PL202053B1 - Kompozycja farmaceutyczna i produkt zawierające pochodną dystamycyny i środek alkilujący, oraz zastosowanie tej pochodnej dystamycyny i zawierającego ją preparatu - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna i produkt zawierające pochodną dystamycyny i środek alkilujący, oraz zastosowanie tej pochodnej dystamycyny i zawierającego ją preparatuInfo
- Publication number
- PL202053B1 PL202053B1 PL365158A PL36515801A PL202053B1 PL 202053 B1 PL202053 B1 PL 202053B1 PL 365158 A PL365158 A PL 365158A PL 36515801 A PL36515801 A PL 36515801A PL 202053 B1 PL202053 B1 PL 202053B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- group
- alkylating agent
- pyrrol
- Prior art date
Links
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 239000002168 alkylating agent Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- -1 acryloyl distamycin derivatives Chemical class 0.000 title claims description 44
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 21
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title claims description 6
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 22
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 claims description 7
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 7
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 7
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 6
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 5
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 claims description 5
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 claims description 5
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 claims description 5
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 5
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 claims description 5
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 5
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 5
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 5
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]ethyl-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical class ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000022499 mismatch repair cancer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical class NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i produkt, które zawieraj a jako sk ladnik aktywny pochodn a dystamycyny oraz srodek alkiluj acy; a tak ze zastosowanie tej po- chodnej dystamycyny i zawieraj acego j a preparatu. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny leczenia raka, a jego przedmiotem jest kompozycja farmaceutyczna i produkt zawierające pochodną dystamycyny i środek alkilujący, oraz zastosowanie tej pochodnej dystamycyny i zawierającego ją preparatu.
Dystamycyna A i jej analogi, określane poniżej jako dystamycyna i pochodne dystamycynopodobne, są znane w medycynie jako środki cytotoksyczne, użyteczne w terapii przeciw-rakowej.
Dystamycyna A jest substancją antybiotyczną o aktywności przeciwwirusowej i przeciwpierwotniakowej, zawierającą szkielet polipirolowy [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (4989)]. Międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 i WO 01/40484 (zastrzegaj ą ca pierwszeń stwo z brytyjskiego zgł oszenia patentowego nr 9928703.9), wszystkie w imieniu niniejszego zgłaszającego i stanowiące odniesienie dla niniejszego zgłoszenia, ujawniają akryloilowe pochodne dystamycyny, w których reszta amidynowa dystamycyny jest ewentualnie zastępowana przez zawierające azot grupy końcowe, takie jak, na przykład, grupa cyjanamidynowa, N-metyloamidynowa, guanidynowa, karbamoilowa, amidoksymowa, cyjanowa i tym podobne, i/lub gdzie polipirolowy szkielet dystamycyny, albo jego część, zastępowana jest przez różne reszty karbocykliczne albo heterocykliczne.
Przedmiotem niniejszego wynalazku w pierwszym aspekcie jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny pochodną dystamycyny oraz środek alkilujący, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem, które wyróżnia się tym, że jako pochodną dystamycyny zawiera akryloilową pochodną dystamycyny o wzorze (I):
w którym:
R1 oznacza atom bromu albo chloru; R2 oznacza grupę o wzorze (II):
w którym: m oznacza 0; n oznacza 4; r oznacza 0;
X oraz Y są takie same i oznaczają grupę CH; B oznacza grup ę
PL 202 053 B1 w której R5, R6 i R7 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C4 alkilową; ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Środki alkilujące są szeroko znane w tej dziedzinie i opisane w różnych publikacjach naukowych.
Reprezentatywnymi przykładami tej klasy związków są, na przykład, iperyty, takie jak melfalan, chlorambucyl, mechloretamina, cyklofosfamid, ifosfamid i busulfan; nitrozomoczniki, takie jak karmustyna, lormustyna, semustyna i fotemustyna; tetrazyny, jak dakarbazyna i temozolomid; azyrydyny, jak tiotepa i mitomycyna C i pochodne platyny, takie jak cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna, nedaplatyna i lobaplatyna i tym podobne.
