PL200658B1 - Ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania - Google Patents
Ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawaniaInfo
- Publication number
- PL200658B1 PL200658B1 PL348717A PL34871799A PL200658B1 PL 200658 B1 PL200658 B1 PL 200658B1 PL 348717 A PL348717 A PL 348717A PL 34871799 A PL34871799 A PL 34871799A PL 200658 B1 PL200658 B1 PL 200658B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pressure
- epoxy
- pressurized
- ethanol
- gouoc
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 19
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 17
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 abstract description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 9
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 26
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 26
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 23
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 22
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 239000005007 epoxy-phenolic resin Substances 0.000 description 20
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 18
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Dexbudesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 description 12
- 229950003658 dexbudesonide Drugs 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 10
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 10
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 8
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 6
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 5
- 239000011124 type III (regular soda lime glass) Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003986 novolac Polymers 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 alkane fluorine derivative Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNGYPLLARFULH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazetidin-3-one Chemical compound O=C1NON1 XFNGYPLLARFULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylphenol Chemical compound [CH]OC1=CC=CC([CH])=C1O KXGFMDJXCMQABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYCRPNCXLQHPN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C=O ZRYCRPNCXLQHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-sulfonyldiphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N Bisphenol A diglycidyl ether Chemical compound C=1C=C(OCC2OC2)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-UHFFFAOYSA-N LSM-1835 Chemical class C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O VOVIALXJUBGFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001807 Urea-formaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;phenol Chemical compound O=C.OC1=CC=CC=C1 SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000005028 tinplate Substances 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Abstract
Ujawniono ci snieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolo- wego podawania, który zawiera roztwór budesonidu lub jego epimerów, pochodn a fluorow a w eglowo- doru w propelencie i wspó lrozpuszczalnik, cz es c lub ca losc powierzchni wewn etrznych inhalatora jest ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub jest wy lo zona oboj etn a pow lok a organiczn a wy- bran a z grupy obejmuj acej perfluoroalkoksyalkan, zywic e epoksy-fenolow a lub fluorowany kopolimer etylen-propylen-polieterosulfon. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania, który ma część lub całość powierzchni wewnętrznych ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub wyłożoną obojętną powłoką organiczną.
Ciśnieniowe inhalatory do podawania odmierzonych dawek to znane urządzenia do podawania produktów farmaceutycznych do dróg oddechowych metodą inhalacji.
Materiały aktywne powszechnie dostarczane metodą inhalacji obejmują leki rozszerzające oskrzela, takie jak agonisty β2 i środki przeciwcholinergiczne, kortykosteroidy, środki hamujące leukotrieny, leki przeciwalergiczne i inne materiały, które można wydajnie podawać metodą inhalacji, zwiększając tak wskaźnik terapeutyczny i zmniejszając działanie uboczne materiału aktywnego.
W inhalatorze stosuje się propelent do wyrzucania w postaci aerozolu kropelek zawierających produkt farmaceutyczny do dróg oddechowych.
Przez wiele lat korzystnymi propelentami stosowanymi w aerozolach do zastosowań farmaceutycznych była grupa związków chlorofluorowęglowych, które powszechnie nazywa się freonami lub CFC, takich jak CCfeF (Freon 11 lub CFC-11), CCLF- (Freon 12 lub CFC-12) i CCF2-CCF2 (Freon 114 lub CFC-114).
Ostatnio okazało się, że propelenty chlorofluorowęglowe (CFC), takie jak Freon 11 i Freon 12 mają udział w niszczeniu warstwy ozonowej, a ich produkcja jest ograniczana.
Fluoroalkany [(HFA) znane także jako pochodne fluorowe węglowodorów (HFC)] nie zawierają chloru, i uważa się, że są mniej szkodliwe dla ozonu i proponuje je jako środki zastępujące CFC.
HFA, a w szczególności 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227), uznano za najlepszych kandydatów na propelenty inne niż CFC, i ujawniono szereg medycznych preparatów aerozolowych przy użyciu takich układów propelentów HFA.
Wiele z tych zgłoszeń, w których jako propelent stosuje się HFA, proponuje dodanie jednego lub więcej środków wspomagających obejmujących związki, które działają jako współrozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, w tym środki powierzchniowo czynne fluorowane i niefluorowane, środki dyspergujące, w tym alkilopolietoksylany i stabilizatory.
W międzynarodowym zgłoszeniu nr WO 98/56349 złożonym 06.10.1998r. zgłaszający opisał kompozycje roztworów do stosowania w inhalatorze do aerozolu, zawierające materiał aktywny, propelent zawierający pochodną fluorową alkanów (HFA), współrozpuszczalnik i ponadto składnik o niskiej lotności w celu zwiększenia masowej mediany średnicy aerodynamicznej (MMAD) cząstek aerozolu przy działaniu inhalatora.
Kompozycje do podawania w postaci aerozolu przy pomocy inhalatora mogą stanowić roztwory lub zawiesiny. Kompozycje w postaci roztworów mają kilka zalet: dogodnie się je wytwarza jako zupełnie rozpuszczone w nośniku propelencie i unika się problemów trwałości fizycznej związanych z kompozycjami w postaci zawiesin.
Rozpowszechnione zastosowanie tych preparatów ogranicza ich nietrwałość chemiczna, która powoduje tworzenie produktów rozkładu.
WO 94/13262 proponuje stosowanie kwasów jako stabilizatorów zapobiegających rozkładowi chemicznemu składnika aktywnego w preparatach do aerozoli w postaci roztworu zawierających HFA. Pośród wybranych leków znajduje się bromek ipratropium, dla którego podano wiele przykładów kompozycji, w których składnik aktywny znajduje się w kombinacji z kwasem organicznym lub nieorganicznym.
WO 96/32099, WO 96/32150, WO 96/32151 i WO 96/32345 ujawniają inhalatory do podawania odmierzonych dawek różnych składników aktywnych w zawiesinie w propelencie, w których powierzchnie wewnętrzne inhalatora są częściowo lub całkowicie powleczone jednym lub więcej polimerami pochodnych fluorowych węglowodorów ewentualnie w kombinacji z jednym lub więcej polimerami nie będącymi pochodnymi fluorowymi węglowodorów.
Wspomniane zgłoszenia nie rozwiązują jednak technicznego problemu trwałości chemicznej składnika aktywnego, ale dotyczą innego problemu, mianowicie adhezji rozdrobnionych do mikronowej wielkości cząstek zawieszonego składnika aktywnego do powierzchni wewnętrznych inhalatora, takich jak ścianki puszki, zaworki i uszczelki. Wiadomo także z Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44, 195, że zawiesiny leków w propelencie HFA często ulegają absorpcji cząstek leku na zaworkach i na wewnętrznych ściankach inhalatora. Dla ominięcia tego problemu badano właściwości powłok z żywicy epoksyfenolowej na puszkach do aerozolu.
PL 200 658 B1
WO 95/17195 opisuje kompozycje aerozolowe zawierające flunisolid, etanol i propelenty HFA. W dokumencie stwierdzono, że kompozycje można umieścić w typowych puszkach do aerozoli i że pewne pojemniki zwiększają ich trwałość chemiczną i fizyczną. Sugeruje się, że kompozycja może być korzystnie zawarta w fiolkach powleczonych żywicami, takimi jak żywice epoksydowe (np. żywice epoksyfenolowe i żywice epoksymocznikowo-formaldehydowe).
