PL194758B1 - Zastosowanie podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli, preparat zawierający podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole, nowe podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole preparat je zawierający, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania nowych podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli - Google Patents
Zastosowanie podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli, preparat zawierający podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole, nowe podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole preparat je zawierający, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania nowych podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoliInfo
- Publication number
- PL194758B1 PL194758B1 PL330119A PL33011997A PL194758B1 PL 194758 B1 PL194758 B1 PL 194758B1 PL 330119 A PL330119 A PL 330119A PL 33011997 A PL33011997 A PL 33011997A PL 194758 B1 PL194758 B1 PL 194758B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- 5ibis
- ring
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- KPKQWXGFEKRQQA-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenyl-1h-1,2,4-triazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KPKQWXGFEKRQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 76
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 241000209761 Avena Species 0.000 claims 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 claims 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001529251 Gallinago gallinago Species 0.000 claims 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 claims 1
- 241001074086 Peprilus triacanthus Species 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- -1 iron ions Chemical class 0.000 description 60
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 55
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NSWIROGSZPXREF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=CC=CC=C2O1 NSWIROGSZPXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N deferasirox Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 BOFQWVMAQOTZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- IEDLBAJMUAEZOO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2O1 IEDLBAJMUAEZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KPUSQGVHCQFTLV-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CN1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 KPUSQGVHCQFTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPFKGZPZHBEFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(CC(=O)N2CCOCC2)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 SPFKGZPZHBEFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNUHNRLYJSCKSM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N,N-bis(2-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound OCCN(CCO)C(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O ZNUHNRLYJSCKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGDZGOMTDMPYDY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O RGDZGOMTDMPYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTGJRXYZGFEEEW-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)acetamide Chemical compound OCC(CO)NC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O CTGJRXYZGFEEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIOWRULWAPJMLT-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2,3-dihydroxypropyl)acetamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O RIOWRULWAPJMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBEDAENVMHQWQP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylacetamide Chemical compound OCCN(C)C(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O XBEDAENVMHQWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKXUNACJTKLRAK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2-hydroxyethyl)acetamide Chemical compound OCCNC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O DKXUNACJTKLRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATLJTHIODMLXBM-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound COCCNC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O ATLJTHIODMLXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGJKKFWOJDDGJI-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]acetamide Chemical compound OCCOCCNC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O NGJKKFWOJDDGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFBNGAMIZWACNE-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methylacetamide Chemical compound CN(C)CCN(C)C(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O ZFBNGAMIZWACNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHHPZCJPIQOZAG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O VHHPZCJPIQOZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDBKAEPAMFPDAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 PDBKAEPAMFPDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNABQSQCXMUBAY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CC(=O)NCCN2CCOCC2)C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=N1 QNABQSQCXMUBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZEHQQRCOFQIFD-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(2-hydroxy-5-methylphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C2=NN(C(C=3C(=CC=C(C)C=3)O)=N2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 HZEHQQRCOFQIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAHAOIYYXCQWNO-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=NC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=N1 AAHAOIYYXCQWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGYORDXXKMIDGW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C1=NC(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 DGYORDXXKMIDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCBXFZMLAVTZFK-UHFFFAOYSA-N N-[2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]acetamide Chemical compound OCCN(CCO)CCNC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O FCBXFZMLAVTZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFLAPRZZYXBYRM-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-methylacetamide Chemical compound N1=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N1CC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 UFLAPRZZYXBYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWRITMKEZVPWSA-UHFFFAOYSA-N [4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(N2C(=NC(=N2)C=2C(=CC=CC=2)O)C=2C(=CC=CC=2)O)C=C1 GWRITMKEZVPWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLLXZXMPTCCCNO-UHFFFAOYSA-N [4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N2CCOCC2)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 FLLXZXMPTCCCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- FDYDZLIPQQLRPJ-UHFFFAOYSA-N (4-pyrrolidin-1-ylphenyl)methylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CNN)=CC=C1N1CCCC1 FDYDZLIPQQLRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQJJURQBPNASNY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(CC(=O)NCCN2CCOCC2)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 JQJJURQBPNASNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVBYMPUGOMLQTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCNC(=O)CN1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 LVBYMPUGOMLQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGHCWUSCCPYJN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O FDGHCWUSCCPYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=CC=C1C(O)=O KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVIHKVWYFXLBEM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoyl chloride Chemical class OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DVIHKVWYFXLBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYMZXCLCWHPTKI-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=C(F)C=2)O)=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)O)=N1 NYMZXCLCWHPTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXGZDVNUCXOFG-UHFFFAOYSA-N 4-[[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(CC=2C=CC(=CC=2)C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 DNXGZDVNUCXOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- DBCPWOQZLXYJNM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 DBCPWOQZLXYJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGKLFJKQSWDWHK-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-dithiazolidine Chemical class C1NCSS1 WGKLFJKQSWDWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLSSEEHBVDSEFE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-6-methyl-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound OC1=CC=C(C=C1C)C=1OC2=C(C(N1)=O)C=C(C=C2)C RLSSEEHBVDSEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMVVFWJGPYLGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,4-difluorophenyl)-5-(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 CCMVVFWJGPYLGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMPNFWNYWTUHIU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-hydroxyethyl)-5-(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OCCN1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)N=C1C1=CC=CC=C1O DMPNFWNYWTUHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVNNDPQKBAHUHI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[4-(diethylamino)phenyl]methyl]-5-(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1CN1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 QVNNDPQKBAHUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQZSDPAWCPRNS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-benzyl-5-(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(CC=2C=CC=CC=2)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 IMQZSDPAWCPRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYOIAXUAIXVWMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-aminoethyl(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound NCCN(CCO)CCO CYOIAXUAIXVWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOZYWIMCYNRTL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-hydroxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(CC(F)(F)F)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 NNOZYWIMCYNRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGODYFRLQSUBCW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C(=CC=CC=2)O)=NC(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 ZGODYFRLQSUBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQVWPUVZHAFNSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-hydroxyphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 FQVWPUVZHAFNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFAHBBSYFVWMSB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-hydroxyphenyl)-1-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(CC=2C=NC=CC=2)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 KFAHBBSYFVWMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNESAFKUHWWVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-hydroxyphenyl)-1-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(CC=2C=CN=CC=2)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 UNESAFKUHWWVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRAJICIFYWMALU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-hydroxyphenyl)-1-[(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=NN(CC=2C=CC(=CC=2)N2CCCC2)C(C=2C(=CC=CC=2)O)=N1 GRAJICIFYWMALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylcyclobutan-1-one Chemical compound C1C(=O)C(C)C1C1=CC=CC=C1 UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBGKBIGBDISHN-UHFFFAOYSA-N 4-(hydrazinylmethyl)-n,n-dimethylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=C(CNN)C=C1 RZBGKBIGBDISHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRMRUCNEZHQRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydrazinylmethyl)benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=C(C#N)C=C1 NHRMRUCNEZHQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTWFEXIPCOCIMF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[5-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OCCN1N=C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)N=C1C1=CC(Cl)=CC=C1O TTWFEXIPCOCIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFGVLHPUZNSTQY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[5-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN(CC=2N=CC=CC=2)C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=N1 WFGVLHPUZNSTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHFRJJEULZHAC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[5-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]phenol Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CN1C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=NC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)=N1 RSHFRJJEULZHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DATXHLPRESKQJK-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1N1CCCC1 DATXHLPRESKQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFYYFBQCWHDRP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O OBFYYFBQCWHDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O JWPRICQKUNODPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZWWXDCOPVYATOQ-UHFFFAOYSA-N amino-(4-nitrophenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].N[NH2+]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZWWXDCOPVYATOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PRBLRLQZOKOQCQ-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=CC=C1 PRBLRLQZOKOQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022806 beta-thalassemia major Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LCDQBBHEQOLPRB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1N=C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)N=C1C1=CC(Cl)=CC=C1O LCDQBBHEQOLPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKMKMQBBGLEND-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-(hydrazinylmethyl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)C1=CC=C(CNN)C=C1 ZCKMKMQBBGLEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical group CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- OHUIBHVOJJTMNX-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=CC=N1 OHUIBHVOJJTMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPSNYWOQNBMLK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethylhydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=NC=C1 OYPSNYWOQNBMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNRWHUKMYOKCMQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNCC1=CC=NC=C1 MNRWHUKMYOKCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000004563 wettable powder Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli o ogólnym wzorze I w którym R 1 i oraz R 5 równoczesnie lub niezaleznie jedno od drugiego oznaczaja wodór, fluorowiec, albo C 1-C 7-alkil, R 2 oraz R 4 oznaczaja wodór, R 3 oznacza hydroksy-C 1-C 7-alkil; fluorowco-C 1-C 7-alkil; karboksy-C 1-C 7-alkil; C 1-C 7-alkoksykarbonylo-C 1-C 7-alkil; R 6R 7N- -C(O)-C 1-C 7alkil, w którym R 6 oraz R 7 równoczesnie lub niezaleznie jedno od drugiego oznaczaja wodór, C 1-C 7-alkil, hydroksy- C 1-C 7-alkil, alkoksy-C 1-C 7-alkil, hydroksyalkoksy-C 1-C 7-alkil, N,N-di-C 1-C 7-alkiloamino-C 1-C 7-alkil, N,N-di(hydroksy-C 1-C 7- -alkilo)amino-C 1-C 7-alkil, albo razem, wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien azaalicykliczny posiadajacy 6 atomów w pierscieniu oraz dodatkowo posiadajacy w pierscieniu oprócz atomu azotu jeden inny heteroatom wybrany sposród atomów tlenu i azotu, przy czym pierscien azaalicykliczny jest ewentualnie podstawiony przez C 1-C 7-alkil; fenyl podstawiony przez karboksyl, grupe nitro, fluorowiec, C 1-C 7-alkoksyl albo grupe heterocykloalkilokarbonylowa zawierajaca 6 atomów w pierscieniu, z których co najmniej jeden jest wybrany sposród atomów azotu i tlenu, ewentualnie podstawiona przez C 1-C 7- -alkil; fenylo-C 1-C 7-alkil, w którym pierscien benzenowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub wiecej rodników wybra- nych z grupy obejmujacej grupe cyjanowa, N,N-di-C 1-C 7alkiloaminowa lub grupe pirolidynowa; albo C 1-C 7-alkil podstawiony przez pierscien pirydynowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków do leczenia chorób, które wywoluja nadmiar metali w ciele ludzkim lub zwierzecym. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Różne zaburzenia u zwierząt ciepłokrwistych są związane z nadmiarem metali w tkankach ciała, zwłaszcza metali trójwartościowych, np. glinu w encefalopatii dialitycznej oraz przy rozmiękczeniu kości, a także w chorobie Alzheimera. W innych chorobach, zwłaszcza u człowieka, w różnych tkankach występuje nadmiar żelaza. Nosi on nazwę przeciążenia żelazem (dawniej hemosyderoza). Występuje np. po pozajelitowym podawaniu żelaza (zwłaszcza po wielokrotnej transfuzji krwi) lub po podwyższonym pobraniu żelaza z przewodu żołądkowo-jelitowego. Wielokrotna transfuzja jest niezbędna w przypadku ciężkich anemii, zwłaszcza niedokrwistości Cooleya, ostrej postaci b-talasemii, a także innych niedokrwistości. Podwyższone wchłanianie żelaza z przewodu żołądkowo-jelitowego występuje albo jako pierwotne, np. w wyniku uszkodzenia genetycznego (tzw. hemochromatoza), albo jako wtórne, jak np. po anemiach, w których transfuzje krwi nie są potrzebne, np. po talasemii pośredniej, łagodnej postaci b-talasemii.
