PL201130B1

PL201130B1 - Kompozycje zawiesinowe zawierające ciprofloksacynę i deksametazon do podawania miejscowego do oczu, uszu lub nosa

Info

Publication number: PL201130B1
Application number: PL359623A
Authority: PL
Inventors: Onkar N. Singh; Haresh G. Bhagat
Original assignee: Alcon Inc
Priority date: 1999-09-24
Filing date: 2000-08-10
Publication date: 2009-03-31
Also published as: CN1158994C; PT1214056E; DE60006262T2; ZA200201904B; JP2011032293A; KR100722502B1; DK1214056T3; AU7057000A; US6284804B1; CN1376054A; TR200200737T2; TWI228423B; EP1214056A1; ATE252887T1; BR0014203A; WO2001022936A1; MXPA02003130A; HK1045653A1; WO2001022936A8; HK1045653B

Abstract

1. Kompozycja zawiesinowa przeznaczona do podawania miejscowego do oczu, uszu lub nosa, znamienna tym, ze zawiera a) 0,01 - 0,5% (wag.) deksametazonu; b) 0,1 - 0,4% (wag.) ciprofloksacyny; c) srodek do regulowania toniczno sci sk ladaj acy si e zasadniczo z NaCl w ilo sci wystarczaj acej, aby osmolalno sc kompozycji wynosi la oko lo 250 - 350 mOsm; d) 0,1 - 0,5% (wag.) niejonowego polimeru; e) 0,01 - 0,2% (wag.) niejonowego srodka powierzchniowo czynnego; oraz f) bufor, przy czym kompozycja ma pH 4,5 ± 0,2. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 359623	(11) 201130 (13) B1
	(22) Data zgłoszenia: 10.08.2000	(51) Int.Cl. A61K 9/10 (2006.01)
	(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:	A61K 31/57 (2006.01)
	10.08.2000, PCT/US00/21961	A61K 31/497 (2006.01)
Urząd Patentowy	(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej	05.04.2001, WO01/22936 PCT Gazette nr 14/01

₍₅₄₎ Kompozycje zawiesinowe zawierające ciprofloksacynę ⁽⁵⁴⁾ i deksametazon do podawania miejscowego do oczu, uszu lub nosa
(30) Pierwszeństwo: 24.09.1999,US,60/155,942	(73) Uprawniony z patentu:
ALCON INC.^nenberg,CH
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 23.08.2004 BUP 17/04	(72) Twórca(y) wynalazku: Onkar N. Singh,Arlington,US Haresh G. Bhagat,Fort Worth,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	(74) Pełnomocnik: Jolanta Mitura, PATPOL Sp. z o.o.
31.03.2009 WUP 03/09

⁽⁵⁷⁾ 1. Kompozycja zawiesinowa przeznaczona do podawania miejscowego do oczu, uszu lub nosa, znamienna tym, że zawiera

a) 0,01 - 0,5% (wag.) deksametazonu;

b) 0,1 - 0,4% (wag.) ciprofloksacyny;

c) środek do regulowania toniczności składający się zasadniczo z NaCl w ilości wystarczającej, aby osmolalność kompozycji wynosiła około 250 - 350 mOsm;

d) 0,1 - 0,5% (wag.) niejonowego polimeru;

e) 0,01 - 0,2% (wag.) niejonowego środka powierzchniowo czynnego; oraz

f) bufor, przy czym kompozycja ma pH 4,5 ± 0,2.

PL 201 130 B1

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji ciprofloksacyny i deksametazonu przeznaczonych do podawania miejscowego do oczu, uszu lub nosa.

Kompozycje według niniejszego wynalazku są zawiesinami, które mają doskonałą trwałość fizyczną i są przystosowane do ponownego wytwarzania zawiesiny w łatwy sposób. W szczególności, wynalazek dotyczy trwałych preparatów zawiesinowych ciprofloksacyny i deksametazonu pozbawionych niejonowego środka do regulowania toniczności, takiego jak glicerol lub mannitol.

