PL208137B1 - Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium - Google Patents

Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium

Info

Publication number
PL208137B1
PL208137B1 PL364489A PL36448902A PL208137B1 PL 208137 B1 PL208137 B1 PL 208137B1 PL 364489 A PL364489 A PL 364489A PL 36448902 A PL36448902 A PL 36448902A PL 208137 B1 PL208137 B1 PL 208137B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tiotropium bromide
crystalline
anhydrous
excipient
monohydrate
Prior art date
Application number
PL364489A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364489A1 (pl
Inventor
Peter Sieger
Ulrike Werthmann
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL364489A1 publication Critical patent/PL364489A1/pl
Publication of PL208137B1 publication Critical patent/PL208137B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest krystaliczny (1α, 2β, 4β, 5α, 7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3,3,1,02,4]nonano-bromek w postaci bezwodnej, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium.
Związek (1α, 2β, 4β, 5α, 7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3,3,1,02,4]nonano-bromek, znany jest ze zgłoszenia patentu europejskiego EP 418 716 A1 i posiada następującą strukturę chemiczną:
Związek ten posiada cenne właściwości farmakologiczne i znany jest pod nazwą bromek tiotropium (BA679BR).
Bromek tiotropium jest wysoce skutecznym antycholinergikiem i może zatem przynieść korzyści terapeutyczne w leczeniu astmy lub COPD (przewlekła obturacyjna choroba płuc).
Bromek tiotropium korzystnie podaje się poprzez inhalację. Stosować można odpowiednie proszki do inhalacji zapakowane w kapsułki (inhaletki) i podawane poprzez stosowne inhalatory proszkowe. Alternatywnie, można go podawać stosując aerozole nadające się do inhalacji. Obejmują one także sproszkowane aerozole do inhalacji, które jako gaz pędny zawierają, na przykład, HFA134a, HFA227 lub ich mieszaniny.
Właściwy sposób wytwarzania kompozycji, odpowiednich do stosowania do podawania substancji farmaceutycznie czynnej poprzez inhalację, opiera się na różnych parametrach powiązanych z naturą substancji czynnej jako takiej. W stosowanych kompozycjach farmaceutycznych zawierających bromek tiotropium w formie proszków do inhalacji lub aerozoli do inhalacji, krystaliczna substancja czynna jest stosowana do wytworzenia preparatu w postaci rozdrobnionej (zmikronizowanej). Jako że farmakologiczna jakość preparatu farmaceutycznego wymaga, by substancja czynna posiadała zawsze tę samą odmianę krystaliczną, stabilność i właściwości krystalicznej substancji czynnej są przedmiotem najostrzejszych wymagań, także z tego punktu widzenia. Szczególnie pożądane jest, by substancja czynna była wytworzona w postaci jednorodnej jasno określonej odmiany krystalicznej. Szczególnie pożądane jest także, by substancja czynna była wytworzona w postaci krystalicznej, która nie tworzy form polimorficznych.
Oprócz wskazanych wymagań, należy generalnie mieć na uwadze, że dowolna zmiana stanu stałego kompozycji farmaceutycznej, która może poprawić jej stabilność fizyczną i chemiczną, przynosi znaczącą korzyść w stosunku do mniej stabilnych form tego samego leku.
Celem wynalazku jest zatem otrzymanie nowej, stabilnej krystalicznej formy związku bromku tiotropium, która spełnia najostrzejsze wymagania stawiane substancjom farmaceutycznie czynnym.
Przedmiotem wynalazku jest bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, który posiada jednoskośną komórkę elementarną o parametrach a = 10,4336 (2)Α, b = 11,3297 (3)Α, c = 17,6332 (4)Α, α = 90°, β = 105,158 (2)° i γ = 90° (objętość komórki = 2011,89(8) Α3) wyznaczonych przy pomocy rentgenowskiej analizy strukturalnej.
Innym przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium polegający na tym, że ostrożnie suszy się w temperaturze powyżej 50°C, korzystnie w 60-100°C, pod zmniejszonym ciśnieniem. Korzystnie suszenie prowadzi się od 15 minut do 24 godzin.
PL 208 137 B1
Według innego sposobu wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium zgodnie z wynalazkiem krystaliczny monohydrat bromku tiotropium przechowuje się nad odpowiednim ś rodkiem suszącym przez 12 do 96 godzin.
Zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium stanowi kolejny aspekt wynalazku.
Okazało się, że w zależności od wyboru warunków stosowanych do oczyszczania surowego produktu otrzymanego w przemysłowym procesie wytwarzania, bromek tiotropium występuje w różnych odmianach krystalicznych.
Stwierdzono także, że te różne modyfikacje można wywołać rozmyślnie poprzez wybór rozpuszczalników stosowanych do krystalizacji oraz odpowiedni wybór warunków procesu zastosowanych podczas krystalizacji.
Niespodziewanie okazało się, że wychodząc od monohydratu bromku tiotropium, który można otrzymać w postaci krystalicznej wybierając specyficzne warunki reakcji, możliwe jest otrzymanie bezwodnej krystalicznej odmiany bromku tiotropium, która spełnia surowe wymagania wspomniane powyżej a zatem rozwiązuje problem przedmiotowego wynalazku. Według wynalazku, każde odniesienie do bezwodnika bromku tiotropium należy rozumieć jako odniesienie do krystalicznego bromku tiotropium w postaci bezwodnej.
Sposób wytwarzania krystalicznej postaci bezwodnego bromku tiotropium według wynalazku charakteryzuje się tym, że bromek tiotropium, otrzymany, na przykład sposobem ujawnionym w EP 418 716 A1, rozpuszcza się w wodzie, otrzymaną mieszaninę ogrzewa się i ostatecznie hydrat bromku tiotropium poddaje się krystalizacji powoli schładzając. Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium można następnie otrzymać z powstałego krystalicznego monohydratu bromku tiotropium poprzez suszenie.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium wychodząc od krystalicznego monohydratu bromku tiotropium, który opisano szczegółowo poniżej.
W celu otrzymania krystalicznego monohydratu, bromek tiotropium, otrzymany na przykład zgodnie ze sposobem opisanym w EP 418 716 A1, trzeba rozpuścić w wodzie i ogrzać, następnie oczyścić węglem aktywnym i po usunięciu węgla aktywnego należy powoli wykrystalizować monohydrat bromku tiotropium delikatnie schładzając. Postać bezwodną otrzymuje się z tych kryształów ostrożnie ogrzewając do ponad 50°C, korzystnie 60-100°C, bardziej szczególnie do 70-100°C pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie w wysokiej próżni, w czasie od 15 minut do 24 godzin, korzystnie 20 minut do 12 godzin.
