PL203999B1 - Środek zawierający cykliczny depsypeptyd, sposób wytwarzania środka i zastosowanie cyklicznego depsypeptydu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nadające się do podawania przezskórnego środki zawierające cykliczne depsypeptydy, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie cyklicznego depsypeptydu do wytwarzania środka do zwalczania endopasożytów.

Cykliczny depsypeptyd PF1022 i jego działanie przeciwko endopasożytom jest znany z opisu patentowego EP-A 382173.

Dalsze cykliczne depsypeptydy i ich działanie endopasożytobójcze są przedmiotem niemieckich zgłoszeń patentowych DE-A 4317432.9, DE-A 4317457.4, DE-A 4317458.2.

W opisie patentowym US 3004894 opisane są ś rodki zawierają ce antybiotyczne substancje czynne do wprowadzania drogą iniekcji. Środki te odróżniają się więc zasadniczo od środków według wynalazku.

Środki potęgujące penetrację przezskórną opisane są w zgłoszeniu patentowym EP-A 0268460. Substancje te nie nadają się jednak do stosowania jako rozpuszczalniki dla depsypeptydów i w zwią zku z tym moż na je najwyżej brać pod uwagę jako powierzchniowo czynny dodatek dla ś rodków przezskórnych.

Poziom działania i/lub czas trwania działania znanych środków jest jednak, zwłaszcza wobec określonych organizmów i/lub przy niskich stężeniach użytkowych, nie we wszystkich dziedzinach zastosowania w pełni zadowalający.

Ze względu na zróżnicowane wymagania wobec nowoczesnych środków leczniczych, na przykład odnośnie poziomu działania, czasu trwania działania, zakresu działania, zakresu stosowania, toksyczności, kombinacji substancji czynnych, kombinacji substancji pomocniczych i odnośnie możliwego wystąpienia odporności, rozwoju nowych środków leczniczych nigdy nie można uznać za zakończony i wciąż istnieje wysokie zapotrzebowanie na nowe środki, które przynajmniej w części wykazują korzyści w porównaniu ze znanymi środkami.

W celu umożliwienia hodowcy zwierząt możliwie prostego aplikowania endopasożytobójczych substancji czynnych pożądane jest postawienie do dyspozycji środka dającego się aplikować przezskórnie.

Jak wiadomo z literatury, cząsteczki o masach cząsteczkowych >1000 u ulegają bardzo złemu penetrowaniu przez skórę podczas aplikowania miejscowego. Szczególnie złemu penetrowaniu ulegają peptydy albo białka o większych masach cząsteczkowych (Cevc i inni, Exp. Opin. Invest Drugs 1997, 6, 12; Pharmazeutische Technologie, Bauer, Fromming, Fϋhrer, 1993, str. 364, wydawnictwo Thieme, Gurny, Teubner, Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, str. 131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft). W przypadku środków endopasożytobójczych penetracja jest jednak podstawowym założeniem, ponieważ środki te mają działać przeciwko endopasożytom w przewodzie żołądkowo-jelitowym.

Przedmiotem wynalazku są dające się aplikować miejscowo i przezskórnie środki endopasożytobójcze, które zawierają cykliczne depsypeptydy składające się z aminokwasów i kwasów hydroksykarboksylowych jako elementów struktury, o 6-30 atomach w pierścieniu lub w łańcuchu.

Niespodziewanie stwierdzono, że wyżej wymienione depsypeptydy (o masie cząsteczkowej >1000 u), jeżeli są podawane miejscowo w postaci środków według wynalazku, wykazują u zwierząt, np. psów lub kotów, pełne działanie farmaceutyczne.

Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że depsypeptydy w środkach według wynalazku wykazują długo utrzymującą się trwałość, podczas gdy w znanych preparatach miejscowych (jak np. opisanych w EP-A 0682869) następuje bardzo szybka odbudowa. Ponadto środki według wynalazku w przeciwieństwie do znanych środków wykazują pełną aktywność biologiczną.

Przedmiotem wynalazku jest:

Środek zawierający cykliczny depsypeptyd o wzorze

PL 203 999 B1 w którym

Z oznacza grupę N-morfolinylową , aminową , mono- lub dimetyloaminową , sam lub w mieszaninie z innymi substancjami czynnymi, charakteryzujący się tym, że zawiera

1,2-izopropylidenoglicerynę i środek nadaje się do miejscowego stosowania u zwierząt do zwalczania endopasożytów.

Korzystne jest, gdy środek zawiera cykliczny depsypeptyd, w którym obie grupy Z oznaczają N-morfolinyl.

W korzystnym wariancie ś rodek zawiera dodatkowo alkohol benzylowy i/lub dioctan glikolu propylenowego.

Korzystne jest, gdy środek zawiera alkohol benzylowy i dioctan glikolu propylenowego.