Nieleczone przeciążenie żelazem może spowodować ciężkie uszkodzenie narządów, zwłaszcza wątroby, serca i narządów wydzielania wewnętrznego, oraz może doprowadzić do śmierci. Środki chelatujące żelazo są zdolne do uruchamiania i wydalania żelaza odłożonego w tych narządach, a dzięki temu do obniżenia zachorowalności i umieralności, związanych z żelazem.
Zmniejszenie stężenia żelaza(III) jest również istotne w leczeniu zaburzeń, spowodowanych przez drobnoustroje i pasożyty zależne od żelaza(III), co ma kluczowe znaczenie nie tylko w medycynie człowieka, zwłaszcza w leczeniu malarii, ale również w medycynie weterynaryjnej. Kompleksowanie innych metali, zwłaszcza metali trójwartościowych, można również stosować do ich wydalania z organizmu. Szereg dalszych zastosowań także opisano w literaturze, np. w pracy G. Kontoghiorghes, Toxicology Lett. 80,1-18 (1995).
Desferioksamina B jest już znana od dłuższego czasu i stosowana terapeutycznie w tych celach (H. Bickel, H. Keberle i E. Vischer, Helv. Chim. Acta 46, 1385-9 [(1963)]. Wadą tego preparatu okazało się jednak to, że desferioksamina i jej sole wykazują jedynie słabe, niedostateczne działanie przy podawaniu doustnym i wymagają postaci podawania pozajelitowego we wszystkich wyżej wymienionych możliwych zastosowaniach. Zaleca się więc np., jako szczególnie skuteczny sposób, podawanie tej czynnej substancji przez powolny (od 8 do 12 godzin) podskórny wlew, co wymaga jednak stosowania przenośnych urządzeń mechanicznych w rodzaju strzykawek wlewowych, poruszanych napędem elektrycznym. Oprócz niewygodnego stosowania takie rozwiązania powodują wysokie koszty leczenia, co poważnie ogranicza ich użycie; w szczególności niemożliwe jest powszechne leczenie talasemii w krajach regionu śródziemnomorskiego, środkowego Wschodu, w Indiach i w południowo-wschodniej Azji, malarii na całym świecie oraz niedokrwistości sierpowatokomórkowej w krajach afrykańskich. Te szeroko rozpowszechnione choroby stanowią ponadto poważny problem dla służby zdrowia w tych krajach oraz stawiają na tych obszarach pilny cel poszukiwania prostszych i tańszych sposobów leczenia, zwłaszcza preparatami działającymi przy podawaniu doustnym.
Różne 3,5-difenylo-1,2,4-triazole są znane od dłuższego czasu i opisano ich zastosowania w środkach chwastobójczych, np. w EP 0 185 401, w charakterze antagonistów receptorów angiotensyny II w EP 0 480 659, lub bardzo ogólnie w charakterze półproduktów lub związków wyjściowych dla czystych chemikaliów, np. w JP 06345728.
Obecnie stwierdzono, że pewne podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole wykazują cenne własności farmakologiczne, jeśli stosuje się je w leczeniu zaburzeń powodujących powstawanie nadmiaru metali w ciele ludzkim lub zwierzęcym, albo spowodowanych przez ich nadmiar, zwłaszcza wykazują silne wiązanie jonów metali trójwartościowych, w szczególności zaś jonów żelaza (A.E. Martell i R.J. Motekaitis, „Determination and Use of Stability Constans” (Oznaczanie i wykorzystywanie stałych trwałości), VCH Publishers, Nowy Jork 1992). Są one zdolne m.in. do zapobiegania przez osadzaniem się pigmentów zawierających żelazo, a w przypadku zaistniałych osadów żelaza w ciele powodują wydalanie żelaza, np. u modelowych zwierząt, z wykorzystaniem przeciążonych metalem innym niż żelazo choledochostomizowanych szczurów (R.J. Bergeron i in., J. Med. Chem. 34, 2072-2078 (1981) lub przeciążonych żelazem małp (R.J. Bergeron i in., Blood 81, 2166-2173 (1993), przy stosowaniu dawek od około 5 mmol/kg.
PL 194 758 B1
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli o ogólnym wzorze I
w którym
Ri oraz R5 równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, fluorowiec, albo C1 -Cy-alkil,
R2 oraz R4 oznaczają wodór,
R3 oznacza hydroksy-Ci-Cy-alkil; fluorowco-Ci-Cy-alkil; karboksy-Ci-Cy-alkil; Ci-Cy-alkoksykarbonylo-Ci-Cy-alkil; R6RyN-C(O)-Ci-Cyalkil, w którym R6 oraz Ry równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, Ci-Cy-alkil, hydroksy-Ci-Cy-alkil, alkoksy-Ci-Cy-alkil, hydroksyalkoksyCi-Cy-alkil, N,N-di-Ci-Cy-alkiloamino-Ci-Cy-alkil, N,N-di(hydroksy-Ci-Cy-alkilo)amino-Ci-Cy-alkil, albo razem, wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień azaalicykliczny posiadający 6 atomów w pierścieniu oraz dodatkowo posiadający w pierścieniu oprócz atomu azotu jeden inny heteroatom wybrany spośród atomów tlenu i azotu, przy czym pierścień azaalicykliczny jest ewentualnie podstawiony przez Ci-Cy alkil; fenyl podstawiony przez karboksyl, grupę nitro, fluorowiec, Ci-Cy-alkoksyl albo grupę heterocykloalkilokarbonylową zawierającą 6 atomów w pierścieniu, z których co najmniej jeden jest wybrany spośród atomów azotu i tlenu, ewentualnie podstawioną przez Ci-Cy-alkil; fenylo-Ci-Cy-alkil, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, N,N-di-Ci-Cy-alkiloaminową lub grupę pirolidynową; albo Ci-Cy-alkil podstawiony przez pierścień pirydynowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków do leczenia chorób, które wywołują nadmiar metali w ciele ludzkim lub zwierzęcym.
Przedmiotem wynalazku są również podstawione 3,5-difenylo-i,2,4-triazole o ogólnym wzorze I
w którym
Ri oraz R5 równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, fluorowiec, albo Ci-Cy-alkil,
R2 oraz R4 oznaczają wodór,
R3 oznacza hydroksy-Ci-Cy-alkil; fluorowco-Ci-Cy-alkil; karboksy-Ci-Cy-alkil; Ci-Cy-alkoksykarbonylo-Ci-Cy-alkil; R6RyN-C(O)-Ci-Cy-alkil, w którym R6 oraz Ry równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, Ci-Cy-alkil, hydroksy-Ci-Cy-alkil, alkoksy-Ci-Cy-alkil, hydroksyalkoksy-Ci-Cy-alkil, N,N-di-Ci-Cy-alkiloamino-Ci-Cy-alkil, N,N-di(hydroksy-Ci-Cy-alkilo)amino-Ci-Cy-alkil, albo razem, wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień azaalicykliczny posiadający 6 atomów w pierścieniu oraz dodatkowo posiadający w pierścieniu oprócz atomu azotu jeden inny heteroatom wybrany spośród atomów tlenu i azotu, przy czym pierścień azaalicykliczny jest ewentualnie podstawiony przez Ci-Cy-alkil; fenyl podstawiony przez karboksyl, grupą nitro, fluorowiec, Ci-Cy-alkoksyl albo grupę heterocykloalkilokarbonylową zawierającą 6 atomów w pierścieniu, z których co
PL 194 758 B1 najmniej jeden jest wybrany spośród atomów azotu i tlenu, ewentualnie podstawioną przez Ci-Cy-alkil; fenylo-Ci-Cy-alkil, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, N,N-di-Ci-Cy-alkiloaminową lub grupę pirolidynową; albo Ci-Cy-alkil podstawiony przez pierścień pirydynowy, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania jako leki do leczenia chorób, które wywołują nadmiar metali w ciele ludzkim lub zwierzęcym, albo są tym nadmiarem powodowane.
Kolejnym przedmiotem wynalazku są preparaty farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Istotą wynalazku jest to, że preparaty te zawierają przynajmniej jeden podstawiony 3,5-difenylo-1,2,4-triazol o ogólnym o ogólnym wzorze I
w którym
Ri oraz R5 równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, fluorowiec, albo Ci-C7-alk.il,
R2 oraz R4 oznaczają wodór,
R3 oznacza hydroksy-Ci-Cy-alkil; fluorowco-Ci-Cy-alkil; karboksy-Ci-Cy-alkil; Ci-Cy-alkoksykarbonylo-Ci-Cy-alkil; R6RyN-C(O)-Ci-Cyalkil, w którym R6 oraz Ry równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, Ci-Cy-alkil, hydroksy-Ci-Cy-alkil, alkoksy-Ci-Cy-alkil, hydroksyalkoksyCi-Cy-alkil, N,N-di-Ci-Cy-alkiloamino-Ci-Cy-alkil, N,N-di(hydroksy-Ci-Cy-alkilo)amino-Ci-Cy-alkil, albo razem, wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień azaalicykliczny posiadający 6 atomów w pierścieniu oraz dodatkowo posiadający w pierścieniu oprócz atomu azotu jeden inny heteroatom wybrany spośród atomów tlenu i azotu, przy czym pierścień azaalicykliczny jest ewentualnie podstawiony przez Ci-Cy-alkil; fenyl podstawiony przez karboksyl, grupę nitro, fluorowiec, Ci-Cy-alkoksyl albo grupę heterocykloalkilokarbonylową zawierającą 6 atomów w pierścieniu, z których co najmniej jeden jest wybrany spośród atomów azotu i tlenu, ewentualnie podstawioną przez Ci-Cy-alkil; fenylo-Ci-Cy-alkil, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, N,N-di-Ci-Cy-alkiloaminową lub grupę pirolidynową; albo Ci-Cy-alkil podstawiony przez pierścień pirydynowy, albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku są również, nowe, podstawione 3,5-difenylo-i,2,4-triazole o ogólnym wzorze I
w którym
Ri oraz R5 równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, fluorowiec albo Ci-Cy-alkil,
R2 oraz R4 oznaczają wodór,
PL 194 758 B1
R3 oznacza R6R7N-C(O)-C1-C7-alkil, w którym R6 oraz R7 równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór; C^Cy-alkil; hydroksy-C1-C7-alkil; alkoksy-C1-C7-alkil; hydroksyalkoksy-C1-C7-alkil; N,N-di-C1-C7-alkiloamino-C1-C7-alkil; N,N-di(hydroksy-C1-C7-alkilo)amino-C1-C7-alkil albo razem, wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień azaalicykliczny, posiadający 6 atomów w pierścieniu, oraz dodatkowo oprócz atomu azotu, ewentualnie zawierający w pierścieniu jeden dodatkowy heteroatom wybrany spośród atomów tlenu i azotu, przy czym pierścień azaalicykliczny jest ewentualnie podstawiony przez C^Cy-alkil; fenyl podstawiony przez jeden lub więcej rodników wybranych z grupy obejmującej karboksyl albo grupę heterocykloalkilokarbonylową zawierającą 6 atomów w pierścieniu, z których co najmniej jeden jest wybrany spośród atomów azotu i tlenu, ewentualnie podstawioną przez C^Cy-alkil; fenylo-C-C-alkil, w którym cząsteczka fenylowa jest podstawiona przez grupę cyjanową grupę N,N-di-C1-C7-alkiloaminową lub pirolidynową; lub C-C-alkil podstawiony przez pierścień pirydynowy oraz ich sole;
Korzystnie, nowe, podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole o ogólnym wzorze I wybrane są z grupy, obejmującej:
{4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]fenylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)metanon;
{4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]fenylo}morfolin-4-ylo-metanon;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-1-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etanon;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-1-morfolin-4-ylo-etanon;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N,N-bis(2-hydroksyetylo)acetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N,N-dimetyloacetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2,3-dihydroksypropylo)acetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloacetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyloetylo)acetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-hydroksyetylo)acetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloacetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-metoksyetylo)acetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]acetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-metyloacetamid;
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(4-dietyloaminobenzylo)-1H-[1,2,4]triazol;
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(4-pirolidyn-1-ylobenzylo)-1H-[1,2,4]triazol;
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(pirydyn-3-ylometylo)-1H-[1,2,4]triazol;
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(pirydyn-4-ylometylo)-1H-[1,2,4]triazol;
3.5- bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1-(4-dimetyloaminobenzylo)-1H-[1,2,4]triazol;
3.5- bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1-(pirydyn-2-ylometylo)-1H-[1,2,4]triazol; kwas 4-[3,5-bis(2-hydroksy-5-metylofenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy; kwas 4-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy; kwas 4-[3,5-bis(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy; N-{2-[bis(2-hydroksyetylo)amino]etylo}-2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]acetamid; kwas 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest także, kwas 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest nowy, podstawiony 3,5-difenylo-1,2,4-triazol o ogólnym wzorze I wybrany z grupy obejmującej:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-morfolin-4-ylo-etylo)acetamid;
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]acetamid;
2-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-morfolin-4-ylo-etylo)acetamid;
N-benzylo-2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-metyloacetamid; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający najmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Istotą wynalazku jest to, że preparat zawiera co najmniej jeden nowy, podstawiony 3,5-difenylo-1,2,4-triazol o ogólnym wzorze I określony powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest także preparat farmaceutyczny zawierający najmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie nośnik oraz kwas 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 194 758 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych, podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli o ogólnym wzorze I określonych powyżej do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia chorób, które wywołują nadmiar metali w ciele ludzkim lub zwierzęcym.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kwasu 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia chorób, które wywołują nadmiar metali w ciele ludzkim lub zwierzęcym.