Sposób opisany poniżej stosuje się korzystnie zgodnie z wynalazkiem.
W naczyniu reakcyjnym odpowiednich rozmiarów miesza si ę rozpuszczalnik z bromkiem tiotropium, otrzymanym na przykład sposobem opisanym w EP 418 716 A1.
Jako rozpuszczalnik stosuje się 0,4 do 1,5 kg, korzystnie 0,6 do 1 kg, najbardziej korzystnie około 0,8 kg wody na mol użytego bromku tiotropium. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się mieszając, korzystnie do ponad 50°C, najbardziej korzystnie do ponad 60°C. Najwyższa temperatura, jaką można wybrać jest określona poprzez temperaturę wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, tj. wody. Korzystnie mieszaninę ogrzewano do temperatury z zakresu od 80-90°C.
Do tego roztworu dodaje się węgiel aktywny, suchy lub zwilżony wodą. Dodaje się 10 do 50 g, bardziej korzystnie 15 do 35 g, najbardziej korzystnie około 25 g węgla aktywnego na mol użytego bromku tiotropium. Ewentualnie, węgiel aktywny zawiesza się w wodzie przed dodaniem do roztworu zawierającego bromek tiotropium. Do zawieszenia węgla aktywnego stosuje się 70 do 200 g, korzystnie 100 do 160 g, najbardziej korzystnie około 135 g wody na mol użytego bromku tiotropium. Gdy węgiel aktywny jest przed dodaniem do roztworu zawieszony w wodzie zawierającej bromek tiotropium, korzystne jest przepłukanie tą samą ilością wody.
Po dodaniu węgla aktywnego, mieszanie prowadzi się w stałej temperaturze przez około 5 do 60 minut, korzystnie pomiędzy 10 i 30 minut, najbardziej korzystnie około 15 minut i otrzymaną mieszaninę filtruje się do usunięcia węgla aktywnego. Filtr następnie przemywa się wodą. Stosuje się do tego celu 140 do 400 g, korzystnie 200 do 320 g, najbardziej korzystnie około 270 g wody, na mol użytego bromku tiotropium.
Następnie przesącz powoli się schładza, korzystnie do temperatury 20-25°C. Schładzanie korzystnie prowadzi się z szybkością 1 do 10°C na 10 do 30 minut, korzystnie 2 do 8°C na 10 do 30 minut, bardziej korzystnie 3 do 5°C na 10 do 20 minut, najbardziej korzystnie 3 do 5°C w przybliże4
PL 208 137 B1 niu przez 20 minut. Ewentualnie, po schłodzeniu do 20 do 25°C można przeprowadzić schłodzenie do poniżej 20°C, najbardziej korzystnie do 10 do 15°C.
Po schłodzeniu przesączu, w celu zakończenia krystalizacji miesza się go przez 20 minut do 3 godzin, korzystnie przez 40 minut do 2 godzin, najbardziej korzystnie okoł o jednej godziny.
Utworzone kryształy ostatecznie izoluje się przez przesączenie lub przesączenie z odsysaniem rozpuszczalnika. Jeśli okaże się konieczne poddanie otrzymanych kryształów kolejnemu etapowi przemywania, korzystne jest zastosowanie wody lub acetonu jako rozpuszczalnika myjącego. W celu umycia otrzymanych kryształów monohydratu bromku tiotropium stosuje się 0,1 do 1,0 l, korzystnie 0,2 do 0,5 l, najbardziej korzystnie około 0,3 l rozpuszczalnika na mol bromku tiotropium. Ewentualnie, etap przemywania może być powtórzony.
Otrzymany produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem lub stosując cyrkulujące gorące powietrze do uzyskania zawartości wody 2,5 - 4,0%.
Bezwodną postać otrzymuje się z powstałego krystalicznego monohydratu bromku tiotropium poprzez ostrożne suszenie w temperaturze wyższej niż 50°C, korzystnie w 60-100°C, najbardziej korzystnie w 70-100°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie w wysokiej próżni w czasie 15 minut do 24 godzin, korzystnie 20 minut do 12 godzin, najbardziej korzystnie 30 minut do 6 godzin.
Termin „obniżone ciśnienie” najbardziej korzystnie odnosi się do ciśnienia do 5 kPa [5 x 10-2 bar], korzystnie 1 kPa [1 x 10-3 bar], najbardziej korzystnie 0,5 kPa [5 x 10-3 bar].
Najbardziej korzystnie odwodnienie prowadzące do utworzenia bezwodnika prowadzi się w ciśnieniu około 0,1 kPa [1 x 10-3 bar] lub niższym.
Alternatywnie do etapu suszenia w podwyższonej temperaturze pod zmniejszonym ciśnieniem opisanego powyżej, formę bezwodną można także otrzymać przechowując krystaliczny monohydrat bromku tiotropium nad środkiem suszącym, korzystnie nad wysuszonym żelem krzemionkowym w temperaturze pokojowej przez okres 12 do 96 godzin, korzystnie 18 do 72 godzin, najbardziej korzystnie co najmniej 24 godziny. Tak otrzymana forma bezwodna powinna być przechowywana względnie sucha, w zależności od wielkości cząstki, w celu utrzymania jej bezwodnego stanu. W przypadku grubych kryształów bezwodnego bromku tiotropium, które można otrzymać na przykład sposobem opisanym powyżej, przechowywanie w warunkach wilgotności względnej < 75% jest wystarczające dla utrzymania stanu bezwodnego. W stanie zmikronizowanym, tj. gdy materiał posiada dużo większą powierzchnię, woda może być absorbowana przy niższych poziomach wilgotności. W celu utrzymania postaci bezwodnej w stanie zmikronizowanym, korzystne jest przechowywanie bezwodnej postaci bromku tiotropium nad suchym żelem krzemionkowym dopóki nie zostanie dalej przetworzony w pożądany proszek do inhalacji zawierający odpowiednie zaróbki (np. laktozę), jako dodatek do bromku tiotropium.
Charakterystyka krystalicznego monohydratu bromku tiotropium
Monohydrat bromku tiotropium otrzymywany zgodnie ze sposobem opisanym powyżej i stosowany jako substrat do otrzymywania bezwodnego krystalicznego bromku tiotropium zgodnie z wynalazkiem przebadano metodą DSC (skaningowa kalorymetria różnicowa - Differential Scanning Calorimetry). Diagram DSC pokazuje dwa charakterystyczne sygnały. Pierwszy, względnie szeroki, endotermiczny sygnał pomiędzy 50-120°C można przypisać dehydratacji monohydratu bromku tiotropium do postaci bezwodnej.
