성 성분들을 30 중량％의 이소프로필 미리스테이트/70 중량％의 에탄올과 혼합하고 15 ℃의 초음파 욕 중 유리관 중에서 15 분 동안 소니피케이션하여 2 중량％의 현탁액을 제조한다.
2) 스프레드가능한 제제
연고 제제를 제조하기 위해, DAB 9에 따른울 알코올 연고를 사용한다. 활성 성분을 0.5 중량부의 세틸 스테아릴 알코올 (DAB 9에 따른 품질), 6 중량부의 울 왁스 알코올 (DAB 9에 따른 품질) 및 93.5 중량부의 백색 바셀린 (DAB 9에 따른 품질)의 용융 혼합물에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 냉각하면서 실온 (약 21 ℃)으로 교반한다.
소위"PEG 이소겔" 제제를 제조하기 위해, 활성 성분을 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 고분자량 PEG의 용융 혼합물에 현탁 또는 용해한다.
활성 성분을 용융물에 현탁 또는 용해시킨 후, 제제를 냉각하면서 실온으로 교반한다.
저분자량 PEG는 실온 (약 21 ℃)에서 액체이고 고분자량 PEG는 실온에서 고체 (절단된 왁스상일 수 있음)이다.
2종의 PEG의 혼합비는 제제의 필요한 점성 및 사용한 PEG 유형의 평균 분자량에 따른다.
사용될 수 있는 예는 6.5 중량％의 PEG 400 및 1 중량％의 PEG 4000, 또는 7 중량부의 PEG 400 및 2 중량부의 PEG 6000으로 구성된 제제이다. 혼합 범위는 1:1내지 10:1 (각 경우 저분자량 PEG의 중량부:고분자량 PEG의 중량부임)로 변화될 수 있다. 2:1 내지 8:1의 범위가 바람직하고, 3:1 내지 7:1의 범위가 특히 바람직하다.
사용된 또다른 겔 제제는 1 중량부의 카르보폴 (Carbopol) 974 P NF (제조사: 미국 소재의 BF 굿리치 (Goodrich)), 5 중량부의 이소프로필 알코올, 5 중량부의 5 중량％ (m/m) 수산화나트륨 용액 및 89 중량부의 물로 구성되는 폴리아크릴레이트 겔 (소위 "카르보겔"이라 함)이다. 상기 제제는 카르보폴을 이소프로판올과 마찰시키고 활성 성분을 첨가하고 혼합물을 물에 분산시킴으로써 제조된다. 수산화나트륨 용액은 교반하면서 단계적으로 첨가된다. 겔이 형성된다.
생체내 효과
안구 허피스 모델
생후 6-주의 암컷 마우스 (품종 BALB/cABom, 체중 19 g)을 상업적인 사육자 (M&B A/S, Denmark)로부터 구입하고 1 주일 후 HSV로 감염시킨다. 상기 동물들을 밀폐 유리 용기 중에서 디에틸 에테르 (Merck)를 사용하여 마취한다. 안구 감염을 위해, 멸균 바늘 (0.4 x 20 mm)로 우측 눈의 각막에 수평으로 3회 수직으로 3회씩 가볍게 스크래치를 낸다. 이러한 방법으로 미리 처리한 각막에 5 ㎕의 바이러스 현탁액 (5 x 10.7 pfu HSV-2G, 7.5 x 10.7 pfu HSV-1walki)을 접종한다. 감염된 동물들의 HSV 감염 징후 (안검염, 각막염, 뇌염)를 매일 점검하고 검사한다. 병리학적 인덱스를 감염된 동물에 대해 1로 설정하고 증상이 없는 동물에 대해서 0으로 설정한다. 특정일에서 한 그룹의 특정 병리학적 인덱스를 그룹내의 모든 동물들에대한 값을 합함으로써 계산한다. 누적 병리학적 인덱스는 각 일의 병리학적 인덱스를 합계함으로써 계산된다. 치료하지 않은 동물의 90 내지 100 ％가 현저한 중추 신경 증상과 함께 전신 감염으로 인해 평균 5 내지 8일내에 죽음에 이른다. 빈사상태의 동물들은 안락사시킨다. 감염 3 시간 후에 치료를 시작하고, 리퀴필름 점안약 (Allergan, Ettlingen, Germany)(1 ml, 폴리비닐 알코올 14 mg, 부형제로서 클로로부탄올 1/2 H2O 5.25 mg, 염화나트륨 함유) 중 5 ㎕의 2 중량％ 활성 성분 현탁액을 동물의 감염된 우측 눈에 넣음으로써 하루 5회씩 5일 동안 치료한다.
대상포진상 확산 모델
생후 6-주의 암컷 헤어리스 (hairless) 마우스 (C3H/TifBom-hr)을 상업적인 사육자 (M&B A/S, Denmark)로부터 구입하고 1 주일 후 HSV로 감염시킨다. 상기 동물들을 밀폐 유리 용기 중에서 디에틸 에테르 (Merck)를 사용하여 마취한다. 피부 감염을 위해, 멸균 바늘 (0.6 x 25 mm)로 동물의 오른쪽 옆구리 또는 목 부분의 피부에 십자형으로 10회 스크래치를 낸다. 이러한 방법으로 미리 처리한 피부에 10 ㎕의 바이러스 현탁액 (1 x 106pfu HSV-2G, 1.5 x 106pfu HSV-1walki)을 접종한다. 동물들을 매일 검사하여 하기 스케일을 사용하여 병리학적 인덱스를 결정한다: 0: 가시적인 감염 징후가 없음, 1: 수포형성, 2: 피절에 약간 확산됨 (대상포진), 3: 넓은 지역에 감염됨 (대상포진), 4: 융합성 대상포진 밴드, 5: 사지의 마비, 6: 사망. 특정일에서 한 그룹의 특정 병리학적 인덱스를 그룹내의 모든 동물들에 대한 값을 합함으로써 계산한다. 누적 병리학적 인덱스는 각 일의 병리학적인덱스를 합계함으로써 계산된다. 치료하지 않은 동물의 90 내지 100 ％가 현저한 중추 신경 증상과 함께 전신 감염으로 인해 평균 5 내지 8일내에 죽음에 이른다. 빈사상태의 동물들은 안락사시킨다. 감염 6 시간 후에 치료를 시작하고, 활성 성분 함유 제형을 감염된 신체 부분에 문지름으로써 하루 3회씩 5일 동안 치료한다.
실시예 1:
안구 허피스 모델 (안과적 용도)에서 국소 치료의 효과
안구 HSV 감염된 동물들의 국소 치료 (점안약)는 놀랍게도 티아졸릴아미드 (예를 들어, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]-아세트아미드 및 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(2',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-N-메틸아세트아미드)의 광범위한 효능을 나타내었다. 현재 치료 표준인 조르비락스 (Zorvirax(R))와 비교시 현저하게 우수함이 분명해진다. 상기는 눈 자체에 병리학적 증상 (안검염, 각막염)의 발생 및 감염된 동물에서 전신 포진성 감염의 확산 (뇌염 및 사망)의 예방 둘 다에 사용된다. 이러한 효능은 HSV-1 및 HSV-2의 감염에 적합하다.
표 1은 (감염 후 0 내지 4일 후로부터) 상기 정의된 물질의 2 중량％ 현탁액을 하루 5회씩 안구에 국소적으로 사용한 감염된 동물 10 마리중 감염 후 16일째의 생존 동물의 수를 나타낸다.
물질 HSV-1 HSV-2
플라시보 0 0
아시클로버 (Aciclovir(C)) 7 1
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]-아세트아미드 10 9
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(2',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-N-메틸아세트아미드 10 4
표 2는 (감염 후 0 내지 4일 후로부터) 상기 정의된 물질의 2 중량％ 현탁액을 하루 5회씩 안구에 국소적으로 사용한 감염된 동물 10 마리의, 감염 후 0 일 내지 16일째의 누적 병리학적 인덱스를 나타낸다.
물질 병리학적 인덱스 HSV-1 감염 병리학적 인덱스 HSV-2 감염
플라시보 120 132
아시클로버 33 90
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]-아세트아미드 0 7
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(2',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-N-메틸아세트아미드 0 42
실시예 2:
대상포진상 확산 모델에서 국소 치료의 효과
우측 옆구리가 HSV-2로 경피 감염된 동물의 국소 치료 (2 중량％ 활성 성분 현탁액, 30 중량％의 이소프로필 미리스테이트, 20 중량％의 에탄올)는 놀랍게도 티아졸릴아미드 (예를 들어,
- N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-[1,1'-비페닐]-4-일-N-메틸아세트아미드
- N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]4-일)-N-메틸아세트아미드
- N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-N-메틸아세트아미드
- N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드)의 광범위한 효능을 나타내었다.
현재 치료 표준인 조르비락스와 비교시 현저하게 우수함이 분명해진다.
표 3은 (감염 후 0 내지 4일 후로부터) 상기 정의된 물질의 2 중량％ 현탁액을 하루 2회씩 피부에 국소적으로 사용한 동물 10 마리의, 감염 후 0 내지 21일째의 누적 병리학적 인덱스를 나타낸다.
물질 병리학적 인덱스
플라시보 101.4
아시클로버 37.5
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-[1,1'-비페닐]-4-일-N-메틸아세트아미드 7.9
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]4-일)-N-메틸아세트아미드 0.2
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(3'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-N-메틸아세트아미드 0.3
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드 0.3
실시예 3:
다양한 제형의 국소 치료의 효과
사용한 제제는 하기와 같다:
ㆍ 울 알코올 연고 DAB 9 중 3 중량％ (m/m)의 활성 성분 (조성 및 제조에 대해서는 상기 "스프레드가능한 제제" 참조).
ㆍ PEG 이소겔 중 3 중량％ (m/m)의 활성 성분 (6.5 중량부의 PEG 400 및 1 중량％의 PEG 4000으로 구성됨, 제조에 대해서는 상기 "스프레드가능한 제제" 참조).
ㆍ 폴리아크릴레이트 겔 (소위 카르보겔이라 함) 중 3 중량％ (m/m)의 활성 성분 (조성 및 제조에 대해서는 상기 "스프레드가능한 제제" 참조).
ㆍ 플라시보 대조군으로 작용하는 활성성분-무함유 PEG 이소겔 (6.5 중량부의 PEG 400 및 1 중량％의 PEG 4000으로 구성됨, 활성 성분은 첨가되지 않았지만 제조에 대해서는 상기 "스프레드가능한 제제" 참조).
목 부분이 HSV-2G로 피하 감염된 동물 (단독 수용)의 국소 치료 (활성 성분 함량이 3 중량％인 다양한 제형)는 놀랍게도 모든 시험된 제형에 있어 티아졸릴아미드 (예를 들어, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드)의 광범위한 효능을 나타내었다. N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드 PEG 이소겔 제형, 및 울 알코올과의 제형은 조르비락스 안연고 (글락소 웰컴 (Glaxo Welcome(R)))보다 우수하다. 표 4는 (감염 후 0 내지 4일 후로부터) 상기 정의된 물질의 3 중량％ 제형을 하루 2회씩 피부에 국소적으로 사용한 동물 10 마리의, 감염 후 0 내지 21일째의 누적 병리학적 인덱스를 나타낸다.
물질 병리학적 인덱스
치료하지 않음 99
PEG 이소겔 플라시보 101
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드울 알코올 1.1
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드PEG 이소겔 0.4
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드카르보겔 10
조르비락스 안연고 (아시클로버) 3.6
실시예 4:
2일 동안 국소 치료의 효과
사용한 제제는 하기와 같다:
ㆍ PEG 이소겔 중 2 중량％ (m/m)의 활성 성분 (6.5 중량부의 PEG 400 및 1 중량％의 PEG 4000으로 구성됨, 제조에 대해서는 상기 "스프레드가능한 제제" 참조).
ㆍ 플라시보 대조군으로 작용하는 활성성분-무함유 PEG 이소겔 (6.5 중량부의 PEG 400 및 1 중량％의 PEG 4000으로 구성됨, 활성 성분은 첨가되지 않았지만 제조에 대해서는 상기 "스프레드가능한 제제" 참조).
목 부분이 HSV-2G로 피하 감염된 동물 (단독 수용)의 국소 치료 (활성 성분 함량이 2 중량％인 다양한 제형)는 놀랍게도 티아졸릴아미드 (예를 들어, N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드)를 사용한 단기간 (하루 2회씩 2일간)의 치료만으로도 광범위한 효능을 나타내었다. 상기 실험을 1회 더 실시하여 상기 물질이 뛰어난 국소 효능을 가짐을 설명하고 있다. 치료하지 않은 모든 실험 동물의 죽음을 야기하는 감염은 단지 4회의 치료만으로 완전히 억제되었다. 표 5는 (감염 후 0 내지 1일 후로부터) 상기 정의된 물질의 2 중량％ 제형을 하루 2회씩 피부에 국소적으로 사용한 동물 10 마리의, 감염 후 0 내지 21일째의 누적 병리학적 인덱스를 나타낸다.
물질 병리학적 인덱스
플라시보 96.9
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드 0.3
출발 화합물
실시예 I
2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-술포닐 클로라이드
실온에서 150 g (1.12 mol)의 2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸을 653 g (5.61mmol)의 클로로술폰산 중 331 g (2.81 mmol)의 염화티오닐의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 48 시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 3 ℓ의 빙수에 첨가하고 4 x 400 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상들을 2.5 ℓ의 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 농축시켰다. 조생성물을 증류하여 233.7 g의 생성물을 오일의 형태로 수득하였다. (비등점 87-96 ℃, 0.7 mbar, GC 98.1 ％, 수율 89.6 ％).
실시예 II
2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드
- 10 ℃에서 117.7 g (1.8 mol)의 26 ％ 농도 암모니아 수용액을 1000 ml의 테트라히드로푸란 중 208 g (95 ％ 순도, 0.9 mol)의 2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-술포닐 클로라이드의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 더 냉각시키지 않고 2 시간 동안 교반한 후, 회전식 증발기에서 농축시켰다. 조생성물을 추가로 정제하제 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 III
4-메틸-2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-5-술폰아미드
실온에서 144 g (0.576 mol)의 2-클로로-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드를 600 ml의 아세토니트릴에 도입하고, 실온에서 147 g (1.9 mol)의 40 ％ 농도 메틸아민 수용액에 계량첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 회전식 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 혼합하고 흡입여과하여 건조시켰다.
수율: 78 g (66 ％)
융점: 194 ℃
실시예 IV
2-플루오로페닐보론산
아르곤하 - 78 ℃에서 155 g (0.86 mol)의 2-플루오로브로모벤젠을 732 ml의 순수한 테트라히드로푸란에 도입하고, 600 ml의 헥산 중 1.6 M n-부틸리튬을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 - 78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 298 ml (1.28 mol)의 트리메틸 보레이트를 - 78 ℃에서 적가하였다. 1 시간 후, 냉각을중지하고 반응 혼합물을 교반하고 밤새 실온으로 가온시켰다. 0 ℃에서 346 ml의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고 1 N NaCl로 pH를 6으로 조절하고 수성상을 250 ml의 염화메틸렌으로 3회 추출함으로써 혼합물을 마무리처리하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 실시예 IV를 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
수율: 60.0 g (48 ％)
MS (EI, m/z): 140 (80 ％, [M]+), 96 (100 ％, [C6H5F]+)
실시예 V
메틸(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)아세테이트
아르곤하 실온에서 47.6 g (0.21 mol)의 메틸 4-브로모페닐아세테이트를 400 ml의 순수한 테트라히드로푸란에 도입하고, 320 ml의 1M 탄산나트륨 용액 및 40 g (0.28 mol)의 2-플루오로페닐보론산을 첨가하였다. 7.0 g (0.01 mol)의 비스(트리페닐포스판)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가한 후, 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 500 ml의 물로 희석하고 300 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 400 ml의 포화 염화암모늄 용액, 물 및 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 진공하에서 용매를 제거하였다.실리카 겔 여과 (석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1) 후 실시예 V를 무색 오일로 수득하였다.