Faktycznie wyniki przytaczane w tabelach 5, 6 i 8, odpowiednio na stronach 16 i 19 cytowanego zgłoszenia pokazują, że flunisolid rozkłada się tylko w puszkach plastikowych (tabela 8), i że procent odzyskania leku w kompozycjach przechowywanych w fiolkach aluminiowych, szklanych lub powleczonych żywicą epoksy-fenolowo-formaldehydową jest praktycznie taki sam (tabela 8). Innymi słowy, nie ma różnicy między fiolkami aluminiowymi, szklanymi typu III lub aluminiowymi z powłoką żywicy epoksy-fenolowo-formaldehydowej powleczonymi przez firmę Cebal. Nie podano danych dla innych typów żywic epoksydowych.
Obecnie stwierdzono, że problemy trwałości chemicznej składników aktywnych w roztworze w propelentach HFA można wyeliminować przez przechowywanie i dostarczanie wspomnianej kompozycji przy użyciu inhalatorów do podawania odmierzonych dawek, w których część lub całość wewnętrznych powierzchni metalicznych składa się ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną.
Korzystny materiał na puszki do aerozoli stanowi anodyzowane aluminium.
W przypadku powłoki z żywicy epoksy-fenolowej wybór odpowiedniej powłoki będzie korzystnie dokonywany na podstawie charakterystyki składnika aktywnego.
Żywice epoksydowe najpowszechniej stosowane w powłokach do puszek wytwarza się metodą reakcji epichlorohydryny i bisfenolu A (DGEBPA). Zmiany ciężaru cząsteczkowego i stopnia polimeryzacji dają żywice o różnych właściwościach.
Żywice polihydroksyeterowe stanowią inne ważne przemysłowo polimery termoplastyczne pochodzące z bisfenoli i epichlorohydryny, które cechują się tym, że ich ciężary cząsteczkowe (c.cz.) są wyższe, tj. ok. 45000, niż ciężary typowych żywic epoksydowych, tj. 8000, i nie mają końcowych funkcji epoksydowych.
Inne żywice wielofunkcyjne stanowią żywice epoksy-fenolowo-nowolakowe i epoksy-krezolowo-nowolakowe otrzymane przez glicydylowanie kondensatów odpowiednio fenolowo-formaldehydowych (nowolaku) lub o-krezolowo-formaldehydowych (nowolaku o-krezolowego).
Inhalatory według wynalazku skutecznie zapobiegają rozkładowi chemicznemu składnika aktywnego.
Niespodziewanie i przeciwnie do tego, co opisywano w stanie techniki w odniesieniu do flunisolidu, stwierdziliśmy znaczny rozkład testowanych składników aktywnych, gdy ich preparaty przechowywano w pojemnikach szklanych typu III.
Przedmiotem wynalazku jest ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania, charakteryzujący się tym, że zawiera roztwór budesonidu lub jego epimerów, pochodną fluorową węglowodoru w propelencie i współrozpuszczalnik, część lub całość powierzchni wewnętrznych inhalatora jest ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną wybraną z grupy obejmującej perfluoroalkoksyalkan, żywicę epoksy-fenolową lub fluorowany kopolimer etylen-propylen-polieterosulfon.
Korzystnie ciśnieniowy inhalator dodatkowo zawiera agonistę adrenergicznego β2.
Korzystnie agonista adrenergiczny β2 jest wybrany z grupy obejmującej salbutamol, formoterol, salmeterol lub chlorowodorek 8-hydroksy-5-((1R)-1-hydroksy-2-(N-((1R)-2-(4-metoksyfenylo)-1-metyloetylo)amino)etylo)karbostyrylu.
Ciśnieniowy inhalator według wynalazku dodatkowo zawiera składnik o niskiej lotności o ciśnieniu par w temperaturze 25°C mniejszej niż 0,1 kPa, wybrany z grupy obejmującej glicerol, glikol polietylenu i mirystynian isopropylowy oraz jako współrozpuszczalnik zawiera etanol.
Ciśnieniowy inhalator według wynalazku zawiera propelent wybrany z grupy obejmującej 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan i ich mieszaniny.
Korzystnie część powierzchni wewnętrznych inhalatora jest wyłożona żywicą epoksy-fenolową, perfluoroalkoksyalkanami lub fluorowanym kopolimerem etylen-propylen-polieterosulfon lub część powierzchni wewnętrznych inhalatora stanowi anodyzowane aluminium, stal nierdzewna.
Ciśnieniowe inhalatory do podawania odmierzonych dawek to znane urządzenia, zazwyczaj złożone z korpusu lub puszki, które działają jako zbiornik na preparat aerozolowy, głowicy uszczelniającej korpus oraz wstawionego do głowicy zaworka odmierzającego.
PL 200 658 B1
Inhalator zazwyczaj wytwarza się z typowego materiału, takiego jak aluminium, blacha ocynowana, szkło, plastik itp.
Według wynalazku, część lub całość powierzchni wewnętrznych inhalatorów składa się ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub jest wyłożona obojętną powłoką organiczną. Jedna z korzystnych powłok składa się z żywicy epoksyfenolowej. Można zastosować dowolny rodzaj stali nierdzewnej. Przydatne żywice epoksy-fenolowe są dostępne w handlu.
Składniki aktywne, które można stosować w kompozycjach aerozolowych przeznaczonych do dozowania inhalatorami według wynalazku, oznaczają dowolny składnik, który można podawać metodą inhalacji i który stwarza problemy trwałości chemicznej w roztworze w propelentach HFA, rozkładając się, gdy jest przechowywany w puszkach z typowych materiałów, a w szczególności w puszkach aluminiowych.
W kompozycjach przeznaczonych do dostarczania przy użyciu inhalatora według wynalazku propelent będący pochodną fluorową węglowodoru korzystnie wybiera się z grupy obejmującej HFA 134a, HFA 227 i ich mieszaniny.
Współrozpuszczalnik stanowi zazwyczaj alkohol, korzystnie etanol. Składnik o niskiej lotności, jeśli obecny, jest wybrany z grupy obejmującej glikole, szczególnie glikol propylenowy, glikol polietylenowy i glicerynę, alkanole takie jak dekanol (alkohol decylowy), alkohole cukrowe obejmujące sorbit, mannit, laktyt i maltyt, glikofural (alkohol tetra-hydrofurfurylowy) i glikol dipropylenowy, oleje roślinne, kwasy organiczne na przykład nasycone kwasy karboksylowe, w tym kwas laurynowy, kwas mirystynowy i kwas stearynowy; nienasycone kwasy karboksylowe, w tym kwas sorbinowy, a zwłaszcza kwas oleinowy; sacharynę, kwas askorbinowy, kwas cyklaminowy, aminokwasy, lub aspartam, estry, na przykład palmitynian askorbinylu, mirystynian izopropylu i estry tokoferolu; alkany, na przykład dodekan i oktadekan; terpeny, na przykład mentol, eukaliptol, limonen; cukry, na przykład laktoza, glukoza, sacharoza; polisacharydy, na przykład etyloceluloza, dekstran; przeciwutleniacze, na przykład butylowany hydroksytoluen, butylowany hydroksyanizol; materiały polimerowe, na przykład polialkohol winylowy, polioctan winylu, poliwinylo-pirolidon; aminy, na przykład etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina; steroidy, na przykład cholesterol, estry cholesterolu. Składnik o niskiej lotności ma prężność pary w temperaturze 25°C niższą niż 0,1 kPa, korzystnie niższą niż 0,05 kPa.
