PL200714B1 - Sposób wytwarzania 4-(heteroarylo-metylo) -1(2H)-ftalazynonów - Google Patents
Sposób wytwarzania 4-(heteroarylo-metylo) -1(2H)-ftalazynonówInfo
- Publication number
- PL200714B1 PL200714B1 PL355525A PL35552500A PL200714B1 PL 200714 B1 PL200714 B1 PL 200714B1 PL 355525 A PL355525 A PL 355525A PL 35552500 A PL35552500 A PL 35552500A PL 200714 B1 PL200714 B1 PL 200714B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reaction
- hydrazine hydrate
- phthalazinones
- reacted
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=NC=C1 NIQMWTLRDNQDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- OHACSDAQJILPDV-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyridin-4-ylidene)-4,5,6,7-tetrahydroindene-1,3-dione Chemical compound O=C1C(CCCC2)=C2C(=O)C1=C1C=CNC=C1 OHACSDAQJILPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=N1 SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNSRWWEIXTVPA-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CC=NC=C1 JDNSRWWEIXTVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFOBFAGCSLMSV-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=CC=C1C=O JFFOBFAGCSLMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- JUTDMVMGNNVIOM-UHFFFAOYSA-N chembl1301287 Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C1=CC=NC=C1 JUTDMVMGNNVIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CC=N1 DXBWJLDFSICTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN=C1 FREJAOSUHFGDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania 4-(heteroarylo-metylo)-1(2H)-ftalazynonów, a zw laszcza 4-(4-pirydylometylo)- -1(2H)-ftalazynonu polega na tym, ze sól ftalidylo-3-trifenylofosfoniow a poddaje si e reakcji z 4-pirydynoaldehydem w obecno sci substancji zasadowej, a nast epnie prowadzi si e reakcj e z wo- dzianem hydrazyny, po czym korzystnie stosuje si e obróbk e kwasow a. Sposób wed lug wynalazku usuwa techniczne problemy zwi azane z bezpiecze nstwem i ochron a srodowiska wyst epuj ace w zna- nych sposobach. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-(heteroarylo-metylo)-1(2H)-ftalazynonów.
4-(Heteroarylo-metylo)-1(2H)-ftalazynony, zwłaszcza 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynon, są cennymi produktami pośrednimi do wytwarzania pochodnych ftalazyny, odznaczającymi się korzystnymi właściwościami farmakologicznymi, takimi jak np. hamowanie angiogenezy, hamowanie cGMPfosfodiesterazy, działanie hamujące stany zapalne i obniżające ciśnienie krwi, i w związku z tym otwierają nowe możliwości terapeutyczne, zwłaszcza w przypadku leczenia chorób nowotworowych i chorób serca.
Z opisu patentowego DE AS 1061788 znany jest sposób wytwarzania 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu przez reakcję bezwodnika kwasu ftalowego z 4-metylopirydyną w temperaturze około 200°C i przez następną reakcję uzyskanego produktu kondensacji (γ-piroftalon) z nadmiarem hydrazyny w temperaturze 130°C. Wadami tej metody są niewielka wydajność (<50%), niska jakość produktu i przede wszystkim wymagana bardzo wysoka temperatura reakcji kondensacji, która bardzo utrudnia stosowanie tej metody na dużą skalę techniczną.
Z opisu patentowego WO 98/35958 znana jest metoda wytwarzania 4-(4-Pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu przez kondensację ftalidu z 4-pirydynoaldehydem w obecności metanolanu sodu i przez następną reakcję otrzymanego 2-(4-(1H)-pirydynylideno)-4,5,6,7-tetrahydro-indeno-1,3-dionu z dużym nadmiarem (16 równoważników) hydrazyny w temperaturze 130°C. Wydajność po 2 etapach wynosi około 40% teoretycznej. Bardzo problematyczna w tej metodzie jest obróbka dużego nadmiaru rakotwórczej hydrazyny w temperaturze leżącej powyżej temperatury rozkładu hydrazyny (około 120°C). Przy tym prawie niemożliwe jest utrzymywanie bardzo niskiej wartości granicznego stężenia hydrazyny w powietrzu (MAK 0,008 ppm) lub w ściekach podczas obróbki i wyodrębniania produktu.