Ogólne wiadomości znajdują się w Cancer Principles and Practice of Oncology, red. Lippincott-Raven (1997), 405-432.
Według korzystnej postaci wykonania, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, jak określono wyżej, w której środek alkilujący wybiera się z grupy obejmującej iperyty, takie jak melfalan, chlorambucyl, mechloretamina, cyklofosfamid, ifosfamid i busulfan; nitrozomoczniki, takie jak karmustyna, lormustyna, semustyna i fotemustyna; tetrazyny, takie jak dakarbazyna i temozolomid; azyrydyny, takie jak tiotepa i mitomycyna C; oraz pochodne platyny, takie jak cis-platyna, karboplatyna, oksaliplatyna, nedaplatyna i lobaplatyna.
W niniejszym opisie, jeżeli nie zaznaczono inaczej, termin grupa C1-C4 alkilowa albo alkoksylowa oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę wybraną spośród grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izopropylowej, n-butylowej, izobutylowej, sec-butylowej, metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, izopropoksylowej, n-butoksylowej, izobutoksylowej, sec-butoksylowej albo tert-butoksylowej.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) stanowią sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi albo organicznymi, takimi jak, na przykład, kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, octowy, propionowy, bursztynowy, malonowy, cytrynowy, winowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne.
Przykładami korzystnych akryloilowych pochodnych dystamycyny o wzorze (I), zawartych w kompozycjach wedł ug wynalazku, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, korzystnie z kwasem solnym, są:
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera korzystnie akryloilową pochodną dystamycyny, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wybraną z grupy obejmującej:
1. chlorowodorek N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)-metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)-amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu;
2. chlorowodorek N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)-metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-chloroakryloilo)-amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu.
Jeszcze korzystniej, akryloilową pochodną dystamycyny w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stanowi N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamid, a środek alkilujący stanowi pochodna platyny wybrana z grupy obejmującej cisplatynę, karboplatynę, oksaliplatynę, neda-platynę i lobaplatynę.
Powyższe związki o wzorze (I), konkretne albo zdefiniowane jedynie wzorem ogólnym, są znane albo łatwo można je wytworzyć znanymi metodami, jak podano, na przykład, w wymienionych powyżej międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 i WO 99/50266, jak również w WO 01/40181.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również produkt zawierający akryloilową pochodną dystamycyny o wzorze (I):
PL 202 053 B1 jak zdefiniowano wyżej; albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz środek alkilujący, jako łączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego albo następczego stosowania w leczeniu nowotworów.
Korzystnie środek alkilujący wybiera się z grupy obejmującej iperyty, takie jak melfalan, chlorambucyl, mechloretamina, cyklofosfamid, ifosfamid i busulfan; nitrozomoczniki, takie jak karmustyna, lormustyna, semustyna i fotemustyna; tetrazyny, jak dakarbazyna i temozolomid; azyrydyny, takie jak tiotepa i mitomycyna C, oraz pochodne platyny, takie jak cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna, nedaplatyna i lobaplatyna.
Korzystnie akryloilową pochodna dystamycyny jest wybrana z grupy jak określono wyżej.
Terminem „synergistyczny efekt przeciwnowotworowy, stosowanym w niniejszym opisie określa się zahamowanie wzrostu raka, korzystnie całkowite ustąpienie raka, przez podawanie skutecznej ilości kombinacji zawierającej akryloilową pochodną dystamycyny o wzorze (I) i środek alkilujący, ssakom, włącznie z ludźmi.
Terminem „podanie albo „podawanie, stosowanym w niniejszym opisie, określa się pozajelitowe i/albo doustne podawanie; termin „pozajelitowe oznacza podawanie dożylne, podskórne i domięśniowe.
Akryloilowa pochodna dystamycyny może być podawana jednocześnie ze środkiem alkilującym, albo, alternatywnie, oba związki mogą być podawane kolejno, w dowolnym porządku.