Kompozycje aerozolowe przeznaczone do dostarczania ciśnieniowymi inhalatorami według wynalazku mogą zawierać od 0,2 do 2% wag. wspomnianego składnika o niskiej lotności.
Szczególnie korzystne składniki o niskiej lotności stanowią glikol propylenowy, glikol polietylenowy, mirystynian izopropylu i gliceryna.
Funkcją składnika o niskiej lotności jest modulowanie MMAD cząstek aerozolu. Jako stosowany w bardzo niskich stężeniach, zasadniczo nie wpływa on na trwałość chemiczną kompozycji.
Przykłady składników aktywnych obejmują: środki przeciwcholinergiczne, takie jak bromek ipratropium, bromek oksytropium, bromek tiotropium; kortykosteroidy acetalowe, takie jak budesonid, ciclesonid, rofleponid; kortykosteroidy chetalowe, takie jak flunisolid, acetonian triamcinolonu; inne kortykosteroidy, takie jak propionian fluticazonu, pirośluzian mometazonu; krótko lub długo działające agonisty beta-adrenergiczne, takie jak salbutamol, formoterol, salmeterol, TA 2005 i ich kombinacje. Składniki aktywne, jeśli to możliwe, mogą być obecne w mieszaninach racemicznych lub w postaci pojedynczego enancjomeru lub epimeru.
Jak powiedziano poprzednio, w WO 94/13262 podano, że problemy trwałości chemicznej leków, a w szczególności bromku ipratropium, w kompozycjach aerozolowych roztworów można rozwiązać dodając kwas nieorganiczny albo organiczny do układu propelent HFA/współrozpuszczalnik.
Podano przykłady kompozycji zawierających bromek ipratropium w układach HFA 134a/etanol, ponadto zawierające kwas nieorganiczny, taki jak kwas solny, azotowy, fosforowy lub siarkowy lub kwas organiczny, taki jak kwas askorbinowy lub cytrynowy.
Stwierdziliśmy, że w kompozycjach w postaci roztworów złożonych z bromku ipratropium, propelentu zawierającego pochodną fluorową węglowodoru, współrozpuszczalnika i ponadto zawierających składnik o niskiej lotności:
a) dla różnych kwasów występują różne szybkości rozkładu: na przykład stwierdziliśmy, że bromek ipratropium (20 μΙ/dawkę) w kompozycji zawierającej 13% wag. etanolu, 1,0% wag. gliceryny, 20 μl/puszkę 1N kwasu solnego oraz HFA 134a do 12 ml/puszkę rozkłada się gwałtownie i po 3 miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C daje przeciętnie 85,0% pozostałego leku;
b) bromek ipratropium z kwasami lub bez jest trwały w puszkach ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub wyłożonych pewnymi typami żywicy epoksyfenolowej;
PL 200 658 B1
c) niespodziewanie pewne rodzaje materiałów, takie jak szkło, powłoki proponowane w stanie techniki dla pokonania zjawiska absorpcji fizycznej składnika aktywnego, takie jak perfluoroalkoksyalkany i fluorowany kopolimer etylen-propylen, żywice polieterosulfonowe lub pewne rodzaje powłok epoksy-fenolowych okazały się zupełnie niezadowalające i nieskuteczne przy zapobieganiu jego rozkładowi chemicznemu.
Innym korzystnym składnikiem aktywnym do wytwarzania kompozycji w postaci roztworów w układzie HFA/współrozpuszczalnik przeznaczonych do dozowania przy użyciu inhalatora według wynalazku jest budesonid.
Poprzednio opisano kompozycje HFA/budesonid, w których budesonid jest obecny w zawiesinie w układzie propelentu, a kompozycja dalej obejmuje składniki dodatkowe, takie jak poszczególne rodzaje środków powierzchniowo czynnych (EP 504112, WO 93/05765, WO 93/18746, WO 94/21229).
W opisie WO 98/13031 podano, że preparaty zawiesin budesonidu mają skłonność do gwałtownego tworzenia grubych kłaczków przy dyspergowaniu i ponownym dyspergowaniu, co może szkodliwie wpływać na odtwarzalność dawkowania. Budesonid ma także tendencję do osadzania się z zawiesiny na ściankach pojemnika.
W stanie techniki w celu uzyskania trwałych zawiesin cząstek budesonidu wykorzystuje się kompozycję zawierającą mieszaninę propelentów HFA dla dopasowania gęstości mieszaniny propelentów, żeby była zasadniczo identyczna z gęstością budesonidu, aż do 3% środka wspomagającego, takiego jak etanol, oraz małe ilości środka powierzchniowo czynnego.
W dokumencie stwierdzono, że zawartości środków wspomagających są niskie dla uniknięcia znacznego rozpuszczania leku, co prowadziłoby do problemu rozkładu chemicznego i wzrostu wielkości cząstek przy przechowywaniu.
W kompozycjach roztworów stosowanych w inhalatorach według wynalazku budesonid jest trwały chemicznie i fizycznie.
Kompozycje aerozolowe umieszczone w inhalatorach, których powierzchnie wewnętrzne są wykonane ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium lub powleczone materiałem obojętnym i korzystnie żywicą epoksy-fenolową, są trwałe w długich okresach czasu i nie ulegają rozkładowi chemicznemu.
Także w tym przypadku stwierdzono zauważalny rozkład składnika aktywnego, gdy stosowano pojemniki szklane.
Analogicznie, roztwory flunisolidu i deksbudesonidu (epimeru 22R budesonidu) w propelencie HFA zawierające etanol i składnik o niskiej lotności są trwałe, kiedy są przechowywane w inhalatorach mających powierzchnie wewnętrzne z anodyzowanego aluminium lub powleczone żywicą epoksyfenolową. Oczywisty rozkład flunisolidu zauważano, gdy stosowano pojemniki szklane.
Stwierdzono także, że składnik o niskiej lotności może także działać jako współrozpuszczalnik, zwiększając rozpuszczalność leku w preparacie i zwiększając trwałość fizyczną i/lub dając możliwość zmniejszenia ilości potrzebnego współrozpuszczalnika.
Wynalazek dalej ilustrują następujące przykłady. W przykładach i tabelach różne typy żywic epoksy-fenolowych są oznaczone numerami w nawiasach, które oznaczają:
(1) Fiolki aluminiowe lakierowane żywicą epoksy-fenolową z firmy Cebal (2) Fiolki aluminiowe lakierowane żywicą epoksy-fenolową z firmy Presspart (3) Fiolki aluminiowe lakierowane żywicą epoksy-fenolową z firmy Nussbaum & Guhl (4) Fiolki aluminiowe lakierowane żywicą epoksy-fenolową z firmy Presspart, inne niż (2).
P r z y k ł a d 1
Kompozycję zawierającą 4,8 mg bromku ipratropium (20 ąg/dawkę), 13% wag. etanolu, 1,0% wag. gliceryny i HFA 134a do 12 ml/puszkę umieszczono w puszkach ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium, normalnego aluminium lub w puszkach mających różne powłoki wewnętrzne i przechowywano w różnych warunkach.
Wyniki podano w tabeli 1 i tabeli 2.
