ES2284674T3 - Combinacion de terapia anticancerosa a base de derivados de distamicina acriloil sustituidos y agentes alquilantes. - Google Patents

Combinacion de terapia anticancerosa a base de derivados de distamicina acriloil sustituidos y agentes alquilantes. Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo; - un derivado acriloil distamicina de fórmula (I): en la que: R1 es un átomo de bromo o cloro; R2 es un grupo de fórmula (II) en la que m es 0; n es 4; r es 0; X e Y ambos un grupo CH; B es el grupo en el que R5, R6 y R7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos; y - un agente alquilante.

Description

Combinación de terapia anticancerosa a base de derivados de distamicina acriloil sustituidos y agentes alquilantes.
La presente invención se refiere al campo de tratamiento contra el cáncer y proporciona una composición antitumoral que comprende un derivado de distamicina acriloil sustituido, más particularmente, un derivado de distamicina \alpha-bromo - o \alpha-cloro-acriloil sustituido, y un agente alquilante que tiene un efecto anti-neoplásico sinérgico.
La distamicina A y los análogos de ella, en adelante nos referimos a ellos como distamicina y derivados similares a la distamicina, son conocidos por la técnica como agentes citotóxicos útiles en la terapia antitumoral.
La distamicina A es una sustancia antibiótica con actividad antiviral y antiprotozóica, con una estructura polipirrólica [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)].
Las solicitudes de patente internacionales WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 y WO 01/40181 (reivindicando prioridad de la solicitud de patente británica nº 9928703.9), todas en el nombre del mismo solicitante, revelan derivados acriloil distamicina en los que la mitad amidino de la distamicina se substituye opcionalmente por grupos terminales que contienen nitrógeno tales como, por ejemplo, cianamidino, N-metilamidino, guanidino, carbamoil, amidoxima, ciano y similares, y/o en los que la estructura polipirrólica de la distamicina, o parte de ella, es reemplazada variando las mitades carboxílica o heterocíclica.
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, una composición farmacéutica para el uso en terapia anti-neoplásica en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable;
- un derivado acriloil distamicina de fórmula (I):
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en la que:
R_{1} es un átomo de bromo o cloro;
R_{2} es el grupo de fórmula (II)
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en la que
m es 0;
n es 4;
r es 0;
X e Y son ambos un grupo CH;
B es el grupo
3
en el que R_{5}, R_{6} y R_{7}, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos; y
- un agente alquilante.
La presente invención incluye, dentro de su alcance, las composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los posibles isómeros cubiertos por los compuestos de fórmula (I), considerados ambos separadamente o en una mezcla.
Los agentes alquilantes son ampliamente conocidos en la técnica, como se describe en varias publicaciones científicas.
Son representantes de esta clase de compuestos, por ejemplo, mostazas como melfalan, clorambucil, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida y busulfan; nitrosoureas como carmustina, lormustina, semustina y fotemustina; tetrazinas como dacarbazina y temozolomida; aziridinas como tiotepa y mitomicina C y derivados de platino como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino y lobaplatino y similares.
Véase, para una referencia general, Cancer Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 405-432.
Según una realización preferible de la invención, con esto se obtienen las composiciones farmacéuticas de arriba, en el que el agente alquilante se selecciona entre las mostazas y los derivados de platino tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
En la presente descripción, a menos que se especifique de otro modo, con el término grupo alquilo C_{1}-C_{4} se entiende un grupo lineal o ramificado seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son aquellas con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico y similares.
Son ejemplos de derivados acriloil distamicina de fórmula (I) preferibles, dentro de las composiciones objeto de la invención, por ejemplo en forma de sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente con ácido clorhídri-
co:
1.
Hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; y
2.
Hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida.
Los compuestos de fórmula (I) de arriba, tanto los identificados específicamente como tales o por medio de la fórmula general, son conocidos o se preparan fácilmente según métodos conocidos, como se indica, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacionales arriba mencionadas WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 y WO 99/50266, así como en WO 01/40181.
La presente invención proporciona además un producto que comprende un derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define arriba, y un agente alquilante, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia antitumoral.
El derivado acriloil distamicina de fórmula (I) de arriba se puede usar para proporcionar un método para tratar un mamífero, incluyendo humanos, que sufre de un estado de enfermedad neoplásico, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero el derivado acriloil distamicina de fórmula (I) de arriba y un agente alquilante, en una cantidad efectiva para producir un efecto anti-neoplásico sinérgico.