W hiszpańskim zgłoszeniu patentowym nr 2,065,846 A1 (16 lutego 1995) ujawniono produkty do oczu i uszu do podawania miejscowego, stanowiące kombinację antybiotyku i steroidu. W przykładach 1 - 3 zilustrowano preparaty zawiesinowe do oczu zawierające połączenie określonych leków z substancjami pomocniczymi obejmującymi polimery niejonowe oraz niejonowe związki powierzchniowo czynne. W przykładzie 1 opisano preparat klobetazonu i lomefloksacyny, który zawiera niejonowy środek do regulowania toniczności (glicerynę). W przykładzie 2 opisano preparat fluorometolonu i norfloksacyny, który zawiera jonowy środek do regulowania toniczności (chlorek sodu). W przykładzie 3 opisano preparat ciprofloksacyny i deksametazonu, który zawiera niejonowy środek do regulowania toniczności (mannitol).

W patentach USA nr 5,540,930 i 5,747,061 ujawniono steroidowe preparaty zawiesinowe do podawania miejscowego, które zawierają polimer niejonowy, niejonowy środek powierzchniowo czynny oraz niejonowy środek do regulowania toniczności. Te patenty dotyczą „trwałych zawiesin nierozpuszczalnych w wodzie leków steroidowych o wielkości cząstek <15 μm, które pozostają w takim stanie, żeby umożliwić, w razie potrzeby, natychmiastowe wytworzenie zawiesiny, nawet po okresach przewlekłej sedymentacji” (patrz skrót opisu 5,747,061). Patenty te oparte są na stwierdzeniu, że „nieoczekiwanie, zwykłe środki do regulowania toniczności takie jak wodny roztwór zawierający 0,9% NaCl, 0,1% EDTA, lub bufor fosforanowy, nawet w tak małych stężeniach jak 1 mM, nie mogą być stosowane do uzyskania trwałych wodnych zawiesin kortykosteroidów, takich jak [etabonian loteprednolu (LE)]” (patent 5,747,061, kol. 2, wiersze 52-56).

Patent 5,747,061 dotyczy preparatów, które rozwiązały potrzebę „wodnych zawiesin kortykosteroidów, takich jak LE, które można uzyskać bez aglomeracji” (kol. 2, wiersze 57-59). Preparaty według patentu 5,747,061 zawierają (A) „miękki” steroid taki jak LE obecny w postaci cząstek korzystnie mających średnią wartość średnicy mniejszą niż około 15 mikronów, (B) polimer niejonowy jako środek wytwarzający zawiesinę, (C) niejonowy środek powierzchniowo czynny i (D) niejonowy środek do regulowania toniczności. W patencie 5,747,061 określono „miękki” lek jako biologicznie czynny składnik chemiczny charakteryzujący się możliwym do przewidzenia in vivo metabolizmem do nietoksycznych pochodnych po osiągnięciu efektu terapeutycznego. Patent 5,747,061 zawiera pouczenie, że „niezbędne jest, aby te składniki (A) - (D) były na tyle niejonowe na ile jest to możliwe, ponieważ obecnie stwierdzono, że obecność jonów jest główną przyczyną zbrylania” (kol. 3, wiersze 51-53). Jako korzystne środki do regulowania toniczności (patrz kol. 3, wiersze 53-56) wymieniane są niejonowe diole takie jak gliceryna lub mannitol „a nie zwykle używany chlorek sodu”. Niejonowy środek do regulowania toniczności jest korzystnie obecny w ilości około 0,5 do 10% wagowych.

Kompozycje według niniejszego wynalazku są wodnymi preparatami zawiesinowymi kortykosteroidów (deksametazonu) nieulegającymi aglomeracji. Poza kortykosteroidami preparaty te zawierają antybiotyk (ciprofloksacynę) jako drugą substancję czynną. Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają jonowy środek do regulowania toniczności, niemniej jednak są trwałe na tyle, aby w razie potrzeby natychmiast i łatwo przywrócić im postać zawiesiny.

Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają kortykosteroid i antybiotyk. Kortykosteroidem jest deksametazon a antybiotykiem ciprofloksacyna. Deksametazon może być obecny w każdej dopuszczalnej w okulistyce i laryngologii postaci, mającej słabą rozpuszczalność w wodzie tak, że końcowy preparat jest preparatem zawiesinowym. Odpowiednie postaci deksametazonu obejmują deksametazon-alkohol i octan deksametazonu. Korzystną postacią jest deksametazon-alkohol. Ciprofloksacyna może być obecna w każdej dopuszczalnej w okulistyce i laryngologii postaci takiej, że ten składnik w preparacie końcowym jest w roztworze. Korzystną postacią ciprofloksacyny jest chlorowodorek ciprofloksacyny, monohydrat.

Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają około 0,01 - 0,5% deksametazonu i około 0,1 - 0,4% z ciprofloksacyny. Korzystne ilości deksametazonu i ciprofloksacyny w kompozycjach według niniejszego wynalazku wynoszą odpowiednio 0,1% i 0,3%.

PL 201 130 B1

Poza substancjami czynnymi, kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają chlorek sodu jako jonowy środek do regulowania toniczności. Ilość NaCl zależy od pożądanej toniczności preparatu końcowego, lecz zwykle jest w zakresie 0,1 - 0,9%. Dla zastosowań do oczu i uszu, kompozycje zawiesinowe według niniejszego wynalazku korzystnie zawierają NaCl w ilości wystarczającej, aby otrzymać preparaty o osmolalności około 250 - 350 mOsm.

Kompozycje zawiesinowe zawierają również polimer niejonowy. Znanych jest wiele polimerów niejonowych dopuszczalnych w okulistyce i laryngologii. Polimery te obejmują hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, poliwinylopirolidon i poli(alkohol winylowy). Korzystnym polimerem niejonowym jest hydroksyetyloceluloza. Polimer niejonowy jest obecny w kompozycjach według niniejszego wynalazku w ilości około 0,1 - 0,5%. W przypadku hydroksyetylocelulozy, korzystne stężenie polimeru niejonowego wynosi 0,2%.

Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają również niejonowy środek powierzchniowo czynny w ilości około 0,01 - 0,2%. Znanych jest wiele dopuszczalnych w okulistyce i laryngologii niejonowych środków powierzchniowo czynnych. Odpowiednie niejonowe środki powierzchniowo czynne obejmują tyloksapol, estry polioksyetylenosorbitanu, takie jak polisorbat 20, polisorbat 60 i polisorbat 80, polietoksylowane oleje rycynowe, jak Cremaphor E, polietoksylowane uwodornione oleje rycynowe, jak HCO-40 i poloksamery. Korzystnym środkiem powierzchniowo czynnym jest tyloksapol.

Kompozycje według niniejszego wynalazku mają pH w zakresie 3 - 5, korzystnie 4,5. pH może być regulowane za pomocą NaOH/HCl. Korzystny układ buforujący dla kompozycji według wynalazku jest kombinacją octanu sodu i kwasu octowego. Stężenie octanu sodu jest przeważnie w zakresie 0,015 - 0,06%, a korzystnie wynosi około 0,03%. Stężenie kwasu octowego jest przeważnie w zakresie 0,02 - 0,08%, a korzystnie wynosi okoł o 0,04%.

Jeśli nie wskazano inaczej, ilości wszystkich składników przedstawione procentowo wyrażone są w % wagowych.

A zatem, kompozycja zawiesinowa według wynalazku przeznaczona do podawania miejscowego do oczu, uszu lub nosa, charakteryzuje się tym, że zawiera:

a) 0,01 - 0,5% (wag.) deksametazonu;

b) 0,1 - 0,4% (wag.) ciprofloksacyny;

c) środek do regulowania toniczności składający się zasadniczo z NaCl w ilości wystarczającej, aby osmolalność kompozycji wyniosła około 250 - 350 mOsm;

d) 0,1 - 0,5% (wag.) niejonowego polimeru;

e) 0,01 - 0,2% (wag.) niejonowego środka powierzchniowo czynnego; oraz

f) bufor, przy czym kompozycja ma pH 4,5 ± 0,2.

Korzystnie, kompozycja zawiera, jako niejonowy środek powierzchniowo czynny, hydroksyetylocelulozę, która jest obecna w stężeniu 0,2% (wag.), a jako niejonowy środek powierzchniowo czynny - tyloksapol, który jest obecny w stężeniu 0,05% (wag.).