Procent leku pozostałego w kompozycji, zmierzony metodą HPLC, pokazuje, że puszki ze stali nierdzewnej i anodyzowanego aluminium, jak również puszki powleczone żywicami epoksy-fenolowymi (1), (2) i (4) skutecznie zapobiegają rozkładowi chemicznemu bromku ipratropium, w odróżnieniu od puszek szklanych lub innych testowanych powłok.
P r z y k ł a d 2
Badano wpływ różnych kwasów na trwałość chemiczną kompozycji z przykładu 1.
Kwasy cytrynowy, askorbinowy i solny dodano do preparatów w ilościach podanych w tabeli 3.
PL 200 658 B1
Trwałość kompozycji testowano po 1, 2 i 5 miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C w puszkach powleczonych żywicą epoksy-fenolową (4).
P r z y k ł a d 3
Kompozycje zawierające 12 mg budesonidu (50 ąg/dawkę), 13% lub 15% wag. etanolu, 1,3% wag. gliceryny w HFA 134a do 12 ml/puszkę umieszczono w puszkach ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium, normalnego aluminium, puszkach szklanych lub w puszkach mających różne powłoki wewnętrzne i przechowywano w różnych warunkach.
Wyniki podano w tabeli 4 i 5.
Procent leku pozostałego w kompozycjach, zmierzony metodą HPLC, pokazuje korzystny wpływ stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium i powłoki obojętnej na trwałość chemiczną składnika aktywnego w odniesieniu do normalnych puszek aluminiowych lub szklanych. Najlepsze wyniki otrzymano dla puszek ze stali nierdzewnej, anodyzowanego aluminium i z powłokami epoksy-fenolowymi lub perfluoroalkoksyalkanowymi.
P r z y k ł a d 4
Kompozycję zawierającą 48 mg deksbudesonidu (200 ąg/dawkę), 15% wag. etanolu, 1,3% wag. gliceryny w HFA 134a do 12 ml/puszkę umieszczono w puszkach aluminiowych lakierowanych żywicą epoksy-fenolową i przechowywano w temperaturze 40°C.
Procent leku pozostałego w kompozycji po 8 miesiącach, zmierzony metodą HPLC, wynosił 95,4% (wartość przeciętna z dwóch testów).
Sprawdzenie rozkładu epimerów wykazało, że nie zachodziła przemiana z epimeru 22R do 22S.
P r z y k ł a d 5
Kompozycje zawierające 7,2, 12, 16,8 mg deksbudesonidu (co odpowiada 30, 50 i 70 ąg/dawkę), etanol, 0,9% wag. PEG 400 lub mirystynianu izopropylu (IPM) w HFA 227 do 12 ml/puszkę umieszczono w anodyzowanych puszkach aluminiowych i przechowywano przez 70 dni w temperaturze 50°C. Wyniki podano w tabeli 6.
Procent leku pozostałego w kompozycji, zmierzony metodą HPLC, pokazuje korzystny wpływ puszek z anodyzowanego aluminium na trwałość chemiczną składnika aktywnego. Sprawdzenie rozkładu epimerów pokazało, że nie zachodziła przemiana z epimeru 22R do 22S.
P r z y k ł a d 6
Określono dawkę cząstek drobnych (FPD: waga cząstek o średnicy aerodynamicznej niższej niż 4,7 ąm) kompozycji roztworów deksbudesonidu w HFA 134a lub HFA 227, wytworzonych zgodnie z przykładami 4 i 5. Doświadczenia przeprowadzono stosując urządzenie Andersen Cascade Impactor, zaś otrzymane dane to przeciętne wartości z 10 podań.
Wyniki podane w tabeli 7 i 8 pokazują, że preparaty deksbudesonidu cechuje bardzo niska dawka i bardzo wysoka dawka cząstek drobnych.
FPD podaje bezpośredni pomiar masy cząstek w określonym zakresie wielkości i jest ściśle związany ze skutecznością produktu.
P r z y k ł a d 7
Kompozycję zawierającą 60 mg flunisolidu (250 ąg/dawkę), 15% wag. etanolu, 1% wag. gliceryny w HFA 134a do 12 ml/puszkę umieszczono w puszkach z anodyzowanego aluminium, szklanych lub w puszkach mających różne powłoki wewnętrzne i przechowywano przez 41 dni w temperaturze 50°C. Wyniki podano w tabeli 9.
Procent leku pozostałego w kompozycji, zmierzony metodą HPLC, pokazuje korzystny wpływ anodyzowanego aluminium i powłoki obojętnej z żywic epoksy-fenolowych na trwałość chemiczną składnika aktywnego w odniesieniu do puszek szklanych.
P r z y k ł a d 8
Ponownie zbadano rozpuszczalność bromku ipratropium i rozdrobnionego do mikronowej wielkości cząstek budesonidu w etanolu, glicerynie i ich mieszaninach.
Testy przeprowadzono w temperaturze pokojowej, a) Rozpuszczalność w etanolu.
Do kolby odważono około 8,5 g bezwodnego etanolu. Składnik aktywny (bromek ipratropium lub budesonid) dodawano w małych ilościach, przy mieszaniu magnetycznym, aż do zaniku dalszego rozpuszczania (tj. otrzymano roztwór nasycony). Zawartość kolby mieszano przez około 40 minut i przed analizą pozostawiono przez noc do osadzenia, dla umożliwienia osiągnięcia równowagi w układzie. Kolba była uszczelniona dla uniknięcia parowania.
PL 200 658 B1
Otrzymany roztwór następnie przesączono i testowano ilość składnika aktywnego, zgodnie z typową procedurą analityczną.
b) Rozpuszczalność w mieszaninach etanolu/gliceryny.
Do kolby odważono wymagane ilości etanolu i gliceryny, i mieszano mieszadłem magnetycznym do uzyskania fazy jednorodnej.
Rozpuszczalność bromku ipratropium w etanolu wynosi 42,48 mg/g.
Dane rozpuszczalności bromku ipratropium w mieszaninach etanolu/gliceryny podano w tabeli 10. Rozpuszczalność rozdrobnionego do mikronowej wielkości cząstek budesonidu w etanolu wynosi 31,756 mg/g.
Dane rozpuszczalności rozdrobnionego do mikronowej wielkości cząstek budesonidu w mieszaninach etanolu/gliceryny podano w tabeli 11.
Dane pokazują, że oba testowane składniki aktywne są dość rozpuszczalne w etanolu, i że ich rozpuszczalność wzrasta nawet wtedy, gdy dodaje się mały procent gliceryny.
Wzrost rozpuszczalności utrzymuje się także w obecności propelentów HFA.