Z opisu WO 99/32456 znana jest reakcja, do przeprowadzania której stosuje się około 100-krotny nadmiar hydrazyny i temperaturę zbliżoną do temperatury rozkładu hydrazyny (około 120°C). Proces taki na skalę techniczną jest wielce problematyczny. Ponadto wydajność reakcji jest stosunkowo niska.
Jest więc pożądane dysponowanie dającym się łatwo przeprowadzać takim sposobem wytwarzania 4-(heteroarylo-metylo)-1(2H)-ftalazynonów, zwłaszcza 4-(4-pirydylometylo)-1(2H)-ftalazynonu, który nie wykazywałby występujących w znanych sposobach wad technicznych rzutujących na problemy bezpieczeństwa pracy i ochrony środowiska, takich jak konieczność prowadzenia reakcji w temperaturze 200°C, ogrzewanie hydrazyny do temperatury 130°C, czy prace z dużym nadmiarem hydrazyny. Te znane wady są obecnie przezwyciężone przez stosowanie sposobu według wynalazku.
Sposób wytwarzania 4-(heteroarylo-metylo-1(2H)-ftalazynonów o ogólnym wzorze I
w którym R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo wodoru, a Ar oznacza grupę pirydyny, pirazyny albo pirymidyny, charakteryzuje się tym, że podstawione sole ftalidylo-3-trifenylofosfoniowe o ogólnym wzorze II
w którym R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo wodoru, poddaje się reakcji z aldehydami o ogólnym wzorze III
Ar - CHO III.
PL 200 714 B1 w którym Ar oznacza grupę pirydyny, pirazyny albo pirymidyny, w obecno ś ci zasady, a nastę pnie poddaje się reakcji z wodzianem hydrazyny, korzystnie w warunkach kwasowych. Wymienione reakcje prowadzi się w temperaturach od 5°C do 70°C.
W sposobie według wynalazku korzystnie jest, gdy jako zasadę stosuje się aminy albo wodorotlenki metali alkalicznych lub też metali ziem alkalicznych, oraz gdy reakcję mieszaniny reakcyjnej przeprowadza się z wodzianem hydrazyny, a następnie stosuje się obróbkę przy użyciu bezwodnika kwasu octowego albo kwasu octowego. Równie korzystne jest, gdy reakcję prowadzi się z użyciem 1 - 1,1 równoważ nika wodzianu hydrazyny, a następnie obróbkę mieszaniny reakcyjnej prowadzi się z uż yciem 0,1 - 0,3 równoważ nika bezwodnika kwasu octowego.
Podstawnik R1, jeżeli oznacza atom chlorowca, może występować w każdej dowolnej pozycji w pierś cieniu fenylowym w ramach ukł adu pinazynonu, a wię c w pozycji 1, 2, 3 albo 4. Jako odpowiednie reszty Ar stosuje się pirydynę, pirymidynę albo pirazynę. Odpowiednimi aldehydami mogą być na przykład 2-, 3- lub 4-pirydyno-aldehyd, 2-metylo-4-pirydyno-aldehyd, 3-metylo-4-pirydyno-aldehyd, 4-pirymidyno-aldehyd, 5-pirymidyno-aldehyd, 3-pirazyno-aldehyd albo 4-pirazyno-aldehyd.
A więc na przykład proces prowadzi się przez reakcję soli ftalidylo-3-trifenylofosfoniowej z 4-pirydynoaldehydem w obecno ś ci zasady (zasadowa substancja pomocnicza), nastę pnie przez reakcję z wodzianem hydrazyny i przez kwasową obróbkę mieszaniny reakcyjnej. W szczególności w środowisku rozpuszczalnika prowadzi się reakcję soli ftalidylo-3-trifenylofosfoniowych z 4-pirydynoaldehydem w obecności zasady (zasadowa substancja pomocnicza), następnie reakcję z 1 - 1,1 równoważnikiem wodzianu hydrazyny, a następnie traktuje się mieszaninę reakcyjną 0,1 - 0,3 równoważnika bezwodnika kwasu octowego.
