KR100508227B1 - 로테프레드놀에타보네이트수성현탁액 - Google Patents

Abstract

종래의 로테프레드놀 에타보네이트 수성 현탁액은 제조 시의 pH 조절이 용이하지 않고, 장기간 보존 중에 pH 가 저하됨에 따라, 적하 시에 눈 또는 코 점막에 자극을 주게 된다.

탄소수 2 - 7 의 지방족 아미노산을 국소 안과용 로테프레드놀 에타보네이트 수성 현탁액에 첨가할 경우, 그 현탁액은 연장 보존 중에도 pH 가 저하되지 않고, 결과적으로 눈 또는 코 점막에 자극적 반응도 유발되지 않는다.

Description

로테프레드놀 에타보네이트 수성 현탁액{AQUEOUS SUSPENSION OF LOTEPREDNOL ETABONATE}

본 발명은 로테프레드놀 에타보네이트 수성 현탁액에 관한 것으로, 보다 상세하게는 연장 보존 시에 pH 의 변동이 없고, 눈 및 코 점막에 자극을 주지 않는, 안정되고 안전한 로테프레드놀 에타보네이트 수성 현탁액에 관한 것이다.

많은 스테로이드 화합물들은 눈 염증에 대한 전형적 치료제로서 사용되어져 왔다. 그 스테로이드 화합물들이 강력한 항염증 작용을 보이는 반면, 백내장 및 녹내장과 같은 눈의 이차적(치료 중 생기는) 장해를 유발하는 경향이 있다.

그러므로, 눈에 국소 투여될 경우에도 역반응이 유발되지 않는 스테로이드 화합물을 개발하기 위해 연구되어 왔고, 최근 프레드니솔론 아세테이트를 개질함으로써, 항염증 활성이 매우 만족스럽고 부작용에 대한 위험율도 적은 로테프레드놀 에타보네이트 (이후, 종종 LE 라고 약칭함) 가 개발되었다 (미국 특허 제 4,716,495 호 및 제 4,996,335 호).

LE 는 프레드니솔론의 17β 위치에 있는 20-케토기가 결여된 것으로 대신, 17β 위치에 체내에서 가수분해되는 에스테르 잔기를 가지고 있어, 글루코코르티코이드 수용체에 결합되지 않는 불활성 카르복실산 대사물을 제공한다. 그러므로, 다른 스테로이드제와 달리, LE 는 백내장의 발증, 안압의 상승과 같은 부작용의 유발율이 낮아, 눈 염증 치료에 있어 매우 유용한 화합물이다.

LE 가 실질적으로 수불용성 결정 물질이므로, 그것의 투여 형태는 점안 또는 점비액으로 사용될 수 있도록 수성 현탁액이어야 한다. 그러나 LE 가 종래 수성 현탁액의 조제에 첨가된, 염화나트륨과 같은 등장화제 (isotonic agent), 및 인산과 같은 완충제로 처방되는 경우, LE 의 입자가 3 개월 이내에, 경우에 따라서는 1 개월 이내에 응집되기 시작한다.

이러한 문제를 해결하기 위해, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜 (PVA) 등과 같은 비이온성 현탁화제, 티록사폴, 폴리소르베이트 80 등과 같은 비이온성 계면활성제, 또한 글리세린 및 만니톨과 같은 다가 알콜의 등장화제로 처방된 LE 수성 현탁액이 제안되었고 (PCT/US94/12059), 매우 성공적인 결과를 낳았다. 그러나, 이 조제는 수성 현탁액 제조에 있어 pH 조정을 어렵게 하고, 더욱이 현탁액을 장기간 보존하는 경우, 외관의 적은 변화에도 불구하고 pH 가 낮아져, 눈 또는 코 점막에 있어 자극적 반응을 유발할 수 있다.

본 발명의 발명자들은 상기 처방을 개선하고, 쉽게 제조가능하고, 연장 보존 후에도 눈 또는 코 점막에 자극이 생기지 않는, 더욱 안정되고 안전한 수성 현탁액을 제공하기 위해 광범위한 화합물을 연구해 왔으며, 놀랍게도 특정 종류의 아미노산이 상기 목적을 충족하는데 효과적이라는 것을 밝혀내었다. 그러한 발견 후, 본 발명을 완수하기 위한 연구가 이루어졌다.