T a b e l a 1: Procent bromku ipratropium (IPBr) odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 1 przez 8 miesięcy w temperaturze 40°C w puszkach różnych typów
| Typ puszki | % pozostałego IPBr |
| Żywica epoksy-fenolowa (4) | 96 |
| Perfluoroalkoksyalkan | 57 |
| Fluorowany kopolimer etylu-propylen/polieterosulfon (Xylan 8840 (R)) | 78 |
| Stal nierdzewna | 96 |
| Normalne aluminium | 46 |
T a b e l a 2: Procent bromku ipratropium (IPBr) odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 1 przez 30 i 60 dni w temperaturze 50°C, lub przez 96 dni w temperaturze 40°C w puszkach różnych typów (wartości uśrednione z dwóch testów)
| Typ puszki | % pozostałego IPBr (% pozostałego IPBr w odniesieniu do t=0) | |||
| t=0 | t=30 dni w 50°C | t=60 dni w 50°C | t=96 dni w 40°C | |
| Żywica epoksy- | 99 | 89 | 88,5 | 93,5 |
| -fenolowa (1) | (90) | (89,5) | (94,5) | |
| Żywica epoksy- | 97,5 | 90 | 88,5 | 89 |
| -fenolowa (2) | (92) | (90,5) | (91) | |
| Żywica epoksy- | 98,5 | 56,5 | 46 | 52,5 |
| -fenolowa (3) | (57,5) | (47) | (53,5) | |
| Anodyzowane | 94 | 89 | 87 | 90,5 |
| aluminium | (95) | (92,5) | (96,5) | |
| Szkło typu III* | - | 48,5 (-) | 41,5 (-) | 47 (-) |
* zgodnie z Eur. Pharmacopoeia, wyd. 3, uzup. 1999
T a b e l a 3: Procent bromku ipratropium (IPBr) odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 1, z dodanymi różnymi kwasami, w puszkach powleczonych żywicą epoksy-fenolową (4) (wartości uśrednione z dwóch testów)
| Kwas | % pozostałego IPBr (% pozostałego IPBr w odniesieniu do t=0) | |||
| t=0 | t=1 miesiąc w 40°C | t=2 miesiące w 40°C | t=5 miesięcy w 40°C | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Cytrynowy | 98 | 98 | 99 | 94 |
| (0,6% wag.) | (100) | (101) | (96) |
PL 200 658 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| (0,3% wag.) | 99 | 99 | 100 | 97 |
| (100) | (101) | (98) | ||
| (0,07% wag.) | 99 | 98 | 99 | 96 |
| (99) | (100) | (97) | ||
| Askorbinowy | 119 | 113 | 112 | 110 |
| (95) | (94) | (92) | ||
| Solny | 101 | 100 | 104 | 96 |
| (4 μΙ-1Ν) | (99) | (102) | (95) | |
| (10 μΙ-1Ν) | 101 | 98 | 98 | 97 |
| (97) | (97) | (96) | ||
| (20 μΙ-1Ν) | 100 | 95 | 98 | 97 |
| (95) | (98) | (97) | ||
| Brak | 97 | 97 | 98 | 95 |
| (100) | (101) | (98) |
T a b e l a 4: Procent budesonidu odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 3 (13% etanolu) przez 7 miesięcy w temperaturze 40°C w puszkach różnych typów
| Typ puszki | % pozostałego budesonidu |
| Żywica epoksy-fenolowa (4) | 100 |
| Fluorowany kopolimer etylen-propylen/polieterosulfon (Xylan 8840(R)) | 93,5 |
| Stal nierdzewna | 97 |
| Aluminium | 68 |
| Perfluoroalkoksyalkan | 100 |
T a b e l a 5: Procent budesonidu odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 3 (15% etanolu) przez 33 i 73 dni w temperaturze 50°C w puszkach różnych typów (wartości uśrednione z dwóch testów)
| Typ puszki | % pozostałego budesonidu (% pozostałego budesonidu w odniesieniu do t=0) | ||
| t=0 | t=33 dni | t=73 dni | |
| Żywica epoksy-fenolowa | 99,3 | 97,0 | 95,4 |
| (1) | (97,7) | (96,1) | |
| Żywica epoksy-fenolowa | 99,5 | 96,6 | 95,6 |
| (2) | (97,0) | (96,1) | |
| Żywica epoksy-fenolowa | 99,3 | 96,6 | 95,9 |
| (3) | (97,2) | (96,5) | |
| Anodyzowane aluminium | 99,9 | 99,2 (99,3) | 97,7 (97,8) |
| Szkło typu III * | 86,15 (-) | 80,4 (-) | |
| - |
* zgodnie z Eur. Pharmacopoeia, wyd. 3, uzup. 1999
Te wyniki potwierdzono przechowując ten sam preparat aż do 7 miesięcy w temperaturze 30°C, 40°C, 45°C i 50°C.
PL 200 658 B1
T a b e l a 6: Procent deksbudesonidu odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 5 przez 70 dni w temperaturze 50°C w puszkach z anodyzowanego aluminium (wartości uśrednione z dwóch testów)
| Dawka odmierzana (Lg) | % wag. etanolu | 0,9% wag. związku o niskiej lotności | % pozostałego deksbudesonidu (% pozostałego deksbudesonidu w odniesieniu do t=0) | |
| t=0 dni | t=70 dni | |||
| 30 | 5 | PEG 400 | 95,8 | 95,8 (100) |
| IPM | 98,1 | 96,8 (98J) | ||
| 50 | 8 | PEG 400 | 99,0 | 98,0 (98,9) |
| IPM | 98,0 | 99,4 (101) | ||
| 70 | 7 | PEG 400 | 95,7 | 93,75 (98,0) |
| IPM | 100,4 | 96,3 (96,0) |
IPM = Mirystynian izopropylu
T a b e l a 7: Wartości dawki cząstek drobnych (FPD) preparatu roztworu deksbudesonidu w HFA 134a zawierającego:
deksbudesonid 14,4 mg/puszkę (60 ąg/podanie) etanol 8% wag.
związek o niskiej lotności 0,9% wag.
HFA 134a do 12 ml/puszkę (objętość komory zaworka = 63 μΙ)
MMAD = 2,0 ąm
| Związek o niskiej lotności | FPD (Lg) | FPF (%) | Dawka odmierzana (Lg) | Dawka dostarczana (Lg) |
| IPM | 39,9 | 73,6 | 57,9 | 54,2 |
| IPM | 39,4 | 77,4 | 53,2 | 50,9 |
IPM = mirystynian izopropylu
FPF = frakcja cząstek drobnych (dawka cząstek drobnych/dawka dostarczana x 100) FPD = waga cząstek o średnicy aerodynamicznej niższej niż 4,7 μίτι.
Dawka odmierzana to suma dawki dostarczanej i pozostałości w zaworku.
Dawka dostarczana to dawka dostarczona z zaworka.
T a b e l a 8: Wartości dawki cząstek drobnych (FPD) preparatu roztworu deksbudesonidu w HFA 227 zawierającego:
deksbudesonid 15,12 mg/puszkę (63 ąg/psiknięcie) etanol 7% wag.
związek o niskiej lotności 0,9% wag.
HFA 227 do 12 ml/puszkę (objętość komory zaworka = 63 μ)
MMAD = 2,0 ąm
| Związek o niskiej lotności | FPD (|Lg) | FPF (%) | Dawka odmierzana (Lg) | Dawka dostarczana (Lg) |
| IPM | 45,0 | 75,5 | 63,9 | 59,7 |
| PEG 400 | 48,5 | 78,9 | 65,5 | 61,5 |
IPM = mirystynian izopropylu
FPF = frakcja cząstek drobnych (dawka cząstek drobnych/dawka dostarczana x 100) FPD = waga cząstek o średnicy aerodynamicznej niższej niż 4,7 μηι
Dawka odmierzana to suma dawki dostarczanej i pozostałości w zaworku. Dawka dostarczana to dawka dostarczona z zaworka.