수율: 46.0 g (94 ％)
실시예 VI
(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산
실온에서 26.5 g (0.11 mol)의 메틸 (2'-플루오로[1,1'-비페닐]4-일)아세테이트를 50 ml의 에탄올에 도입하고, 25 ml의 물 중 12.8 g (0.19 mol)의 수산화칼륨 펠렛의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 조혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 100 ml의 물에 용해하고 진한 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고 물로 수회 세척하여 고체를 건조시켰다. 실시예 VI를 백색 결정의 형태로 수득하였다.
수율: 22.7 g (91 ％)
융점: 102 ℃
실시예 VII
메틸 [4-(2-피리딜)페닐]아세테이트
아르곤하 실온에서 7.85 g (34.3 mmol)의 메틸 4-브로모페닐아세테이트를 95 ml의 톨루엔에 도입하고, 7.97 g (61.7 mmol)의 디이소프로필에틸아민, 9.50 g (37.7 mmol)의 2-트리메틸스타닐피리딘 및 0.4 g (0.3 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(0)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 100 ml의 1N 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 폐기하였다. 산성 및 염기성 수성상을 중화시키고, 각각 100 ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 구배 5:1-1:1) 후 실시예 VII를 무색 오일로 수득하였다.
수율: 1.6 g (19 ％)
실시예 VIII
[4-(2-피리딜)페닐]아세트산
실온에서 700 mg (3.11 mol)의 메틸 [4-(2-피리딜)페닐]아세테이트를 5 ml의 테트라히드로푸란에 도입하고, 물 중 6.2 ml의 1 M 수산화칼륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 실질적으로 제거하고, 잔류물을 10 ml의 물에 용해하고, 2 N 염산으로 pH를 약 5로 조절하였다. 수성상을 10 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하여 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 용매를 제거하여, 실시예 VIII을 고체의 형태로 수득하였다.
수율: 300 mg (46 ％)
제조예
실시예 15
N-[5-아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-[1,1'-비페닐]-4-일-N-메틸아세트아미드
실온에서 138.2 mg (0.65 mmol)의 4-비페닐아세트산 및 99.7 mg (0.65 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 히드레이트를 5 ml의 디메틸포름아미드에 도입하였다. 150 mg (0.72 mmol)의 2-메틸아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 및 138.7 mg (0.72 mmol)의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 흡입여과하고, 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정시켰다. 백색 고체를 수득하였다.
수율: 240 mg (83.0 ％)
융점: 191 ℃
실시예 38
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드
실온에서 300 mg (1.41 mmol)의 [4-(2-피리딜)페닐]아세트산 및 190 mg (1.41 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 히드레이트를 4 ml의 디메틸포름아미드에 도입하였다. 307 mg (1.48 mmol)의 2-메틸아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 및 284 mg (1.48 mmol)의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 용해하고, 용매를 진공하에서 다시 제거하였다. 잔류물을 15 ml의 물 및 3 ml의 메탄올과 함께 교반한 후, 여과하고, 여액을 20 ml의 디클로로메탄으로 재추출하였다. 고체 및 디클로로메탄상을 합하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 실시예 38을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
수율 : 440 mg (74.0 ％)
융점: 188-192 ℃
MS (ESI,m/z): 403 (100 ％, [M+H]+)
실시예 57
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-N-메틸아세트아미드
실온에서 17.33 g (73.3 mmol)의 (2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 및 9.9 g (73.3 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 히드레이트를 600 ml의 디메틸포름아미드에 도입하였다. 16.84 g (81.4 mmol)의 2-메틸아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 및 15.58 g (81.4 mmol)의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 50 ℃의 고진공하에서 디메틸포름아미드를 실질적으로 제거하고, 잔류물을 400 ml의 디클로로메탄에 용해한 후, 350 ml의 물 및 10 ％의 시트르산 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 용매를 제거하여 실시예 57의 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
수율: 23.2 g (76.0 ％)
융점: 211 ℃
실시예 87
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-2-(2',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-N-메틸아세트아미드