Jeśli jest to pożądane, kompozycje według wynalazku mogą zawierać czwartorzędowy halogenek amoniowy jako środek konserwujący. Odpowiednie czwartorzędowe halogenki amoniowe obejmują polyquaternium-1 i halogenki benzalkoniowe. Korzystnie halogenkami benzalkoniowymi są chlorek benzalkoniowy („BAC”) i bromek benzalkoniowy. Przeważnie, ilość środka konserwującego jest w zakresie 0,005 0,3%. W korzystnym przypadku, gdy środkiem konserwującym jest BAC, jest on obecny w stężeniu 0,01%.

Jeśli jest to pożądane, w kompozycjach zawiesinowych według niniejszego wynalazku może być obecny również czynnik chelatujący. Odpowiednie czynniki chelatujące obejmują wersenian disodu („EDTA”); wersenian trisodu; wersenian tetrasodu; i pentaoctan dietylenoaminy. Najkorzystniejszy jest EDTA. Ilość czynnika chelatującego, jeśli jest on obecny, zazwyczaj jest w zakresie około 0,001 - 0,1%. W przypadku EDTA, czynnik chelatują cy jest korzystnie obecny w stężeniu 0,01%.

W przypadku konserwowanych preparatów wielodawkowych, kompozycje zawiesinowe wedł ug niniejszego wynalazku mogą zawierać kwas borowy w ilości 0,1 - 1,5%.

W jednym z korzystnych wykonań kompozycja wedł ug wynalazku ponadto zawiera 0,005 - 0,3% (wag.) czwartorzędowego halogenku amoniowego; 0,001 - 0,1% (wag.) czynnika chelatującego; i 0,1 - 1,5% (wag.) kwasu borowego.

W konkretnym wykonaniu, kompozycja zawiesinowa wedł ug wynalazku składa się zasadniczo z:

a) 0,1% (wag.) deksametazonu-alkoholu;

b) 0,35% (wag.) monohydratu chlorowodorku ciprofloksacyny;

c) NaCl w ilości wystarczającej, aby osmolalność kompozycji wynosiła około 250 - 350 mOsm;

PL 201 130 B1

d) 0,2% (wag.) hydroksyetylocelulozy;

e) 0,05% (wag.) tyloksapolu;

f) buforu zawierającego octan sodu i kwas octowy;

g) 0,01% (wag.) chlorku benzalkoniowego;

h) 0,01% (wag.) wersenianu disodu;

i) 0,6% (wag.) kwasu borowego;

przy czym kompozycja ma pH 4,5 ± 0,2.

Średnia wielkość cząstek („mean volume basis”) deksametazonu w kompozycjach według wynalazku powinna być mniejsza niż 10 μm, aby uniknąć podrażnienia i dyskomfortu. Średnia wielkość cząstek jest korzystnie mniejsza niż 6 μm a bardziej korzystnie mniejsza niż 3 μm. Odpowiednią wielkość cząstek deksametazonu można uzyskać przy użyciu znanych technik, takich jak rozdrabnianie w młynie kulowym, mikrofluidyzacja, sonikacja.

Następujące przykłady mają na celu zilustrowanie niniejszego wynalazku w sposób nieograniczający.

P r z y k ł a d 1

T a b e l a 1

Składniki	PREPARAT
A % wag.	B % wag.	C % wag.	D % wag.	E % wag.
HCI ciprofloksacyny, monohydrat	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35
Deksametazon - alkohol	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
Hydroksyetyloceluloza	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2
Chlorek benzalkoniowy	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01
Octan sodu (trihydrat)	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
Kwas octowy	0,04	0,04	0,04	0,04	0,04
Chlorek sodu	0,25	0,25	0,8	0,53	-
Wersenian disodu	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01
Tyloksapol	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
Gliceryna	1,5	-	-	-	2,35
Kwas borowy	-	-	-	0,6	-
NaOH/HCI	q.s.pH	g.s.pH	q.s.pH	q.s.pH	q.s.pH
4,5±0,2	4,5±0,2	4,5±0,2	4,5±0,2	4,5±0,2
Woda oczyszczona	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100
Osmolalność (mOsm)	272	99	274	286	290