Drugi, względnie ostry, endotermiczny pik przy 230 ± 5°C można przypisać topnieniu substancji, któremu towarzyszy dekompozycja. Dane te otrzymano stosując Mettler DSC 821 i oceniono stosując pakiet programów Mettler STAR. Dane zbierano przy szybkości ogrzewania 10 K/min.
Jako że monohydrat bromku tiotropium topi się z dekompozycją (= inkogruentny proces topnienia), obserwowana temperatura topnienia zależy w znacznym stopniu od szybkości ogrzewania. Przy niższych szybkościach ogrzewania, proces topnienia/dekompozycji obserwuje się w znacznie niższych temperaturach, np. w 220 ± 5°C dla szybkości ogrzewania 3 K/min. Możliwe jest także, że pik topnienia może być rozszczepiony. Rozszczepienie jest tym bardziej oczywiste, im niższa była szybkość ogrzewania w eksperymencie DSC.
Monohydrat bromku tiotropium, otrzymany zgodnie ze sposobem opisanym powyżej, i stosowany jako substrat do otrzymywania bezwodnego krystalicznego bromku tiotropium, zgodnie z wynalazkiem, został scharakteryzowany poprzez spektroskopię IR. Dane uzyskano stosując spektrometr Nicolet FTIR i oceniono stosując pakiet programów Nicolet OMNIC, wersja 3,1. Pomiar prowadzono na
2,5 μmol monohydratu bromku tiotropium w 300 mg KBr.
Tabela 1 pokazuje niektóre pasma główne widma IR.
PL 208 137 B1
T a b e l a 1:
Charakterystyka specyficznych pasm
Liczba falowa (cm-1) Przypisanie Typ oscylacji
3570, 3410 O-H Drgania wzdłużne
3105 Aryl C-H Drgania wzdłużne
1730 C=O Drgania wzdłużne
1260 Epoksyd C-O Drgania wzdłużne
1035 Ester C-OC Drgania wzdłużne
720 Tiofen Drgania cykliczne
Monohydrat bromku tiotropium, otrzymany zgodnie ze sposobem opisanym powyżej, i stosowany jako substrat do otrzymywania bezwodnego krystalicznego bromku tiotropium, zgodnie z wynalazkiem, został scharakteryzowany poprzez strukturalną analizę rentgenograficzną. Pomiary intensywności dyfrakcji rentgenowskiej przeprowadzono na dyfraktometrze obrotowym AFC7R-4 (Rigaku) stosując monochromatyczne promieniowanie Ka miedzi.
Rozdzielczość strukturalną i udokładnienie struktury krystalicznej uzyskano sposobami pośrednimi (Program SHELXS86) i udokładnienie FMLQ (Program TeXsan). Szczegóły struktury krystalicznej, rozwiązanie struktury i doprecyzowanie zebrano w tabeli 2.
Tabela 2: Dane eksperymentalne analizy struktury krystalicznej monohydratu bromku tiotropium.
A. Dane dotyczące kryształu
Wzór empiryczny Masa zgodnie ze wzorem Barwa i kształt kryształów Wymiary kryształów Układ krystaliczny Typ sieci przestrzennej Grupa przestrzenna Stałe sieci napięcie, natężenie kąt startu blok kryształu odległość kryształ-detektor otwarcie detektora temperatura określenie stałych sieci typ skanu
2Θmax zmierzono refleksy niezależne korekcja
Ilość cząstek na komórkę elementarną B. Pomiary intensywności dyfraktometr generator promieni rentgenowskich długość fali
[C19H22NO4S2] Br • H2O 472,43 + 18,00 bezbarwne, pryzmatyczne
0,2 x 0,3 x 0,3 mm jednoskośny prymitywna
P 21/n a = 18,0774 A, b = 11,9711 A c = 9,9321 A β = 102,691°
V = 2096, 96 A3 4
Rigaku AFC7R Rigaku RU200 λ = 1,54178A (monochromatyczne promieniowanie miedzi Ka)
50kV, 100 mA 6° kapilara nasycona parą 235 mm
3,0 mm pionowe i poziome 18° refleksów (50,8° < 2Θ < 56,2°)
Θ - 2Θ 120°
5193
3281 (Rint=0,051) polaryzacja Lorentza Absorpcja (Czynniki transmisji 0,56 - 1,00) rozpad kryształu 10,47% rozpadu
PL 208 137 B1
C. Doprecyzowanie
Odbicia (I > 3σΙ) 1978 zmienne 254 czynnik odbicia/parametry 7,8 wartości R: R, Rw 0,062, 0,066
Przeprowadzona rentgenograficzna analiza strukturalna wykazała, że krystaliczny monohydrat bromku tiotropium posiada prostą komórkę jednoskośną o następujących rozmiarach:
a = 18, 0774 A, b = 11,9711 A, c = 9,9321 A, β = 102, 691°, V = 2096,96 A3.
