JP2003510263A - シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンを含有する局所用懸濁処方物 - Google Patents

シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンを含有する局所用懸濁処方物

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オンカー エヌ． シン，
ハーレシュ ジー． バーガット，
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Abstract

(57)【要約】 デキサメタゾンおよびシプロフロキサシンを含有する懸濁処方物が開示される。処方物は、非イオン性ポリマー、非イオン性界面活性剤、およびイオン性張性剤を含むが、物理的に安定でありかつ容易に再懸濁される。処方物は、眼、耳、または鼻への局所的な適用について意図される。本発明の組成物は、凝集を回避するコルチコステロイド（デキサメタゾン）の水性懸濁処方物である。コルチコステロイドに加えて、これらの処方物は抗生物質（シプロフロキサシン）を第２の活性な薬剤として含む。本発明の処方物は、イオン性張性剤を含むが、それにもかかわらず、所望されるときに、即座におよび容易に再懸濁されるように安定である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、局所的に投与可能な、シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンの
眼および耳の処方物に関する。本発明の処方物は、優れた物理的安定性を有し、
およびそれらの容易なおよび迅速な再懸濁能によって特徴付けられる懸濁物であ
る。具体的には、本発明は、グリセロールまたはマンニトールのような非イオン
性張性剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）を欠くシプロフロキサシンおよびデ
キサメタゾンの安定な懸濁処方物に関する。
【０００２】 スペイン特許出願第２，０６５，８４６ Ａ１号（１９９５年２月１６日）は
、局所的に投与可能な眼および耳の抗生物質／ステロイドの組み合わせの生成物
を開示する。実施例１〜３は、非イオン性ポリマーおよび非イオン性界面活性剤
を含む賦形剤とともに、特定の薬物の組み合わせを含有する目の懸濁処方物を説
明する。実施例１は、非イオン性張性剤（グリセリン）を含有するクロベタゾン
およびロメフロキサシンの処方物である。実施例２は、イオン性張性剤（塩化ナ
トリウム）を含有するフルオロメトロンおよびノルフロキサシンの処方物である
。実施例３は、非イオン性張性剤（マンニトール）を含有するシプロフロキサシ
ンおよびデキサメタゾンの処方物である。
【０００３】 米国特許第５，５４０，９３０号および同第５，７４７，０６１号は、非イオ
ン性ポリマー、非イオン性界面活性剤、および非イオン性張性剤を含有する、局
所的に投与可能なステロイド懸濁処方物を開示する。この特許は、「所望される
場合、長期間の沈殿の後であっても、即時の懸濁を許容するような状態のままで
ある、粒径１５μｍ以下の水不溶性のステロイド薬物の安定な懸濁液」に指向さ
れる（’０６１特許の要約を参照のこと）。この特許は、「予期しないことに、
０．９％ ＮａＣｌ、０．１％ ＥＤＴＡ、またはリン酸緩衝液を含有する水溶
液のような一般的な張性剤が、１ｍＭ程の低い濃度においてでさえ、［ロテプレ
ドノールエタボネート（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）（ＬＥ
）］のようなコルチコステロイドの安定な懸濁水溶液を提供するために用いられ
得ない」という知見に基づく（’０６１特許、第２欄、５２〜５６行目）。
【０００４】 ’０６１特許は、「凝集を伴わずに処方され得るＬＥのようなコルチコステロ
イドの懸濁水溶液」についての必要性を解決する処方物を目指す（第２欄、５７
〜５９行目）。’０６１特許の処方物は、（Ａ）約１５ミクロン未満の平均直径
を好ましくは有する粒子として存在するＬＥのような軟性ステロイド、（Ｂ）懸
濁化剤として非イオン性ポリマー、（Ｃ）非イオン性界面活性剤、および（Ｄ）
非イオン性張性剤を含有する。’０６１特許は、「軟性」薬物を、これがその治
療的効果を提供した後に、非毒性誘導体への予測されるインビボ代謝によって特
徴付けられる生物学的に活性な化学成分として規定する。’０６１特許は、「イ
オンの存在が固化の主要な原因であることが今や発見されたので、これらの成分
（Ａ）〜（Ｄ）は可能な限り非イオン性であることが必要不可欠である」ことを
教示する（第３欄、５１〜５３行目）。「一般に使用される塩化ナトリウムより
も」グリセリンまたはマンニトールのようなのような非イオン性ジオールは、好
ましい張性剤として同定される（第３欄、５３〜５６行目）。非イオン性張性剤