그러므로 본 발명은 다음과 같다 :

(1) 로테프레드놀 에타보네이트 및 탄소수 2 - 7 의 지방족 아미노산을 함유하는 로테프레드놀 에타보네이트 수성 현탁액,

(2) 상기 아미노산이 1 또는 2 개의 아미노기, 및 1 또는 2 개의 카르복실기를 갖는 상기 (1) 기재의 수성 현탁액,

(3) 상기 아미노산이 중성 또는 산성 아미노산인 상기 (2) 기재의 수성 현탁액,

(4) 상기 아미노산이 ε- 아미노카프론산인 상기 (3) 기재의 수성 현탁액,

(5) 수성 매질 중 0.01 - 3 w/v % 의 로테프레드놀 에타보네이트 및 0.002 - 2 w/v % 의 상기 아미노산을 함유하는 상기 (1) 기재의 수성 현탁액,

(6) 부가적으로 현탁화제, 비이온성 계면활성제 및 등장화제도 함유하는 상기 (1) 기재의 수성 현탁액,

(7) 수성 매질 중 0.2 - 2 w/v % 의 현탁화제, 0.05 - 1 w/v % 의 비이온성 계면활성제, 및 1 - 6 w/v % 의 등장화제를 함유하는 상기 (6) 기재의 수성 현탁액,

(8) 상기 현탁화제가 수용성 비이온성 중합체이고, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시알킬렌 모노올 또는 폴리올이며, 상기 등장화제가 다가 알콜인 상기 (6) 기재의 수성 현탁액,

(9) 보존제를 또한 함유하는 상기 (6) 기재의 수성 현탁액,

(10) 0.0001 - 0.5 w/v % 의 상기 보존제를 함유하는 상기 (9) 기재의 수성 현탁액,

(11) 로테프레드놀 에타보네이트 1 몰당 0.1 - 5 몰의 상기 아미노산, 0.01 - 20 몰의 상기 현탁화제, 및 0.05 - 1 몰의 상기 비이온성 계면활성제를 함유하는 상기 (6) 기재의 수성 현탁액,

(12) 로테프레드놀 에타보네이트가 입자 직경이 0.1 - 30 ㎛ 의 범위 내인 미분말인 상기 (1) 기재의 수성 현탁액,

(13) pH 가 4.5 - 7.0 인 상기 (1) 기재의 수성 현탁액,

(14) 안과 또는 이비인후과용 항염증제인 상기 (1), (6) 또는 (9) 기재의 수성 현탁액.

본 발명의 수성 현탁액의 제조에 적합한 LE 의 입자 크기는 일반적으로 0.1 - 30 ㎛, 바람직하게는 1 - 20 ㎛, 더욱 바람직하게는 2 - 10 ㎛ 이다. 또한 LE 가 무균적 방법으로 제조되어야 하고, 98 중량 % 이상의 순도를 가지는 것이 바람직하다. 수성 현탁액 중의 LE 농도는 염증 치료에 치료적으로 효과적이기만 하면 되며, 일반적으로 0.01 - 3 w/v %, 바람직하게는 0.05 - 2 w/v %, 더욱 바람직하게는 0.2 - 1 w/v % 이다.

본 발명의 수성 현탁액은 완충제로서 카르보실기의 탄소수는 셈하지 않고, 탄소수 2 - 7, 바람직하게는 탄소수 3 - 5 의 지방족 아미노산을 함유한다. 이 아미노산 중의 아미노기수는 바람직하게 1 또는 2 이고, 더욱 바람직하게는 1 이다. 카르복실기의 바람직한 수는 1 또는 2 이다. 그러한 아미노산은 알라닌, β-아미노프로피온산, γ-아미노부티르산, ε-아미노카프론산 등과 같은 중성 아미노산, 및 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 산성 아미노산을 함유한다. ε-아미노카프론산 및 글루탐산이 특히 바람직하다.

LE 의 수성 현탁액 중의 상기 아미노산은 현탁액의 pH 저하를 막고, 이는 눈 및 코 점막에 대한 자극이 경감되는 이유인 것으로 보인다.

수성 현탁액 중의 상기 아미노산의 농도는 일반적으로 0.002 - 2.0 w/v %, 바람직하게는 0.01 - 0.5 w/v %, 더욱 바람직하게는 0.04 - 0.2 w/v % 이다.

본 발명에 따라 안정한 수성 현탁액을 제공하기 위해, 현탁화제, 비이온성 계면활성제, 등장화제, 필요한 경우는 보존제 및 기타 첨가제를 배합한다.

현탁화제는 단지 수용성 중합체이기만 하면 되고, 그 종류에 있어서는 한정되지 않는다. 이에, 예로서 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜 (PVA), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC·Na), 덱스트린, 시클로덱스트린 등을 들 수 있다. 그것들 중에서, PVP 와 같은 비이온성 중합체가 바람직하다. 수성 현탁화제 중의 상기 현탁화제의 배합량은 통상 0.2 - 2 w/v %, 바람직하게는 0.4 - 1 w/v % 이다.