Współrzędne atomów opisane w tabeli 3 określono przy pomocy powyższej rentgenograficznej analizy strukturalnej:
T a b e l a 3: Współrzędne
Atom X y z u (eq)
1 2 3 4 5
Br (1) 0,63938 (7) 0,0490 (1) 0,2651 (1) 0,0696 (4)
S (1) 0,2807 (2) 0,8774 (3) 0,1219 (3) 0,086 (1)
S (2) 0,4555 (3) 0,6370 (4) 0,4214 (5) 0,141 (2)
O (1) 0,2185 (4) 0,7372 (6) 0,4365 (8) 0,079 (3)
O (2) 0,3162 (4) 0,6363 (8) 0,5349 (9) 0,106 (3)
O (3) 0,3188 (4) 0,9012 (5) 0,4097 (6) 0,058 (2)
O (4) 0,0416 (4) 0,9429 (6) 0,3390 (8) 0,085 (3)
O (5) 0,8185 (5) 0,0004 (8) 0,2629 (9) 0,106 (3)
N (1) 0,0111 (4) 0,7607 (6) 0,4752 (7) 0,052 (2)
C (1) 0,2895 (5) 0,7107 (9) 0,4632 (9) 0,048 (3)
C (2) 0,3330 (5) 0,7876 (8) 0,3826 (8) 0,048 (3)
C (3) 0,3004 (5) 0,7672 (8) 0,2296 (8) 0,046 (3)
C (4) 0,4173 (5) 0,7650 (8) 0,4148 (8) 0,052 (3)
C (5) 0,1635 (5) 0,6746 (9) 0,497 (1) 0,062 (3)
C (6) 0,1435 (5) 0,7488 (9) 0,6085 (9) 0,057 (3)
C (7) 0,0989 (6) 0,6415 (8) 0,378 (1) 0,059 (3)
C (8) 0,0382 (5) 0,7325 (9) 0,3439 (9) 0,056 (3)
C (9) 0,0761 (6) 0,840 (1) 0,315 (1) 0,064 (3)
C (10) 0,1014 (6) 0,8974 (8) 0,443 (1) 0,060 (3)
C (11) 0,0785 (5) 0,8286 (8) 0,5540 (9) 0,053 (3)
C (12) -0,0632 (6) 0,826 (1) 0,444 (1) 0,086 (4)
C (13) -0,0063 (6) 0,6595 (9) 0,554 (1) 0,062 (3)
C (14) 0,4747 (4) 0,8652 (9) 0,430 (1) 0,030 (2)
C (15) 0,2839 (5) 0,6644 (9) 0,1629 (9) 0,055 (3)
C (16) 0,528 (2) 0,818 (2) 0,445 (2) 0,22 (1)
C (17) 0,5445 (5) 0,702 (2) 0,441 (1) 0,144 (6)
C (18) 0,2552 (6) 0,684 (1) 0,019 (1) 0,079 (4)
C (19) 0,2507 (6) 0,792 (1) -0,016 (1) 0,080
H (1) -0,0767 0,8453 0,5286 0,102
PL 208 137 B1 cd. tabeli 3
1 2 3 4 5
H (2) -0,0572 0,8919 0,3949 0,102
H (3) -0,1021 0,7810 0,3906 0,102
H (4) -0,0210 0,6826 0,6359 0,073
H (5) -0,0463 0,6178 0,4982 0,073
H (6) 0,0377 0,6134 0,5781 0,073
H (7) 0,1300 0,7026 0,6770 0,069
H (8) 0,1873 0,7915 0,6490 0,069
H (9) 0,1190 0,6284 0,2985 0,069
H (10) 0,0762 0,5750 0,4016 0,069
H (1) 0,1873 0,6082 0,5393 0,073
H (12) -0,0025 0,7116 0,2699 0,066
H (13) 0,1084 0,8383 0,2506 0,075
H (14) 0,1498 0,9329 0, 4626 0,071
H (15) 0,0658 0,8734 0,6250 0,063
H (16) 0,2906 0,5927 0,2065 0,065
H (17) 0,2406 0,6258 -0,0469 0,094
H (18) 0,2328 0,8191 -0,1075 0,097
H (19) 0,4649 0,9443 0,4254 0,037
H (20) 0,5729 0,8656 0,4660 0,268
H (21) 0,5930 0,6651 0,4477 0,165
H (22) 0,8192 -0,0610 0,1619 0,084
H (23) 0,7603 0,0105 0,2412 0,084
x, y, z: współrzędne frakcyjne,
U(eq) średnia kwadratowa amplituda ruchu atomu w krysztale
Charakterystyka krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium
Jak już opisano, krystaliczny bezwodny bromek tiotropium według wynalazku można otrzymać z krystalicznego monohydratu bromku tiotropium.
Strukturę krystaliczną bezwodnego bromku tiotropium wyznaczono na podstawie danych proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej wysokiej rozdzielczości (promieniowanie synchrotronowe) stosując podejście rzeczywistej przestrzeni z tzw. procesem symulowanego wyżarzania (SA). Końcową analizę Rietvelda przeprowadzono w celu weryfikacji parametrów strukturalnych. Tabela 4 zawiera dane eksperymentalne otrzymane dla krystalicznego, bezwodnego bromku tiotropium.
Tabela 4: Dane eksperymentalne dotyczące strukturalnej analizy krystalicznej bromku tiotropium (bezwodnego)
Wzór C19H22NO4S2Br
temperatura [°C] 25
Masa molowa [g/mol] 472,4
Grupa przestrzenna P21/c
a [A] 10,4336(2)
b [A] 11,3297(3)
c [A] 17,6332(4)
β [°] 105,158(2)
V [A3] 2011,89(8)
Z 4
Obliczona gęstość [g cm-3] 1,56
PL 208 137 B1
2Θ (zakres) [°] 2,0 - 20
Przedział [°2Θ] 0,003
Czas zliczania / etap [sec] 3
Długość fali [A] 0,7000
Krystaliczny bezwodny bromek tiotropium, jako przedmiot wynalazku, jest scharakteryzowany komórkami elementarnymi a = 10,4336 (2)A, b = 11,3297 (3)A, c = 17,6332 (4)A i α = 90°, β = 105, 158 (2)° oraz γ = 90° (objętość komórki= 2011,89(8) A3).
Strukturę krystaliczną bezwodnej formy bromku tiotropium można opisać jako strukturę warstwową.
Jony bromku są rozmieszczone pomiędzy warstwami tiotropium.
W celu wyjaśnienia struktury krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium wykonano diagram proszkowego rentgenogramu wysokiej rozdzielczości w temperaturze pokojowej w National Synchrotron Source (Brookhaven National Laboratory, USA) na stacji pomiarowej X3B1 (λ = 0,700 A). Do tego eksperymentu próbkę krystalicznego monohydratu bromku tiotropium umieszczono w kapilarze ze szkła kwarcowego o średnicy 0,7 mm. Wodę usunięto ogrzewając do 80°C w piecu pod zmniejszonym ciśnieniem.
Rozwiązanie struktury uzyskano przez tak zwany proces symulowanego wyżarzania. Do tego celu zastosowano pakiet programów DASH wyprodukowanych przez Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC, Cambridge, United Kingdom).
Tabela 5 pokazuje współrzędne atomów otrzymane dla krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium.