W tym względzie należ y rozumieć , ż e rzeczywisty korzystny sposób i kolejność podawania bę dą się zmieniać w zależności od, między innymi, konkretnej postaci stosowanego preparatu akryloilowej pochodnej dystamycyny o wzorze (I), konkretnej postaci stosowanego preparatu środka alkilującego, konkretnego rodzaju leczonego raka, jak również leczonego pacjenta.
W celu podawania akryloilowej pochodnej dystamycyny o wzorze (I) stosuje się na ogół tryb leczenia obejmujący dawki wynoszące od około 0,05 do około 100 mg/m2 pola powierzchni ciała, a korzystniej od około 0,1 do około 50 mg/m2 pola powierzchni ciała.
W celu podawania środka alkilującego stosuje się na ogół tryb leczenia obejmujący:
przy podawaniu związków iperytowych, dawki wynoszące od około 1 mg/m2 do około 5000 mg/m2 pola powierzchni ciała, a korzystniej od około 10 do około 1000 mg/m2 pola powierzchni ciała; przy podawaniu pochodnych nitrozomocznikowych, dawki wynoszące od około 1 mg/m2 do około 1000 mg/m2 pola powierzchni ciała, a korzystniej od około 10 do około 1000 mg/m2 pola powierzchni ciała;
przy podawaniu pochodnych związków tetrazynowych i azyrydynowych, dawki wynoszące od około 1 mg/m2 do około 1000 mg/m2 pola powierzchni ciała, a korzystniej od około 10 do około 1000 mg/m2 pola powierzchni ciała;
przy podawaniu pochodnych platyny, dawki wynoszące od około 1 mg/m2 do około 1000 mg/m2 pola powierzchni ciała, a korzystniej od około 10 do około 500 mg/m2 pola powierzchni ciała.
W kolejnym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie akryloilowych pochodnych dystamycyny o wzorze (I), jak określono wyżej, do wytwarzania leku do stosowania w terapii skojarzonej ze środkiem alkilującym w leczeniu nowotworów.
Korzystnie środek alkilujący wybiera się z grupy jak określono wyżej.
Korzystnie akryloilową pochodną dystamycyny wybiera się z grupy jak określono wyżej.
Korzystniej raka wybiera się spośród raków sutka, jajnika, płuca, okrężnicy, nerki, żołądka, trzustki, wątroby, czerniaka, białaczki i raka mózgu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także zastosowanie akryloilowej pochodnej dystamycyny o wzorze (I), jak określono wyżej, do wytwarzania leku do stosowania w terapii skojarzonej ze środkiem alkilującym, w zapobieganiu i leczeniu przerzutów albo w leczeniu nowotworów przez hamowanie rozwoju naczyń.
Ponadto przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie akryloilowej pochodnej dystamycyny o wzorze (I), jak określono wyżej, oraz środka alkilującego, w ilościach wystarczających do uzyskania synergistycznego działania przeciwnowotworowego, do wytwarzania leku do leczenia ssaka, w tym człowieka, cierpiącego na chorobę nowotworową.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie preparatu skojarzonego zawierającego środek alkilujący i akryloilową pochodną dystamycyny o wzorze (I), jak określono wyżej, w ilościach wystarczających do uzyskania synergistycznego działania przeciwnowotworowego, do wytwarzania leku do zmniejszania skutków ubocznych powodowanych przez leczenie przeciwnowotworowe środkiem przeciwnowotworowym u ssaka, w tym człowieka, któremu tego potrzeba.
Jak podano powyżej, efekt akryloilowej pochodnej dystamycyny o wzorze (I) i środka alkilującego, na przykład cisplatyny i karboplatyny, jest znacząco zwiększany bez równoległego zwiększenia
PL 202 053 B1 toksyczności. Innymi słowy, terapia skojarzona według niniejszego wynalazku wzmacnia przeciwnowotworowe działanie akryloilowej pochodnej dystamycyny i środka alkilującego, a zatem zapewnia najskuteczniejsze i najmniej toksyczne leczenie nowotworów.