*odpowiada 0,3% ciprofloksacyny w postaci zasady

Preparaty A-E wytworzono w sposób następujący:

(1) w celu uzyskania porcji preparatu w ilości 500 ml, w bębnie mielącym, zawierającym 30 ml polipropylenu, wytwarza się zawiesinę przez połączenie 75 g 3 mm kulek cyrkonowych, 12 g 1,0% roztworu podstawowego tyloksapolu i 0,5 g deksametazonu w postaci alkoholu (stosuje się około 48% wymaganej końcowej porcji tyloksapolu);

(2) zawiesinę zawierającą kulki sterylizuje się parą wodną (autoklaw);

(3) wysterylizowaną zawiesinę miele się w aseptycznym młynie kulowym przez 18 godzin przy 50 do 55 obrotach na minutę;

(4) wytwarza się roztwór wodny zawierający pozostałą wymaganą ilość tyloksapolu oraz wymagane ilości wszystkich pozostałych składników (np. w przypadku preparatu D, pozostałymi składnikami są monohydrat chlorowodorku ciprofloksacyny, chlorek benzalkoniowy, octan sodu, kwas octowy, chlorek sodu, hydroksyetyloceluloza, kwas borowy, wersenian disodu i woda oczyszczona;

(5) wodny roztwór wytworzony w etapie 4 sterylizuje się parą wodną (autoklaw);

PL 201 130 B1 (6) jałową zawiesinę otrzymaną w etapie 3 łączy się z jałowym roztworem otrzymanym w etapie 5 przez aseptyczne przelanie zawiesiny do roztworu otrzymanego w etapie 5 przez jałowe sito (w celu usunięcia kulek);

(7) ciężar preparatu doprowadza się do 80 - 90% ciężaru porcji, używając oczyszczonej wody wyjałowionej filtracyjnie;

(8) sprawdza się końcowe pH i w razie potrzeby doprowadza się jego wartość do 4,5 ± 0,2 za pomocą filtracyjnie wyjałowionego wodorotlenku sodu lub kwasu solnego; oraz (9) doprowadza się ciężar preparatu do 100% ciężaru porcji, stosując filtracyjnie wyjałowioną wodę oczyszczoną.

Alternatywny sposób wytwarzania preparatów A - E, zwłaszcza, gdy surowy deksametazon jest dostarczony lub osiągalny w postaci odpowiadającej wymaganiom dotyczącym wymiaru cząstek, jest następujący:

(1) surowy deksametazon sterylizuje się suchym gorącym powietrzem (zalecane wymagania techniczne: 7 - 11 godz. w temp.130 - 140°C (temperatura wewnętrzna proszku));

(2) przygotowuje się roztwór tyloksapolu w wodzie oczyszczonej zawierający wymaganą porcję tyloksapolu;

(3) roztwór tyloksapolu sterylizuje się, przepuszczając go przez 0,2 μm filtr;

(4) jałowy deksametazon i jałowy roztwór tyloksapolu aseptycznie łączy się, aby wytworzyć jałową zawiesinę i miesza aż do uzyskania jednorodności;

(5) przygotowuje się wodny roztwór zawierający pożądane ilości pozostałych składników (np. w przypadku preparatu D, pozostałymi składnikami są chlorowodorek ciprofloksacyny, monohydrat chlorku benzalkoniowego, octan sodu, kwas octowy, chlorek sodu, hydroksyetyloceluloza, kwas borowy, wersenian disodu i woda oczyszczona;

(6) roztwór wodny przygotowany w etapie (5) sterylizuje się parą wodną (autoklaw);

(7) jałową zawiesinę przygotowaną w etapie (4) łączy się aseptycznie z wyjałowionym roztworem przygotowanym w etapie (6);

(8) ciężar preparatu doprowadza się do 80 - 90% ciężaru porcji, używając wody oczyszczonej wyjaławionej filtracyjnie;

(9) sprawdza się końcowe pH i jeśli jest to konieczne doprowadza się jego wartość do 4,5 ± 0,2 za pomocą filtracyjnie wyjałowionego wodorotlenku sodu lub kwasu solnego; i (10) ciężar preparatu doprowadza się do 100% ciężaru porcji przez użycie filtracyjnie wyjałowionej wody oczyszczonej.