3. ACjO
W celu wyodrę bnienia produktu, do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się wodny roztwór kwasu, oddestylowuje się rozpuszczalnik, odsącza się wytrąconą trifenylofosfinę, a przesącz alkalizuje się. Żądany produkt wytrąca się i po odsączeniu i wysuszeniu otrzymuje się go z bardzo wysokim stopniem czystości i z doskonałą wydajnością, wynoszącą 95 - 98% wydajności teoretycznej.
Jako rozpuszczalniki w tej reakcji stosuje się rozpuszczalniki organiczne, takie jak na przykład tetrahydrofuran, dimetoksyetan, metanol, etanol albo dimetyloformamid. Jako zasady stosuje się zasady organiczne, takie jak aminy, np. trietyloamina, etylodiizopropyloamina, albo zasady nieorganiczne, takie jak węglan potasu, węglan sodu, węglan magnezu albo wodorotlenki tych metali. Czas trwania reakcji w przypadku soli ftalidylo-3-trifenylofosfoniowych wynosi 1 godzinę w temperaturze 40°C, a dla reakcji z hydrazyn ą 7-14 godzin w temperaturze 50-70°C.
Stosowane jako substancje wyjściowe sole ftalidylo-3-trifenylofosfoniowe (bromki i chlorki) są łatwo dostępne za pomocą metod znanych z literatury (J. Organometallic Chem. 1972, 391; J. Org. Chem. 1973, 4164).
Zaletą sposobu według wynalazku w porównaniu ze sposobami ze znanego stanu techniki są łagodniejsze warunki reakcji, wyraźnie lepsza wydajność (>90%), a zwłaszcza stosowanie stechiometrycznych ilości hydrazyny. Procesy przebiegają całkowicie i w zamkniętym układzie tak, że przed obróbką nie można wykryć żadnej obecności hydrazyny w mieszaninie reakcyjnej, ponieważ jest to reakcja jednoreaktorowa. W ten sposób zapobiega się zagrożeniu otoczenia tą rakotwórczą substancją.
Wynalazek zostanie bliżej objaśniony na poniższym przykładzie wytworzenia 4-(4-pirydylometylo)-ftalazynonu:
3
500 g chlorku ftalidylo-3-trifenylofosfoniowego (1,160 moli) zawiesza się w ilości 2250 cm3 tetrahydrofuranu (THF). Następnie w temperaturze 50°C dodaje się 110,7 cm3 pirydyno-4-aldehydu (124,2 g, 1,160 moli), po czym do białej zawiesiny dawkuje się 161,7 cm3 trietyloaminy (117,4 g, 1,160 moli).
PL 200 714 B1
Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 400°C, po czym dodaje się 62,0 cm3 wodzianu hydrazyny (63,9 g, 1,276 moli) i miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze 700°C. Następnie dodaje się 32,7 cm3 bezwodnika kwasu octowego (35,5 g, 0,348 mola) i miesza się dalej w cią gu 2,5 godzin w temperaturze 200°C. Nastę pnie do mieszaniny dodaje się najpierw 1500 cm3 wody, a następnie 367 cm3 4M roztworu H2SO4. Z tego roztworu reakcyjnego oddestylowuje się w próżni około 2500 cm3 rozpuszczalnika THF/woda. Uzyskaną zawiesinę sączy się przez frytę szklaną. Do przesączu dodaje się 50% roztwór wodorotlenku sodu do uzyskania wartości pH 8,0 (około 185 cm3). Wytrącony produkt odsącza się, przemywa ilością 450 cm3 wody i suszy się w temperaturze 600°C. Otrzymuje się 264,2 g (96% wydajnoś ci teoretycznej) lekko ż ó ł tawej substancji stałej o następujących własnościach: Temperatura topnienia 193-194°C, EI-MS (M+H)+ 242.