El derivado acriloil distamicina de fórmula (I) de arriba se puede usar para proporcionar un método para reducir los efectos secundarios causados por la terapia anti-neoplásica con un agente anti-neoplásico en un mamífero incluyendo humanos, necesitado de ésta, comprendiendo el método la administración a dicho mamífero de una preparación combinada que comprende un agente alquilante y un derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define arriba, en cantidades efectivas para producir un efecto anti-neoplásico sinérgico.
Con el término "efecto anti-neoplásico sinérgico", como se usa aquí, se indica la inhibición del crecimiento del tumor, preferiblemente la regresión completa del tumor, mediante administración a mamíferos, incluyendo humanos, de una cantidad efectiva de la combinación que comprende un derivado acriloil distamicina de fórmula (I) y un agente alquilante.
Con el término "administrado" o "administración", como se usa aquí, se indica la administración parenteral y/u oral; el término "parenteral" significa administración intravenosa, subcutánea e intramuscular.
El derivado acriloil distamicina se puede administrar simultáneamente con el agente alquilante o, de forma alternativa, ambos compuestos se pueden administrar de forma secuencial en cualquier orden.
A este respecto, se aprecia que el uso actual preferible y el orden de administración variará de acuerdo con, entre otros, la formulación particular de la acriloil distamicina de fórmula (I) que se usa, la formulación particular del agente alquilante usado, el modelo particular de tumor que se trata, así como el huésped particular que se trata.
Para administrar el derivado acriloil distamicina de fórmula (I), el curso de la terapia empleado generalmente comprende dosis que varían desde aproximadamente 0,05 mg/m^{2} hasta aproximadamente 100 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo.
Para la administración del agente alquilante, el curso de la terapia empleado generalmente comprende:
para la administración de compuestos mostaza las dosis varían desde aproximadamente 1 mg/m^{2} hasta aproximadamente 5000 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1000 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo.
para la administración de derivados nitrosourea las dosis varían desde aproximadamente 1 mg/m^{2} hasta aproximadamente 1000 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1000 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo.
para la administración de compuestos tetrazina y aziridina las dosis varían desde aproximadamente 1 mg/m^{2} hasta aproximadamente 1000 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1000 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo.
para la administración de derivados de platino las dosis varían desde aproximadamente 1 mg/m^{2} hasta aproximadamente 1000 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo y, más preferiblemente, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo.
La terapia anti-neoplásica aquí revelada es particularmente apropiada para el tratamiento de tumores de mama, ovario, pulmón, colon, riñón, estómago, páncreas, hígado, melanoma, leucemia y tumores cerebrales en mamíferos, incluyendo humanos.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a la preparación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define arriba, y un agente alquilante, en la preparación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de metástasis o en el tratamiento de tumores por inhibición de angiogénesis.
Como se declara arriba, el efecto de un derivado acriloil distamicina de fórmula (I) y un agente alquilante, por ejemplo cisplatino y carboplatino, aumenta significativamente sin un aumento paralelo de la toxicidad. En otras palabras, la terapia combinada intensifica los efectos antitumorales del derivado acriloil distamicina y del agente alquilante y, de este modo, proporciona el tratamiento más efectivo y menos tóxico para los tumores.
El efecto sinérgico o superaditivo de las preparaciones combinadas de la invención se muestra, por ejemplo, mediante los siguientes ensayos in vivo que pretenden ilustrar la presente invención sin ponerle ninguna limitación.
La Tabla 1 muestra la actividad anti-leucémica en leucemia murina L1210 diseminada obtenida combinando los compuestos representativos de fórmula (I) de la invención hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida -código interno PNU 166196, con cisplatino.
La dosis de 5,9 mg/kg de cisplatino solo (día +3) y la dosis de 0,26 mg/kg de PNU 166196 solo (días +1,2) se asociaron, sin toxicidad, con valores de %ILS de 67 y 33 respectivamente.
\newpage
Combinando cisplatino y PNU 166196 a las mismas dosis con el mismo programa, se observó un incremento de actividad con valores de %ILS de 125, indicando así un efecto antitumoral sinérgico.
La Tabla 2 muestra la actividad anti-leucémica en leucemia murina L1210 diseminada obtenida combinando el derivado PNU 166196 de arriba con carboplatino.
La dosis de 135 mg/kg de carboplatino solo (día +3) y la dosis de 0,26 mg/kg de PNU 166196 solo (días +1,2) se asociaron, sin toxicidad, con valores de %ILS de 50 y 33 respectivamente.
Combinando carboplatino y PNU 166196 a las mismas dosis con el mismo programa, se observó un incremento de actividad con valores de %ILS de 92, indicando de nuevo más que un efecto aditivo.