P r z y k ł a d 2

Preparaty A - E testowano pod kątem czasu przywracania im postaci zawiesiny w badaniach sedymentacji „przyspieszonej” i „w czasie rzeczywistym”.

Badania przyspieszonej sedymentacji prowadzono poddając 5 g każdego z preparatów wirowaniu w oddzielnych, płaskodennych, szklanych probówkach o wymiarach 16 x 125 mm przez 30 minut przy 3100 obr./min używając wirówki IEC CENTRA-7. Odtwarzalność zawiesiny z osadzonego materiału badano, mierząc ilość sekund ręcznego wytrząsania potrzebnych do całkowitego odtworzenia zawiesiny.

Badania sedymentacji w czasie rzeczywistym prowadzono umieszczając 5 g każdego preparatu w płaskodennych, szklanych probówkach o wymiarach 16 x 125 mm i pozostawiając na 7 dni (poza preparatem B, który pozostawiono na cztery dni) w celu przebiegu naturalnej sedymentacji (pod wpływem siły ciężkości. Odtwarzalność zawiesiny z osadzonego materiału testowano mierząc liczbę inwersji niezbędnych do całkowitego odtworzenia zawiesiny z osadu. Tabela 2 zawiera wyniki badania odtwarzalności zawiesiny dla testowanych preparatów.

T a b e l a 2

Preparat	Sedymentacja przyspieszona	Sedymentacja w czasie rzeczywistym
Czas odtwarzalności zawiesiny (sekundy)	Liczba inwersji całkowicie odtwarzających zawiesinę
1	2	3
	11	17
A	12	16
	11	19
B*	6	16
7	16

PL 201 130 B1 cd. tabeli 2

1	2	3
	13	12
C	16	13
	19	11
	7	12
D	9	13
	6	11
	>60	18
E	>60	26
	>60	19

*Preparat B testowano po 4 dniowym odstaniu; pozostałe po 7 dniach.

P r z y k ł a d 3

Test skuteczności konserwacji (PET)

Skuteczność konserwacji przeciwko drobnoustrojom dla kombinacji polimeryczny czwartorzędowy związek amoniowy/kwas borowy według niniejszego wynalazku określono stosując test prowokacji organizmami, zgodnie z metodami opisanymi w Farmakopei USA (USP) i Farmakopei Europejskiej (Ph.Eur.). Testowane próbki inokulowano znanymi poziomami wegetatywnych bakterii Gram-dodatnich (Staphylococcus aureus ATCC 6538) i Gram-ujemnych (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 i Escherichia coli ATCC 8739), drożdży (Candida albicans ATCC 10231) i pleśni (Aspergillus niger ATCC 16404) po czym pobierano próbki do badań w określonych odstępach czasu, aby określić czy układ konserwujący był zdolny do zabicia lub zahamowania rozwoju organizmów celowo wprowadzonych do preparatu. Współczynnik lub poziom aktywności przeciwdrobnoustrojowej określano zgodnie ze standardami skuteczności konserwowania USP i/lub Ph.Eur. dla preparatów do oczu.

Wymagania według standardów konserwowania dla preparatów do oczu zostały przedstawione poniżej:

Dla bakterii:

(Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa i Escherichia coli)

Log ze zmniejszenia populacji organizmów

Przedział czasowy	USP	Ph.Eur.A(cel)	Ph.Eur.B(Min)
6 godzin	-	2	-
24 godziny	-	3	1
7 dni	-	-	3
14 dni	3	-	-
28 dni	*NI	**NR	NI

Dla grzybów:

(Candida albicans, Aspergillus niger)

Przedział czasowy	USP	Ph.Eur.A(cel)	Ph.Eur.B(Min)
7 dni	-	2	-
14 dni	NI	-	1
28 dni	NI	NI	NI

*NI = brak wzrostu w tym lub w następnym przedziale czasowym **NR = brak powrotu organizmów do poprzedniego stanu

- = brak wymagań dla tego przedziału czasowego

Rezultaty testów prowokacji konserwowania prowadzone na preparatach z przykładów 1 - 4 są przedstawione w tabeli 3. Przykłady te ilustrują, że, jeśli jest to pożądane, kompozycja zawiesinowa według niniejszego wynalazku może być konserwowana tak, aby spełniała jednocześnie minimalne wymagania konserwacji według Farmakopei Amerykańskiej (USP) i Farmakopei Europejskiej (Ph.Eur.) dla preparatów do oczu i uszu.