Analogicznie jak w powyższym przykładzie postępuje się przy wytwarzaniu innych pochodnych.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania 4-(heteroarylo-metylo)-1(2H)-ftalazynonów o ogólnym wzorze I w którym R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo wodoru, a Ar oznacza grupę pirydyny, pirazyny albo pirymidyny, znamienny tym, że podstawione sole ftalidylo-3-trifenylofosfoniowe o ogólnym wzorze II w którym R1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo wodoru, poddaje się reakcji z aldehydami o ogólnym wzorze III
Ar - CHO III.
w którym Ar oznacza grupę pirydyny, pirazyny albo pirymidyny w obecności zasady, a następnie poddaje się reakcji z wodzianem hydrazyny, korzystnie w warunkach kwasowych, przy czym wymienione reakcje prowadzi się w temperaturach od 5°C do 70°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się aminy albo wodorotlenki metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję mieszaniny reakcyjnej z wodzianem hydrazyny, a następnie stosuje się obróbkę przy użyciu bezwodnika kwasu octowego albo kwasu octowego.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się z użyciem 1 - 1,1 równoważnika wodzianu hydrazyny, a następnie obróbkę mieszaniny reakcyjnej prowadzi się z użyciem 0,1 - 0,3 równoważnika bezwodnika kwasu octowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19963607A DE19963607B4 (de) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen |
| PCT/EP2000/013027 WO2001047912A1 (de) | 1999-12-23 | 2000-12-20 | Verfahren zur herstellung von 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2h)-phthalazinonen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355525A1 PL355525A1 (pl) | 2004-05-04 |
| PL200714B1 true PL200714B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=7934888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355525A PL200714B1 (pl) | 1999-12-23 | 2000-12-20 | Sposób wytwarzania 4-(heteroarylo-metylo) -1(2H)-ftalazynonów |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6891041B2 (pl) |
| EP (1) | EP1242405B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003529555A (pl) |
| KR (1) | KR100654265B1 (pl) |
| CN (1) | CN1221545C (pl) |
| AT (1) | ATE273972T1 (pl) |
| AU (1) | AU772981B2 (pl) |
| BG (1) | BG65387B1 (pl) |
| BR (1) | BR0016634A (pl) |
| CA (1) | CA2395407C (pl) |
| CZ (1) | CZ20022146A3 (pl) |
| DE (2) | DE19963607B4 (pl) |
| DK (1) | DK1242405T3 (pl) |
| EE (1) | EE04940B1 (pl) |
| ES (1) | ES2223626T3 (pl) |
| HK (1) | HK1055296A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20020605B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0300992A3 (pl) |
| IL (2) | IL150017A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02006224A (pl) |
| NO (1) | NO321357B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519285A (pl) |
| PL (1) | PL200714B1 (pl) |
| PT (1) | PT1242405E (pl) |
| RO (1) | RO121211B1 (pl) |
| RS (1) | RS50458B (pl) |
| RU (1) | RU2250900C2 (pl) |
| SI (1) | SI1242405T1 (pl) |
| SK (1) | SK285522B6 (pl) |
| UA (1) | UA72021C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001047912A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200205853B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| US7151102B2 (en) * | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| GB0419072D0 (en) | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| TWI404716B (zh) * | 2006-10-17 | 2013-08-11 | Kudos Pharm Ltd | 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物 |
| CN101821242B (zh) * | 2007-10-17 | 2013-07-24 | 库多斯药物有限公司 | 4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮 |
| CN102238945B (zh) * | 2008-10-07 | 2014-10-29 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 药物制剂514 |
| CA2906008C (en) | 2013-03-13 | 2019-07-09 | Flatley Discovery Lab, Llc | Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| CN107429156B (zh) * | 2015-03-19 | 2020-05-01 | 科莱恩国际有限公司 | 用于提高石油采收率的生物可降解的糖-酰胺-表面活性剂 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE567431A (pl) * | 1957-05-07 | |||
| GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| EP0634404A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-18 | Rhone Poulenc Agriculture Ltd. | Phtalazin derivatives and their use as pesticides |
| ES2224130T3 (es) * | 1994-08-09 | 2005-03-01 | Eisai Co., Ltd. | Compuesto de piridazina condensada. |
| JP3919835B2 (ja) * | 1994-08-09 | 2007-05-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合ピリダジン系化合物 |
| WO1998027066A1 (en) * | 1996-12-18 | 1998-06-25 | Neurogen Corporation | Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives which interact with crf receptors |