T a b e l a 5: Współrzędne
Atom x y z Uizo
1 2 3 4 5
S1 1,0951 (8) 0,3648 (8) 0,8189 (5) 0,075 (9)
S1 0,9143 (9) 0,1374 (8) 0,9856 (5) 0,075 (9)
O 0,6852 (13) 0,2339 (6) 0,7369 (6) 0,075 (9)
O1 0,7389 (15) 0,0898 (9) 0,8234 (6) 0,075 (9)
O2 0,8211 (10) 0,3897 (17) 0,8277 (7) 0,075 (9)
O3 0,4975 (17) 0,4816 (9) 0,6011 (7) 0,075 (9)
N 0,4025 (10) 0,2781 (8) 0,5511 (5) 0,075 (9)
C 0,7509 (8) 0,1885 (6) 0,8038 (5) 0,075 (9)
C1 0,8593 (7) 0,2788 (5) 0,8495 (4) 0,075 (9)
C2 0,9924 (9) 0,2533 (6) 0,8225 (6) 0,075 (9)
C3 0,8884 (9) 0,2664 (7) 0,9382 (4) 0,075 (9)
C4 0,5848 (12) 0,1596 (8) 0,6753 (8) 0,075 (9)
C5 0,4544 (13) 0,1929 (14) 0,6809 (8) 0,075 (9)
C6 0,6156 (13) 0,1810 (13) 0,5973 (9) 0,075 (9)
C7 0,5493 (11) 0,2881 (11) 0,5578 (6) 0,075 (9)
C8 0,5869 (12) 0,3832 (11) 0,6092 (7) 0,075 (9)
C9 0,4947 (13) 0,3902 (10) 0,6575 (6) 0,075 (9)
C10 0,4004 (10) 0,2998 (11) 0,6332 (6) 0,075 (9)
PL 208 137 B1 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5
C11 0,3220 (13) 0,3670 (13) 0,4935 (6) 0,075 (9)
C12 0,3450 (19) 0,1643 (26) 0,5211 (11) 0,075 (9)
C13 0,9184 (16) 0,3808 (9) 0,9920 (6) 0,075 (9)
C14 1,0313 (16) 0,1552 (15) 0,8011 (15) 0,075 (9)
C15 0,9515 (17) 0,3374 (10) 0,0501 (6) 0,075 (9)
C16 0,9756 (18) 0,2190 (11) 1,0742 (5) 0,075 (9)
C17 1,1483 (22) 0,1762 (18) 0,7718 (24) 0,075 (9)
C18 1,1860 (16) 0,2800 (15) 0,7768 (19) 0,075 (9)
BR 0,4597 (4) 0,8200 (15) 0,61902 (25) 0,042 (9)
W powyższej tabeli wartości Uizo oznaczają czynniki temperatury izotropowej. Na przykład, w strukturalnej analizie rentgenograficznej pojedynczego kryształu odpowiadają one wartościom u(eq).
Tabela 6 pokazuje odbicia (indeksy h, k, l) diagramu proszkowego otrzymane dla krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium.
T a b e l a 6:
Dane eksperymentalne odnoszące się do krystalicznej analizy strukturalnej bezwodnego bromku tiotropium
Nr h k l 2Θobs 2ΘαΝ. 2Θobs.-2Θ„obι.
1 2 3 4 5 6 7
1 1 0 0 8,762 8,769 -0,007
2 0 1 1 9,368 9,369 -0,001
3 -1 0 2 11,730 11,725 0,005
4 0 1 2 12,997 13,004 -0,007
5 -1 1 2 14,085 14,094 -0,009
6 1 0 2 15,271 15,275 -0,004
7 0 0 3 15,620 15,616 0,004
8 0 2 1 16,475 16,475 0,0
9 1 1 2 17,165 17,170 -0,005
10 2 0 0 17,588 17,591 -0,003
11 -1 2 1 18,009 18,035 -0,026
12 1 2 1 19,336 19,328 0,008
13 -2 1 2 19,596 19,600 -0,004
14 -1 0 4 20,417 20,422 -0,005
15 0 0 4 20,865 20,872 -0,007
16 2 1 1 21,150 21,145 0,005
17 -2 1 3 21,759 21,754 0,005
18 0 2 3 22,167 22,160 0,007
19 -1 2 3 22,289 22,288 0,001
20 2 0 2 22,735 22,724 0,011
21 -2 2 1 23,163 23,159 0,004
22 -2 0 4 23,567 23,575 -0,008
PL 208 137 B1 cd. tabeli 6
1 2 3 4 5 6 7
23 2 1 2 24,081 24,058 0,023
24 1 0 4 24,746 24,739 0,007
25 -1 3 1 25,220 25,221 -0,001
26 1 2 3 25,359 25,365 -0,006
27 0 3 2 25,790 25,783 0,007
28 1 1 4 25,978 25,975 0,003
29 0 2 4 26,183 26,179 0,004
30 -1 3 2 26,383 26,365 0,018
31 -1 1 5 26,555 26,541 0,014
32 -3 1 2 27,024 27,021 0,003
33 3 1 0 27,688 27,680 0,008
34 -3 1 3 28,221 28,215 0,006
35 3 0 1 28,377 28,376 0,001
36 -3 0 4 29,246 29,243 0,003
37 3 1 1 29,459 29,471 -0,012
38 -1 2 5 29,906 29,900 0,006
39 -3 2 1 30,171 30,165 0,006
40 0 2 5 30,626 30,626 0,0
41 1 1 5 30,871 30,856 0,015
42 0 0 6 31,504 31,532 -0,028
43 2 1 4 31,826 31,847 -0,021
44 -2 1 6 32,888 32,888 0,0
45 1 4 1 33,605 33,615 -0,010
46 3 0 3 34,379 34,377 0,002
47 1 0 6 35,021 35,018 0,003
48 -4 1 1 35,513 35,503 0,01
49 1 1 6 35,934 35,930 0,004
50 -1 1 7 36,544 36,543 0,001
51 -4 1 4 37,257 37,255 0,002
52 -4 2 2 37,933 37,952 -0,019
53 4 1 1 38,258 38,264 -0,006
Krystaliczny bezwodny bromek tiotropium w swojej bezwodnej postaci farmaceutycznej ma zastosowanie jako lek. W celu otrzymania leku nadającego się do inhalacji, w szczególności proszku do inhalacji, który zawiera bezwodny, krystaliczny bromek tiotropium, opisany jako obecny wynalazek, można zastosować sposoby znane w stanie techniki, na przykład DE-A-179 22 07.
Ze względu na siłę bromku tiotropium, proszki do inhalacji korzystnie zawierają, oprócz substancji czynnej, fizjologicznie dopuszczalne zaróbki. Stosować można następujące fizjologicznie dopuszczalne zaróbki, na przykład: monosacharydy (np. glukoza lub arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza), oligo- i polisacharydy (np. dekstran), polialkohole (np. sorbitol, mannitol, ksylitol), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) lub mieszaniny tych zaróbek ze sobą. Korzystnie, stosuje
PL 208 137 B1 się mono- lub disacharydy, a korzystne jest zastosowanie laktozy lub glukozy, szczególnie, ale nie wyłącznie, w formie ich hydratów.
Dla celów wynalazku, laktoza jest szczególnie korzystną zaróbką, a monohydrat laktozy jest najbardziej korzystną.
W zakresie proszków do inhalacji zaróbki, które zawierają bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, posiadają maksymalny średni rozmiar cząstki do 250 μm, korzystnie pomiędzy 10 i 150 μm, najbardziej korzystnie pomiędzy 15 i 80 μm. Czasami może wydawać się właściwe dodanie do wymienionych zaróbek drobniejszych frakcji zaróbki o średnim rozmiarze cząstki 1 do 9 um. Te drobniejsze zaróbki są także wybrane spośród grupy wymienionych możliwych zaróbek.