PL 201 130 B1

T a b e l a 3

Organizm testowy	PREPARAT
Czas	A	B	C	D
S. Aureus	Początkowy	6,0	6,1	6,1	5,9
6 godzin	5,0	5,1	5,1	4,9
24 godziny	5,0	5,1	5,1	4,9
7 dni	5,0	5,1	5,1	4,9
14 dni	5,0	5,1	5,1	4,9
28 dni	5,0	5,1	5,1	4,9
P. Aeruginosa	Początkowy	6,0	6,0	6,0	6,0
6 godzin	5,0	5,0	5,0	5,0
24 godziny	5,0	5,0	4,7	5,0
7 dni	5,0	5,0	5,0	5,0
14 dni	5,0	5,0	5,0	5,0
28 dni	5,0	5,0	5,0	5,0
E. coli	Początkowy	6,0	6,0	6,0	5,9
6 godzin	4,0	4,0	4,0	3,9
24 godziny	4,0	4,0	4,0	3,9
7 dni	4,0	4,0	4,0	3,9
14 dni	4,0	4,0	4,0	3,9
28 dni	4,0	4,0	4,0	3,9
C. Albicans	Początkowy	6,0	6,1	6,1	6,1
7 dni	5,0	5,1	4,7	5,1
14 dni	5,0	5,1	5,1	5,1
28 dni	5,0	5,1	5,1	5,1
A. Niger	Początkowy	6,1	5,9	5,9	6,1
7 dni	1,8	0,9	0,9	1,8
14 dni	2,0	0,8	1,0	1,9
28 dni	2,5	1,5	1,5	4,3
Spełnienie wymogów PET	USP Ph.Eur.B	tylko USP	USP Ph.Eur.B	USP Ph.Eur.B

Każdy z preparatów wymienionych w tabeli 3 spełnił kryteria konserwacji Ph. Eur. A w odniesieniu do bakterii oraz Candida albicans, ale preparaty nie zawierające kwasu borowego wykazywały trudności w spełnieniu kryteriów konserwacji Ph. Eur. B w odniesieniu do Aspergillus niger.

Połączenie kwasu borowego i chlorku benzalkoniowego poprawiło aktywność konserwującą w odniesieniu do Aspergillus niger i preparat łatwo spełnił kryteria skuteczności konserwacji Ph. Eur. B. Preparat B (bez kwasu borowego) spełnił jedynie kryteria USP i nie zdołał spełnić minimalnych wymagań konserwacji Ph. Eur. Preparat C (bez kwasu borowego) spełnił wymagania USP i Ph. Eur. B (minimalne). Preparat A początkowo spełniał wymagania Ph. Eur. B, ale wykazał obniżoną aktywność w odniesieniu do Aspergillus niger przy ponownym testowaniu po 52 tygodniach. Wyniki pocz ą tkowe i po 52 tygodniach dla Preparatu A został y przedstawione w tabeli 4.

PL 201 130 B1

T a b e l a 4

Organizm testowy	Czas	Początkowo	52 tygodnie
S. Aureus	Początkowy	6,0	6,0
6 godzin	5,0	5,0
24 godziny	5,0	5,0
7 dni	5,0	5,0
14 dni	5,0	5,0
28 dni	5,0	5,0
P. Aeruginosa	Początkowy	6,0	6,1
6 godzin	5,0	5,0
24 godziny	5,0	5,0
7 dni	5,0	5,0
14 dni	5,0	5,0
28 dni	5,0	5,0
E. Coli	Początkowy	6,0	6,0
6 godzin	4,0	4,0
24 godziny	4,0	4,0
7 dni	4,0	4,0
14 dni	4,0	4,0
28 dni	4,0	4,0
C. Albicans	Początkowy	6,0	6,0
7 dni	5,0	5,0
14 dni	5,0	5,0
28 dni	5,0	5,0
A. Niger	Początkowy	6,1	6,2
7 dni	1,8	1,0
14 dni	2,0	1,2
28 dni	2,5	1,7