| CO4950519A1 (es) * | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| IT1296984B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI981671A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4 |
| ITMI981670A1 (it) * | 1998-07-21 | 2000-01-21 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| ITMI20000261A1 (it) * | 2000-02-16 | 2001-08-16 | Zambon Group | Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi |
-
1999
- 1999-12-23 DE DE19963607A patent/DE19963607B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-20 CZ CZ20022146A patent/CZ20022146A3/cs unknown
- 2000-12-20 RS YUP-473/02A patent/RS50458B/sr unknown
- 2000-12-20 DE DE50007520T patent/DE50007520D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 SK SK892-2002A patent/SK285522B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 PL PL355525A patent/PL200714B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 BR BR0016634-0A patent/BR0016634A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 AU AU20122/01A patent/AU772981B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 RU RU2002119559/04A patent/RU2250900C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 MX MXPA02006224A patent/MXPA02006224A/es active IP Right Grant
- 2000-12-20 NZ NZ519285A patent/NZ519285A/xx unknown
- 2000-12-20 RO ROA200200653A patent/RO121211B1/ro unknown
- 2000-12-20 AT AT00983354T patent/ATE273972T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 CN CNB008175608A patent/CN1221545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 UA UA2002076049A patent/UA72021C2/uk unknown
- 2000-12-20 PT PT00983354T patent/PT1242405E/pt unknown
- 2000-12-20 WO PCT/EP2000/013027 patent/WO2001047912A1/de active IP Right Grant
- 2000-12-20 JP JP2001549382A patent/JP2003529555A/ja active Pending
- 2000-12-20 CA CA002395407A patent/CA2395407C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 ES ES00983354T patent/ES2223626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 HU HU0300992A patent/HUP0300992A3/hu unknown
- 2000-12-20 EP EP00983354A patent/EP1242405B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 SI SI200030486T patent/SI1242405T1/xx unknown
- 2000-12-20 DK DK00983354T patent/DK1242405T3/da active
- 2000-12-20 IL IL15001700A patent/IL150017A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-20 US US10/168,794 patent/US6891041B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 KR KR1020027007997A patent/KR100654265B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 EE EEP200200307A patent/EE04940B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-04 IL IL150017A patent/IL150017A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 BG BG106843A patent/BG65387B1/bg unknown
- 2002-06-21 NO NO20023014A patent/NO321357B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-19 HR HR20020605A patent/HRP20020605B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 ZA ZA200205853A patent/ZA200205853B/en unknown
-
2003
- 2003-10-15 HK HK03107465A patent/HK1055296A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4973695A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| JPH05255257A (ja) | ５−（置換メチル）−２，３−ピリジンジカルボン酸の製造に有用な５，６−ジ置換−３−ピリジルメチルアンモニウムハライド化合物 | |
| PL200714B1 (pl) | Sposób wytwarzania 4-(heteroarylo-metylo) -1(2H)-ftalazynonów | |
| JP2863857B2 (ja) | 縮合複素環類の製造方法 | |
| US4081451A (en) | Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids | |
| JP2826646B2 (ja) | ３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体 | |
| JP5148836B2 (ja) | ニコチン酸誘導体又はその塩の製造方法 | |
| JPS6331472B2 (pl) | ||
| JPH07304726A (ja) | ２−アリール−エタン−スルホン酸類の製造方法 | |
| JPH041746B2 (pl) | ||
| JP3711625B2 (ja) | １Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｃ］−１，２，４−トリアゾール系化合物の製造方法 | |
| NZ278082A (en) | Preparation of 6-phenoxymethyl-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridone derivatives | |
| JPH10338692A (ja) | 縮合複素環類の製造方法 | |
| JPS5924146B2 (ja) | ４−ベンゾイルピラゾ−ル誘導体の製造法 | |
| JPS62207238A (ja) | β−アルコキシアクロレイン誘導体の製造法 | |
| JPS60215672A (ja) | ２‐（４′‐ヒドロキシメチルフエニル）‐ピリミジン類 | |
| JPS62454A (ja) | β−イミド化クロルフエニルヒドラジン系化合物の製造方法 | |
| JPS62453A (ja) | クロルフエニルヒドラジン系化合物を製造する方法 | |
| JPH11217372A (ja) | ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−３−ピリジンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH061774A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法 | |
| JPS6051469B2 (ja) | ６−メチル−４−ピリドン−３−カルボン酸類の製造法 | |
| JPWO2004094423A1 (ja) | ピラゾロアクリドン誘導体の製造法およびその合成中間体 | |
| JPH045255A (ja) | フェノキシアルカンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091220 |