Przedmiotem wynalazku są również nowe, podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole o ogólnym wzorze I określone powyżej do zastosowania jako leki.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kwas 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do zastosowania jako lek.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli o ogólnym wzorze I określonym powyżej oraz ich soli.
Istotą wynalazku jest to, że sposób obejmuje
a) poddanie reakcji związków o ogólnym wzorze II,
w którym R1f R2, R4 oraz R5 oznaczają to samo, co określono wyżej dla nowych związków o wzorze ogólnym I, zaś X oznacza anion, ze związkami o ogólnym wzorze III
R3-NH-NH2 (III) w którym R3 oznacza to samo, co określono wyżej dla nowych związków o wzorze ogólnym I, lub z ich solami; albo
b) poddanie reakcji związków o ogólnym wzorze IV
w którym R1, R4, oraz R5 oznaczają to samo, co określono wyżej dla nowych związków o wzorze ogólnym I, lub ich soli, ze związkami o ogólnym wzorze III, w którym R3 oznacza to samo, co określono w zastrz. 4, lub z ich solami, albo
c) poddanie reakcji związków o ogólnym wzorze V
PL 194 758 B1 w którym R1, R2, R4 oraz R5 oznaczają to samo, co określono wyżej dla nowych związków o wzorze ogólnym I, ze związkami o ogólnym wzorze III, w których R3 oznacza to samo, co określono wyżej dla nowych związków o wzorze ogólnym I, lub z ich solami;
a następnie, ewentualnie przekształcenie otrzymanego nowego, podstawionego 3,5-difenylo-1,2,4-triazolu o wzorze I, w inny nowy, podstawiony 3,5-difenylo-1,2,4-triazol o wzorze I przez usunięcie grup zabezpieczających, oraz ewentualnie przekształcenie otrzymanego nowego, podstawionego
3,5-difenylo-1,2,4-triazolu o wzorze I w nowy, podstawiony 3,5-difenylo-1,2,4-triazol o wzorze I poprzez reakcję hydrolizy i/lub ewentualnie przekształcenie wytworzonej soli nowego, podstawionego
3,5-difenylo-1,2,4-triazolu o wzorze I w nowy, podstawiony 3,5-difenylo-1,2,4-triazol o wzorze I w postaci wolnej lub w inną sól i/lub, ewentualnie, przekształcenie nowego, podstawionego 3,5-difenylo-1,2,4-triazolu o wzorze I wytworzonego w postaci wolnej, mającego własności tworzenia soli, w sól.
Fluorowiec oznacza np. chlor, brom lub fluor, ale może oznaczać również jod.
Alkil jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony. Samodzielnie, np. jako C1-C7-alkil, albo jako składnik innych grup, np. grupy C--C-alkoksy, grupy CrCy-alkiloaminowej, C-C-acylu, C1-C7-alkiloaminokarbonylu, może być niepodstawiony, lub podstawiony np. fluorowcem, hydroksylem, niższą grupą alkoksy, trifluorometylem, niższym cykloalkilem, rodnikiem azaalicyklicznym lub fenylem, a korzystnie jest niepodstawiony lub podstawiony hydroksylem.
C1-C7-Alkil oznacza np. n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl lub n-heptyl, korzystnie metyl, etyl i n-propyl. Niższy fluorowcoalkil oznacza CrC7-alkil podstawiony fluorowcem, korzystnie chlorem lub fluorem, a zwłaszcza atomami chloru lub fluoru w liczbie do trzech.
Grupa alkoksy oznacza korzystnie grupę C--C-alkoksy i oznacza np. grupę n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, n-amyloksy, izoamyloksy, korzystnie grupę metoksy i etoksy. Grupa fluorowco-C1-C7-alkoksy oznacza grupę C--C-alkoksy podstawioną fluorowcem, korzystnie chlorem lub fluorem, a zwłaszcza atomami chloru lub fluoru w liczbie do trzech.
C1-C7-Alkoksykarbonyl oznacza rodnik C1-C7-alkilo-O-C(O)- i oznacza np. n-propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, sec-butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, n-amyloksykarbonyl, izoamyloksykarbonyl, korzystnie metoksykarbonyl i etoksykarbonyl.
Heterocykloalkil oznacza rodnik cykloalkilowy, zawierający 6 atomów pierścieniowych, spośród których przynajmniej jeden oznacza heteroatom wybrany spośród azotu i tlenu.
Rodnik azaalicykliczny oznacza nasycony rodnik cykloalkilowy, zawierający 6 atomów pierścieniowych, w których przynajmniej jeden z atomów pierścieniowych oznacza atom azotu. Rodnik azaalicykliczny może również zawierać jeden inny heteroatom pierścieniowy np. tlenu lub azotu, i oznacza on np. piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl lub pirolidynyl. Rodniki azaalicykliczne, związane przez pierścieniowy atom azotu, które są korzystne, noszą - jak wiadomo - nazwy grup: piperydynowej, piperazynowej, morfolinowej, pirolidynowej itd.
W grupie N,N-C1-C7-dialkiloaminowej podstawniki alkilowe mogą być jednakowe lub różne. Tak więc, grupa N,N-C1-C7-dialkiloaminowa oznacza np. grupę N,N-dietyloaminową, N,N-dimetyloaminową, N,N-metyloetyloaminową.
Sole związków o ogólnym wzorze I oznaczają w szczególności sole farmaceutycznie dopuszczalne, zwłaszcza sole zasad, takie jak odpowiednie sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe lub magnezowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole metali przejściowych, takie jak sole cynkowe, albo sole amin organicznych, takich jak aminy cykliczne, mono-, dilub tri-C1-C7-alkiloaminy, niższe hydroksyalkiloaminy, np. mono-, di- lub tri-C1-C7-alkiloaminy, hydroksy-C1-C7-alkiloaminy, np. mono-, di- lub trihydroksy-C1-C7-alkiloaminy, hydroksy-C1-C7-alkilo-C1-C7-alkiloaminy lub polihydroksy-C1-C7-alkiloaminy. Cykliczne aminy oznaczają np. morfolinę, tiomorfolinę, piperydynę lub pirolidynę. Odpowiednie mono-C1-C7-alkiloaminy oznaczają np. etylo- i tertbutyloaminę; niższe dialkiloaminy oznaczają np. dietylo- i diizopropyloaminą; oraz niższe trialkiloaminy oznaczają np. trimetylo- i trietyloaminę. Odpowiednie hydroksy-C1-C7-alkiloaminy oznaczają np. mono-, di- i trietanoloaminę; hydroksy-C1-C7-alkilo-C1-C7-alkiloaminy oznaczają np. N,N-dimetyloaminoi N,N-dietyloaminoetanol; odpowiednia polihydroksy-C1-C7-alkiloamina oznacza np. glukozaminę. W innych przypadkach można też wytwarzać addycyjne sole z kwasami, np. z mocnymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwasy mineralne, np. kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas fluorowcowodorowy, z mocnymi organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwasy C-C-alkanokarboksylowe, np. kwas octowy, takimi jak nasycone lub nienasycone kwasy dikarboksylowe, np. kwas malonowy, maleinowy lub fumarowy, albo takimi jak kwasy hydroksykarboksylowe, np. kwas
PL 194 758 B1 winowy lub cytrynowy, bądź też z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwasy Ci-Cy-alkano- albo podstawione lub niepodstawione benzenosulfonowe, np. kwas metano- lub p-toluenosulfonowy. Związki o ogólnym wzorze I, zawierające grupy kwasowe, np. karboksyl, oraz grupy zasadowe, np. grupy aminowe, mogą również występować w postaci soli wewnętrznych, tj. w postaci jonów dwubiegunowych, albo jedna część cząsteczki może występować w postaci soli wewnętrznej, a druga jej część w postaci normalnej soli.
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku są przeznaczone do podawania dojelitowego, zwłaszcza doustnego, a ponadto odbytniczego, oraz do podawania pozajelitowego zwierzętom ciepłokrwistym, zwłaszcza człowiekowi, farmakologicznie czynnych składników zawartych w tych preparatach samodzielnie, albo wraz z zazwyczaj stosowanymi farmaceutycznymi dodatkami. Te preparaty farmaceutyczne zawierają (w procentach wagowych) np. od około 0,001% do 100%, korzystnie od około 0,1% do około 50%, czynnego składnika.
Farmaceutyczne preparaty do podawania dojelitowego lub pozajelitowego są to np. preparaty w postaci dawek jednostkowych, takie jak tabletki powleczone cukrem, tabletki, tabletki dyspersyjne, tabletki musujące, kapsułki, proszki zawiesinowe, zawiesiny lub czopki, albo ampułki. Wytwarza się je w sposób znany per se, np. powszechnie stosowanymi sposobami całkowitego powlekania, mieszania, granulowania lub liofilizacji. Farmaceutyczne preparaty do podawania doustnego można, więc wytwarzać przez łączenie czynnego składnika ze stałymi nośnikami, w razie potrzeby granulowanie otrzymanej mieszaniny i przeróbkę tej mieszaniny lub granulatu, w razie potrzeby lub konieczności po dodaniu odpowiednich dodatków, w celu uzyskania tabletek lub rdzeni tabletek powleczonych cukrem.
Odpowiednimi nośnikami są zwłaszcza wypełniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapnia, np. fosforan trójwapniowy albo fosforan wodorowapniowy, dalej środki wiążące, takie jak pasty skrobiowe, zawierające np. skrobię kukurydzianą, pszeniczną, ryżową lub ziemniaczaną, żelatyna, tragakant, metyloceluloza i/lub poliwinylopirolidon, oraz - w razie potrzeby - środki spulchniające, takie jak wyżej wymienione skrobie, a ponadto skrobia karboksymetylowa, usieciowany poliwinylopirolidon, agar lub kwas alginowy, albo jego sole, takie jak alginian sodowy. Dodatki głównie stanowią środki regulujące płynięcie lub środki smarne, np. kwas salicylowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezowy lub wapniowy, i/lub glikol polietylenowy. Powlekane cukrem rdzenie tabletek zaopatruje się w odpowiednie, w razie potrzeby powłoki dojelitowe, stosując m.in. stężone roztwory cukrów, które w razie potrzeby zawierają gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub tlenek tytanu, powlekające roztwory w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninach rozpuszczalników, albo - w celu wytworzenia powłok dojelitowych - roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, takich jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Do tabletek lub do powłok tabletek powlekanych cukrem można dodawać barwniki lub pigmenty, np. w celu identyfikacji lub oznakowania różnych dawek czynnego składnika.