Korzystne proszki do inhalacji zawierające bezwodnik bromku tiotropium mają zaróbkę zawierającą mieszaninę gruboziarnistej zaróbki o średnim rozmiarze cząstki od 17 do 50 um, bardziej korzystnie 20 do 30 um, i drobniejszej zaróbki o średnim rozmiarze cząstki od 2 do 8 um, bardziej korzystnie 3 do 7 um. Termin średni rozmiar cząstki oznacza tutaj wartość 50% rozkładu objętości zmierzonego przy pomocy dyfraktometru laserowego metodą suchej dyspersji. Korzystne są proszki do inhalacji, w których proporcja drobniejszej zaróbki w całkowitej ilości zaróbki wynosi 3 do 15%, bardziej korzystnie 5 do 10%.
Jeden z możliwych sposobów otrzymywania takich proszków do inhalacji, przedyskutowano poniżej.
Po zważeniu substratów, przygotowuje się najpierw mieszaninę zaróbki z określonych frakcji gruboziarnistej zaróbki i drobniejszej zaróbki. Następnie proszki do inhalacji przygotowuje się z mieszaniny zaróbki i substancji czynnej. Jeśli proszek ma być podawany przy pomocy inhaletek w odpowiednich inhalatorach, po otrzymaniu proszków do inhalacji wytwarza się kapsułki zawierające proszek.
Proszki do inhalacji według wynalazku wytwarza się mieszając frakcje gruboziarnistej zaróbki z frakcjami drobniejszej zaróbki i następnie mieszając powstałą mieszaninę zaróbek z substancją czynną.
W celu otrzymania mieszaniny zaróbek frakcje gruboziarnistej i drobnej zaróbki umieszcza się w odpowiednim mieszalniku. Te dwa składniki korzystnie dodaje się przez granulator przesiewający o wielkości oczka 0,1 do 2 mm, najbardziej korzystnie 0,3 do 1 mm, nawet bardziej korzystnie 0,3 do 0,6 mm. Korzystnie, najpierw umieszcza się gruboziarnistą zaróbkę i następnie do mieszalnika dodaje się frakcję drobnej zaróbki. W tym procesie mieszania dwa składniki korzystnie dodaje się porcjami, najpierw połowę gruboziarnistej zaróbki, a następnie naprzemiennie dodaje się zaróbkę drobną i gruboziarnistą. Szczególnie korzystne podczas przygotowywania mieszaniny zaróbki jest przesianie dwóch składników w warstwach naprzemiennych. Korzystnie, przesiewanie dwóch składników ma miejsce w 15 do 45, bardziej korzystnie w 20 do 40 naprzemiennych warstwach. Mieszanie dwóch zaróbek może mieć miejsce podczas dodawania dwóch składników. Jednakże, korzystnie nie przeprowadza się go, dopóki nie doda się warstw składników.
Po otrzymaniu mieszaniny zaróbki, zaróbkę i substancję czynną umieszcza się w odpowiednim mieszalniku. Stosowana substancja czynna ma średnią wielkość cząstki 0,5 do 10 um, korzystnie 1 do 6 um, bardziej korzystnie 2 do 5 um. Te dwa składniki korzystnie dodaje się przez granulator przesiewający o wielkości oczka 0,1 do 2 mm, najbardziej korzystnie 0,3 do 1 mm, nawet bardziej korzystnie 0,3 do 0,6 mm. Korzystnie, najpierw umieszcza się mieszaninę zaróbki i następnie do mieszalnika dodaje się substancję czynną. Szczególnie korzystne podczas przygotowywania mieszaniny zaróbki jest przesianie dwóch składników w warstwach naprzemiennych. Korzystnie, przesiewanie dwóch składników ma miejsce w 25 do 65, bardziej korzystnie w 30 do 60 naprzemiennych warstwach. Mieszanie mieszaniny zaróbek z substancją czynną może mieć miejsce podczas dodawania dwóch składników. Jednakże, korzystnie nie przeprowadza się go, dopóki nie doda się warstw składników.
Tak otrzymaną mieszaninę proszku można ewentualnie przepuścić przez granulator przesiewowy jeszcze raz lub kilka razy więcej i następnie poddać za każdym razem nowej operacji mieszania.
Proszki do inhalacji otrzymane powyższym sposobem korzystnie zawierają około 0,001 do 2% tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalną zaróbką. Korzystne są proszki do inhalacji, które zawierają 0,04 do 0,8% tiotropium w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalną zaróbką, która składa się z gruboziarnistej zaróbki o średnim rozmiarze cząstki 15 do 80 um i drobnej zaróbki o średnim rozmiarze cząstki 1 do 9 um, przy czym ilość drobnej zaróbki w całkowitej ilości zaróbki wynosi 1 do 20%. Korzystne są proszki do inhalacji, które zawierają 0,08 do 0,64%, bardziej korzystnie 0,16 do 0,4% tiotropium.
Jeśli bezwodny krystaliczny bromek tiotropium jest zawarty w takich proszkach do inhalacji, te mieszaniny proszkowe korzystnie zawierają 0,0012 - 2,41% bezwodnika bromku tiotropium. Korzystne także są proszki do inhalacji, które zawierają pomiędzy 0,048 i 0,96% bezwodnika bromku tiotropium.
PL 208 137 B1
Szczególnie interesujące są proszki do inhalacji, które zawierają 0,096 do 0,77%, bardziej korzystnie 0,19 do 0,48% bezwodnika bromku tiotropium.
Wymieniane procenty są procentami wagowymi.
Alternatywny, równie korzystny przykład otrzymywania proszków do inhalacji zawierających bezwodnik bromku tiotropium można także uzyskać z proszków do inhalacji utworzonych na bazie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium. Zawierają one pomiędzy 0,0012 i 2,5%, korzystnie 0,05 do 1%, korzystnie 0,1 do 0,8%, bardziej korzystnie 0,2 do 0,5% krystalicznego monohydratu bromku tiotropium i korzystnie można je otrzymać analogicznie do sposobów opisanych powyżej. Te proszki do inhalacji zawierające krystaliczny monohydrat bromku tiotropium można suszyć w celu otrzymania proszków do inhalacji zawierających bezwodnik bromku tiotropium według wynalazku albo przed zapakowaniem w kapsułki inhalacyjne, albo korzystnie, po zapakowaniu w odpowiednie kapsułki inhalacyjne, w temperaturze 60°C, korzystnie w 65-100°C, bardziej korzystnie w 70-100°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie w wysokiej próżni, w czasie 15 minut do 24 godzin, korzystnie 20 minut do 12 godzin, bardziej korzystnie 30 minut do 6 godzin. Termin „obniżone ciśnienie” dokładnie oznacza ciśnienie do 5 kPa [5 x 10-2 bar], korzystnie 1 kPa [1 x 10-2 bar], najbardziej korzystnie 0,5 kPa [5 x 10-3 bar].