は好ましくは、約０．５〜１０重量％の量において存在する。
【０００５】 （発明の要旨） そうでないと示されない限りパーセントとして示される全ての成分量は重量％
の単位においてである。
【０００６】 本発明の組成物は、凝集を回避するコルチコステロイド（デキサメタゾン）の
水性懸濁処方物である。コルチコステロイドに加えて、これらの処方物は抗生物
質（シプロフロキサシン）を第２の活性な薬剤として含む。本発明の処方物は、
イオン性張性剤を含むが、それにもかかわらず、所望されるときに、即座におよ
び容易に再懸濁されるように安定である。
【０００７】 （発明の詳細な説明） 本発明の処方物は、コルチコステロイドおよび抗生物質を含む。コルチコステ
ロイドはデキサメタゾンであり、抗生物質はシプロフロキサシンである。デキサ
メタゾンは、得られる処方物が懸濁処方物であるように、不十分な水溶性を有す
る任意の眼または耳に受容される形態で存在し得る。デキサメタゾンの適切な形
態は、デキサメタゾンアルコールおよびデキサメタゾンアセテートを含む。デキ
サメタゾンアルコールは、デキサメタゾンの好ましい形態である。シプロフロキ
サシンは、シプロフロキサシン成分が最終処方物において溶液中にあるように、
任意の目または耳に受容される形態において存在し得る。シプロフロキサシンの
好ましい形態は、シプロフロキサシン塩酸塩、一水和物である。
【０００８】 デキサメタゾン成分は、本発明の処方物の約０．０１〜０．５％を構成し、そ
してシプロフロキサシン成分は、約０．１〜０．４％を構成する。本発明の処方
物におけるデキサメタゾンおよびシプロフロキサシンの好ましい量は、それぞれ
、０．１％および０．３％である。
【０００９】 活性な薬剤に加えて、本発明の処方物は、イオン性張性剤として塩化ナトリウ
ムを含む。ＮａＣｌの量は、最終処方物について所望される張性に依存するが、
一般に０．１〜０．９％の範囲である。眼および耳の適用について、本発明の懸
濁処方物は好ましくは、処方物が約２５０〜３５０ｍＯｓｍの重量モル浸透圧濃
度を有するのに十分なＮａＣｌの量を含む。
【００１０】 懸濁処方物はまた、非イオン性ポリマーを含む。多くの目および耳に受容され
得る非イオン性ポリマーが公知である。これらのポリマーにはヒドロキシエチル
セルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；メチルセルロース；カルボ
キシメチルセルロース；ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールが
挙げられる。好ましい非イオン性ポリマーはヒドロキシエチルセルロースである
。非イオン性ポリマーは、約０．１〜０．５％の量において本発明の処方物中に
存在する。ヒドロキシエチルセルロースの場合、非イオン性ポリマーの好ましい
濃度は０．２％である。
【００１１】 本発明の処方物はまた、約０．０１％〜０．２％の量において非イオン性界面
活性剤を含む。多くの眼および耳に受容され得る非イオン性の界面活性剤が公知
である。適切な非イオン性界面活性剤には、チロキサポール；ポリソルベート２
０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０のようなポリオキシエチレ
ンソルビタンエステル；Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ ＥＬのようなポリエトキシ化ヒマ
シ油；ＨＣＯ−４０のようなポリエトキシ化水素化ヒマシ油；およびポロキサマ
ーが挙げられる。好ましい界面活性剤はチロキサポールである。
【００１２】 所望される場合、処方物は、保存剤として四級アンモニウムハロゲン化物を含
有し得る。適切な四級アンモニウムハロゲン化物には、ポリクオタニウム−１（
ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１）およびベンザルコニウムハロゲン化物が挙
げられる。好ましいベンザルコニウムハロゲン化物は、塩化ベンザルコニウム（
「ＢＡＣ」）および臭化ベンザルコニウムでる。一般に保存剤成分の量は、約０
．００５〜０．３％の範囲である。保存剤がＢＡＣである好ましい場合において
、これは好ましくは０．０１％の濃度で存在する。
【００１３】 所望される場合、キレート化剤また、本発明の懸濁処方物に存在し得る。適切
なキレート化剤には、エデト酸二ナトリウム（「ＥＤＴＡ」）；エデト酸三ナト
リウム；エデト酸四ナトリウム；およびジエチレンアミンペンタアセテートが挙
げられる。最も好ましいのはＥＤＴＡである。キレート化剤は、もしあれば、０
．００１〜０．１％の量において存在する。典型的にＥＤＴＡの場合において、
、キレート化剤は好ましくは０．０１％の濃度で存在する。
【００１４】 保存されるまたは多用量の処方物において、本発明の懸濁処方物は０．１〜１
．５％の量においてホウ酸を含み得る。