PL 200 658 B1
T a b e l a 9: Procent flunisolidu odzyskanego po przechowywaniu kompozycji z przykładu 7 przez 41 dni w temperaturze 50°C w puszkach różnych typów (wartości uśrednione z dwóch testów)
| Typ puszki | % pozostałego flunisolidu (% pozostałego flunisolidu w odniesieniu do t=0) | ||
| t=0 | t=41 dni | t=93 dni | |
| Żywica epoksy-fenolowa | 98,4 | 99,2 | 101,4 |
| (1) | (101) | (103) | |
| Żywica epoksy-fenolowa | 101,9 | 99,7 | 101,9 |
| (2) | (97,8) | (100) | |
| Żywica epoksy-fenolowa | 101,7 | 99,2 | 101,2 |
| (3) | (97,5) | (99,6) | |
| Anodyzowane | 101,6 | 100,4 | 100,7 |
| aluminium | (98,8) | (99,1) | |
| Szkło typu III* | - | - | 97,5 (-) |
* zgodnie z Eur. Pharmacopoeia, wyd. 3, uzup. 1999
T a b e l a 10: Rozpuszczalność bromku ipratropium w mieszaninach etanolu/gliceryny
| Etanol (%) | Gliceryna (%) | Rozpuszczalność bromku ipratropium (mg/g) |
| 100 | 0 | 42,8 |
| 92,6 | 7,4 | 74,0 |
| 91,9 | 8,1 | 74,7 |
| 91,3 | 8,7 | 90,5 |
| 88,4 | 11,6 | 98,0 |
| 82,6 | 17,4 | 115,6 |
| 71,4 | 28,6 | 196,7 |
| 60 | 40 | 271,6 |
| 40 | 60 | 307,2 |
| 21,1 | 78,9 | 265,7 |
| 0 | 100 | 73,4 |
T a b e l a 11: Rozpuszczalność rozdrobnionego do mikronowej wielkości cząstek budesonidu w mieszaninach etanolu/gliceryny
| Etanol (%) | Gliceryna (%) | Rozpuszczalność budesonidu (mg/g) |
| 100 | 0 | 31,756 |
| 92,5 | 7,5 | 36,264 |
| 91,9 | 8,1 | 36,277 |
| 91,3 | 8,7 | 37,328 |
| 87,7 | 12,3 | 38,364 |
| 83,3 | 16,7 | 37,209 |
| 71,4 | 28,6 | 35,768 |
| 60 | 40 | 28,962 |
| 39,9 | 60,1 | 14,840 |
| 21,1 | 78,9 | 3,990 |
| 0 | 100 | 0,214 |
PL 200 658 B1
Claims (11)
1. Ciśnieniowy inhalator do podawaniaodmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania, znamienny tym, żn oawinza zzoOwóz budksznidu lub jnoz noimnzów, o-hardną fluzzzwą węglzwzOzzu w ozzonlnnhin i wsoółzzoousohoalniO, część lub hałznć ozwinzohani wnwnęOzoncha inaalaOzza jnsO on sOali ninzOonwnnj, andOcodwannod aluminium lub jnsO wcłzżzna zbzjęOną ozwłzOą zoganihoną wybraną o gouoc zbnjmująhnj onzfluzzzalOzOscalOan, żywihę nodOsc-fnndldwą lub fluzzzwanc Ozozlimnz nOclnn-ozdOClnn-OdlinOnzdsulfdn.
2. Ciśnieniowy inhalatof według zastoz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera agonistę aOznnnzoihonnod β2.
3. Ciśniegiowe i nnala-or wenług oontoz. d, oznmieenn tym, dż aaonisto oarzgyrzichyy ββ j e^ wcboanc o gouoc zbnjmująhnj salbuOamzl, fzzmzOnzzl, salmnOnzzl lub halzzzwzdzznO 8-acdozOsc-5-((1R)-1-acOzdOsc-2-(N-((1R)-2-(4-mnOdOscfnncld)-1-mnOcldnOcld)amind)nOcld)OazbdsOczclu.
4. Ciśnieniowe ίηhalator wenług zanko. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że dodatOowo zawinoa sOładniO z nisOinj lzOnznhi z hinninniu oao w OnmonoaOuoon 25°C mninjsonj niż 0,1 OPa.
5. Ciśniegiowe i nnalatorwenług ζ—ϋζ. 4, z znmieenn ttyn, żż zowiera ssOaadik o nisKien I otnnńhi wcboanc o gouoc zbnjmująhnj olihnozl, gliOzl ozlinOclnnu i miocsOcnian iszoozoclzwc.
6. Ciśnieniowe i nlala-oz według zanko. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że j akO w^[^ć^łro^^ousohoalniO oawinoa nOanzl.
7. Ciśniegiowe ί nnala-orwenług ζ—^. k albb2, 8-)ο3, z znmieenn tym, że zowiera arodolegh wcboanc o gouoc zbnjmująhnj 1,1,1,2-0n0oafludOdn0an, 1,1,1,2,3,3,3-ano0afludOdoodoan i ihh minsoaninc.
8. Ciśniegiowe c zons-z. 1 albb2, albb3, zznmieenn tym, żż chośnpowierzohni wnwnęOooncha inaalaOzoa jnsO wcłzżzna żcwihą nodOsc-fnndldwą.
9. Ciśniegiowe c ο^Ιβ-ο^^^ żonko. k ο-)ο2, albb 3, zznmieenn tym, żż choęń aowieroohni wnwnęOooncha inaalaOzoa jnsO wcłzżzna onofluzozalOzOscalOanami lub fluzozwancm Ozozlimnonm nOclnn-oodOClnn-OdlinOnodsulfdn.
10. Ciśniegiowei żonko. k albb 2, albb d, zznmieenn ttn żż dhośń aowieroohni wnwnęOooncha inaalaOzoa sOanzwi andOcodwann aluminium.
11. Ciśniegiowe c nnala-orwenług zo-sro. k albb2, albb 3, z znmieenntym, żż (kh^ęń aowieroohni wnwnęOooncha inaalaOzoa sOanzwi sOal ninoOonwna.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI982559 IT1303789B1 (it) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | "inalatori dosati pressurizzati" |
| IT1999MI001712 IT1313582B1 (it) | 1999-07-30 | 1999-07-30 | Inalatori dosati pressurizzati. |
| PCT/EP1999/009002 WO2000030608A1 (en) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Pressurised metered dose inhalers (mdi) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348717A1 PL348717A1 (en) | 2002-06-03 |
| PL200658B1 true PL200658B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=26331622
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL383028A PL204572B1 (pl) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji w aerozolu |
| PL348717A PL200658B1 (pl) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL383028A PL204572B1 (pl) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji w aerozolu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US7347199B1 (pl) |
| EP (4) | EP1131051B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002530156A (pl) |
| KR (1) | KR100696746B1 (pl) |
| CN (1) | CN1200690C (pl) |
| AR (1) | AR021391A1 (pl) |
| AT (2) | ATE314838T1 (pl) |
| AU (1) | AU764696C (pl) |
| BG (1) | BG65596B1 (pl) |
| BR (1) | BR9916868B1 (pl) |
| CA (2) | CA2698376A1 (pl) |
| CO (1) | CO5170487A1 (pl) |
| CY (1) | CY1105356T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301305B6 (pl) |
| DE (3) | DE69929358T2 (pl) |
| DK (1) | DK1131051T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2947A1 (pl) |
| EA (1) | EA004132B1 (pl) |
| EE (1) | EE04259B1 (pl) |
| EG (1) | EG25278A (pl) |
| ES (1) | ES2255767T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20033129B (pl) |
| HK (1) | HK1040063B (pl) |
| HU (1) | HU226735B1 (pl) |
| IL (3) | IL143294A0 (pl) |
| MA (1) | MA26764A1 (pl) |
| NO (1) | NO330194B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ527190A (pl) |
| PL (2) | PL204572B1 (pl) |
| SA (1) | SA99200825B1 (pl) |
| SI (1) | SI1131051T1 (pl) |
| SK (1) | SK285246B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN99220A1 (pl) |
| TR (2) | TR200101441T2 (pl) |
| TW (1) | TWI226247B (pl) |
| WO (1) | WO2000030608A1 (pl) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| SE9703407D0 (sv) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Astra Ab | New use |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6739333B1 (en) | 1999-05-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| HU230804B1 (hu) | 2000-05-22 | 2018-06-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020085978A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Mina Buenafe | Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations |
| EP1241113A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
| GB0106046D0 (en) | 2001-03-12 | 2001-05-02 | Glaxo Group Ltd | Canister |
| DE10130371A1 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| ATE267591T1 (de) * | 2001-07-02 | 2004-06-15 | Chiesi Farma Spa | Optimierte tobramycin-formulierung zur aerosolbildung |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| JP2005523905A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-08-11 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）超微細調合物 |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| US20040126325A1 (en) * | 2002-03-12 | 2004-07-01 | David Lewis | Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| JP2006516545A (ja) * | 2003-02-04 | 2006-07-06 | クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッド | パーフルオロカーボン及びハイドロフルオロカーボン製剤及びその製法及び使用法 |
| EP1915985A1 (en) | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
| RS51663B (en) | 2003-03-20 | 2011-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | DOSAGE FORMULATION INHALATOR USING HYDRO-FLUORO-ALKAN AS PROPELLENT |
| GB0311701D0 (en) * | 2003-05-21 | 2003-06-25 | Karib Kemi Pharm Liited | Improved metered dose inhaler product |
| EP1641682B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-01-05 | Cipla Limited | Pharmaceutical dispensing aid |
| US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| WO2005041931A2 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Schering Corporation | Pharmaceutical aerosol compositions |
| UA88894C2 (ru) * | 2004-02-27 | 2009-12-10 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Стабильные фармацевтические композиции в виде растворов для ингаляторов с дозатором, которые находятся под давлением |
| EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| IL177103A0 (en) * | 2004-02-27 | 2006-12-10 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| AU2005259523B2 (en) | 2004-07-02 | 2011-06-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aerosol suspension formulations containing TG 227 ea or TG 134 a as a propellant |
| JP5259193B2 (ja) | 2005-02-25 | 2013-08-07 | チエシイ・ファルマセウテイシイ・エス・ペー・アー | 加圧下にある用量計量型吸入器用の金属イオン封鎖剤を含む薬用エーロゾル配合物 |
| EP2484382A1 (en) * | 2005-03-30 | 2012-08-08 | Schering Corporation | Medicament comprising a phosphodiesterase IV inhibitor in an inhalable form |
| DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| US8227027B2 (en) | 2007-12-07 | 2012-07-24 | Presspart Gmbh & Co. Kg | Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container |
| EP2547335A4 (en) | 2010-03-15 | 2014-04-16 | Univ Virginia Commonwealth | AEROSOLIC DAPSONE AS THERAPY AGAINST INFLAMMATION OF THE RESPIRATORY SYSTEM AND ANOMALY OF MUCOCILIARY TRANSPORT |
| CA2805700A1 (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions comprising r(+) budesonide and formoterol |
| TWI399202B (zh) | 2011-03-17 | 2013-06-21 | Intech Biopharm Ltd | 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法 |
| GB201108039D0 (en) * | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Mexichem Amanco Holding Sa | Compositions |
| CN102379846B (zh) * | 2011-10-21 | 2014-07-02 | 江苏长风药业有限公司 | 以氢氟烷烃和聚乙二醇为辅料氟替卡松丙酸酯气雾剂制剂 |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| CN103207032A (zh) * | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 热敏碟公司 | 低型面温度传感器探针 |
| KR101313993B1 (ko) * | 2012-07-24 | 2013-10-01 | 한국화학연구원 | 약물 흡입 장치 |
| DE102013214601B3 (de) | 2013-07-25 | 2014-05-22 | Aptar Radolfzell Gmbh | Gehäuse für eine Inhalationsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung zur oralen Verabreichung eines pharmazeutischen Mediums |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| CA3111682A1 (en) * | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Island Breeze Systems Ca, Llc | Mdi related products and methods of use |
| CN114111983A (zh) | 2014-09-08 | 2022-03-01 | 贝克顿·迪金森公司 | 用于制备药物化合物的***和方法 |
| CN106620976B (zh) * | 2016-12-28 | 2020-01-07 | 四川普锐特医药科技有限责任公司 | 一种丙酸氟替卡松定量吸入气雾剂 |
| US10231948B2 (en) | 2017-02-27 | 2019-03-19 | Jason Ty Nguyen | Metered dose inhaler compositions, systems, and methods |
| EP3806939B1 (en) * | 2018-06-13 | 2024-04-10 | Puff-Ah Pty Ltd | Apparatus for use in delivering respiratory drugs |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US220718A (en) * | 1879-10-21 | Improvement in street-car warmers | ||
| US154013A (en) * | 1874-08-11 | Improvement in carriage-lamps | ||
| BE555319A (pl) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
| US3361306A (en) * | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
| CA882187A (en) | 1968-03-13 | 1971-09-28 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft | Thermoplastic-elastic moulding compounds |
| US3622053A (en) * | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
| MX3864E (es) | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
| US4185100A (en) | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
| US4499108A (en) | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| IT1196142B (it) | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| US4584320A (en) * | 1985-01-03 | 1986-04-22 | David Rubin | Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid |
| US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| WO1991012596A1 (de) | 1990-02-14 | 1991-08-22 | Systec Ausbausysteme Gmbh | Transportwagen mit münzschloss |
| IT1244441B (it) * | 1990-09-13 | 1994-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol |
| CA2098298A1 (en) | 1990-12-19 | 1992-06-20 | Susan M. Milosovich | Aerosol formulations |
| US6006745A (en) * | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| EP0585379B1 (en) | 1991-05-21 | 1998-09-30 | Abbott Laboratories | Aerosol inhalation device |
| CA2116579A1 (en) * | 1991-08-29 | 1993-03-18 | Christoph Klein | Medical device for inhaling doses of spray |
| IL103238A (en) | 1991-09-25 | 1995-07-31 | Fisons Plc | Pressed aerosol preparations |
| US5219882A (en) | 1991-10-24 | 1993-06-15 | Emil Bisaccia | Treatment methods for lymes disease and associated debilitating conditions |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
| NZ246421A (en) | 1991-12-18 | 1996-05-28 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant |
| DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| WO1994013263A1 (en) | 1992-12-09 | 1994-06-23 | Jager Paul D | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| AU4066693A (en) | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Bernhard Hugemann | Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles |
| DE69413955T2 (de) | 1993-03-17 | 1999-04-01 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosolzusammensetzung enthaltend einen aus ester-, amid- oder merkaptoester- derivat dispergiermittel |