Tabletki dyspersyjne są to tabletki, które szybko rozpadają się w stosunkowo małej ilości cieczy, np. wody, i które w razie potrzeby zawierają substancje smakowe lub substancje maskujące smak składnika czynnego. Można je korzystnie stosować do doustnego podawania dużych dawek indywidualnych, w których podawana ilość czynnego składnika jest tak duża, że przy podawaniu w postaci tabletek, które mają być połykane w całości lub bez żucia, nie można ich już łatwo połykać zwłaszcza w przypadku dzieci. Dalszymi doustnymi preparatami farmaceutycznymi są twarde kapsułki żelatynowe, a także miękkie, zamknięte kapsułki z żelatyny i plastyfikatora, takiego jak gliceryna lub sorbit. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać czynny składnik w postaci granulatu, np. w mieszaninie z wypełniaczami, takimi jak laktoza, środkami wiążącymi, takimi jak skrobie i/lub środkami dającymi poślizg, takimi jak talk lub stearynian magnezowy, oraz w razie potrzeby - ze stabilizatorami. W miękkich kapsułkach czynny składnik jest korzystnie rozpuszczony lub występuje w postaci zawiesiny w odpowiednich cieczach, takich jak oleje tłuszczowe, ciekła parafina lub ciekłe glikole polietylenowe, przy czym możliwe jest również dodawanie stabilizatorów.
Ponadto, na postać podawaną doustnie nadają się proszki zawiesinowe, np. takie, które opisano jako „proszek w butelce”, w skrócie „PIB”, albo gotowe do picia zawiesiny. W celu uzyskania takiej postaci czynny składnik miesza się np. z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami powierzchniowo czynnymi, np. z dodecylosiarczanem sodowym lub polisorbatem, środkami pomocniczymi tworzącymi zawiesinę, np. hydroksypropylocelulozą, hydroksypropylometylocelulozą, lub innymi znanymi w stanie techniki i uprzednio opisanymi np. w „Handbook of Pharmaceutical Excipients” (Podręcznik farmaceutycznych środków pomocniczych), z regulatorami pH, takimi jak kwas cytrynowy lub winowy
PL 194 758 B1 oraz ich sole albo bufor USP, oraz - w razie potrzeby - z wypełniaczami, np. laktozą, oraz dalszymi środkami pomocniczymi, a następnie odmierza się do odpowiednich naczyń, korzystnie do jednodawkowych buteleczek lub ampułek. Bezpośrednio przed użyciem dodaje się określoną ilość wody i wytwarza zawiesinę przez wstrząsanie. Alternatywnie wodę można również dodawać jeszcze przed odmierzaniem dawek.
Doodbytnicze preparaty farmaceutyczne to np. czopki, które zawierają mieszaninę czynnego składnika z podłożem czopkowym. Odpowiednim podłożem czopkowym są np. naturalne lub syntetyczne trójglicerydy, węglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyższe alkanole. Można również stosować żelatynowe kapsułki doodbytnicze, które zawierają mieszaninę czynnego składnika z substancją podłoża. Możliwymi substancjami podłoża są np. ciekłe trójglicerydy, glikole polietylenowe lub węglowodory parafinowe.
Do podawania pozajelitowego nadają się głównie wodne roztwory czynnych składników w postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. soli rozpuszczalnych w wodzie; ponadto stosuje się zawiesiny czynnych składników, takie jak olejowe zawiesiny nadające się do wstrzykiwania, w odpowiednich lipofilowych rozpuszczalnikach lub zaróbkach, takich jak oleje tłuszczowe, np. olej sezamowy, albo syntetyczne estry kwasów tłuszczowych, np. oleinian etylowy lub trójglicerydy, albo wodne zawiesiny do wstrzykiwania, które zawierają substancje podwyższające lepkość, np. karboksymetylocelulozę sodową, sorbit i/lub dekstran oraz - w razie potrzeby - również stabilizatory.
Dawkowanie czynnego składnika może zależeć od różnych czynników, takich jak aktywność i długość działania składnika czynnego, ciężkość leczonej choroby, lub jej objawów, sposób podawania, rodzaj zwierzęcia ciepłokrwistego, płeć, wiek, masa ciała i/lub indywidualny stan tego zwierzęcia ciepłokrwistego. Dawki dzienne, które mają być podawane, w przypadku podawania doustnego zawierają się w granicach między 10 i około 120 mg/kg, korzystnie między 20 i około 80 mg/kg, a dla zwierząt ciepłokrwistych o masie ciała około 40 kg korzystnie między około 400 mg i około 4800 mg, zwłaszcza od około 800 mg do 3200 mg, i korzystnie mogą być podzielone na 2 do 12 dawek jednostkowych.
W następującym, bardziej szczegółowym opisie tych sposobów symbole R1-R5 są takie same, jak określono dla wzorów II, III, IV i V o ile nie zaznaczono inaczej.
Sposób a):
Reakcja według sposobu a) odpowiada reakcji pierścieniowego przegrupowania 1,2,4-ditiazolidyn w 1,2,4-triazole z hydrazynami, co jest znane per se (Wagner, G. i in., Pharmazie 35, 48-49 (1980). X może oznaczać dowolny żądany anion, korzystnie anion fluorowca, a zwłaszcza anion bromkowy. Reakcja ta może zachodzić z użyciem rozpuszczalników lub bez nich; korzystnie prowadzi się ją w polarnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników. W tym przypadku związek o ogólnym wzorze III może występować jako taki albo alternatywnie jako solwat, zwłaszcza jako wodzian. Reakcja przebiega z chłodzeniem, w temperaturze otoczenia lub w temperaturze podwyższonej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Korzystne jest prowadzenie jej w temperaturze otoczenia lub w temperaturze podwyższonej.
Sposób b):
Reakcja według sposobu b) odpowiada reakcji benzoksazynonów z hydrazynami, co jest znane per se (Wagner, G. i in., Z. Chem., 21,261 (1981) oraz Ryabukhin, Y. i in., Khim. Geterotsiklicheskikh Soed., 1983 (3), 406-410). Reakcję tę prowadzi się w polarnych rozpuszczalnikach lub mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w niższym alkanolu, zwłaszcza w metanolu lub etanolu, w razie potrzeby z dodatkiem zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina, zwłaszcza niższa trialkiloamina, jeśli związek o ogólnym wzorze III i/lub IV występuje w postaci soli, np. w postaci fluorowcowodorku. Reakcja przebiega podczas chłodzenia, w temperaturze otoczenia lub w temperaturze podwyższonej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu reakcje tę prowadzi się pod chłodnicą zwrotną w etanolu.
Wyjściowe związki o ogólnym wzorze IV są dostępne np. z reakcji odpowiednio podstawionego kwasu salicylowego z odpowiednio podstawionym amidem salicylowym w obecności chlorku tionylu (Brunetti, H. i in., CH 388252 oraz Brunetti, H. i Luthi, C., Helv. Chim. Acta 55, 1566 (1972)). Ponadto wyjściowe związki o ogólnym wzorze IV można wytwarzać przez ogrzewanie mieszaniny odpowiednio podstawionego chlorku salicyloilu z odpowiednio podstawionym amidem salicylowym.
Sposób c):
Sposób c) odpowiada reakcji diacyloamin z hydrazynami, co jest znane per se (Einhorn, A. i in., Liebiegs Ann. Chem., 343, 229 (1905), Brunner, K., Ber. dtsch. chem. Ges., 47, 2671 (1914) oraz Mh.
PL 194 758 B1
Chem., 36, 509 (1915)). Reakcja zachodzi w polarnych, rozpuszczalnikach protycznych w warunkach słabo kwaśnej katalizy, korzystnie w wodnym roztworze kwasu octowego w podwyższonej temperaturze.
Związki o ogólnym wzorze I można również wytwarzać według dalszych sposobów, które są znane per se, np. według sposobu opisanego przez Temple, C. w The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Chemia związków heterocyklicznych), tom 37, John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1981.
Grupy osłonowe, ich wprowadzanie oraz usuwanie opisano np. w publikacjach: J.G.W. McOmie, „Protective Groups in Organie Chemistry” (Grupy osłonowe w chemii organicznej), Plenum Press, Londyn, Nowy Jork, 1973, oraz „Methoden der organischen Chemie” (Metody chemii organicznej), Houben-Weyl, 4 wydanie, tom 1571, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, a także Theodora W. Greene, Protective Groups in Organie Synthesis (Grupy osłonowe w syntezie organicznej), John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1981. W przypadku grup osłonowych charakterystyczne jest to, że można je łatwo usuwać, tj. bez zachodzenia niepożądanych reakcji ubocznych, np. solwolitycznie, redukcyjnie, fotolitycznie lub alternatywnie w warunkach fizjologicznych.
Grupy hydroksylowe mogą np. występować w postaci łatwo rozszczepialnych grup estrowych lub eterowych, korzystnie estrowych grup acylowych lub aryloacylowych albo eterowych grup cykloheteroalkilowych, aryloalkilowych lub alkoksyalkilowych, a także estrowych lub eterowych grup silylowych, zwłaszcza w postaci estrów acetylowych lub benzoilowych albo w postaci eterów czterowodoropiranylowych, benzylowych lub metoksymetylowych.
Do wytwarzania związków o ogólnym wzorze I stosuje się wyjściowe substancje o wzorach ogólnych II, III, IV oraz V. W razie konieczności można wprowadzać odpowiednie grupy osłonowe oraz wytwarzać dalsze pochodne według znanych sposobów.
Grupy osłonowe, które nie są składnikami pożądanego końcowego produktu o ogólnym wzorze I, usuwa się w sposób znany per se, np. przez solwolizę, zwłaszcza hydrolizę, alkoholizę lub hydrolizę kwasową, albo przez redukcję, ewentualnie etapami lub równocześnie.
Związki o ogólnym wzorze I można również przekształcać w inne związki o ogólnym wzorze I.
Można więc np. hydrolizować związki o ogólnym wzorze I, w których R3 oznacza rodnik estru kwasu arylokarboksylowego, do odpowiednich kwasów arylokarboksylowych, przy czym otrzymuje się związki o ogólnym wzorze I, w których R3 oznacza rodnik kwasu karboksylowego. Reakcje prowadzi się np. w mieszaninie polarnych rozpuszczalników, zawierającej cykliczny eter i alkanol z dodatkiem wodorotlenku metalu alkalicznego.
Jeśli wyjściowe związki o ogólnym wzorze I lub dowolne związki pośrednie zawierają reaktywne grupy przeszkadzające, np. karboksyl, hydroksyl lub grupy aminowe, to można je okresowo osłaniać łatwo usuwalnymi grupami osłonowymi.
W celu przygotowania wytworzonych związków o ogólnym wzorze I, lub ich soli, oraz, w razie potrzeby, związków pośrednich, wykorzystuje się zwykle stosowane sposoby, np. solwolizę nadmiaru reagentów, rekrystalizację, chromatografię, np. chromatografię podziałową, jonową lub żelową, podział między nieorganiczne i organiczne fazy rozpuszczalników; ekstrakcję jednostopniową lub wielostopniową, zwłaszcza po zakwaszeniu albo zalkalizowaniu soli, suszenie nad solami higroskopijnymi lub w podwyższonej temperaturze, w razie potrzeby z przepuszczaniem strumienia gazu; wygrzewanie; filtrację; przemywanie; rozpuszczanie; odparowanie (w razie konieczności w próżni lub w wysokiej próżni); destylację; strącanie; odwirowywanie; krystalizację, np. związków wytworzonych w postaci oleju lub z roztworu macierzystego, przy czym można również zaszczepiać końcowy produkt kryształami; liofilizację; albo połączenie dwóch lub więcej wymienionych kroków przygotowywania, które można także stosować wielokrotnie; itd.