【００１５】 本発明の処方物は、３〜５、好ましくは４．５のｐＨを有する。ｐＨは、Ｎａ
ＯＨ／ＨＣｌで調製され得る。処方物についての好ましい緩衝系は、酢酸ナトリ
ウムおよび酢酸の組み合わせである。酢酸ナトリウムの濃度は一般に、０．０１
５〜０．０６％の範囲であり、好ましくは約０．０３％である。酢酸の濃度は一
般に、０．０２〜０．０８の範囲であり、好ましくは約０．０４％である。
【００１６】 デキサメタゾン成分の平均粒径（平均容量基準）は、刺激作用または不快感を
回避するために１０μｍ未満であるべきである。平均粒径は好ましくは６μｍ未
満、および最も好ましくは３μｍ未満である。デキサメタゾン粒子は、ボールミ
ル、微量流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、および超音波処理の
ようなの公知の技術を使用してある大きさに作られ得る。
【００１７】 本発明の懸濁処方物は、眼、耳、または鼻への局所投与について意図される。
【００１８】 以下の実施例は、本発明を説明するために意図され、制限することは意図され
ない。
【００１９】 （実施例１）
【００２０】
【表１】 処方物Ａ〜Ｅを、以下の方法を使用して作製した： （１）５００ｍｌの処方物バッチサイズについて、７５ｇの３ｍｍジルコニウム
ビーズ、１２ｇのチロキサポール、１．０％ストック溶液、および０．５ｇデキ
サメタゾンアルコールを、３０ｍｌポリプロピレンミルボトル中で合わせること
によってスラリーを形成する（チロキサポールの最終バッチ要件の約４８％が使
用される）； （２）ビーズを含む、スラリーを蒸気滅菌（オートクレイヴ）する； （３）１８時間、５０〜５５ｒｐｍで滅菌されたスラリーを無菌的にボールミル
する； （４）チロキサポールの残りの要件および全ての残りの成分の必要とされる量を
含有する水溶液を調製する（例えば、処方物Ｄの場合において、残りの成分はシ
プロフロキサシン塩酸塩一水和物、塩化ベンザルコニウム、酢酸ナトリウム、酢
酸、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ホウ酸、エデト酸二ナトリ
ウム、および精製水である）； （５）工程（４）において調製された水溶液を蒸気滅菌（オートクレイヴ）する
； （６）工程３において得られた滅菌スラリーを、スラリーを、滅菌ふるいを介し
て工程５において得られた溶液に（ビーズを除去するために）無菌的に注ぐこと
によって、工程５において得られた滅菌溶液に合わせる； （７）滅菌濾過された精製水を使用して、バッチ重量の８０〜９０％に処方物の
重量を調節する； （８）最終ｐＨを確認し、そして必要である場合、滅菌濾過された水酸化ナトリ
ウムまたは塩酸によってｐＨ４．５±０．２に調節する；ならびに （９）滅菌濾過された精製水を使用して処方物を１００％のバッチ重量にする。
【００２１】 特に、所望される粒径仕様をすでに満たすデキサメタゾン原料が供給されるか
、または利用可能である場合、処方物Ａ〜Ｅを調製する代替の方法は、以下のよ
うである： （１）デキサメタゾン原料を乾熱滅菌する（推奨される仕様：７〜１１時間、１
３０〜１４０℃（内部粉末温度）で）； （２）精製水中にバッチ要件のチロキサポールを含有するチロキサポール溶液を
調製する； （３）これを０．２μｍフィルターを通過させることによってチロキサポール溶
液を滅菌する； （４）滅菌されたデキサメタゾンと、滅菌されたチロキサポール溶液とを無菌的
に合わせて滅菌スラリーを形成し、そして均一になるまで攪拌する； （５）必要とされる量の残りの成分を含有する水溶液を調製する（例えば、処方
物Ｄの場合において、残りの成分はシプロフロキサシン塩酸塩一水和物、塩化ベ
ンザルコニウム、酢酸ナトリウム、酢酸、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム、および精製水である）； （６）工程（５）において調製された水溶液を蒸気滅菌（オートクレイヴ）する
； （７）工程（４）において調製された滅菌スラリーを、工程６において調製され
た滅菌溶液と無菌的に合わせる； （８）滅菌濾過された精製水を使用して、バッチ重量の８０〜９０％に処方物の
重量を調節する； （９）最終ｐＨを確認し、そして必要である場合、滅菌濾過された水酸化ナトリ
ウムまたは塩酸によってｐＨ４．５±０．２に調節する；ならびに （１０）滅菌濾過された精製水を使用して処方物を１００％のバッチ重量にする
。
【００２２】 （実施例２） 処方物Ａ〜Ｅを、「加速された」および「実時間」沈殿研究において、再懸濁
時間について試験した。
【００２３】 加速された沈殿研究は、別々の１６×１２５ｍｍ平底ガラス管中の５ｇの各処
方物を、ＩＥＣ ＣＥＮＴＲＡ−７遠心分離機を使用して、３０分間、３１００
ｒｐｍでの遠心分離に供することによって行った。沈殿された材料の再懸濁能を
、沈殿を完全に再懸濁するために必要とされる数秒間のリスト振盪の数を測定す
ることによって試験する。