실온에서 1.00 g (4.0 mmol)의 (2',5'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 및 0.54 g (4.0 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 히드레이트를 15 ml의 디메틸포름아미드에 도입하였다. 0.84 g (4.0 mmol)의 2-메틸아미노-4-메틸-1,3-트리아졸-5-술폰아미드 및 0.77 g (4.0 mmol)의 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 50 ℃의 고진공하에서 디메틸포름아미드를 실질적으로 제거하고, 잔류물을 50 ml의 물과 함께 3회 교반하고 여과하고 50 ml의 이소프로판올과 함께 교반하여 재여과하였다. 진공하에서 용매를 제거하여 실시예 87의 화합물을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
수율: 0.83 g (47.3 ％)
융점: 184 ℃
실시예 126
N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아세트아미드
실온에서 0.100 g (0.48 mmol)의 2-메틸아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드를 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 0.110 g (0.53 mmol)의 [4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아세트산, 0.070 g (0.53 mmol)의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 및 0.070 g (0.53 mmol)의 N,N'-디이소프로필카르보디이미드를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 마지막으로, 조생성물을 정제 HPLC (RP18 컬럼; 이동상; 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다.
수율: 0.11 g (59 ％)
LC-MS (방법: SMKL-N1-l Low Vol HCl):체류 시간: 3.65
실시예 127
방법: SMKL-N1
MS 장치 유형: 피나간 (Finnigan) MAT 900S이온화: ESI 양성
HPLC 장치 유형: TSP: P4000, AS3000, UV3000HR펌프 헤드: 정상
컬럼: 시메트리 (Symmetry) C18150 mm x 2.1 mm 5 ㎛공급 회사: 워터스 (Waters)
UV 검출기 DAD: 210 nm오븐 온도: 40 ℃
구배: 시간 A:％ B:％ C:％ D:％ 유동
0 10.0 45 45 -- 0.6
4 90 5 5 -- 0.6
9 90 5 5 -- 0.6
9.5 10.0 45 45 -- 0.8
11.5 10.0 45 45 -- 0.8
12 10.0 45 45 -- 0.6
A: CH3CN
B: HCl 0.01 N
C: H2O
D: --

Claims (9)

  1. 0.1 내지 99 중량％의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 국소용 제제.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 아미노-(C1-C6)-알킬 또는 할로-(C1-C6)-알킬이고,
    R2및 R3은 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알콕시, (C3-C8)-시클로알킬 또는 비페닐아미노카르보닐이거나, 또는
    (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 히드록실, 아미노, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 화학식의 라디칼 (식 중, R2'는 수소 또는 (C1-C4)-알킬임),
    S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리 (여기서 질소-함유 헤테로고리는 질소 원자를 통해 결합될 수 있음),
    질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 헤테로고리, 및
    히드록실 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이거나, 또는
    화학식(식 중, R8및 R9는 서로 동일하거나 상이하며 수소 및 (C1-C4)-알킬임)의 기이거나, 또는
    화학식(식 중, R10은 천연 발생 α-아미노산의 측기임)의 기이거나, 또는
    화학식[식 중, R11은 (C1-C4)-알킬이고 R12는 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 화학식(식 중, R10'는 천연 발생 α-아미노산의 측기임)의 기임]의 기이거나, 또는
    R2및 R3은 질소 원자와 함께, 산소 원자를 임의로 가질 수 있는 5- 내지 6-원 포화 헤테로고리를 형성하고,
    R4는 수소, (C1-C6)-아실, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-시클로알킬이거나, 또는
    R4는 할로겐, 히드록실, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알콕시, 카르복실,(식 중, R4'는 수소임), -(OCH2CH2)nOCH2CH3(식 중, n은 0 또는 1임), 페녹시, (C6-C10)-아릴 및 -NR13R14[식 중, R13및 R14는 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-아실, (C1-C6)-알킬, 카바모일, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노(C1-C6)-알킬, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, (C6-C10)-아릴 또는 (C1-C6)-알콕시카르보닐이거나, 또는 R13및 R14는 질소 원자와 함께 S 또는 O로부터의 또다른 헤테로원자 또는 -NR15(식 중, R15는 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)의 라디칼을 임의로 포함할 수 있으며 옥소에 의해 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 포화 헤테로고리를 형성함]로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이거나, 또는