Substancje wyjściowe oraz związki pośrednie można stosować w czystej postaci, np. po odpowiednim przygotowaniu, jak to wymieniono wyżej, w postaci częściowo oczyszczonej, albo alternatywnie np. bezpośrednio w postaci surowych produktów.
Związki te, włącznie z ich solami, można też wytwarzać w postaci wodzianów lub solwatów, albo ich kryształy mogą zawierać np. rozpuszczalnik użyty do krystalizacji.
Rozpuszczalnikami i rozcieńczalnikami są np.: woda, alkohole, np. niższe alkanole, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol lub monometylowy eter glikolu etylenowego (methylcellosolve), diole, takie jak glikol etylenowy, tri- lub poliole, takie jak gliceryna lub glikol dietylenowy, albo alkohole aromatyczne, takie jak fenol lub alkohol benzylowy, amidy kwasów, np. karboksyamidy, takie jak N,N-dimetyloformamid lub N,N-dimetyloacetamid, amidy kwasów nieorganicznych, takie jak amid kwasu heksametylofosforowego, etery, np. etery cykliczne, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, albo etery acykliczne, takie jak eter dietylowy lub dimetylowy eter glikolu etylenowego, fluorowcopochodne
PL 194 758 B1 węglowodorów, takie jak niższe fluorowcoalkany, np. chlorek metylenu lub chloroform, ketony, takie jak aceton, nitryle, takie jak acetonitryl, estry, takie jak octan etylowy, sulfotlenki dialkanowe, takie jak sulfotlenek dimetylowy, heterocykliczne związki z azotem, takie jak N-metylopirolidon lub pirydyna, węglowodory, np. niższe alkany, takie jak heksan lub heptan, albo związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen (ksyleny), albo mieszaniny tych rozpuszczalników, przy czym w każdym przypadku wyżej wymienionych reakcji oraz kroków przygotowania można wybierać odpowiednie rozpuszczalniki.
W sposobie według niniejszego wynalazku korzystnie stosuje się takie substancje wyjściowe i związki pośrednie, w każdym przypadku w wolnej postaci lub w postaci soli, które prowadzą do związków o ogólnym wzorze I lub ich soli, przedstawionych na początku jako szczególnie cenne.
W sposobie według wynalazku można stosować jako substancje wyjściowe, związki możliwe do wytworzenia w dowolnym żądanym etapie tego sposobu jako związki pośrednie, po czym można przeprowadzać brakujące etapy tego sposobu albo etapy, w których wyjściowe substancje powstają w warunkach reakcji lub stosuje się je w postaci ich pochodnych, np. soli.
Sole związków o ogólnym wzorze I można wytwarzać w sposób znany per se. Tak więc, np. addycyjne sole z kwasami związków o ogólnym wzorze l wytwarza się przez ich zadanie odpowiednim kwasem lub odpowiednim odczynnikiem jonowymiennym, zaś sole z zasadami wytwarza się przez zadanie odpowiednią zasadą lub odpowiednim odczynnikiem jonowymiennym. Sole związków o ogólnym wzorze I można przekształcać powszechnie stosowanymi sposobami w wolne związki o ogólnym wzorze I; addycyjne sole z kwasami można przekształcać np. przez zadanie odpowiednim środkiem zasadowym lub odpowiednim odczynnikiem jonowymiennym; zaś sole z zasadami można przekształcić np. przez zadanie odpowiednim kwasem lub odpowiednim odczynnikiem jonowymiennym.
Sole związków o ogólnym wzorze I można przekształcać w inne sole związków o ogólnym wzorze I sposobami znanymi per se; addycyjne sole z kwasami można przekształcić np. w inne addycyjne sole z kwasami np. przez zadanie danej soli kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, odpowiednią solą metalu, taką jak sól sodu, baru lub srebra, innego kwasu, np. octanem srebra, w odpowiednim rozpuszczalniku, w którym utworzona sól nieorganiczna, np. chlorek srebra, jest nierozpuszczalna i strąca się z mieszaniny reakcyjnej.
W zależności od sposobu postępowania lub warunków reakcji związki o ogólnym wzorze I, mające własności tworzenia soli, można wytwarzać w wolnej postaci lub w postaci soli.
W związku z bliskim pokrewieństwem między związkami o ogólnym wzorze I w wolnej postaci oraz w postaci soli, w tym co powiedziano wyżej i co jest aktualne dalej, wolne związki o ogólnym wzorze I lub ich sole należy w razie potrzeby rozumieć jednakowo i korzystnie również jako oznaczające odpowiednie sole lub wolne związki o ogólnym wzorze I.
Związki o ogólnym wzorze I, włącznie z ich solami w przypadku związków tworzących sole, można również wytwarzać w postaci ich wodzianów i/lub mogą one zawierać inne rozpuszczalniki, np., w razie potrzeby, rozpuszczalniki stosowane do krystalizacji związków, występujących w stałej postaci.
Związki o ogólnym wzorze I oraz ich sole, w zależności od wyboru wyjściowych substancji i sposobów postępowania, mogą występować w postaci jednego spośród możliwych izomerów, np. stereoizomerów lub tautomerów, albo w postaci ich mieszanin. W tym kontekście czyste izomery możliwe do uzyskania oznaczają np. czyste enancjomery, czyste diastereoizomery lub czyste tautomery. Odpowiednio mieszaniny izomerów, które mogą występować, oznaczają np. racematy lub mieszaniny diastereoizomerów. Mieszaniny izomerów związków o ogólnym wzorze I w wolnej postaci lub w postaci soli, które można wytwarzać według niniejszego sposobu lub na innej drodze, można rozdzielić na ich składniki zwykle stosowanymi sposobami, np. wykorzystując fizykochemiczne różnice pomiędzy składnikami znanymi sposobami: przez frakcjonowaną krystalizację, destylację i/lub chromatografię. Korzystnie wydziela się bardziej aktywny izomer.
Następujące przykłady mają na celu zilustrowanie wyżej przedstawionego wynalazku, ale nie ograniczają go do tych przykładów. (Jeśli nie zaznaczono inaczej, powyżej i poniżej stosuje się następujące skróty: h - godziny; t.t. - temperatura topnienia; DMSO-d6, sulfotlenek heksadeuterodimetylowy).
P r z y k ł a d I:
3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-1-(2-hydroksyetylo)-1H-[1,2,4]triazol
Z 12,0 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu tworzy się zawiesinę w 100 cm3 metanolu i zadaje 7,6 g 2-hydroksyetylohydrazyny. Mieszaninę tę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 h, ochładza i dodaje 100 cm3 wody. Strącone w trakcie ogrzewania kryszta12
PL 194 758 B1 ły odsącza się i przemywa mieszaniną metanolu i wody. Po wysuszeniu pozostaje tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 145-147°C.
Wyjściowy związek można wytworzyć np. w następujący sposób:
a) 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-on: miesza się 106,0 g chlorku salicyloilu i 93,0 g amidu salicylowego i ogrzewa w 170°C przez 30 min, aż przestanie ulatniać się chlorowodór. Mieszaninę tą chłodzi się i pozostałość krystalizuje z etanolu. Po wysuszeniu otrzymuje się 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-on w postaci żółtawych kryształów o t.t. 206-208°C.
P r z y k ł a d II:
[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octan etylowy
51,5 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][l,3]oksazyn-4-onu, 30,5 cm3 trietyloaminy i 33,4 g chlorowodorku hydrazynooctanu etylowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 h w 450 cm3 etanolu. Podczas chłodzenia produkt strąca się w postaci krystalicznej. Odsącza się go i przemywa etanolem. Po wysuszeniu pozostaje [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octan etylowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 172-174°C.
P r z y k ł a d III:
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(2,2,2-trifluoroetylo)-1H-[1,2,4]triazol
1,38 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 h z 1,6 cm 2,2,2-trifluoroetylohydrazyny w 20 cm etanolu. Mieszaniną tą chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny metanolu z wodą. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-1-(2,2,2-trifluoroetylo)-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 154-156°C.
P r z y k ł a d IV:
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(4-nitrofenylo)-1H-[1,2,4]triazol
1,0 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu, 0,5 cm3 trietyloaminy i 0,7 g chlorowodorku 4-nitrofenylohydrazyny utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 h w 10 cm3 etanolu. Podczas chłodzenia produkt strąca się w krystalicznej postaci. Odsącza się go i przemywa etanolem. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-1-(4-nitrofenylo)-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 180-183°C.
P r z y k ł a d V:
Kwas4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy
5,0 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu i 3,5 g kwasu 4-hydrazynobenzoesowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 h w 75 cm3 etanolu. Kryształy strącone podczas chłodzenia przemywa się etanolem. Po wysuszeniu pozostaje kwas 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 264-265°C.
P r z y k ł a d VI:
{4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-fenylo}morfolin-4-ylo-metanon
3,0 g kwasu 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowego (przykład V) i 1,25 cm3 1-chloro-N,N,2-trimetylo-1-propen-1-aminy [CAS-Reg.-nr 26189-59-3] miesza się przez 2 h w 50 cm3 tetrahydrofuranu. Dodaje się 2,2 cm3 trietyloaminy i 0,8 cm3 morfoliny i miesza w temperaturze pokojowej przez 18 h. Mieszaninę wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje {4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]fenylo}morfolin-4-ylo-metanon w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 157-160°C.
P r z y k ł a d VII:
{4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-fenylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metanon g kwasu 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowego (przykład V) i 1,25 cm3 1-chloro-N,N,2-trimetylo-1-propen-1-aminy miesza się przez 2 h w 50 cm3 tetrahydrofuranu. Dodaje się 2,2 cm trietyloaminy i 1 cm N-metylopiperazyny i miesza w pokojowej temperaturze przez 48 h. Mieszaninę wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje {4-[3,5-bis(hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-fenylo}-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-metanon w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 226-229°C.
PL 194 758 B1
P r z y k ł a d VIII:
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-[1,2,4]triazol g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu, 3,7 g chlorowodorku 4-metoksy-fenylohydrazyny i 3 cm3 trietyloaminy utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 h w 75 cm3 etanolu. Mieszaninę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 179-181°C.
P r z y k ł a d IX:
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(2,4-difluorofenylo)-1H-[1,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu, 3,9 g chlorowodorku 2,4-difluorofenylohydrazyny i 3 cm3 trietyloaminy utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 h w 25 cm3 etanolu. Mieszaninę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z etanolu. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-1-(2,4-difiuorofenylo)-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 144-146°C.
P r z y k ł a d X:
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-benzylo-1H-[1,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 h z 3,4 g chlorowodorku benzylohydrazyny i 5,9 cm3 trietyloaminy w 50 cm3 etanolu. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-1-benzylo-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 166-168°C.
P r z y k ł a d XI:
4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]-triazol-1-ilo-metylo]benzonitryl
5,0 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu, 3,9 g chlorowodorku 4-cyjanobenzylohydrazyny i 6 cm3 trietyloaminy utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 h w 50 cm3 etanolu. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny etanolu z wodą. Po wysuszeniu pozostaje 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]-triazol-1-ilometylo]benzonitryl w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 147-149°C.
P r z y k ł a d XII:
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(4-dietyloamino-benzylo)-1H-[1,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 h z 5,4 g chlorowodorku 4-dietyloaminobenzylohydrazyny i 6,7 cm3 trietyloamio ny w 50 cm etanolu. Mieszaninę tę wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-1-(4-dietyloaminobenzylo)-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 125-127°C.
P r z y k ł a d XIII:
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(4-pirolidyn-1-ylo-benzylo)-1H-[1,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 h z 5,2 g chlorowodorku (4-pirolidyn-1-ylo-benzylo)hydrazyny i 6,7 cm3 trietyloaminy w 50 cm3 etanolu. Mieszaninę tę wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octanu etylowego z heksanem. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-1-(4-pirolidyn-1-ylobenzylo)-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 153-155°C.