【００２４】 実時間沈殿研究は、１６×１２５ｍｍ平底ガラス管中の５ｇの各処方物を、７
日間の自然な沈殿（重力下）を受けさせることによって行った（処方物Ｂを除く
、これは４日後に試験した）。沈殿された材料の再懸濁能は、沈殿を完全に再懸
濁するために必要とされる反転の数を測定することによって試験する。表２は、
試験された処方物の再懸濁能の結果を含む。
【００２５】
【表２】 （実施例３） 保存剤有効性試験： 本発明のポリマー性第四級アンモニウム化合物／ホウ酸の組み合わせの抗微生
物保存剤有効性を、米国薬局方（ＵＳＰ）および欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）
において記載される方法に従って生物負荷試験を使用して決定した。サンプルを
、既知レベルのグラム陽性栄養性細菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒ
ｅｕｓ ＡＴＣＣ ６５３８）およびグラム陰性栄養性細菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ ９０２７およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ８７３９）、酵母（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａ
ｎｓ ＡＴＣＣ １０２３１）、およびカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇ
ｅｒ ＡＴＣＣ １６４０４）を接種し、そして特定された間隔でサンプリング
して、抗微生物保存剤系が処方物中に故意に導入された生物の殺傷または繁殖の
阻害をなし得るか否かを決定した。抗微生物活性の速度またはレベルは、眼の調
製物についてＵＳＰおよび／またはＰｈ．Ｅｕｒ．の保存剤効力基準に従うか（
ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を決定した。
【００２６】 眼の調製物についての簡潔な保存剤基準の要件は以下に示される：
【００２７】
【化１】 実施例１〜４の処方物に対して行われた保存剤負荷研究の結果は、表３におい
て示される。これらの結果は、所望される場合、本発明の懸濁処方物がこれが眼
および耳の処方物についての米国薬局方（ＵＳＰ）と欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ
．）との最小の保存剤要件の両方を満たすように保存され得ることを示す。
【００２８】
【表３】 表３において列挙される処方物のそれぞれは、細菌およびＣａｎｄｉｄａ ａ
ｌｂｌｃａｎｓに対するＰｈ．Ｅｕｒ．のＡ保存基準を合格したが、ホウ酸を欠
く処方物は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒに対するＰｈ．Ｅｕｒ．のＢ
保存基準を合格すには困難であった。ホウ酸および塩化ベンザルコニウムの組み
合わせは、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒに対する保存剤活性を改善し、
そして処方物は容易にＰｈ．Ｅｕｒ．のＢ保存剤有効性基準を満たした。処方物
Ｂ（ホウ酸を伴わない）は、ＵＳＰ基準のみを満たし、そして最小のＰｈ．Ｅｕ
ｒ．保存要件に失格した。処方物Ｃ（ホウ酸を伴わない）は、ＵＳＰおよびＰｈ
．Ｅｕｒ．Ｂ（最小）要件を満たした、処方物Ａは、最初にＰｈ．Ｅｕｒ．Ｂ要
件を満たしたが、５２週目で再試験された場合、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉ
ｇｅｒに対して減少された活性を示した。処方物Ａについての最初の結果および
５２週目の結果は表４において示される。
【００２９】
【表４】 本発明は、ある好ましい実施形態に関して記載されたが、他の特定の形態また
はその改変が、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく実現され得る
ことが理解されるべきである。それゆえ、上記の実施形態は、全ての点において
例示的であり、制限的ではないと考慮され、本発明の範囲は、上述の記載によっ
てではなくむしろ添付される特許請求の範囲によって示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 47/32 47/32 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 27/02 27/02 27/16 27/16 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB24 BB25 BB26 CC04 CC10 CC32 DD07 DD08 DD09 DD19 DD22 DD23 EE06 EE16 EE32 FF16 4C086 AA01 AA02 BC50 DA10 GA07 MA03 MA05 MA23 MA58 MA59 NA03 ZA33 ZA34 ZB35 ZC08