비이온성 계면활성제 뿐만 아니라 상기 현탁화제는 활성 성분 로테프레드놀 에타보네이트를 균일하게 현탁된 상태로 유지시키도록 한다. 사용가능한 비이온성 계면활성제는 분자 당 1 또는 다수의 수산기를 함유하는 유기 화합물에 1 또는 2 개의 상이한 알킬렌 옥시드, 예컨대 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드를 첨가-중합함으로써 수득될 수 있는 폴리옥시알킬렌 모노올 또는 폴리올, 그것들의 에스테르, 및 그것들의 혼합물을 포함한다.

유용한 비이온성 계면활성제는 이에 한정되는 것은 아니나, 폴리소르베이트 80, 티록사폴 및 폴리옥사머를 포함한다. 그것들 중, 티록사폴 및 폴리소르베이트 80 이 바람직하다. 비이온성 계면활성제의 배합량은 통상 0.05 - 1 w/v %, 바람직하게는 0.1 - 0.6 w/v % 이다.

등장화제는 바람직하게 지방족 다가 알콜, 특히 탄소수 2 - 6 의 지방족 폴리올, 예컨대 글리세롤 및 만니톨이다.

수성 현탁액 중의 등장화제의 배합량은 통상 1 - 6 w/v %, 바람직하게는 1.5 - 4 w/v % 이다. 필요하다면, 보존제를 배합할 수 있다. 사용가능한 보존제는 다른 것들 중 벤즈알코늄 클로라이드 및/또는 나트륨 에데테이트를 포함한다. 수성 현탁액 중 보존제의 배합량은 통상 0.0001 - 0.5 w/v %, 바람직하게는 0.001 - 0.2 w/v % 이다.

본 발명의 수성 현탁액은 또한 녹내장 치료제, 스테로이드성이나 비스테로이드성 항염증제, 항알레르기제, 항균제 및 혈관수축제와 같은 다른 약제를 치료적 효과량 함유할 수 있다.

녹내장 치료제는 한정되지는 않으나, 베탁솔올, 아테놀올, 레보부놀올, 에피네프린, 디피베프린 히드로클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 피소스티그민 살리실레이트, 디스티그민 브로마이드, 에코티오페이트 요오다이드, 카르테올올 히드로클로라이드 및 메타졸아미드를 포함한다.

스테로이드성 항염증제는 다른 것들 중에서도 베클로메타손, 덱사메타손, 베타메타손, 플루오시놀론, 플루오로메톨론 등을 포함하고, 비스테로이드성 항염증제는 피록시캄, 인도메타신, 나프록센, 페닐부타존, 이부프로펜 및 디클로페나크 나트륨을 포함한다.

항알레르기제는 한정되지는 않으나, 크로모글리세이트, 트라닐라스트, 케토티펜 푸마레이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드 등을 포함하고, 항균제는 이에 한정되지는 않으나, 이독수리딘, 에리트로마이신, 술피속사졸, 토브라마이신 및 겐타미신을 포함한다. 혈관수축제는 다른 것들 중에서도 나파졸린 히드로클로라이드를 포함한다.

본 발명의 수성 현탁액 중 LE 및 상기 정의된 아미노산, 현탁화제 및 비이온성 계면활성제의 몰비는 통상 1 : 0.1 : 0.01 : 0.05 내지 1 : 5 : 20 :1 이다.

본 발명의 수성 현탁액의 점도는 100 cps 이하이다. 게다가, 현탁액의 pH 는 바람직하게 4.5 - 7.0, 더욱 바람직하게는 5.0 - 6.5 의 범위 내이다.

본 발명의 수성 현탁액은 일반적으로 수성 현탁액의 현 공지된 제조 기술로써 제조될 수 있다. 전형적 방법은 물에 현탁화제를 용해시키고, 계면활성제, 완충제, 등장화제, 보존제 및 기타 첨가제를 연속적으로 첨가하고, 여과 또는 오토클래이브를 이용하여 그 혼합물을 멸균하며, 예비 멸균된 LE를 첨가하고, 교반기를 이용하여 전 혼합물을 교반하여, LE 수성 현탁액을 수득한다.

이에 제조된 LE 수성 현탁액은 눈, 귀, 코, 인후에 있어 각종 염증의 예방 및 치료에 있어서 안과용 또는 이비인후과용 수성 LE 현탁액으로서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른, 0.5 w/v % 의 LE를 함유하는 안과용 수성 현탁액을 예로 하여, 알레르기성 결막염 및 트라코마와 같은 각종 눈 염증을 1일 내지 1 주 동안 매일 3 내지 10 회 눈에 0.05 - 0.1 ml 의 현탁액을 적하함으로써 치료할 수 있다.

[실시예]

하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고, 본 발명의 영역을 절대로 한정하지 않는 것으로 한다.

실시예 1

점안제의 통상적인 제조 방법을 이용하여, 하기 처방 (표 1) 의 점안제 A를 제조한다.