Wyjściowy związek można wytworzyć np. w następujący sposób:
a) Chlorowodorek (4-pirolidyn-1-ylo-benzylo)hydrazyny: 7,0 g 4-pirolidynobenzaldehydu i 5,3 g karbazamu tert-butylowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 h w 50 cm3 etanolu. Mieszaninę tę chłodzi się, rozcieńcza etanolem do 250 cm3, dodaje 1,0 g palladu na węglu (10%) i tą mieszaninę uwodornia się, aż zostanie wchłonięty 1 mol wodoru na mol wyjściowego związku. Katalizator odsącza się, a przesącz zatęża do sucha w wyparce obrotowej. Pozostałość umieszcza się w 90 cm3 4M chlorowodoru w dioksanie i pozostawia w pokojowej temperaturze na 20 h. Po
PL 194 758 B1 liofilizacji otrzymuje się chlorowodorek (4-pirolidyn-1-ylo-benzylo)hydrazyny w postaci żółtawego ciała stałego. MS: 192 (M++H).
P r z y k ł a d XIV:
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-pirydyn-4-ylometylo)-1H-[1,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 h z 5,9 g chlorowodorku 4-hydrazynometylopirydyny [CAS-Reg. nr 89598-56-1] i 10cm31 rietyloominyw 55cm3 etanolu. Mieszzninętę chłoodi się,wlewa ddwooy.ekktrahujeootanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-1-(pirydyn-4-ylometylo}-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 197-199°C.
P r z y k ł a d XV:
3.5- bis(2-hydroksyfenylo)-1-(pirydyn-3-ylometylo)-1H-[1,2,4]triazol
5,0 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 h z 6,2 g chlorowodorku 3-hydrazyno-metylopirydyny (57616-01-0) i 13 cm3 trietyloaminy w 50 cm3 etanolu. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-1-(pirydyn-3-ylometylo)-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 174-176°C.
P r z y k ł a d XVI:
3.5- bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1-{2-hydroksyetylo)-1H-[1,2,4]triazol
15,0 g 6-chloro-2-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 h z 4 cm3 hydroksyetylohydrazyny w 50 cm3 etanolu. Kryształy strącone podczas chłodzenia krystalizuje się z mieszaniny etanolu z wodą. Po wysuszeniu pozostaje
3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1-(2-hydroksyetylo)-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 166-170°C.
Wyjściowy związek można wytworzyć np. w następujący sposób:
a) 6-chloro-2-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-on: 40,0 g 5-amidu chlorosalicylowego i 54,0 kwasu 5-chlorosalicylowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 400 cm ksylenu po dodaniu 2,5 cm pirydyny. W ciągu 2 h dodaje się 38 cm chlorku tionylu, miesza się mieszaninę jeszcze przez 1 h, a następnie oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w 200 cm3 etanolu, odsącza i przemywa etanolem. Po wysuszeniu otrzymuje się 6-chloro-2-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-on w postaci żółtawych kryształów o t.t. 246-248°C.
P r z y k ł a d XVII:
Kwas 4-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy
3,0 g 6-chloro-2-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu i 1,7 g kwasu hydrazynobenzoesowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 h w 40 cm etanolu. Kryształy strącone podczas chłodzenia przekrystalizowuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje kwas 4-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 275-278°C.
P r z y k ł a d XVIII:
3.5- bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1-(pirydyn-2-ylometylo)-1H-[1,2,4]triazol
3,0 g 6-chloro-2-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu utrzymuje się w stanie o
wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 h z 1,7 g chlorowodorku 2-hydrazynometylopirydyny i 3 cm trietyloaminy w 50 cm3 etanolu. Kryształy strącone podczas chłodzenia przemywa się etanolem. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1-(pirydvn-2-ylometylo)-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 227-229°C.
P r z y k ł a d XIX:
3.5- bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1-(4-dimetyloaminobenzylo)-1H-[1,2,4]triazol
3,0 g 6-chloro-2-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 h z 2,2 g chlorowodorku 4-dimetyloaminobenzylohydrazyny i 3 cm trietyloaminy w 50 cm etanolu. Kryształy strącone podczas chłodzenia przemywa się etanolem. Po wysuszeniu pozostaje 3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1-(4-dimetyloaminobenzylo)-1H-[1,2,4]triazol w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 205-207°C.
PL 194 758 B1
P r z y k ł a d XX:
Kwas 4-[3,5-bis(5-fluorc>-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-benzoesowy
2,5 g 6-fluoro-2-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu i 1,6 g kwasu 4-hydrao zynobenzoesowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 h w 25 cm etanolu. Mieszaninę tą chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octanu etylowego z heksanem. Po wysuszeniu pozostaje kwas 4-[3,5-bis(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-benzoesowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 252-255°C.
Wyjściowy związek można wytworzyć np. w następujący sposób:
a) 6-fluoro-2-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-on: 4,3 g amidu 5-fluorosalicylowego i 4,7 g kwasu 5-fluorosalicylowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 50 cm3 ksylenu po dodaniu 0,3 cm3 pirydyny. W ciągu 2 h dodaje się 4,4 cm3 chlorku tionylu, miesza się tę mieszaninę jeszcze przez 1 h, a następnie oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości tworzy się zawiesinę w 30 cm3etanolu, odsącza i przemywa etanolem. Po wysuszeniu otrzymuje się 6-fluoro-2-(5-fluoro-2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-on w postaci lekko żółtych kryształów o t.t. 250-252°C.
P r z y k ł a d XXI:
Kwas 4-[3,5-bis(2-hydroksy-5-metylofenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy
1,15 g 2-(6-hydroksy-m-tolilo)-6-metylo-4H-[1,3]benzoksazyn-4-onu [CAS-Reg. nr 24798-62-7]
0,6 g kwasu 4-hydrazynobenzoesowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez h w 15cm3 etanolu. Kryształystrąccoe ppodczschłoodzniakrystalizujesięz izzoroopnolu.Po wysuszeniu pozostaje kwas 4-[3,5-bis(2-hydroksy-5-metylofenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 268-269°C.
P r z y k ł a d XXII:
Kwas [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octowy
0,6 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) rozpuszcza się w 20 cm3 metanolu z 0,4 g wodorotlenku sodowego i mieszaninę tę miesza się w pokojowej temperaturze przez 2 h. Zakwasza się ją 1 N kwasem solnym i odsącza strącone kryształy. Po przemyciu wodą i wysuszeniu pozostaje kwas [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 231-233°C.
P r z y k ł a d XXIII:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-metyloacetamid
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) rozpuszcza się w 15 cm3 etanolu i zadaje 0,8 cm3 8M metyloaminy w etanolu. Mieszaninę tę miesza się w 60°C przez h, a następnie chłodzi. Kryształy strącone w trakcie chłodzenia odsącza się i przemywa etanolem. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-metyloacetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 247-249°C.
P r z y k ł a d XXIV:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-hydroksyetylo)acetamid
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) rozpuszcza się w 10 cm3 etanoloaminy i miesza w pokojowej temperaturze przez 2 h. Mieszaninę tę zatęża się do sucha w próżni, a pozostałość krystalizuje z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-hydroksyetylo)acetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 208-211°C.
P r z y k ł a d XXV:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-metoksyetylo)acetamid
4,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) rozpuszcza się w 30 cm3 2-metoksyetyloaminy i mieszaninę tę miesza się w pokojowej temperaturze przez 2 h. Zatęża się ją do sucha w próżni i pozostałość krystalizuje z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-metoksyetylo)acetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 184-186°C.
P r z y k ł a d XXVI:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2,3-dihydroksypropylo)acetamid
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 2,4 g (+/-)3-amino-1,2-propandiolu ogrzewa się w 60°C przez 2 h w 10 cm3 etanolu. Kryształy strącone podczas
PL 194 758 B1 chłodzenia odsącza się i przemywa etanolem. Po wysuszeniu pozostaje2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2,3-dihydroksypropylo) acetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 180-181°C.
P r z y k ł a d XXVII:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-morfolin-4-ylo-etylo)acetamid
5,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 2,9 cm3 4-(2o
-aminoetylo)morfoliny utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 h w 50 cm tetrahydrofuranu. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-morfolin-4-yloetylo)acetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 180-182°C.
P r z y k ł a d XXVIII:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloacetamid
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 8 cm3 N-metyloetanoloaminy ogrzewa się w 60°C przez 1 h. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-hydroksyetylo)-N-metyloacetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 101-104°C.
P r z y k ł a d XXIX:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]acetamid
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 10 cm3 2-(2-aminoetoksy)etanolu miesza się w pokojowej temperaturze przez 2 h. Mieszaninę tę wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]acetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 173-174°C.
P r z y k ł a d XXX:
N-{2-[bis(2-hydroksyetylo)amino]etylo}-2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]acetamid 2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 1,0 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)etylenodiaminy utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 h w 8 cm3 etanolu. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu chromatograficznemu na żelu krzemionkowym. Po zatężeniu i wysuszeniu pozostaje N-{2-[bis(2-hydroksyetylo)amino]etylo}-2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]acetamid w postaci bezbarwnej pianki. Wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy 60, chlorek metylenu/metanol = 9/1). 1H-NMR (DMSO-d6): 2,5 (m, 6H), 3,1 (m, 2H); 3,4 (m, 4H), 4,2 (bs, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (t, 1H), 11,0 ppm (s, 1H).
P r z y k ł a d XXXI:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyloetylo)acetamid 2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 2,0 g 2-amino-1,3-propandiolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 h w 8 cm3 etanolu. Kryształy strącone podczas chłodzenia przekrystalizowuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyloetylo)acetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 212-214°C.
P r z y k ł a d XXXII:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-[2-(4-metylopiperyzyn-1-ylo)etylo]acetamid 3 g [3,5-bis(2-hydroksyfenyloH1,2,4]triazol-1-iio]octanu eeylowego (przykład II) i 2,5 g 2--4-metylopiperazyn-1-ylo)etyloaminy utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 h w 40 cm3 etanolu. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu chromatograficznemu na żelu krzemionkowym. Po zatężeniu i wysuszeniu otrzymuje się 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]acetamid w postaci bezbarwnej pianki. Wartość Rf: 0,17 (żel krzemionkowy 60, chlorek metylenu/metanol = 9/1). 1H-NMR (DMSO-d6): 2,1 (s, 3H), 2,3 (m, 10H), 3,15 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 8,0 (m,2H), 11,0 ppm (s, 1H).
PL 194 758 B1
P r z y k ł a d XXXIII:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N,N-dimetyloacetamid
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) rozpuszcza się w 15 cm3 etanolowego roztworu dimetyloaminy (33%) i miesza ten roztwór w 60°C przez 20 h. Kryształy strącone podczas chłodzenia przekrystalizowuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N,N-dimetyloacetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 196-197°C.
P r z y k ł a d XXXIV:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-1-morfolin-4-yloetanon
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 8 cm3 morfoliny utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 h. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octan etylowy/heksan. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-1-morfolin-4-yloetanon w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 149-151°C.
P r z y k ł a d XXXV:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-1-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etanon
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 8,0 cm3
1- metylopiperazyny miesza się w 80°C przez 3 h. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z etanolu. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-1-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etanon w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 199-201°C.
P r z y k ł a d XXXVI:
N-benzylo-2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-metyloacetamid
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 9 cm3 N-metylobenzyloaminy miesza się w 80° przez 16 h. Mieszaniną tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny etanolu z wodą. Po wysuszeniu pozostaje N-benzylo-2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-metyloacetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 179-180°C.
P r z y k ł a d XXXVII:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N,N-bis(2-hydroksyetylo)acetamid
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 6,5 g dietanoloaminy utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 h w 5 cm3 etanolu. Mieszaninę, tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu chromatograficznemu na żelu krzemionkowym. Po zatężeniu i wysuszeniu otrzymuje się 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N,N-bis(2-hydroksyetylo)acetamid w postaci bezbarwnej pianki. Wartość Rf: 0,28 (żel krzemionkowy 60, chlorek metylenu/metanol = 9/1). 1H-NMR (DMSO-d6): 3,2-3,6 (m, 8H), 4,4-5,1 (b, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 10,4 (bs, 1H), 11,05 ppm (s, 1H).
P r z y k ł a d XXXVIII:
2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloacetamid
2,0 g [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład II) i 9 cm3 N,N,N'-trimetyloetylenodiaminy miesza się w 80°C przez 5 h. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje
2- [3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-dimetyloaminoetylo)-N-metyloacetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 172-174°C.
P r z y k ł a d XXXIX:
2-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-morfolin-4-ylo-etylo)acetamid
4,0 g [3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octanu etylowego (przykład XL) i 2,6 g 4-(2-aminoetylo)morfoliny utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 h o
w 50 cm etanolu. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość
PL 194 758 B1 krystalizuje się z izopropanolu. Po wysuszeniu pozostaje 2-[3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-N-(2-morfolin-4-ylo-etylo)acetamid w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 224-226°C.
P r z y k ł a d XL:
[3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]-octan etylowy
6,0 g chloro-2-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksyn-4-onu (przykład XVI), 3,0 cm3 trietyloaminy i 3,3 g chlorowodorku hydrazynooctanu etylowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 h w 60 cm3 etanolu. Podczas chłodzenia strąca się produkt w krystalicznej postaci. Odsącza się go i przemywa etanolem. Po wysuszeniu otrzymuje się [3,5-bis(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]octan etylowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 195-200°C.
P r z y k ł a d XLI:
Kwas 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy
4,8 g 2-(2-hydroksyfenylo)benz[e][1,3]oksazyn-4-onu i 3,5 g kwasu 2-hydrazynobenzoesowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 h w 10 cm3 etanolu. Mieszaninę tę chłodzi się, wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża w wyparce obrotowej. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octan etylowy/heksan. Po wysuszeniu otrzymuje się kwas 2-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 132-138°C.
P r z y k ł a d XLII:
4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesan etylowy g kwasu 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesowego (przykład V) i 0,5 cm3 kwasu siarkowego utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 h w 200 cm3 etanolu. Kryształy strącone podczas chłodzenia krystalizuje się z mieszaniny izopropanolu z wodą. Po wysuszeniu otrzymuje się 4-[3,5-bis(2-hydroksyfenylo)-[1,2,4]triazol-1-ilo]benzoesan etylowy w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 148-149°C.
PRZYKŁADY od A do D: Preparaty farmaceutyczne
Przez wyrażenie „czynny składnik” należy niżej rozumieć związek o ogólnym wzorze I, w wolnej postaci lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, a zwłaszcza związek tego rodzaju, który opisano jako produkt jednego z powyższych przykładów.
P r z y k ł a d A:
Tabletki, z których każda zawiera 200 mg czynnego składnika, można wytwarzać w następujący sposób:
| Kompozycja (10000 tabletek) | |
| Czynny składnik | 2000,0 g |
| Laktoza | 500,0 g |
| Skrobia ziemniaczana | 352,0 g |
| Żelatyna | 8,0 g |
| Talk | 60,0 g |
| Stearynian magnezowy | 10,0 g |
| Krzemionka (mocno rozdrobniona) | 20,0 g |
| Etanol | ile trzeba |
| Czynny składnik miesza się z laktozą i 292 g skrobi ziemniaczanej i mieszaninę tę zwilża się |
etanolowym roztworem żelatyny oraz granuluje przesz sito. Po wysuszeniu pozostałą skrobię ziemniaczaną, stearynian magnezowy, talk oraz krzemionkę miesza się razem i mieszaninę tę sprasowuje się w celu wytworzenia tabletek, z których każda waży 295,0 mg i zawiera 200 mg czynnego składnika oraz w razie potrzeby może być zaopatrzona w nacięcia ułatwiające łamanie w celu dokładniejszego dobrania dawki.
P r z y k ł a d B:
Powlekane tabletki, z których każda zawiera 400 mg czynnego składnika, można wytwarzać w następujący sposób:
| Kompozycja (1000 tabletek) | |
| Czynny składnik | 400,0 g |
| Laktoza | 100,0 g |
| Skrobia kukurydziana | 70,0 g |
| Talk | 8,5 g |
| Stearynian wapniowy | 1,5 g |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 2,36 g |
PL 194 758 B1
Szelak 0,64 g
Woda iletreeaa
Dichlorometan iietreeaa
Czynny składnik, laktozę i 60 g skrobi kukurydzianej miesza się, zwilża i granuluje z pastą, wytworzoną z 15 g skrobi kukurydzianej i wody (z ogrzewaniem). Granulat suszy się i dodaje pozostałą skrobię ziemniaczaną, talk oraz stearynian wapniowy i miesza z tym granulatem. Mieszaninę tę sprasowuje się w celu wytworzenia tabletek, które powleka się roztworem hydroksypropylometylocelulozy i szelaku w dichlorometanie; końcowa masa powleczonej tabletki wynosi 583 mg.
P r z y k ł a d C:
Kapsułki z twardej żelatyny, zawierające po 500 mg czynnego składnika, można wytwarzać np. w następujący sposób:
| Kompozycja (na 1000 kapsułek): | |
| Czynny składnik | 500,0 g |
| Laktoza | 250,0 g |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 30,0 g |
| Dodecylosiarczan sodowy | 2,0 g |
| Stearynian magnezowy | 8,0 g |
| Dodecylosiarczan sodowy wsiewa się do liofilizowanego czynnego składnika przez sito o szero- |
kości oczek 0,2 mm. Obydwa składniki miesza się dokładnie ze sobą. Następnie wsiewa się najpierw laktozę przez sito o szerokości oczek 0,6 mm, a potem wsiewa się mikrokrystaliczną celulozę przez sito o szerokości oczek 0,9 mm. Następnie składniki te znów miesza się dokładnie przez 10 minut. W końcu wsiewa się stearynian magnezowy przez sito o szerokości oczek 0,8 mm. Po 3 minutach dalszego mieszania po 790 mg wytworzonej kompozycji rozdozowuje się do kapsułek z twardej żelatyny o odpowiednim rozmiarze.
P r z y k ł a d D:
Proszek zawiesinowy do podawania doustnego, zawierający 300 mg czynnego składnika, można wytwarzać np. w następujący sposób:
| Kompozycja (1 podawanie) | |
| Czynny składnik | 300 mg |
| Hydroksypropyloceluloza (Klucel HF) | 50 mg |
| Kwas winowy | 100 mg |
| Dodecylosiarczan sodowy | 100 mg |
| Dodecylosiarczan sodowy wsiewa się do liofilizowanego czynnego składnika przez sito o szero- |
kości oczek 0,2 mm. Obydwa składniki miesza się dokładnie ze sobą. Następnie wsiewa się mikrokrystaliczną celulozę przez sito o szerokości oczek 0,9 mm. Potem składniki te znów miesza się dokładnie przez 10 minut. W końcu wsiewa się kwas winowy przez sito o szerokości oczek 0,8 mm. Po 3 minutach dalszego mieszania mieszaninę tę rozdozowuje się do pojemników o pojemności przynajmniej 10 cm3. Przed użyciem mieszaninę tę uzupełnia się wodą do 10 cm3 i energicznie wstrząsa.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie podstawionych 3,5-difenylo-1,2,6-triazoli o ogólnym wzorze I w którymPL 194 758 B1Ri i oraz R5 równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, fluorowiec, alboCi-Cy-alkil,R2 oraz R4 oznaczają wodór,R3 oznacza hydroksy-Ci-Cy-alkil; fluorowco-Ci-Cy-alkil; karboksy-Ci-Cy-alkil; Ci-Cy-alkoksykarbonylo-Ci-Cy-alkil; R6RyN-C(O)-Ci-Cyalkil, w którym R6 oraz Ry równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, Ci-Cy-alkil, hydroksy-Ci-Cy-alkil, alkoksy-Ci-Cy-alkil, hydroksyalkoksyCi-Cy-alkil, N,N-di-Ci-Cy-alkiloamino-Ci-Cy-alkil, N,N-di(hydroksy-Ci-Cy-alkilo)amino-Ci-Cy-alkil, albo razem, wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień azaalicykliczny posiadający 6 atomów w pierścieniu oraz dodatkowo posiadający w pierścieniu oprócz atomu azotu jeden inny heteroatom wybrany spośród atomów tlenu i azotu, przy czym pierścień azaalicykliczny jest ewentualnie podstawiony przez Ci-Cy-alkil; fenyl podstawiony przez karboksyl, grupę nitro, fluorowiec, Ci-Cy-alkoksyl albo grupę heterocykloalkilokarbonylową zawierającą 6 atomów w pierścieniu, z których co najmniej jeden jest wybrany spośród atomów azotu i tlenu, ewentualnie podstawioną przez Ci-Cy-alkil; fenylo-Ci-Cy-alkil, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, N,N-di-Ci-Cyalkiloaminową lub grupę pirolidynową; albo Ci-Cy-alkil podstawiony przez pierścień pirydynowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków do leczenia chorób, które wywołują nadmiar metali w ciele ludzkim lub zwierzęcym.
- 2. Podstawione 3,5-difenylo-i,2,4-triazole o ogólnym wzorze I w którymRi oraz R5 równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, fluorowiec, albo Ci-Cy-alkil,R2 oraz R4 oznaczają wodór,R3 oznacza hydroksy-Ci-Cy-alkil; fluorowco-Ci-Cy-alkil; karboksy-Ci-Cy-alkil; Ci-Cy-alkoksykarbonylo-Ci-Cy-alkil; R6RyN-C(O)Ci-Cy-alkil, w którym R6 oraz Ry równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, Ci-Cy-alkil, hydroksy-Ci-Cy-alkil, alkoksy-Ci-Cy-alkil, hydroksyalkoksyCi-Cy-alkil, N,N-di-Ci-Cy-alkiloamino-Ci-Cy-alkil, N,N-di(hydroksy-Ci-Cy-alkilo)amino-Ci-Cy-alkil, albo razem, wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień azaalicykliczny posiadający 6 atomów w pierścieniu oraz dodatkowo posiadający w pierścieniu oprócz atomu azotu jeden inny heteroatom wybrany spośród atomów tlenu i azotu, przy czym pierścień azaalicykliczny jest ewentualnie podstawiony przez Ci-Cy-alkil; fenyl podstawiony przez karboksyl, grupę nitro, fluorowiec, Ci-Cy-alkoksyl albo grupę, heterocykloalkilokarbonylową zawierającą 6 atomów w pierścieniu, z których co najmniej jeden jest wybrany spośród atomów azotu i tlenu, ewentualnie podstawioną przez Ci-Cy-alkil; fenylo-Ci-Cy-alkil, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, N,N-di-Ci-Cy-alkiloaminową lub grupę pirolidynową albo Ci-Cy-alkil podstawiony przez pierścień pirydynowy, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania jako leki do leczenia chorób, które wywołują nadmiar metali w ciele ludzkim lub zwierzęcym, albo są tym nadmiarem powodowane.