La Tabla 3 muestra el efecto antitumoral en carcinoma de colon humano HCT-116 implantado subcutáneamente obtenido combinando PNU 166196 con cisplatino.
La dosis de 2 mg/kg de cisplatino solo (q7dx3) y la dosis de 0,4 mg/kg de PNU 166196 solo (q7dx3) se asociaron, sin toxicidad, con valores de %T/C de 92 y 61 respectivamente.
En cambio, combinando cisplatino y PNU 166196 se observó un aumento significativo en el retraso del crecimiento del tumor, indicando así una ventaja terapéutica de la combinación (sinergia), en comparación con la administración de los fármacos solos.
Para estos experimentos se solubilizó PNU 166196 en agua para la inyección, mientras para el cisplatino y el carboplatino se usaron preparaciones farmacéuticas estándar.
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TABLA 1 Actividad anti-leucémica frente leucemia murina L1210^{1} diseminada de un derivado acriloil distamicina (I) en combinación con cisplatino
4
TABLA 2 Actividad anti-leucémica frente leucemia murina L1210^{1} diseminada de un derivado acriloil distamicina en combinación con carboplatino
6 
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TABLA 3 Actividad anti-tumoral en carcinoma de colon humano HCT-116 (deficiencia GST y MMR baja/media) de un derivado acriloil distamicina en combinación con cisplatino
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Claims (16)

1. Una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo;
- un derivado acriloil distamicina de fórmula (I):
9 
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en la que:
R_{1} es un átomo de bromo o cloro;
R_{2} es un grupo de fórmula (II)
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
m es 0;
n es 4;
r es 0;
X e Y ambos un grupo CH;
B es el grupo
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11
en el que R_{5}, R_{6} y R_{7}, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos; y
- un agente alquilante.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente alquilante se selecciona del grupo consistente en mostazas como melfalan, clorambucil, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida y busulfan; nitrosoureas como carmustina, lormustina, semustina y fotemustina; tetrazinas como dacarbazina y temozolomida; aziridinas como tiotepa y mitomicina C y derivados de platino como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino y lobaplatino.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende un derivado acriloil distamicina, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo consistente en:
1.
Hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida; y
2.
Hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida.
4. Productos que comprenden un derivado acriloil distamicina de fórmula (I):
12
como se define en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos; y un agente alquilante, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de tumores.
5. Productos según la reivindicación 4 en los que el agente alquilante se selecciona entre mostazas como melfalan, clorambucil, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida y busulfan; nitrosoureas como carmustina, lormustina, semustina y fotemustina; tetrazinas como dacarbazina y temozolomida; aziridinas como tiotepa y mitomicina C y derivados de platino como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino y lobaplatino.
6. Productos según la reivindicación 5 en que el derivado acriloil distamicina se selecciona del grupo que se define en la reivindicación 3.
7. Uso de un derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento, para su uso en terapia de combinación con un agente alquilante en el tratamiento de tumores.
8. Uso según la reivindicación 7 en el que el medicamento comprende además el agente alquilante mencionado.
9. Uso según la reivindicación 7 u 8 en el que el agente alquilante es como el que se define en la reivindicación 2.
10. Uso según la reivindicación 7 u 8 en el que el derivado acriloil distamicina se selecciona del grupo definido en la reivindicación 3.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 en el que el tumor se selecciona entre los tumores de mama, ovario, pulmón, colon, riñón, estómago, páncreas, hígado, melanoma, leucemia y cerebro.
12. Uso de un derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento para ser usado en la terapia de combinación con un agente alquilante, en la prevención o tratamiento de metástasis o en el tratamiento de tumores por inhibición de angiogénesis.
13. Uso del derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y de un agente alquilante, en cantidades efectivas para producir un efecto sinérgico anti-neoplásico, para la fabricación de un medicamento para tratar un mamífero, incluyendo humanos, que sufre de un estado de enfermedad neoplásica.
14. Uso de una preparación combinada que comprende un agente alquilante y un derivado acriloil distamicina de fórmula (I), como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en cantidades efectivas para producir un efecto sinérgico anti-neoplásico, para la fabricación de un medicamento para reducir los efectos secundarios causados por la terapia anti-neoplásica con un agente anti-neoplásico, en un mamífero necesitado de ella, incluyendo humanos.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la que el derivado acriloil distamicina, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, es N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida, y el agente alquilante es un derivado de platino seleccionado del grupo consistente en cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino y lobaplatino.
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