처방	점안제 A
로테프레드놀 에타보네이트	0.5 g
농축 글리세린	2.6 g
ε-아미노카프론산	0.1 g
티록사폴	0.3 g
폴리비닐피롤리돈 (K*-30)	0.6 g
나트륨 에데테이트	0.01 g
벤즈알코늄 클로라이드 (10 w/v %)	0.05 ml
염산	적량
멸균 정제수	전량(全量) 100 ml
pH	5.53
*K 는 고유 점도를 나타낸다.

안정성 시험 :

실시예 1 에 따른 점안제 A 및 실시예 1 에 사용된 조성물에서 ε-아미노카프론산을 제거하여 제조한 점안제 B를 각기 무색 폴리프로필렌 병에 분산시키고, 6 개월 동안 40 ℃ 및 75 % RH 에서 보존한다. 이어서, 각 제제의 성상과 pH, 및 로테프레드놀 에타보네이트의 평균 입자 직경을 측정하여 구한다. 결과가 표 2 에 나와 있다.

눈에 대한 자극 시험

[방법]

본 눈에 대한 자극성 시험에서 40 ℃ 및 75 % RH에서 6 개월간 보존 후의 점안제 A 및 점안제 B 각기 0.05 - 0.1 ml 를 지원자의 눈에 적하한다.

[결과]

시험 결과가 표 2 에 나와 있다.

		점안제 A	점안제 B
피검자	a	-	-
	b	-	+
	c	-	+
	d	-	+
	e	-	+
pH	제조 직후	5.53	5.51
	6 개월간 보존 후(40 ℃, 75 % RH)	5.11	3.85
평균 입자 직경(㎛)	제조 직후	3.052	3.783
	6 개월간 보존 후(40 ℃, 75 % RH)	제조 직후 기록된 입자 직경에서 실질적으로 변화되지 않음	제조 직후 기록된 입자 직경에서 실질적으로 변화되지 않음
# : 통증 + : 외래 감염 - : 자극 없음

ε-아미노카프론산을 함유하는 점안제는 눈에 자극적 반응을 유발하지 않으며, 40 ℃ 및 75 % RH에서 6 개월 간 보존한 후에도 안전하게 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

본 발명에 따른, 탄소수 2 - 7 의 지방산 아미노산을 함유하는 로테프레드놀 에타보네이트 수성 현탁액은 pH 조정이 용이하고, 장기 (예 : 6 개월 이상) 보존 중에도 pH 저하없이 안정하게 유지된다는 이점을 가진다. 그러므로 그것은 적하 시에 눈 또는 코 점막에 자극을 주지 않음으로써, 점안제 또는 점비제로서 안전하게 투여될 수 있다.

Claims (11)

1. 로테프레드놀 에타보네이트 및 ε-아미노카프론산을 함유하는 로테프레드놀 에타보네이트 수성 현탁액.
2. 제 1 항에 있어서, 수성 현탁액 중에 0.01 - 3 w/v % 의 로테프레드놀 에타보네이트 및 0.002 - 2 w/v % 의 ε-아미노카프론산을 함유하는 수성 현탁액.
3. 제 1 항에 있어서, 부가적으로 수용성 비이온성 중합체, 비이온성 계면활성화제 및 다가 알콜로 이루어진 등장화제도 함유하는 수성 현탁액.
4. 제 3 항에 있어서, 수성 현탁액 중에 0.2 - 2 w/v % 의 수용성 비이온성 중합체, 0.05 - 1 w/v % 의 비이온성 계면활성제 및 1 - 6 w/v % 의 다가 알콜로 이루어진 등장화제를 함유하는 수성 현탁액.
5. 제 3 항에 있어서, 비이온성 계면활성화제가 폴리옥시알킬렌 모노올 또는 폴리올인 수성 현탁액.
6. 제 3 항에 있어서, 부가적으로 보존제를 함유하는 수성 현탁액.
7. 제 6 항에 있어서, 0.0001 - 0.5 w/v % 의 보존제를 함유하는 수성 현탁액.
8. 제 3 항에 있어서, 로테프레드놀 에타보네이트의 1 몰당 0.1 - 5 몰의 ε-아미노카프론산, 0.01 - 20 몰의 수용성 비이온성 중합체 및 0.05 - 1 몰의 비이온성 계면활성화제를 함유하는 수성 현탁액.
9. 제 1 항에 있어서, 로테프레드놀 에타보네이트가 0.1 - 30 ㎛ 의 입자 직경을 갖는 미분말인 수성 현탁액.
10. 제 1 항에 있어서, pH 가 4.5 - 7.0 의 범위 내인 수성 현탁액.
11. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 안과 또는 이비인후과용 항염증제인 수성 현탁액.