Synergistyczne albo superaddytywne działanie preparatów łączonych przedstawiony jest, na przykład, w poniższych testach in vivo, które mają za zadanie ilustrować niniejszy wynalazek bez narzucania mu ograniczeń.
Tabela 1 przedstawia aktywność przeciwbiałaczkową przeciw rozsianej białaczce mysiej L1210, uzyskaną przez połączenie przykładowego związku o wzorze (I) według wynalazku, chlorowodorku N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]-karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)-amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu - oznaczanie kodowe PNU 166196, z cisplatyną.
Połączono dawkę 5,9 mg/kg samej cisplatyny (dzień +3) i dawkę 0,26 mg/kg samego PNU 166196 (dni +1, 2), bez toksyczności, o wartościach %ILS odpowiednio 67 i 33.
Po połączeniu cisplatyny i PNU 166196 w tych samych dawkach i z tym samym schematem podawania, obserwowano wzrost wartości %ILS o 125, co wskazuje na synergistyczne działanie przeciwnowotworowe.
Tabela 2 przedstawia aktywność przeciwbiałaczkową przeciw rozsianej białaczce mysiej L1210, otrzymaną przez połączenie powyższego związku PNU 166196 z karboplatyną.
Połączono dawkę 135 mg/kg samej karboplatyny (dzień +3) i dawkę 0,26 mg/kg samego PNU 166196 (dni +1,2), bez toksyczności, o wartościach %ILS odpowiednio 50 i 33.
Po połączeniu karboplatyny i PNU 166196 w tych samych dawkach i z tym samym schematem podawania, obserwowano wzrost wartości %ILS o 92, co ponownie wskazuje na działanie przeciwnowotworowe większe niż addytywne.
Tabela 3 przedstawia działanie przeciwnowotworowe na wszczepione podskórnie komórki ludzkiego raka okrężnicy HCT-116 wywierane przez połączenie PNU 166196 z cisplatyną.
Połączono dawkę 2 mg/kg samej cisplatyny (q7dx3) i dawkę 0,4 mg/kg samego PNU 166196 (q7dx3), bez toksyczności, o wartościach T/C% odpowiednio 92 i 61.
Po połączeniu cisplatyny i PNU 166196 zaobserwowano znaczne zwiększenie wartości opóźnienia wzrostu nowotworu, co wykazuje leczniczą korzyść tej kombinacji (synergizm) w porównaniu do podawania tych leków samych.
W tych eksperymentach PNU 166196 rozpuszczano w wodzie do iniekcji, a w przypadku cisplatyny i karboplatyny stosowano standardowe preparaty farmaceutyczne.
T a b e l a 1:
Aktywność przeciwbiałaczkowa pochodnej dystamycyny o wzorze (I) w połączeniu z cisplatyną wobec rozsianej białaczki mysiej L12101 akryloilowej.
| Związek | Schemat leczenia2 | Dawka (mg/kg/dzień) | %ILS3 | Toks.4 |
| PNU 166196 | iv + 1,2 | 0,26 | 33 | 0/10 |
| Cisplatyną | iv + 3 | 5,9 | 67 | 0/10 |
| PNU 166196 + cisplatyną | iv + 1,2 iv + 3 | 0,26 + 5,9 | 120 | 0/10 |
1 komórki białaczki L1210 (105/mysz CD2F1) wstrzyknięto doż ylnie w dniu 0.
2 leczenie dożylnie 3 procentowy wzrost długości ż ycia (%ILS):
[(ś redni czas przeż ycia leczonych myszy/ś redni czas przeż ycia grupy kontrolnej) x 100] - 100 4 liczba zgonów wskutek toksyczności/liczba myszy
T a b e l a 2:
Aktywność przeciwbiałaczkowa akryloilowej pochodnej dystamycyny w połączeniu z karboplatyną wobec posianych komórek białaczki mysiej L12101.
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Związek | Schemat leczenia | Dawka2 (mg/kg/dzień) | %ILS3 | Toks.4 |
| PNU 166196 | iv + 1,2 | 0,26 | 33 | 0/10 |
| Karboplatyną | iv + 3 | 135 | 50 | 0/10 |
PL 202 053 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| PNU 166196 + karboplatyną | iv + 1,2 iv+3 | 0,26 + 135 | 92 | 0/10 |
1 komórki biał aczki L1210 (105/mysz CD2F1) wstrzyknięto dożylnie w dniu 0.
2 leczenie dożylnie 3 procentowy wzrost długości ż ycia (%ILS):
[(ś redni czas przeż ycia leczonych myszy/ś redni czas przeż ycia grupy kontrolnej) x 100] - 100 4 liczba zgonów wskutek toksyczności/liczba myszy
T a b e l a 3:
Aktywność przeciwrakowa akryloilowej pochodnej dystamycyny w połączeniu z cisplatyną wobec ludzkiego nowotworu okrężnicy HCT-116 (niski/średni niedobór GST i MMR).
| Związek | Dawkaa (mg/kg) | %T/Cb | Log liczby komórek zabitych łącznie | myszy bez raka/łączniec | % WLd |
| PNU 166196 | 0,4 | 61 | 0,15 | 0/8 | 12 (29) |
| Cisplatyną | 2 | 92 | 0 | 0/7 | 12 (24) |
| PNU 166196 + cisplatyną | 0,4 + 2 | 36 (synergizm)e | 0,7 | 1/7 | 13 (27) |
a leczenie dożylnie rozpoczęto w dniu 7 po wszczepieniu raka; schemat q7d3 PNU 166196 podany 48 godzin po cisplatynie;
b ustępowanie raka (%T/C) w dniu 20 po leczeniu (aktywne według norm NCI, gdy T/C < 42);
c w dniu 40 po wszczepieniu raka;
d procentowy spadek wagi w dniu 27 po wszczepieniu raka (w nawiasach dzień wystąpienia wartości najniższej); e test Fishera w odniesieniu zarówno do cisplatyny jak i do PNU 166196.
Claims (14)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny pochodną dystamycyny oraz środek alkilujący, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem, znamienna tym, że jako pochodną dystamycyny zawiera akryloilową pochodną dystamycyny o wzorze (I):
w którym:
R1 oznacza atom bromu albo chloru;
R2 oznacza grupę o wzorze (II):
PL 202 053 B1 w którym: m oznacza 0; n oznacza 4; r oznacza 0;
X oraz Y są takie same i oznaczają grupę CH; B oznacza grup ę w której R5, R6 i R7 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C4 alkilową; ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, zmienna tym, że środek alkilujący wybiera się z grupy obejmują cej iperyty, takie jak melfalan, chlorambucyl, mechloretamina, cyklofosfamid, ifosfamid i busulfan; nitrozomoczniki, takie jak karmustyna, lormustyna, semustyna i fotemustyna; tetrazyny, takie jak dakarbazyna i temozolomid; azyrydyny, takie jak tiotepa i mitomycyna C; oraz pochodne platyny, takie jak cisplatyną, karboplatyną, oksaliplatyna, nedaplatyna i lobaplatyna.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera akryloilową pochodną dystamycyny, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wybraną z grupy obejmującej:
1. chlorowodorek N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)-metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)-amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu;
2. chlorowodorek N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)-metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-chloroakryloilo)-amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że akryloilową pochodną dystamycyny, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stanowi N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamid, a środek alkilujący stanowi pochodna platyny wybrana z grupy obejmującej cisplatynę, karboplatynę, oksaliplatynę, nedaplatynę i lobaplatynę.
5. Produkt zawierający akryloilową pochodną dystamycyny o wzorze (I):
jak określono w zastrz. 1; albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz środek alkilujący, jako łączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego albo następczego stosowania w leczeniu nowotworów.
6. Produkt według zastrz. 5, znamienny tym, że środek alkilujący wybiera się z grupy obejmującej iperyty, takie jak melfalan, chlorambucyl, mechloretamina, cyklofosfamid, ifosfamid i busulfan; nitrozomoczniki, takie jak karmustyna, lormustyna, semustyna i fotemustyna; tetrazyny, jak dakarbazyna i temozolomid; azyrydyny, takie jak tiotepa i mitomycyna C, oraz pochodne platyny, takie jak cisplatyną, karboplatyną, oksaliplatyna, nedaplatyna i lobaplatyna.
7. Produkt według zastrz. 6, znamienny tym, że akryloilową pochodna dystamycyny jest wybrana z grupy jak określono w zastrz. 3.
8. Zastosowanie akryloilowych pochodnych dystamycyny o wzorze (I), jak określono w którymkolwiek z zastrz. 1 do 3, do wytwarzania leku do stosowania w terapii skojarzonej ze środkiem alkilującym w leczeniu nowotworów.
PL 202 053 B1
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym ś rodek alkilujący wybiera się z grupy jak określono w zastrz. 2.
10. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym akryloilową pochodną dystamycyny wybiera się z grupy jak okreś lono w zastrz. 3.
11. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 8 do 10, w którym raka wybiera się spośród raków sutka, jajnika, płuca, okrężnicy, nerki, żołądka, trzustki, wątroby, czerniaka, białaczki i raka mózgu.
12. Zastosowanie akryloilowej pochodnej dystamycyny o wzorze (I), określonej w którymkolwiek z zastrz. 1 do 3, do wytwarzania leku do stosowania w terapii skojarzonej ze ś rodkiem alkilują cym, w zapobieganiu i leczeniu przerzutów albo w leczeniu nowotworów przez hamowanie rozwoju naczyń .
13. Zastosowanie akryloilowej pochodnej dystamycyny o wzorze (I), określonej w którymkolwiek z zastrz. 1 do 3, oraz ś rodka alkilują cego, w iloś ciach wystarczających do uzyskania synergistycznego działania przeciwnowotworowego, do wytwarzania leku do leczenia ssaka, w tym człowieka, cierpiącego na chorobę nowotworową.
14. Zastosowanie preparatu skojarzonego zawierającego środek alkilujący i akryloilową pochodną dystamycyny o wzorze (I), jak określono w którymkolwiek z zastrz. 1 do 3, w ilościach wystarczających do uzyskania synergistycznego działania przeciwnowotworowego, do wytwarzania leku do zmniejszania skutków ubocznych powodowanych przez leczenie przeciwnowotworowe środkiem przeciwnowotworowym u ssaka, w tym człowieka, któremu tego potrzeba.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0015447.6A GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| PCT/EP2001/007064 WO2001097790A2 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL365158A1 PL365158A1 (pl) | 2004-12-27 |
| PL202053B1 true PL202053B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=9894288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL365158A PL202053B1 (pl) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Kompozycja farmaceutyczna i produkt zawierające pochodną dystamycyny i środek alkilujący, oraz zastosowanie tej pochodnej dystamycyny i zawierającego ją preparatu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8642580B2 (pl) |
| EP (1) | EP1303307B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003535891A (pl) |
| KR (1) | KR100869037B1 (pl) |
| CN (1) | CN100479860C (pl) |
| AT (1) | ATE362365T1 (pl) |
| AU (2) | AU8186701A (pl) |
| BR (1) | BR0111740A (pl) |
| CA (1) | CA2410160C (pl) |
| CY (1) | CY1106713T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301053B6 (pl) |
| DE (1) | DE60128472T2 (pl) |
| DK (1) | DK1303307T3 (pl) |
| EA (1) | EA008502B1 (pl) |
| EE (1) | EE05300B1 (pl) |
| ES (1) | ES2284674T3 (pl) |
| GB (1) | GB0015447D0 (pl) |
| HK (1) | HK1054335B (pl) |
| HU (1) | HUP0301234A2 (pl) |
| IL (2) | IL152956A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02012209A (pl) |
| NO (1) | NO329782B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ522999A (pl) |
| PL (1) | PL202053B1 (pl) |
| PT (1) | PT1303307E (pl) |
| SK (1) | SK18342002A3 (pl) |
| WO (1) | WO2001097790A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200209836B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60210329T2 (de) * | 2002-01-02 | 2006-11-30 | Nerviano Medical Sciences S.R.L., Nerviano | Kombinierte tumortherapie auf der basis von substituierten acryloyl-distamycin-derivaten und protein-kinase (serin/threonin-kinase) inhibitoren |
| ATE383154T1 (de) * | 2002-04-02 | 2008-01-15 | Nerviano Medical Sciences Srl | Kombinierte tumortherapie auf der basis von distamycin-acryloyl derivaten und radiotherapie |
| MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
| MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
| MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
| ES2755719T3 (es) * | 2012-04-05 | 2020-04-23 | Nerviano Medical Sciences Srl | Nuevos agentes alquilantes |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56154493A (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-30 | Shionogi & Co Ltd | Novel platinum complex |
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| SE468642B (sv) | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| EP0265719B1 (en) | 1986-10-07 | 1991-03-06 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity |
| GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| JP2919867B2 (ja) | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| GB9000644D0 (en) * | 1990-01-11 | 1990-03-14 | Erba Carlo Spa | New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds |
| IT1272234B (it) | 1994-05-02 | 1997-06-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli. |
| GB9416005D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5880097A (en) | 1996-01-04 | 1999-03-09 | Terrapin Techologies, Inc. | Tethered prodrugs |
| JP2000503999A (ja) | 1996-02-02 | 2000-04-04 | フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー | ジスタマイシン誘導体、その調製方法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用 |
| GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9623522D0 (en) | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9727524D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
| GB9806692D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9806689D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9816652D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816653D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9928703D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015444D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
| US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
-
2000
- 2000-06-23 GB GBGB0015447.6A patent/GB0015447D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-20 PT PT01960355T patent/PT1303307E/pt unknown
- 2001-06-20 EP EP01960355A patent/EP1303307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 NZ NZ522999A patent/NZ522999A/en unknown
- 2001-06-20 IL IL15295601A patent/IL152956A0/xx unknown
- 2001-06-20 HU HU0301234A patent/HUP0301234A2/hu unknown
- 2001-06-20 SK SK1834-2002A patent/SK18342002A3/sk unknown
- 2001-06-20 CZ CZ20024106A patent/CZ301053B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 PL PL365158A patent/PL202053B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 WO PCT/EP2001/007064 patent/WO2001097790A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-20 JP JP2002503267A patent/JP2003535891A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-20 DK DK01960355T patent/DK1303307T3/da active
- 2001-06-20 BR BR0111740-8A patent/BR0111740A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 KR KR1020027017565A patent/KR100869037B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 US US10/311,995 patent/US8642580B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 CA CA002410160A patent/CA2410160C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 AT AT01960355T patent/ATE362365T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EA EA200300061A patent/EA008502B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 MX MXPA02012209A patent/MXPA02012209A/es active IP Right Grant
- 2001-06-20 AU AU8186701A patent/AU8186701A/xx active Pending
- 2001-06-20 AU AU2001281867A patent/AU2001281867B2/en not_active Ceased
- 2001-06-20 ES ES01960355T patent/ES2284674T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 EE EEP200200660A patent/EE05300B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 CN CNB018114776A patent/CN100479860C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 DE DE60128472T patent/DE60128472T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-20 IL IL152956A patent/IL152956A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 ZA ZA200209836A patent/ZA200209836B/en unknown
- 2002-12-18 NO NO20026077A patent/NO329782B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-22 HK HK03106772.8A patent/HK1054335B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-09 CY CY20071100908T patent/CY1106713T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6576612B1 (en) | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives | |
| PL202053B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna i produkt zawierające pochodną dystamycyny i środek alkilujący, oraz zastosowanie tej pochodnej dystamycyny i zawierającego ją preparatu | |
| KR100853955B1 (ko) | 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| AU2001281867A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents | |
| PL200504B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, produkt zawierający pochodną dystamycyny oraz zastosowanie pochodnej dystamycyny | |
| AU2001267553A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110620 |