Bardziej korzystnie, opisaną powyżej dehydratację w celu utworzenia bezwodnika prowadzi się przy ciśnieniu 0,1 kPa [1 x 10-3 bar] lub mniejszym.
Antycholinergiczne działanie bromku tiotropium jest wykorzystane do zastosowania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chorób, w których zastosowanie środka o działaniu antycholinergicznym może przynieść korzyść terapeutyczną. Korzystnie stosuje się go do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia astmy lub przewlekłej obturacyjnej choroby płuc COPD.
Następujący przykład syntezy ma na celu zilustrowanie sposobu wytwarzania bezwodnego krystalicznego bromku tiotropium. Należy go traktować jako możliwy, przykładowy sposób.
Przykład syntezy
A) Wytwarzanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium:
W odpowiednim naczyniu reakcyjnym dodawano 15,0 kg bromku tiotropium do 25,7 kg wody. Mieszaninę ogrzewano do 80-90°C i mieszano w stałej temperaturze do utworzenia klarownego roztworu. Węgiel aktywny (0,8 kg), zwilżony wodą, zawieszono w 4,4 kg wody, tą mieszaninę dodano do roztworu zawierającego bromek tiotropium i przemyto 4,3 kg wody. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano przez co najmniej 15 min w temperaturze 80-90°C i następnie przesączono przez ogrzewany filtr do aparatu, który ogrzano wstępnie do temperatury zewnętrznej 70°C. Filtr przemyto 8,6 kg wody.
Zawartość aparatu schłodzono do temperatury 20-25°C z szybkością 3-5°C na 20 minut.
Aparat następnie schłodzono do 10-15°C stosując zimną wodę i krystalizację zakończono mieszając przez co najmniej jedną godzinę.
Kryształy izolowano stosując suszarkę z filtrem próżniowym, oddzieloną zawiesinę krystaliczną przemyto 9 l zimnej wody (10-15°C) i zimnym acetonem (10-15°C). Otrzymane kryształy suszono w 25°C przez 2 godziny w strumieniu azotu.
Wydajność: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropium (86% wydajności teoretycznej)
B) Wytwarzanie krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium:
Postać bezwodną wytwarza się z krystalicznego monohydratu bromku tiotropium otrzymanego jak opisano powyżej ostrożnie susząc w 80 - 100°C pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie w wysokiej próżni (ciśnienie około 0,1 kPa [1 x 10-3 bar] lub mniejsze) w czasie przynajmniej 30 minut.
Alternatywnie do etapu suszenia w 80 - 100°C pod próżnią formę bezwodną można otrzymać przechowując nad suchym żelem krzemionkowym w temperaturze pokojowej przez co najmniej 24 godziny.

Claims (5)

1. Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, znamienny tym, że posiada jednoskośną komórkę elementarną o parametrach a = 10,4336 (2)A, b = 11,3297 (3)A, c = 17,6332 (4)A, α = 90°, β = 105,158 (2)° i γ = 90° (objętość komórki = 2011,89 (8)A3) wyznaczonych przy pomocy rentgenowskiej analizy strukturalnej.
PL 208 137 B1
2. Sposób wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że ostrożnie suszy się w temperaturze powyżej 50°C, korzystnie w 60-100°C, pod zmniejszonym ciśnieniem.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że suszenie prowadzi się od 15 minut do 24 godzin.
4. Sposób wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że krystaliczny monohydrat bromku tiotropium przechowuje się nad odpowiednim środkiem suszącym przez 12 do 96 godzin.
5. Zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium.
PL364489A 2001-06-22 2002-06-08 Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium PL208137B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10129710 2001-06-22
DE10215436 2002-04-08
PCT/EP2002/006291 WO2003000265A1 (de) 2001-06-22 2002-06-08 Kristallines anticholinergikum, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364489A1 PL364489A1 (pl) 2004-12-13
PL208137B1 true PL208137B1 (pl) 2011-03-31

Family

ID=26009556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364489A PL208137B1 (pl) 2001-06-22 2002-06-08 Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP1401445B1 (pl)
JP (1) JP2005504015A (pl)
KR (2) KR101011353B1 (pl)
CN (1) CN100586948C (pl)
AR (1) AR037491A1 (pl)
AT (1) ATE337006T1 (pl)
AU (1) AU2002345016B2 (pl)
BG (1) BG66303B1 (pl)
BR (1) BR0210537A (pl)
CA (1) CA2450961C (pl)
CO (1) CO5550423A2 (pl)
CY (1) CY1105223T1 (pl)
CZ (1) CZ302786B6 (pl)
DE (1) DE50207943D1 (pl)
DK (1) DK1401445T3 (pl)
EA (1) EA005813B1 (pl)
EE (1) EE05316B1 (pl)
EG (1) EG24851A (pl)
ES (1) ES2271280T3 (pl)
HK (1) HK1068540A1 (pl)
HR (1) HRP20031066B1 (pl)
HU (1) HUP0400333A3 (pl)
IL (2) IL159238A0 (pl)
ME (1) ME00412B (pl)
MX (1) MXPA03011718A (pl)
MY (1) MY122779A (pl)
NO (1) NO334301B1 (pl)
NZ (1) NZ530690A (pl)
PE (2) PE20081305A1 (pl)
PL (1) PL208137B1 (pl)
PT (1) PT1401445E (pl)
RS (1) RS50441B (pl)
SA (1) SA02230255B1 (pl)
SI (1) SI1401445T1 (pl)
SK (1) SK287262B6 (pl)
TW (2) TWI261589B (pl)
UY (1) UY27342A1 (pl)
WO (1) WO2003000265A1 (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10212264A1 (de) 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
AU2004285684B2 (en) * 2003-11-03 2011-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect
DE102004016179A1 (de) * 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
SI1781298T1 (sl) 2004-04-22 2012-04-30 Boehringer Ingelheim Int Farmacevtske kombinacije, ki vsebujejo benzoksazine, za zdravljenje respiratornih obolenj
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
DE602004020337D1 (de) 2004-08-11 2009-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma Anticholinergika enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten der ableitenden Harnwege
US20060079544A1 (en) * 2004-08-13 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
EA013239B1 (ru) 2005-04-28 2010-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые соединения для лечения воспалительных заболеваний
KR20080007656A (ko) * 2005-05-02 2008-01-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 형태
CA2606549A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of tiotropium bromide
DE102005030733A1 (de) 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff
PL1917253T3 (pl) 2005-08-15 2015-06-30 Boehringer Ingelheim Int Sposób wytwarzania betamimetyków
US20070086957A1 (en) 2005-10-10 2007-04-19 Thierry Bouyssou Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases
US7423146B2 (en) 2005-11-09 2008-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
PL1869035T5 (pl) * 2005-12-19 2016-01-29 Sicor Inc Nowa postać krystaliczna bromku tiotropium i proces jej wytwarzania
CN100999521B (zh) * 2006-01-13 2010-12-08 江苏正大天晴药业股份有限公司 结晶性抗胆碱药噻托溴铵
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
BRPI0608387A2 (pt) 2006-04-19 2009-12-29 Boehringer Ingelheim Int compostos para o tratamento de doenças inflamatórias
DE502007006951D1 (de) 2006-08-07 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen
PE20080610A1 (es) 2006-08-22 2008-07-15 Boehringer Ingelheim Int Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
EP2610258B1 (de) 2007-10-19 2014-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte Piperidino-Dihydrothienopyrimidine
EP2093219A1 (de) 2008-02-22 2009-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel
CN103724328B (zh) 2008-12-19 2015-10-14 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺
WO2010101538A2 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Bilgic Mahmut New crystal forms
ES2674275T3 (es) 2009-12-17 2018-06-28 Centrexion Therapeutics Corporation Antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
WO2011073155A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel antagonists for ccr2 and uses thereof
JP5629331B2 (ja) 2010-01-29 2014-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ナフチリジン及びｓｙｋキナーゼ阻害剤としてのその使用
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
TR201007108A2 (tr) * 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@
JP5959537B2 (ja) 2011-01-28 2016-08-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
TR201101897A2 (tr) 2011-02-28 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal madde
TR201111589A2 (tr) * 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür susuz kristal formu.
TR201102068A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler
EP2721025B1 (en) 2011-06-16 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh New selective ccr2 antagonists
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
CN103827090B (zh) 2011-07-26 2016-04-20 勃林格殷格翰国际有限公司 取代的喹啉及其作为药物的用途
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
RS61609B1 (sr) 2011-11-25 2021-04-29 Adverio Pharma Gmbh Supstituisani 5-fluor-1h-pirazolopiridin u kristalnom obliku
CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2014-04-02 Zentiva, K.S. Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
PT106142B (pt) * 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
US9096579B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
WO2014042605A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Mahmut Bilgic New tiotropium bromide crystalline form
KR20150079671A (ko) 2012-11-05 2015-07-08 젠티바, 케이.에스. 티오트로피움 용매화물을 안정화하는 방법
CN104341412A (zh) * 2013-07-29 2015-02-11 天津金耀集团有限公司 一种无水噻托溴铵结晶的制备方法
CN106255689B (zh) 2014-03-19 2019-09-17 勃林格殷格翰国际有限公司 杂芳基syk抑制剂
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
US10385078B2 (en) 2014-10-21 2019-08-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 5-chloro-N4-[-2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-YL) piperidin-1-YL]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine
WO2017138896A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-17 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
AU2002214996B2 (en) * 2000-10-12 2007-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums

Also Published As

Publication number Publication date
BG108440A (en) 2004-08-31
HUP0400333A3 (en) 2012-10-29
WO2003000265A1 (de) 2003-01-03
YU99703A (sh) 2006-05-25
CA2450961C (en) 2010-03-30
EG24851A (en) 2010-10-27
ATE337006T1 (de) 2006-09-15
EP1401445A1 (de) 2004-03-31
NZ530690A (en) 2005-05-27
HUP0400333A2 (hu) 2004-12-28
AR037491A1 (es) 2004-11-17
PT1401445E (pt) 2006-10-31
NO334301B1 (no) 2014-02-03
EE05316B1 (et) 2010-08-16
HRP20031066B1 (en) 2011-10-31
CY1105223T1 (el) 2010-03-03
HK1068540A1 (en) 2005-04-29
PE20081305A1 (es) 2008-10-01
CN1520294A (zh) 2004-08-11
MXPA03011718A (es) 2004-12-06
PL364489A1 (pl) 2004-12-13
CZ302786B6 (cs) 2011-11-09
EA005813B1 (ru) 2005-06-30
TW200617007A (en) 2006-06-01
BR0210537A (pt) 2004-06-22
CZ2004120A3 (cs) 2004-05-12
SI1401445T1 (sl) 2007-02-28
SA02230255B1 (ar) 2006-10-31
EP1401445B1 (de) 2006-08-23
DE50207943D1 (de) 2006-10-05
KR20090031638A (ko) 2009-03-26
CA2450961A1 (en) 2003-01-03
SK522004A3 (en) 2004-06-08
ME00412B (me) 2011-10-10
RS50441B (sr) 2010-03-02
CN100586948C (zh) 2010-02-03
JP2005504015A (ja) 2005-02-10
MEP62008A (en) 2011-05-10
CO5550423A2 (es) 2005-08-31
SK287262B6 (sk) 2010-04-07
KR100971616B1 (ko) 2010-07-22
NO20035696D0 (no) 2003-12-19
ES2271280T3 (es) 2007-04-16
KR101011353B1 (ko) 2011-01-28
PE20030130A1 (es) 2003-04-02
EE200400029A (et) 2004-04-15
BG66303B1 (bg) 2013-03-29
DK1401445T3 (da) 2006-11-27
HRP20031066A2 (en) 2004-04-30
TWI261589B (en) 2006-09-11
AU2002345016B2 (en) 2008-04-17
EA200301293A1 (ru) 2004-08-26
IL159238A0 (en) 2004-06-01
MY122779A (en) 2006-05-31
UY27342A1 (es) 2003-02-28
IL159238A (en) 2010-04-15
KR20040018285A (ko) 2004-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208137B1 (pl) Bezwodny krystaliczny bromek tiotropium, sposób jego wytwarzania i zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium do wytwarzania krystalicznego bezwodnego bromku tiotropium
US6608055B2 (en) Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
US6777423B2 (en) Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
CA2425539C (en) Crystalline monohydrate, processes for the preparation thereof and the use thereof for preparing a pharmaceutical composition
AU2003212327B2 (en) Micronized crystalline tiotropium bromide
IL187055A (en) Crystalline forms of tiotropium bromide anhydride, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising them
US7309707B2 (en) Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament