JP2002530156A - 加圧式定量吸引器（ｍｄｉ） - Google Patents

加圧式定量吸引器（ｍｄｉ）

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JP2002530156A JP2000583492A JP2000583492A JP2002530156A JP 2002530156 A JP2002530156 A JP 2002530156A JP 2000583492 A JP2000583492 A JP 2000583492A JP 2000583492 A JP2000583492 A JP 2000583492A JP 2002530156 A JP2002530156 A JP 2002530156A
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ルイス，デイビツド
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ブランビラ，ガエタノ
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キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ステンレス鋼、アルマイトより成る、もしくは不活性有機コーティングで内張りされたそれらの内表面の一部もしくは全部を有する加圧式定量吸引器（ＭＤＩ）の使用；および前記ＭＤＩで送達されるべき組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ステンレス鋼、アルマイトより成るもしくは不活性有機コーティン
グで内張りされたそれらの内表面の一部もしくは全部を有する加圧式定量吸引器
（ＭＤＩ）の使用に関する。本発明は前記ＭＤＩで送達されるべき組成物にもま
た関する。
【０００２】 加圧式定量吸引器は、製薬学的生成物を吸入により呼吸器系に投与するための
公知の装置である。
【０００３】 吸入により普遍的に送達される有効成分は、β２アゴニストおよび抗コリン作
動薬のような気管支拡張薬、コルチコステロイド、抗ロイコトリエン、抗アレル
ギー薬、および吸入により効率的に投与されてそうして有効成分の治療指標を増
大させかつ副作用を低下させるかも知れない他の物質を包含する。
【０００４】 ＭＤＩは製薬学的生成物を含有する小滴をエアゾルとして呼吸器系に噴出する
噴射剤を使用する。
【０００５】 長年の間、製薬学的使用のためのエアゾルで使用される好ましい噴射剤は、Ｃ
Ｃｌ3Ｆ（フレオン１１もしくはＣＦＣ−１１）、ＣＣｌ2Ｆ2（フレオン１２も
しくはＣＦＣ−１２）およびＣＣｌＦ2−ＣＣｌＦ2（フレオン１１４もしくはＣ
ＦＣ−１１４）のようなフレオンもしくはＣＦＣと普遍的に呼ばれるクロロフル
オロカーボンの一群であった。
【０００６】 最近、フレオン１１およびフレオン１２のようなクロロフルオロカーボン（Ｃ
ＦＣ）噴射剤は、オゾン層の破壊に関係しており、そしてそれらの生産が徐々に
削減されている。
【０００７】 ヒドロフルオロアルカン［（ＨＦＡ）、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）と
してもまた知られる］は塩素を含有せず、そしてオゾンに対しより少なく破壊的
とみなされ、そしてこれらはＣＦＣの代用品として提案されている。
【０００８】 ＨＦＡ、ならびにとりわけ１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ
１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦ
Ａ ２２７）は、非ＣＦＣ噴射剤の最良の候補であることが認知されており、そ
して、こうしたＨＦＡ噴射剤系を使用する多数の医薬エアゾル製剤が開示されて
いる。
【０００９】 ＨＦＡを噴射剤として使用するこれらの出願の多くは、補助溶媒として作用す
る化合物を包含する１種もしくはそれ以上の補助物質、フッ素化および非フッ素
化界面活性剤を包含する界面活性剤、アルキルポリエトキシレートを包含する分
散助剤および安定剤の添加を提案している。
【００１０】 ９８年６月１０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ９８／０３５３３
号において、発明者は、有効成分、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有す
る噴射剤、補助溶媒を含んで成り、そして吸入器の作動に際してエアゾル粒子の
質量中央値空力的直径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄ
ｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）を増大させる低揮発性成分をさらに含んで成る、
エアゾル吸入器での使用のための溶液組成物を記述した。
【００１１】 ＭＤＩを介するエアゾル投与のための組成物は溶液もしくは懸濁剤であること
ができる。溶液組成物はいくつかの利点を提供する。すなわち、それらは噴射剤
ベヒクルに完全に溶解されて製造しそして懸濁剤組成物に伴う物理的安定性の問
題を未然に防ぐのに便宜的である。
【００１２】 これらの製剤の広まった使用は、分解生成物の形成を引き起こすそれらの化学
的不安定性により制限される。
【００１３】 ＷＯ９４／１３２６２は、ＨＦＡを含んで成るエアゾル溶液製剤における有効
成分の化学的分解を予防する安定剤としての酸の使用を提案している。選択され
た医薬のなかに臭化イプラトロピウムが含まれ、これに対して多くの組成物の例
が提供され、そこでは有効成分が有機もしくは無機酸と組み合わせられている。
【００１４】 ＷＯ９６／３２０９９、ＷＯ９６／３２１５０、ＷＯ９６／３２１５１および
ＷＯ９６／３２３４５は、噴射剤中の懸濁剤中の多様な有効成分の投与のための
定量吸引器を開示し、ここでは吸引器の内表面が、場合によっては１種もしくは
それ以上の非フルオロカーボンポリマーと共同して１種もしくはそれ以上のフル
オロカーボンポリマーで部分的にもしくは完全に被覆されている。
【００１５】 しかしながら、前記出願は有効成分の化学的安定性の技術的問題を取り扱って
おらず、しかし、それらはむしろ異なった問題、すなわち缶壁、バルブおよびシ
ールのような吸引器の内表面への懸濁された有効成分の微粉にされた粒子の付着
の技術的問題に関する。ＨＦＡ噴射剤中の薬物の懸濁剤がバルブおよび吸入器の
内壁への薬物粒子の吸収に頻繁にさらされることが、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｉｏｐｈａｒｍ．１９９７、４４、１９５からもまた既知である。この問題を
回避するためにエアゾル缶のエポキシフェノール樹脂コーティングの特性が研究
されている。
【００１６】 ＷＯ ９５／１７１９５は、フルニソリド、エタノールおよびＨＦＡ噴射剤を
含んで成るエアゾル組成物を記述する。組成物を含有するのに慣習的エアゾル缶
を使用することができること、ならびにある種の容器はその化学的および物理的
安定性を高めることが該文書に述べられる。組成物はエポキシ樹脂（例えばエポ
キシフェノール樹脂およびエポキシ尿素ホルムアルデヒド樹脂）のような樹脂で
被覆されたバイアル中に好ましく含有することができることが示唆される。
【００１７】 事実上、引用された出願の１６および１９ページのそれぞれ表５、６および８
に報告された結果は、フルニソリドがプラスチック缶中でのみ分解する（表８）
こと、および、アルミニウム、ガラスもしくはエポキシフェノールホルムアルデ
ヒド樹脂で被覆されたバイアル中に保存される組成物中の薬物回収パーセントは
実際上同一である（表８）ことを立証する。言い換えれば、アルミニウム、タイ
プＩＩＩのガラス、もしくはセバル（Ｃｅｂａｌ）により被覆されたエポキシ／
フェノールホルムアルデヒド樹脂で被覆されたアルミニウムバイアルの間に差異
は存在しない。他の型のエポキシ樹脂についてのデータは報告されていない。
【００１８】 今や、ステンレス鋼、アルマイトより成るもしくは不活性有機コーティングで
内張りされたそれらの内的金属表面の一部もしくは全部を有する定量吸引器を使
用して前記組成物を保存および送達することにより、ＨＦＡ噴射剤中の溶液中の
有効成分の化学的安定性の問題を排除することができることが見出された。
【００１９】 エアゾル缶に好ましい材料はアルマイトである。
【００２０】 エポキシフェノール樹脂コーティングの場合には、適するコーティングの選択
は有効成分の特徴に基づいてタイミングよく行うことができる。
【００２１】 缶のコーティングで最も広範に使用されるエポキシ樹脂はエピクロロヒドリン
およびビスフェノールＡの反応により製造される（ＤＧＥＢＰＡ）。分子量およ
び重合度の変動は多様な特性の樹脂をもたらす。
【００２２】 フェノキシ樹脂は、それらの分子量（ＭＷ）が慣習的エポキシ樹脂の分子量（
すなわち８０００）より大きく（すなわち約４５０００）かつ末端のエポキシド
官能基を欠くことを特徴とする、ビスフェノールおよびエピクロロヒドリンから
生じられる他の商業的に重要な熱可塑性ポリマーである。
【００２３】 他の多機能樹脂は、それぞれフェノールホルムアルデヒド（ノボラック）もし
くはｏ−クレゾールホルムアルデヒド（ｏ−クレゾールノボラック）縮合物のグ
リシジル化により得られるエポキシフェノールノボラックおよびエポキシクレゾ
ールノボラック樹脂である。
【００２４】 本発明の吸入器は有効成分の化学的分解を効果的に予防する。
【００２５】 驚くべきことに、また、フルニソリドに関して従来技術で報告されたことに反
して、われわれは、それらの製剤をタイプＩＩＩのガラス容器中に保存した場合
に試験された有効成分のかなりの分解を見出した。 発明の要約 吸入器の内表面の一部もしくは全部がステンレス鋼、アルマイトから成る、も
しくは不活性有機コーティングで内張りされることを特徴とする、ヒドロフルオ
ロカーボン噴射剤中の有効成分の溶液、補助溶媒および場合によっては低揮発性
成分を分注するための加圧式定量吸引器。 発明の詳細な記述 加圧式定量吸引器は、エアゾル製剤の溜めとして作用する本体もしくは缶、本
体を封止するキャップ、およびキャップ中に嵌められた計量バルブより通常成る
既知の装置である。
【００２６】 ＭＤＩは、アルミニウム、スズ板、ガラス、プラスチックなどのような慣習的
材料から通常作成する。
【００２７】 本発明により、吸入器の内表面の一部もしくは全部はステンレス鋼、アルマイ
トより成るか、もしくは不活性有機コーティングで内張りされる。好ましいコー
ティングの１つはエポキシフェノール樹脂より成る。いかなる種類のステンレス
鋼も使用してよい。適するエポキシフェノール樹脂は商業的に入手可能である。
【００２８】 本発明の吸入器を用いて分注されるべきエアゾル組成物中で使用してよい有効
成分は、吸入により投与することができ、かつ、慣習的材料の缶そしてとりわけ
アルミニウム缶中に保存される場合に分解を生じさせるＨＦＡ噴射剤中の溶液中
での化学的安定性の問題に遭遇するいずれかの成分である。
【００２９】 本発明のＭＤＩで送達されるべき組成物中のヒドロフルオロカーボン噴射剤は
ＨＦＡ １３４ａ、ＨＦＡ ２２７およびそれらの混合物の群から好ましく選択
される。
【００３０】 補助溶媒は通常アルコール、好ましくはエタノールである。低揮発性成分は、
存在する場合は、グリコール、とりわけプロピレングリコール、ポリエチレング
リコールおよびグリセロール、デカノール（デシルアルコール）のようなアルカ
ノール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトールおよびマルチトールを包含
する糖アルコール、グリコフラール（テトラヒドロフルフリルアルコール）なら
びにジプロピレングリコール、植物油、有機酸、例えばラウリン酸、ミリスチン
酸およびステアリン酸を包含する飽和カルボン酸；ソルビン酸、およびとりわけ
オレイン酸を包含する不飽和カルボン酸；サッカリン、アスコルビン酸、シクラ
ミン酸、アミノ酸もしくはアスパルテーム、エステル、例えばアスコルビルパル
ミテート、イソプロピルミリステートおよびトコフェロールエステル；アルカン
、例えばドデカンおよびオクタデカン；テルペン、例えばメントール、ユーカリ
プトール、リモネン；糖、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖；多糖、例えばエチル
セルロース、デキストラン；抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン、ブ
チル化ヒドロキシアニソール；ポリマー材料、例えばポリビニルアルコール、ポ
リビニルアセテート、ポリビニルピロリドン；アミン、例えばエタノールアミン
、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン；ステロイド、例えばコレステロ
ール、コレステロールエステルの群から選択される。低揮発性成分は２５℃で０
．１ｋＰａより低い、好ましくは０．０５ｋＰａより低い蒸気圧を有する。
【００３１】 本発明の加圧式ＭＤＩで送達されるべきエアゾル組成物は、０．２から２重量
％までの前記低揮発性成分を含有してよい。
【００３２】 プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イソプロピルミリステート
およびグリセロールはとりわけ好ましい低揮発性成分である。
【００３３】 低揮発性成分の機能はエアゾル粒子のＭＭＡＤを調節することである。非常に
低濃度で使用されれば、それは組成物の化学的安定性に実質的に影響を及ぼさな
い。
【００３４】 有効成分の例は、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオト
ロピウムのような抗コリン作動薬；ブデソニド、シクレソニド、ロフレポニドの
ようなアセタールコルチコステロイド；フルニソリド、トリアムシノロンアセト
ニドのようなケタールコルチコステロイド；プロピオン酸フルチカゾン、フラン
カルボン酸モメタゾンのような他のコルチコステロイド；サルブタモール、フォ
ルモテロール、サルメテロール、ＴＡ ２００５のような短もしくは長時間作用
型のβ−アドレナリンアゴニスト、およびそれらの組み合わせ剤を包含する。有
効成分は、可能な場合は、ラセミ体の混合物で、または単一の鏡像異性体もしく
はエピマーの形態で存在してよい。
【００３５】 前に述べたとおり、ＷＯ ９４／１３２６２は、エアゾル溶液組成物中の医薬
およびとりわけ臭化イプラトロピウムの化学的安定性の問題を、ＨＦＡ噴射剤／
補助溶媒系に無機酸もしくは有機酸のいずれかの酸を添加して解消することがで
きることを教示する。
【００３６】 塩酸、硝酸、リン酸もしくは硫酸のような無機酸またはアスコルビン酸もしく
はクエン酸のような有機酸をさらに含有するＨＦＡ １３４ａ／エタノール系中
に臭化イプラトロピウムを含有する組成物の例が提供される。
【００３７】 われわれは、臭化イプラトロピウム、ヒドロフルオロアルカンを含有する噴射
剤、補助溶媒を含んで成りかつ低揮発性成分をさらに含んで成る溶液組成物にお
いて、以下のことを見出した。すなわち、 ａ）異なる酸で多様な分解速度が発生する。すなわち、例えば、われわれは、１
３％（ｗ／ｗ）エタノール、１．０％（ｗ／ｗ）グリセロール、１缶あたり２０
μｌの１Ｎ塩酸および１缶あたり１２ｍｌまでのＨＦＡ １３４ａの組成中の臭
化イプラトロピウム（２０μｇ／用量）が迅速に分解しそして４０℃で３ヶ月の
保存後に平均８５．０％の残存する薬物を与えることを見出した； ｂ）酸を伴うもしくは伴わない臭化イプラトロピウムは、ステンレス鋼、アルマ
イト、もしくは数種の型のエポキシフェノール樹脂で内張りされた缶中で安定で
ある； ｃ）驚くべきことに、ガラスのようなある種の材料、パーフルオロアルコキシア
ルカンおよびフッ素化エチレンプロピレンポリエーテルスルホン樹脂のような有
効成分の物理的吸収現象を克服することが従来技術で提案されているコーティン
グ、もしくはある種のエポキシフェノールコーティングが、その化学的分解の予
防において全く不満足かつ無効であることが判明した。
【００３８】 本発明によりＭＤＩにより分注されるべきＨＦＡ／補助溶媒系中の溶液組成物
の製造に好ましい別の有効成分はブデソニドである。
【００３９】 ＨＦＡ／ブデソニド組成物は既に記述され、そこではブデソニドは噴射剤系中
の懸濁剤中に存在し、また、該組成物は特定の種類の界面活性剤のような付加的
成分をさらに含んで成る（ＥＰ ５０４１１２、ＷＯ ９３／０５７６５、ＷＯ ９３／１８７４６、ＷＯ ９４／２１２２９）。
【００４０】 ＷＯ ９８／１３０３１には、ブデソニドの懸濁剤製剤が、投薬量の再現性に
有害に影響を及ぼすかも知れない、分散および再分散に際してきめの粗い綿状沈
殿物を迅速に形成する傾向を有することが報告されている。ブデソニドが懸濁剤
から容器の壁上に付着する傾向もまた存在する。
【００４１】 微粒子のブデソニドの安定な懸濁剤を達成するため、従来技術では、ブデソニ
ドの密度に実質的に同一であるように噴射剤混合物の密度を合わせるＨＦＡ噴射
剤の混合物、３％までのエタノールのような補助物質および少量の界面活性剤を
含有する組成物を使用する。
【００４２】 補助物質のレベルは、保存に際しての化学的分解および粒子径の増大の問題に
つながる薬物の有意の可溶化を回避するように低いことが該文書に述べられる。
【００４３】 本発明の溶液組成物中で、ブデソニドは化学的および物理的に安定である。
【００４４】 ステンレス鋼、アルマイトより成る、もしくは不活性材料、および好ましくは
エポキシフェノール樹脂で被覆された内表面を有する吸入器に分配される本発明
のエアゾル組成物は、長期間安定でありかつ化学的分解を受けない。
【００４５】 また、この場合、ガラス容器を使用した場合に有効成分のかなりの分解が認め
られた。
【００４６】 同様に、エタノールおよび低揮発性成分を含有するＨＦＡ噴射剤中のフルニソ
リドおよびデクスブデソニド（ブデソニドの２２Ｒ−エピマー）の溶液は、アル
マイトより成るもしくはエポキシフェノール樹脂で被覆された内表面を有する吸
入器中に保存される場合に安定である。ガラス容器を使用した場合にフルニソリ
ドの明らかな分解が認められた。
【００４７】 低揮発性成分が補助溶媒としてもまた作用し、従って製剤中の薬物の溶解性を
増大させかつ物理的安定性を増大させ、そして／もしくは必要とされる補助溶媒
の量を減少させる可能性を可能にするかも知れないこともまた見出された。
【００４８】 以下の実施例は本発明をさらに具体的に説明する。実施例および表において、
多様な型のエポキシフェノール樹脂を （１）セバル（Ｃｅｂａｌ）により被覆されたエポキシフェノールラッカー塗り
アルミニウムバイアル （２）プレスパート（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ）により被覆されたエポキシフェノー
ルラッカー塗りアルミニウムバイアル （３）ヌスバウム＆グール（Ｎｕｓｓｂａｕｍ ＆ Ｇｕｈｌ）により被覆され
たエポキシフェノールラッカー塗りアルミニウムバイアル （４）（２）以外の、プレスパート（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ）により被覆されたエ
ポキシフェノールラッカー塗りアルミニウムバイアル に対応するカッコ内の数字で示す。 実施例１ ４．８ｍｇの臭化イプラトロピウム（２０μｇ／用量）、１３％（ｗ／ｗ）エ
タノール、１．０％（ｗ／ｗ）グリセロールおよび１缶あたり１２ｍｌまでのＨ
ＦＡ １３４ａを含有する組成物を、ステンレス鋼、アルマイト、標準的アルミ
ニウム缶、もしくは多様な内的コーティングを有する缶に分配し、そして多様な
条件で保存した。
【００４９】 結果を表１および表２に報告する。
【００５０】 ＨＰＬＣにより測定された組成物中に残存する薬物のパーセントは、ステンレ
ス鋼およびアルマイトの缶、ならびにエポキシフェノール樹脂（１）、（２）お
よび（４）で被覆された缶が、ガラスの缶もしくは他の試験されたコーティング
と異なって臭化イプラトロピウムの化学的分解の予防で有効であることを示す。
実施例２ 実施例１の組成物の化学的安定性に対する多様な酸の影響を研究した。
【００５１】 クエン酸、アスコルビン酸および塩酸を表３に報告される量で製剤に添加した
。
【００５２】 エポキシフェノール樹脂（４）で被覆された缶中４０℃での１、２および５ヶ
月の保存後に組成物の安定性を試験した。 実施例３ １缶あたり１２ｍｌまでのＨＦＡ １３４ａ中に１２ｍｇのブデソニド（５０
μｇ／用量）、１３％もしくは１５％（ｗ／ｗ）エタノール、１．３％（ｗ／ｗ
）グリセロールを含有する組成物を、ステンレス鋼、アルマイト、標準的アルミ
ニウム、ガラス製缶もしくは多様な内的コーティングを有する缶に分配し、そし
て多様な条件で保存した。
【００５３】 結果を表４および５に報告する。
【００５４】 ＨＰＬＣにより測定された組成物中に残存する薬物のパーセントは、標準的ア
ルミニウムもしくはガラス製缶に関して有効成分の化学的安定性に対するステン
レス鋼、アルマイト、および不活性コーティングの好都合な影響を示す。最良の
結果は、ステンレス鋼、アルマイトの缶、およびエポキシフェノールもしくはパ
ーフルオロアルコキシアルカンコーティングで得られた。 実施例４ １２ｍｌ缶までのＨＦＡ １３４ａ中に４８ｍｇのデクスブデソニド（２００
μｇ／用量）、１５％（ｗ／ｗ）エタノール、１．３％（ｗ／ｗ）グリセロール
を含有する組成物をエポキシフェノールラッカー塗りアルミニウム缶に分配し、
そして４０℃で保存した。
【００５５】 ＨＰＬＣにより測定された８ヶ月後に組成物中に残存する薬物のパーセントは
９５．４％であった（２試験に関連する平均値）。
【００５６】 エピマーの分布の制御は、２２Ｒから２２Ｓエピマーへの転移が存在しないこ
とを示した。 実施例５ １２ｍｌ缶までのＨＦＡ ２２７中に７．２、１２、１６．８ｍｇのデクスブ
デソニド（それぞれ３０、５０および７０μｇ／用量に対応する）、エタノール
、０．９（ｗ／ｗ）ＰＥＧ４００もしくはイソプロピルミリステート（ＩＰＭ）
を含有する組成物をアルマイト缶中に分配し、そして５０℃で７０日保存した。
結果を表６に報告する。
【００５７】 ＨＰＬＣにより測定された、組成物中に残存する薬物のパーセントは、有効成
分の化学的安定性に対するアルマイト缶の好都合な影響を示す。エピマーの分布
の制御は、２２Ｒから２２Ｓエピマーへの転移が存在しないことを示した。 実施例６ 実施例４および５に従って製造された、ＨＦＡ １３４ａもしくはＨＦＡ ２
２７中のデクスブデソニド溶液組成物の微細粒子用量（ＦＰＤ、すなわち４．７
μｍより小さい空力的直径を有する粒子の重量）を測定した。
【００５８】 実験はアンダーセン カスケード充填器（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ
Ｉｍｐａｃｔｏｒ）を使用して実施し、また、得られたデータは１０回の吸入
からの平均値である。
【００５９】 表７および８に報告される結果は、本発明のデクスブデソニド製剤が非常に低
い用量および非常に高い微細粒子用量を特徴とすることを示す。
【００６０】 ＦＰＤは、特定された大きさの範囲内の粒子の質量の直接の尺度を与え、そし
て製品の有効性に緊密に関連する。 実施例７ １缶あたり１２ｍｌまでのＨＦＡ １３４ａ中に６０ｍｇのフルニソリド（２
５０μｇ／用量）、１５％（ｗ／ｗ）エタノール、１％（ｗ／ｗ）グリセロール
を含有する組成物を、アルマイト、ガラス製の缶、もしくは多様な内的コーティ
ングを有する缶に分配し、そして５０℃で４１日間保存した。
【００６１】 結果を表９に報告する。
【００６２】 ＨＰＬＣにより測定される、組成物中に残存する薬物のパーセントは、ガラス
製缶に関して有効成分の化学的安定性に対するアルマイトおよびエポキシフェノ
ール樹脂での不活性コーティングの好都合な影響を示す。 実施例８ エタノール、グリセロールおよびそれらの混合物中の臭化イプラトロピウムお
よび微粉にされたブデソニドの溶解性を検討した。
【００６３】 試験は室温で実施した。 ａ）エタノール中での溶解性。
【００６４】 約８．５ｇの無水エタノールをフラスコ中に秤量した。有効成分（臭化イプラ
トロピウムもしくはブデソニド）を、さらなる溶解が起こらなくなる（すなわち
飽和溶液が得られる）まで磁気攪拌子下に少量で添加した。フラスコを約４０分
間攪拌し、そして分析前に一夜沈降させて系を平衡させた。フラスコは蒸発を避
けるため封止したままとした。
【００６５】 その後、得られた溶液を濾過し、そして慣習的分析手順に従って有効成分の量
について試験した。 ｂ）エタノール／グリセロール混合物中の溶解性 必要とされる量のエタノールおよびグリセロールをフラスコ中に秤量し、そし
て、均一相が得られるまで磁気攪拌子により混合した。
【００６６】 エタノール中の臭化イプラトロピウムの溶解度は４２．４８ｍｇ／ｇである。
【００６７】 エタノール／グリセロール混合物中の臭化イプラトロピウムの溶解性データを
表１０に列挙する。
【００６８】 エタノール中の微粉にされたブデソニドの溶解度は３１．７５６ｍｇ／ｇであ
る。
【００６９】 エタノール／グリセロール混合物中の微粉にされたブデソニドの溶解性のデー
タを表１１に列挙する。
【００７０】 該データは、双方の試験された有効成分がエタノール中でむしろ可溶性である
こと、およびそれらの溶解性が少ないパーセントのグリセロールを添加する場合
でさえ上昇することを示す。
【００７１】 溶解性の上昇はＨＦＡ噴射剤の存在下でもまた維持される。
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】
【表４】
【００７６】
【表５】
【００７７】
【表６】
【００７８】
【表７】
【００７９】
【表８】
【００８０】
【表９】
【００８１】
【表１０】
【００８２】
【表１１】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月２７日（２０００．１２．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/569 Ａ６１Ｋ 31/569 31/58 31/58 45/00 45/00 47/06 47/06 47/10 47/10 Ａ６１Ｍ 13/00 Ａ６１Ｍ 13/00 15/00 15/00 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ミーキン，ブライアン イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテ イチ・ソチエタ・ペル・アチオニ (72)発明者 ベンチユラ，パオロ イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテ イチ・ソチエタ・ペル・アチオニ (72)発明者 ブランビラ，ガエタノ イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテ イチ・ソチエタ・ペル・アチオニ (72)発明者 ガルツイア，ラフアエラ イタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレ ルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテ イチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA24 BB21 DD35 DD37 DD38 FF68 GG45 4C084 AA17 AA24 MA02 MA13 MA17 MA56 NA03 NA10 4C086 AA01 DA08 MA05 MA13 MA17 NA03 NA10

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 吸入器の内表面の一部もしくは全部がステンレス鋼、アルマ
    イトより成るかもしくは不活性有機コーティングで内張りされていることを特徴
    とする、ヒドロフルオロカーボン噴射剤中の有効成分の溶液、補助溶媒および場
    合によっては低揮発性成分を含有する加圧式定量吸引器。
  2. 【請求項２】 有効成分がβ２アゴニスト、ステロイドもしくは抗コリン作
    動薬およびそれらの組み合わせ剤から選択される、請求項１に記載の加圧式定量
    吸引器。
  3. 【請求項３】 有効成分が臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、
    臭化チオトロピウム、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン
    酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、ロ
    フレポニドおよびそれらのエピマーである、請求項２に記載の加圧式定量吸引器
    。
  4. 【請求項４】 グリセロール、ポリエチレングリコールおよびイソプロピル
    ミリステートから選択される低揮発性成分を含有する、請求項１から３までのい
    ずれかに記載の加圧式定量吸引器。
  5. 【請求項５】 補助溶媒がエタノールである、請求項１から４までのいずれ
    かに記載の加圧式定量吸引器。
  6. 【請求項６】 噴射剤がＨＦＡ ２２７、ＨＦＡ １３４ａおよびそれらの
    混合物から選択される、請求項１から５までのいずれかに記載の加圧式定量吸引
    器。
  7. 【請求項７】 不活性有機コーティングがパーフルオロアルコキシアルカン
    、エポキシフェノール樹脂もしくはフッ素化エチレンプロピレンポリエーテルス
    ルホンである、請求項１ないし６のいずれかに記載の加圧式定量吸引器。
  8. 【請求項８】 内表面の一部もしくは全部がエポキシフェノール樹脂で被覆
    されている、請求項１ないし７のいずれかに記載の加圧式定量吸引器。
  9. 【請求項９】 内表面の一部もしくは全部がアルマイトより成る、請求項１
    ないし６のいずれかに記載の加圧式定量吸引器。
  10. 【請求項１０】 請求項１ないし９のいずれかで特許請求されるような加圧
    式定量吸引器での使用のための、ヒドロフルオロカーボン噴射剤中の有効成分、
    補助溶媒および場合によっては低揮発性成分より成る安定化されたエアゾル溶液
    製剤。
  11. 【請求項１１】 グリセロール、イソプロピルミリステートおよびポリエチ
    レングリコールから選択される低揮発性化合物をさらに含んで成る、ヒドロフル
    オロカーボン噴射剤中のデクスブデソニドおよび補助溶媒としてのエタノールの
    エアゾル溶液製剤。
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