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 眼、耳、または鼻への適用のために意図される局所的に投与
    可能な懸濁組成物であって、以下 ａ）０．０１〜０．５％（重量）デキサメタゾン； ｂ）０．１〜０．４％（重量）シプロフロキサシン； ｃ）組成物が約２５０〜３５０ｍＯｓｍの重量モル浸透圧濃度を有するのに十分
    な量のＮａＣｌから本質的になる張性剤； ｄ）０．１〜０．５％（重量）の非イオン性ポリマー； ｅ）０．０１〜０．２％（重量）の非イオン性界面活性剤；および ｆ）緩衝液、 を含み、ここで該組成物が４．５±０．２のｐＨを有する、組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の組成物であって、ここで前記デキサメタゾ
    ンが、デキサメタゾンアルコールおよびデキサメタゾンアセテートからなる群よ
    り選択され；そしてシプロフロキサシンがシプロフロキサシン塩酸塩一水和物で
    ある、組成物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の組成物であって、ここで前記デキサメタゾ
    ンが０．１％（重量）の濃度で存在し、そして前記シプロフロキサシンが０．３
    ％の濃度で存在する、組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の組成物であって、ここで前記非イオン性ポ
    リマーがヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
    メチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；ポリビニルピロリドン、およ
    びポリビニルアルコールからなる群より選択される、組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の組成物であって、ここで前記非イオン性界
    面活性剤が、チロキサポール；ポリオキシエチレンソルビタンエステル；ポリエ
    トキシ化ヒマシ油；ポリエトキシ化水素化ヒマシ油；およびポロキサマーからな
    る群より選択される、組成物。
  6. 【請求項６】 請求項４に記載の組成物であって、ここで前記非イオン性ポ
    リマーがヒドロキシエチルセルロースであり、該ヒドロキシエチルセルロースが
    、０．２％（重量）の濃度で存在し、前記非イオン性界面活性剤がチロキサポー
    ルであり、そして前記チロキサポールが０．０５％（重量）の濃度で存在する、
    組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の組成物であって、さらに０．００５〜０．
    ３％（重量）の第四級アンモニウムハロゲン化物；０．００１〜０．１％（重量
    ）のキレート化剤；および０．１〜１．５％（重量）のホウ酸を含有する、組成
    物。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の組成物であって、ここで前記第四級アンモ
    ニウムハロゲン化物が、ポリクオタニウム−１およびベンザルコニウムハロゲン
    化物からなる群より選択され；そしてキレート化剤がエデト酸二ナトリウム；エ
    デト酸三ナトリウム；エデト酸四ナトリウム；およびジエチレンアミンペンタア
    セテートからなる群より選択される、組成物。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の組成物であって、ここで前記第四級アンモ
    ニウムハロゲン化物が塩化ベンザルコニウムであり、そしてキレート化剤がエデ
    ト酸二ナトリウムである、組成物。
  10. 【請求項１０】 眼、耳、および鼻への適用のために意図される、局所的に
    投与可能な懸濁組成物であって、以下 ａ）０．１％（重量）デキサメタゾンアルコール； ｂ）０．３５％（重量）シプロフロキサシン塩酸塩一水和物； ｃ）約２５０〜３５０ｍＯｓｍの重量モル浸透圧濃度を有するのに十分な量のＮ
    ａＣｌ； ｄ）０．２％（重量）ヒドロキシエチルセルロース； ｅ）０．０５％（重量）チロキサポール； ｆ）酢酸ナトリウムおよび酢酸を含有する緩衝液； ｇ）０．０１％（重量）塩化ベンザルコニウム； ｈ）０．０１％（重量）エデト酸二ナトリウム；および ｉ）０．６％（重量）ホウ酸、 から本質的になり、そしてここで該組成物が４．５±０．２のｐＨを有する、組
    成物。
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