    R4는 S, N 및(또는) O로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족의 임의로는 벤조-융합된 헤테로고리 (여기서 질소-함유 헤테로고리는 질소 원자를 통해 결합될 수 있음)에 의해 치환되거나, 또는 화학식
    (식 중, R16은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R17및 R18은 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C6-C10)-아릴이고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬 및 (C6-C10)-아릴은 히드록실, (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있음)의 라디칼에 의해 치환되는 (C1-C6)-알킬이고,
    R5는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-C6)-알킬아미노이거나, 또는 (C1-C6)-알카노일아미노이고,
    R6은
    - 할로겐,
    - (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로-(C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 트리-(C1-C6)-알킬실릴옥시, 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리, 및(또는) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C6-C10)-아릴,
    - (C1-C6)-알콕시,
    - (C1-C6)-알콕시카르보닐,
    - (C1-C6)-알킬티오,
    - 히드록실,
    - 카르복실,
    - 6개 이하의 플루오르 원자를 갖는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C6)-알콕시,
    - 화학식의 라디칼에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬,
    - 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖고 (C1-C6)-알카노일, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알킬, 할로겐, (C1-C6)-알콕시카르보닐, 니트로, 할로-(C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알콕시, 아미노, (C1-C6)-알킬티오, 히드록실, 카르복실, 카바모일, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알카노일아미노, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬술폭시, (C1-C6)-알킬술포닐, 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리, 및(또는) 시아노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리,
    - 질소 원자를 통해 임의로 결합되며 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖고 옥소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6)-알콕시카르보닐, (C1-C6)-알콕시카르보닐아미노, (C1-C6)-알킬, 할로-(C1-C6)-알킬 및 히드록시-(C1-C6)-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화의 비방향족 모노- 또는 비시클릭 헤테로고리,
    - (C1-C6)-알케닐, 및
    화학식
    - OR19,
    - -NR2OR21또는 -CO-NR22R23,
    - 카르바졸, 디벤조푸란 또는 디벤조티오펜,
    - 크산텐 또는 9,10-디히드로아크리딘의 기 [식 중, R19는 화학식 -NR24R25(식 중, R24및 R25는 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-아실임)의 기에 의해 임의로 치환되는 페닐이거나, 또는 R19는 히드록실 및(또는) 할로겐에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬이고, R20및 R21은 동일하거나 상이하며 수소, 카바모일, 모노- 또는 디-(C1-C6)-알킬아미노카르보닐, 페닐, (C1-C6)-아실 또는 (C1-C6)-알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)-알킬은 (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-아실에 의해, 페닐에 의해, 또는 S, N 및(또는) O로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 상기 방향족 헤테로고리는 동일하게 또는 상이하게 할로겐 및(또는) 히드록실에 의해 1 내지 3회 임의로 치환되고, R22및 R23은 동일하거나 상이하며 수소 또는 (C1-C6)-알킬임]로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐이고,
    R7은 R5의 의미를 가질 수 있으며 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 0.1 내지 99 중량％의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제제.
  3. 제1항에 있어서, 0.5 내지 20 중량％의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제제.
  4. 제1항에 있어서, 1 내지 5 중량％의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제제.
  5. 제1항에 있어서, 2 내지 3 중량％의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제제.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 현탁액 또는 연고의 형태로 포함하는 제제.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 용액, 스프레이, 로션, 겔, 크림, 분말, 분말 스프레이, 페이스트, 에멀젼, 폼 또는 스틱의 형태로 포함하는 제제.
  8. 제1항에 있어서, 질환을 억제하기 위한 제제.
  9. 제1항에 따른 제제의, 바이러스성 질환의 치료용 약제의 제조에서의 용도.
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