| AU679510B2 (en) | 1993-03-17 | 1997-07-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid |
| US5899201A (en) * | 1993-05-26 | 1999-05-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol actuator |
| US6596260B1 (en) * | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
| WO1995017195A1 (en) * | 1993-12-20 | 1995-06-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Flunisolide aerosol formulations |
| US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| GB9425160D0 (en) | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| NZ298169A (en) | 1994-12-22 | 1999-09-29 | Astra Ab | Aerosol drug formulation; comprises hydrofluoroalkane propellant, medicament for inhalation and a surfactant |
| GB9426252D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
| US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| CA2361954C (en) * | 1995-04-14 | 2003-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Metered dose inhaler for albuterol |
| BR9604977A (pt) | 1995-04-14 | 1998-06-09 | Glaxo Wellcome Inc | Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo |
| EE04004B1 (et) * | 1995-04-14 | 2003-04-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Flutikasoonpropionaati doseeriv inhalaator |
| KR19980703850A (ko) * | 1995-04-14 | 1998-12-05 | 그레이엄브레레톤 | 베클로메타손 디프로피오네이트용 계량 흡입기 |
| US5637505A (en) * | 1995-05-19 | 1997-06-10 | Chiron Diagnostics Corporation | Method to prepare dye-based reference material |
| GB9526392D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| WO1998001147A1 (en) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
| WO1998003533A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. | Antisense oligonucleotides as antibacterial agents |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| GB9620187D0 (en) | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| CA2273835A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| US6413496B1 (en) | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| AUPO429396A0 (en) * | 1996-12-20 | 1997-01-23 | Solsearch Pty Ltd | Solar energy collector system |
| WO1998034595A1 (de) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US6129905A (en) * | 1997-04-21 | 2000-10-10 | Aeropharm Technology, Inc. | Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant |
| US5891419A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| CN1213778C (zh) | 1997-06-12 | 2005-08-10 | 帕克控股公司 | 处理含烃废物和/或卤化废物的方法 |
| US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| GB2326334A (en) * | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
| NZ504021A (en) * | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
| US6045784A (en) * | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| EP1087750B1 (en) | 1998-06-18 | 2003-11-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
| US6451285B2 (en) | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| ES2234266T3 (es) | 1998-07-24 | 2005-06-16 | Jago Research Ag | Formulaciones medicas para aerosoles. |
| EP1102579B1 (de) | 1998-08-04 | 2003-03-19 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| EE04219B1 (et) | 1998-10-17 | 2004-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Säilituskindel toimeainekontsentraat formoterooliga |
| DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| US6086379A (en) * | 1998-10-20 | 2000-07-11 | Research Foundation Of State University Of New York | System and method for training a swimmer |
| EP1862164A3 (de) | 1998-11-13 | 2012-12-26 | Jagotec AG | Trockenpulver zur Inhalation |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| US6290930B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
| US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| DK1158958T3 (da) | 1999-03-05 | 2007-10-08 | Chiesi Farma Spa | Forbedret pulverformulering til inhalering |
| US6315985B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| AU2206801A (en) | 1999-12-24 | 2001-07-09 | Alan Leslie Cripps | Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| HU230804B1 (hu) * | 2000-05-22 | 2018-06-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére |
| ATE267591T1 (de) * | 2001-07-02 | 2004-06-15 | Chiesi Farma Spa | Optimierte tobramycin-formulierung zur aerosolbildung |
| EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| JP2005523905A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-08-11 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）超微細調合物 |
| US6808684B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-10-26 | International Flavors & Fragrance Inc. | Fragrance material |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
1999
- 1999-11-22 DZ DZ990247A patent/DZ2947A1/xx active
- 1999-11-23 DK DK99958110T patent/DK1131051T3/da active
- 1999-11-23 JP JP2000583492A patent/JP2002530156A/ja active Pending
- 1999-11-23 US US09/831,888 patent/US7347199B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 WO PCT/EP1999/009002 patent/WO2000030608A1/en active Application Filing
- 1999-11-23 DE DE69929358T patent/DE69929358T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 GE GEAP19995909A patent/GEP20033129B/en unknown
- 1999-11-23 EA EA200100468A patent/EA004132B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 TR TR2001/01441T patent/TR200101441T2/xx unknown
- 1999-11-23 CZ CZ20011834A patent/CZ301305B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 PL PL383028A patent/PL204572B1/pl unknown
- 1999-11-23 CN CNB99813743XA patent/CN1200690C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 EP EP99958110A patent/EP1131051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 BR BRPI9916868-5A patent/BR9916868B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 AT AT99958110T patent/ATE314838T1/de active
- 1999-11-23 TR TR2007/04956T patent/TR200704956T2/xx unknown
- 1999-11-23 HU HU0104411A patent/HU226735B1/hu unknown
- 1999-11-23 SK SK704-2001A patent/SK285246B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 EP EP06004954A patent/EP1674079A3/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 CA CA2698376A patent/CA2698376A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-23 AT AT05001105T patent/ATE485812T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 DE DE69942896T patent/DE69942896D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 ES ES99958110T patent/ES2255767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 NZ NZ527190A patent/NZ527190A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 PL PL348717A patent/PL200658B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 SI SI9930867T patent/SI1131051T1/sl unknown
- 1999-11-23 EE EEP200100276A patent/EE04259B1/xx unknown
- 1999-11-23 EP EP05001105A patent/EP1523975B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 CA CA2352484A patent/CA2352484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 KR KR1020017006460A patent/KR100696746B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 NZ NZ511926A patent/NZ511926A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 DE DE29923839U patent/DE29923839U1/de not_active Ceased
- 1999-11-23 EP EP06004955A patent/EP1666029A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 IL IL14329499A patent/IL143294A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-23 AU AU15563/00A patent/AU764696C/en not_active Ceased
- 1999-11-24 TN TNTNSN99220A patent/TNSN99220A1/fr unknown
- 1999-11-24 TW TW088120515A patent/TWI226247B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-24 CO CO99074044A patent/CO5170487A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 AR ARP990105991A patent/AR021391A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 EG EG149899A patent/EG25278A/xx active
- 1999-12-13 SA SA99200825A patent/SA99200825B1/ar unknown
-
2001
- 2001-05-22 MA MA26204A patent/MA26764A1/fr unknown
- 2001-05-22 BG BG105532A patent/BG65596B1/bg unknown
- 2001-05-22 NO NO20012516A patent/NO330194B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 IL IL143294A patent/IL143294A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-11 HK HK02101833.7A patent/HK1040063B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 US US10/244,519 patent/US7223381B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 US US10/290,225 patent/US20030089369A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-07-03 US US10/612,072 patent/US7740463B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-18 US US11/060,564 patent/US20050142071A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-07 CY CY20061100154T patent/CY1105356T1/el unknown
- 2006-11-22 IL IL179491A patent/IL179491A0/en unknown
-
2008
- 2008-01-31 US US12/023,315 patent/US8142763B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-04 US US12/132,852 patent/US20080247965A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-11 US US13/004,204 patent/US20110100361A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200658B1 (pl) | Ciśnieniowy inhalator do podawania odmierzonych dawek kompozycji do aerozolowego podawania | |
| US20070286814A1 (en) | Stable aerosol pharmaceutical formulations | |
| CZ20023835A3 (cs) | Aerosolový prostředek | |
| KR20000068171A (ko) | 에어로졸 약제성분 | |
| US20070025920A1 (en) | Stable Pharmaceutical Solution Formulations for Pressurized Metered Dose Inhalers | |
| ZA200104222B (en) | Pressurised metered dose inhalers (MDI). | |
| ITMI991712A1 (it) | Inalatori dosati pressurizzati |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 383027 Country of ref document: PL |