W korzystnej odmianie środek zawiera dodatkową substancję czynną, wybraną z: L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylo-imidazotiazolu, karbaminianów benzimidazolu jak febantel, pirantelu, prazikwantelu i iwermektyny.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania dających się aplikować miejscowo powyżej określonych środków endopasożytobójczych, charakteryzujący się tym, że substancje czynne miesza się z rozpuszczalnikami i ewentualnie dalszymi substancjami pomocniczymi.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie cyklicznego depsypeptydu o wzorze

w którym

Z oznacza grupę N-morfolinylową , aminową , mono- lub dimetyloaminową , do wytwarzania środka określonego w zastrzeżeniu 1 do 5 do zwalczania endopasożytów. Związki o następującym wzorze:

w którym

Z oznacza grupę N-morfolinylową , aminową , mono- lub dimetyloaminową , znane są z opisu WO 93/19053.

Spośród tych związków z kolei korzystna jest pochodna bis-morfolinowa (Z = N-morfolinyl). Środki według wynalazku przy korzystnym stopniu toksyczności dla ciepłokrwistych nadają się do stosowania do zwalczania patogennych endopasożytów, które występują u ludzi i przy utrzymywaniu zwierząt oraz w hodowli zwierząt w przypadku zwierząt użytkowych, hodowlanych, zwierząt w ogrodach zoologicznych, zwierzą t laboratoryjnych, doś wiadczalnych i stanowią cych hobby. Dział ają one przy tym przeciwko wszystkim lub poszczególnym stadiom rozwojowym szkodników oraz przeciwko rodzajom odpornym i normalnie wrażliwym. W przypadku zwalczania patogennych endopasożytów

PL 203 999 B1 zmniejsza się zachorowalność, przypadki śmiertelne i zmniejszenie produkcyjności (np. w przypadku wytwarzania mięsa, mleka, wełny, skór, jaj, miodu itp.) tak, że dzięki stosowaniu tych substancji czynnych możliwa jest bardziej ekonomiczna i prostsza hodowla zwierząt. Do patogennych endopasożytów zalicza się tasiemce, przywry, nicienie, kolcogłowe, a w szczególności:

Z rzę du Pseudophyllidea np. Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.

Z rzę du Cyclophyllidea np. Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosoma spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.

Z podklasy Monogenea np. Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.

Z podklasy Digenea np. Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoderius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonismus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.

Z rzędu Enoplida np. Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.

Z rzę du Rhabditia np. Micronema spp., Strongyloides spp.

Z rzę du Strongylida np. Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.

Z rzędu Oxyurida np. Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.

Z rzędu Ascaridia np. Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.

Z rzędu Spirurida np. Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.

Z rzę du Filariida np. Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.

Z rzędu Gigantorhynchida np. Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.

Do zwierząt użytkowych i hodowlanych zalicza się ssaki, takie jak np. bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, bawoły wodne, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, jak np. norki, szynszyle, szopy pracze, ptaki, jak np. kury, gęsi, indyki, kaczki, strusie, gady, owady, takie jak na przykład pszczoły i jedwabniki.

Do zwierząt laboratoryjnych i doświadczalnych zalicza się myszy, szczury, świnki morskie, chomiki złote, psy i koty.

Do zwierząt stanowiących hobby zalicza się psy i koty.

Środki można stosować zarówno profilaktycznie jak i leczniczo.

Jako rozpuszczalniki bierze się pod uwagę wszelkie rozpuszczalniki organiczne, takie jak na przykład etanol, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter monometylowy glikolu dipropylenowego, benzoesan benzylu, ester butylowy kwasu mlekowego, 1,2-izopropylidenogliceryna, alkohol benzylowy i dioctan glikolu propylenowego, korzystnie benzoesan benzylu, ester butylowy kwasu mlekowego, 1,2-izopropylidenogliceryna, alkohol benzylowy i dioctan glikolu propylenowego, szczególnie

PL 203 999 B1 korzystnie 1,2-izopropylidenogliceryna, alkohol benzylowy i dioctan glikolu propylenowego, pojedynczo albo jako mieszaniny.

Środki według wynalazku zawierają rozpuszczalnik albo mieszaniny rozpuszczalników w ilości 95% wagowych do 50% wagowych, korzystnie 95% wagowych do 70% wagowych, zwłaszcza 95% wagowych do 80% wagowych.

Korzystne są środki według wynalazku, które zawierają co najmniej 60% wagowych (w przeliczeniu na łączny ciężar gotowego środka), korzystnie co najmniej 65% wagowych 1,2-izopropylidenogliceryny. Szczególnie korzystnie środki takie jako dalszy rozpuszczalnik zawierają alkohol benzylowy w ilości do 40% wagowych, korzystnie 10-30% wagowych. Udział rozpuszczalnika dobiera się oczywiście tak, aby uzupełniał się z substancją czynną i ewentualnie stosowanymi substancjami pomocniczymi do 100% wagowych.