Wynalazek został opisany przez odniesienie do pewnych korzystnych wykonań, jakkolwiek zrozumiałym jest, że wynalazek może mieć inne określone postaci lub wykonania nie odbiegające od istoty lub niezbędnych cech wynalazku. Dlatego też wykonania wynalazku opisane powyżej ilustrują pod każdym względem i bez ograniczeń zakres wynalazku, który jest określony przez załączone zastrzeżenia, a nie przez powyższy opis patentowy.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja zawiesinowa przeznaczona do podawania miejscowego do oczu, uszu lub nosa, znamienna tym, że zawiera

a) 0,01 - 0,5% (wag.) deksametazonu;

b) 0,1 - 0,4% (wag.) ciprofloksacyny;

c) środek do regulowania toniczności składający się zasadniczo z NaCl w ilości wystarczającej, aby osmolalność kompozycji wynosiła około 250 - 350 mOsm;

d) 0,1 - 0,5% (wag.) niejonowego polimeru;

PL 201 130 B1

e) 0,01 - 0,2% (wag.) niejonowego ś rodka powierzchniowo czynnego; oraz

f) bufor, przy czym kompozycja ma pH 4,5 ± 0,2.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera deksametazon wybrany z grupy obejmującej deksametazon - alkohol i octan deksametazonu oraz ciprofloksacynę w postaci monohydratu chlorowodorku ciprofloksacyny.
3. Kompozycja wed ł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e deksametazon jest obecny w stężeniu 0,1% (wag.) a ciprofloksacyna jest obecna w stężeniu 0,3%.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera polimer niejonowy wybrany z grupy obejmującej hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, poliwinylopirolidon i poli(alkohol winylowy).
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera niejonowy środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej tyloksapol, estry polioksyetylenosorbitanu, polietoksylowane oleje rycynowe, polietoksylowane uwodornione oleje rycynowe i poloksamery.
6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako niejonowy polimer zawiera hydroksyetylocelulozę, która jest obecna w stężeniu 0,2% (wag.), a jako niejonowy środek powierzchniowo czynny zawiera tyloksapol, który jest obecny w stężeniu 0,05% (wag.).
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera 0,005 - 0,3% (wag.) czwartorzędowego halogenku amoniowego; 0,001 - 0,1% (wag.) czynnika chelatującego; i 0,1 - 1,5% (wag.) kwasu borowego.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera czwartorzędowy halogenek amoniowy wybrany z grupy obejmującej polyquarternium-1 i halogenki benzalkoniowe oraz czynnik chelatujący wybrany z grupy obejmującej wersenian disodu, wersenian trisodu i pentaoctan dietylenoaminy.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako czwartorzędowy halogenek amoniowy zawiera chlorek benzalkoniowy, a jako czynnik chelatujący zawiera wersenian disodu.
10. Kompozycja zawiesinowa do stosowania miejscowego przeznaczona do podawania do oka, ucha lub nosa, znamienna tym, że składa się zasadniczo z:

a) 0,1% (wag.) deksametazonu-alkoholu;

b) 0,35% (wag.) monohydratu chlorowodorku ciprofloksacyny;

c) NaCl w iloś ci wystarczają cej, aby osmolalność kompozycji wynosił a okoł o 250 - 350 mOsm;

d) 0,2% (wag.) hydroksyetylocelulozy;

e) 0,05% (wag.) tyloksapolu;

f) buforu zawierają cego octan sodu i kwas octowy;

g) 0,01% (wag.) chlorku benzalkoniowego;

h) 0,01% (wag.) wersenianu disodu;

i) 0,6% (wag.) kwasu borowego;

przy czym kompozycja ma pH 4,5 ± 0,2.