Może okazać się korzystne dodawanie do środków według wynalazku dalszych stosowanych w weterynarii substancji pomocniczych, takich jak np. zagęszczacze. Jako przykłady zagęszczaczy wymienia się zagęszczacze nieorganiczne, takie jak bentonity, koloidalny kwas krzemowy, monostearynian glinu, zagęszczacze organiczne, takie jak pochodne celulozy (zwłaszcza hydroksypropyloceluloza), alkohole poliwinylowe i ich kopolimery, akrylany i metakrylany.

Ponadto jako substancje pomocnicze można stosować substancje konserwujące, zwłaszcza stabilizatory utleniania. Jako przykłady wymienia się butylohydroksyanizol (BHA), butylohydroksytoluen (BHT) i kwas askorbinowy.

Substancje czynne w środkach według wynalazku mogą też występować w mieszaninie z substancjami synergistycznymi albo z innymi substancjami czynnymi działającymi przeciwko patogennym endopasożytom. Jako takie substancje czynne wymienia się np. L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylo-imidazotiazol, karbaminiany benzimidazolu, jak febantel, a ponadto pirantel, prazikwantel i iwermektynę.

Preparaty gotowe do użytku zawierają substancję czynną w stężeniu 0,0001-25% wagowych, korzystnie 0,1-20% wagowych.

Środki wytwarza się drogą mieszania składników w odpowiednich ilościach w odpowiednich urządzeniach.

Na ogół okazało się korzystne stosowanie mieszaniny według wynalazku w ilości od około 1 do około 100 mg substancji czynnej na kg wagi ciała dziennie w celu uzyskania skutecznego działania. Korzystnie stosuje się 1-10 mg substancji czynnej na kg wagi ciała.

Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

P r z y k ł a d 1. 5 części wagowych depsypeptydu rozpuszcza się , mieszają c, w 66,5 czę ściach wagowych izopropylidenogliceryny i 28,5 częściach wagowych alkoholu benzylowego. Otrzymuje się bezbarwny klarowny roztwór.

P r z y k ł a d 2. 5 części wagowych depsypeptydu rozpuszcza się, mieszają c, w 66,5 częściach wagowych dioctanu glikolu propylenowego i 28,5 częściach wagowych alkoholu benzylowego. Otrzymuje się bezbarwny klarowny roztwór.

P r z y k ł a d 3. W roztworze z przykładu 1 rozpuszcza się dodatkowo 2 części wagowe hydroksypropylocelulozy.

P r z y k ł a d 4. Roztwory z przykładu 1 lub 2 nanosi się w dawce 5 mg depsypeptydu na kg wagi ciała na skórę z sierścią na grzbiecie zwierząt zakażonych pasożytami. Po upływie 2 do 4 dni zwierzęta są wolne od pasożytów.

Zwierzę	Pasożyt	Działanie	Liczba traktowanych zwierząt	Liczba zwierząt wolnych od pasożytów
2 psy	Toxocara canis	3/3	2	2
2 koty	Toxocara cati	3/3	2	2
2 psy	Ancylostoma caninum	3/3	2	2

P r z y k ł a d 5. Roztwór z przykładu 3 nanosi się w dawce 5 mg substancji czynnej na kg wagi ciała na grzbiet bydła zakażonego Cooperia oncophara. Zmniejszenie zakażenia robakami wynosi 99%.

Claims (7)

1. Środek zawierający cykliczny depsypeptyd o wzorze w którym

Z oznacza grupę N-morfolinylową , aminową , mono- lub dimetyloaminową , sam lub w mieszaninie z innymi substancjami czynnymi, znamienny tym, że zawiera 1,2-izopropylidenoglicerynę i środek nadaje się do miejscowego stosowania u zwierząt do zwalczania endopasożytów.

2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera cykliczny depsypeptyd, w którym obie grupy Z oznaczają N-morfolinyl.

3. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera dodatkowo alkohol benzylowy i/lub dioctan glikolu propylenowego.

4. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera alkohol benzylowy i dioctan glikolu propylenowego.

5. Środek według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że zawiera dodatkową substancję czynną, wybraną z: L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylo-imidazotiazolu, karbaminianów benzimidazolu jak febantel, pirantelu, prazikwantelu i iwermektyny.

6. Sposób wytwarzania środka określonego w zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że substancje czynne miesza się z rozpuszczalnikami i ewentualnie dalszymi substancjami pomocniczymi.

7. Zastosowanie cyklicznego depsypeptydu o wzorze w którym

Z oznacza grupę N-morfolinylową , aminową , mono- lub dimetyloaminową , do wytwarzania środka określonego w zastrzeżeniu 1 do 5 do zwalczania endopasożytów.