- 3. Preparaty farmaceutyczne zawierające co j eden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienne tym, że zawierają przynajmniej jeden podstawiony 3,5-difenylo-i,2,4-triazol o ogólnym o ogólnym wzorze IPL 194 758 B1 w którymRi oraz R5 równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, fluorowiec, albo Ci-Cy-alkil,R2 oraz R4 oznaczają wodór,R3 oznacza hydroksy-Ci-Cy-alkil; fluorowco-Ci-Cy-alkil; karboksy-Ci-Cy-alkil; Ci-Cy-alkoksykarbonylo-Ci-Cy-alkil; R6RyN-C(O)-Ci-Cy-alkil, w którym R6 oraz Ry równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, Ci-Cy-alkil, hydroksy-Ci-Cy-alkil, alkoksy-Ci-Cy-alkil, hydroksyalkoksy-Ci-Cy-alkil, N,N-di-Ci-Cy-alkiloamino-Ci-Cy-alkil, N,N-di(hydroksy-Ci-Cy-alkilo)amino-Ci-Cy-alkil, albo razem, wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień azaalicykliczny posiadający 6 atomów w pierścieniu oraz dodatkowo posiadający w pierścieniu oprócz, atomu azotu jeden inny heteroatom wybrany spośród atomów tlenu i azotu, przy czym pierścień azaalicykliczny jest ewentualnie podstawiony przez Ci-Cy-alkil; fenyl podstawiony przez karboksyl, grupę nitro, fluorowiec, Ci-Cy-alkoksyl albo grupę heterocykloalkilokarbonylową zawierającą 6 atomów w pierścieniu, z których co najmniej jeden jest wybrany spośród atomów azotu i tlenu, ewentualnie podstawioną przez Ci-Cy-alkil; fenylo-Ci-Cy-alkil, w którym pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników wybranych z grupy obejmującej grupę cyjanową, N,N-di-Ci-Cyalkiloaminową lub grupę pirolidynową; albo Ci-Cy-alkil podstawiony przez pierścień pirydynowy, albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 4. Nowe, podstawione 3,5-difenylo-i,2,4-triazole o ogólnym wzorze I w którymRi oraz R5 równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór, fluorowiec albo Ci-Cy-alkil,R2 oraz R4 oznaczają wodór,R3 oznacza R6RyN-C(O)-Ci-Cy-alkil, w którym R6 oraz Ry równocześnie lub niezależnie jedno od drugiego oznaczają wodór; Ci-Cy-alkil; hydroksy-Ci-Cy-alkil; alkoksy-Ci-Cy-alkil; hydroksyalkoksy-Ci-Cy-alkil; N,N-di-Ci-Cy-alkiloamino-Ci-Cy-alkil; N,N-di(hydroksy-Ci-Cy-alkilo)amino-Ci-Cy-alkil albo razem, wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą pierścień azaalicykliczny, posiadający 6 atomów w pierścieniu, oraz dodatkowo oprócz atomu azotu, ewentualnie zawierający w pierścieniu jeden dodatkowy heteroatom wybrany spośród atomów tlenu i azotu, przy czym pierścień azaalicykliczny jest ewentualnie podstawiony przez Ci-Cy-alkil; fenyl podstawiony przez jeden lub więcej rodników wybranych z grupy obejmującej karboksyl albo grupę heterocykloalkilokarbonylową zawierającą 6 atomów w pierścieniu, z których co najmniej jeden jest wybrany spośród atomów azotu i tlenu, ewentualnie podstawioną przez Ci-Cy-alkil; fenylo-Ci-Cy-alkil, w którym cząsteczka fenylowa jest podstawiona przez grupę cyjanową grupę N,N-di-Ci-Cy-alkiloaminową lub pirolidynową lub Ci-Cy-alkil podstawiony przez pierścień pirydynowy oraz ich sole;PL 194 758 B1
- 5. Nowe, podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole o ogólnym wzorze I według zastrz. 4, znamienne tym, żn wybrzen są o grupy, nbejmującej:{4i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizon|i1iiln]eneyln}i(4imnrylnoionrzoyei1iyln)mnrzene;{4t[3,5tbis(2thySrgksyedeylg)t[1,2,4]rrizog|t1tilg]edeylg}mgegliet4tylgtmdrzygy;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]i1i(4imnrylnoionrzoyei1iyln)nrzene;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rizonli1iiln]i1imnenliei4iylntnrzene;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iO,Oibis(2ihySrnksynryln)zcnrzmiS;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iO,OiSirenrylnzcnrzmiS;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOi(2,3iSihySrnksyornoyln)zcnrzmiS;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOi(2iSimnrylnzmiennryln)iOimnrylnzcnrzmiS;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOi(2ihySrnksyi1ihySrnksymnrylnnryln)zcnrzmiS;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOi(2ihySrnksynryln)zcnrzmiS;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOi(2ihySrnksynryln)iOimnrylnzcnrzmiS;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOi(2imnrnksynryln)zcnrzmiS;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOi[2i(2ihySrnksynrnksy)nryln]zcnrzmiS;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOimnrylnzcnrzmiS;3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i1i(4iSinrylnzmienbneoyln)i1Hi[1,2,4]rrizonl;3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i1i(4ioirnliSyei1iylnbneoyln)i1Hi[1,2,4]rrizonl;3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i1i(oirySyei3iylnmnryln)i1Hi[1,2,4]rrizonl;3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i1i(oirySyei4iylnmnryln)i1Hi[1,2,4]rrizonl;3,5ibis(5ichlnrni2ihySrnksyeneyln)i1i(4iSimnrylnzmienbneoyln)i1Hi[1,2,4]rrizonl;3,5ibis(5ichlnrni2ihySrnksyeneyln)i1i(oirySyei2iylnmnryln)i1Hi[1,2,4]rrizonl;kwzs 4i[3,5ibis(2ihySrnksyi5imnrylneneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]bneonnsnwy;kwzs 4i[3,5ibis(5ichlnrni2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]bneonnsnwy;kwzs 4i[3,5ibis(5iflgnrni2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]bneonnsnwy;Oi{2i[bis(2ihySrnksynryln)zmien]nryln}i2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]zcnrzmiS;kwzs 2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]bneonnsnwy;nrzo ich ezrmzcngrycoein Snousocozlen snln.
- 6. Kwez 4-13.5-dist2-dyyrzdksfenylo-)11.5.5-triazol-11ilcdbbnyondswe oraz jecjo fć^rr^^c^^L^tr^c^^ein Snotsocozlen snln.
- 7. Onwy onSsrzwiney 3,5tSieneylgt1,2,4trrizonl n noóleym wonren I wybrzey o ortoy nbnjmgjącnj:2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOi(2imnenliei4iylninryln)zcnrzmiS;2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOi[2i(4imnrylnoionrzoyei1iyln)nryln]zcnrzmiS;2i[3,5ibis(5ichlnrni2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOi(2imnenliei4iylninryln)zcnrzmiS;Oibneoylni2i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]iOimnrylnzcnrzmiS;nrzo ich ezrmzcngrycoein Snotsocozlen snln.
- 8. Ppono^^z rermazcutyyceyzowierareccnąjmnieLjensndsnugsocolnyCermazcutyyceienydnik, znamienny tym, żn ozwinrz cn ezjmeinj jnSne enwy, onSsrzwiney 3,5tSieneylgt1,2,4trrizonl n noóleym wonron I nkrnślney w ozsrro. 4 zlbn 5 zlbn 7, lub jnon ezrmzcngrycoein Snotsocozleą sól.
- 9. Prenorarrermazcutyycey zowierareccnąjmnieL j ensndsnutsocolnyCermazcutyyceienydśik, znamienny tym, żn ozwinrz kwzs 4i[3,5ibis(2ihySrnksyeneyln)i[1,2,4]rrizonli1iiln]bneonnsnwy zlbn jnon ezrmzcngrycoein Snotsocozleą sól.
- 10. Zastadswesie nyweyh, ponstawiorιyyh 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli o ogolnem wzor-zo I ο-γζślneych w ozsrro. 4 zlbn 5, zlbn 7 Sn wyrwzrozeiz ornozrzrów ezrmzcngrycoeych Sn lnconeiz chnrób, krórn wywnUgją ezSmizr mnrzli w ciele lgSokim lgb owinroęcym.
- 11. Zastodswesie kwess4-[3.5-dist2-hyysodksCenylo--11.2.4-triazol-1-ilorbbnyondswenoalbbr jo- ezrmzcngrycoein Snogsocozleej snli Sn wyrwzrozeiz ornozrzrów ezrmzcngrycoeych Sn lnconeiz chnrób, krórn wywnUgją ezSmizr mnrzli w ciele lgSokim lgb owinroęcym.
- 12. Nowe, ponstawiody3.5-diSenylo-1.2.4--riazoleo ogolnem weorzo I odrzdlodyw zostrz.4 al· bn 5, zlbn 7 Sn ozsrnsnwzeiz jzkn leki.
- 13. Kwaz 4-β,5-bist2-dyyrodksCenylo-)11,5,5]triazol-11ilorbbnyondswe albo jj-o fermaceutaczein Snogsocozlez sól Sn ozsrnsnwzeiz jzkn lek.
- 14. Sponsó weCwerzosia neweyh, ponstawiodyyh 3.5-direnylo-1.2.4-triazoli o ogolnem wwo-zo I nkrnślneym w ozsrro. 4, nrzo ich snli, znamienny tym, żn nbejmujnPL 194 758 B1a) poddaniereakcjizwiązkówo ogólnym wzoizell, w którym R1, R2, R4 orao R5 oonacoajz to samo, co oCraślono o oastro. 4, oaś X ooyacoa anion, ea owizoCami o ogólnym wooroa IIIR3-NH-NH2 (III) w którym R3 ooyacoa to samo, co oCraślono w oastro. 4, lub o ich solami; albob) poddania raaCcji owizoCWw o ogólnym wooroa IV w Ctórym Ri, R4, orao R5 oonacoajz to samo, co oCraślono w oastro. 4, lub ich soli, oa owizoCami o ogólnym wooroa III, w Ctórym R3 oonacoa to samo, co oCraślono w oastro. 4, lub o ich solami, alboc) poddania raaCcji owizoCów o ogólnym wooroa V w Ctórym Ri, R2, R4 orao R5 oonacoajz to samo, co oCraślono w oastro. 4, oa owizoCami o ogólnym wooroa III, w Ctórych R3 oonacoa to samo, co oCraślono w oastro. 4, lub o ich solami;a następnia, awantualnia proaCsotałcania otreymanago nowago, oodstawionago 3,5-difanylo1,2,4-triaoolu o wooroa I, w inny nowy, podstawiony 3,5-difanylo-1,2,4-triaeol o wooroa I proao usunięcia grup oabaopiacoajzcych, orao awantualnia proaCsotałcania otreymanago nowago, podstawionago 3,5-difanylo-1,2,4-triaeolu o wooroa I w nowy, podstawiony 3,5-difanylo-1,2,4-triaeol o wooroa I poproao raaCcję hydrolioy i/lub awantualnia proaCsotałcania wytworeonaj soli nowago, podstawionago 3,5-difanylo-1,2,4-triaeolu o wooroa I w nowy, podstawiony 3,5-difanylo-1,2,4-triaeol o wooroa I w postaci wolnaj lub w innz sól i/lub, awantualnia, proaCsotałcania nowago, podstawionago 3,5-difanylo-1,2,4-triaoolu o wooroa I wytworeonago w postaci wolnaj, majzcago własności tworoania soli, w sól.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH159396 | 1996-06-25 | ||
| PCT/EP1997/003315 WO1997049395A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-06-24 | Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330119A1 PL330119A1 (en) | 1999-04-26 |
| PL194758B1 true PL194758B1 (pl) | 2007-07-31 |
Family
ID=4214048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL330119A PL194758B1 (pl) | 1996-06-25 | 1997-06-24 | Zastosowanie podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli, preparat zawierający podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole, nowe podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole preparat je zawierający, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania nowych podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6465504B1 (pl) |
| EP (1) | EP0914118B1 (pl) |
| JP (1) | JP3541042B2 (pl) |
| KR (1) | KR100616378B1 (pl) |
| CN (1) | CN1146415C (pl) |
| AP (1) | AP1127A (pl) |
| AR (1) | AR007479A1 (pl) |
| AT (1) | ATE226435T1 (pl) |
| AU (1) | AU718037B2 (pl) |
| BG (1) | BG64248B1 (pl) |
| BR (1) | BR9709973A (pl) |
| CA (1) | CA2255951C (pl) |
| CY (2) | CY2429B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291470B6 (pl) |
| DE (3) | DE122007000020I1 (pl) |
| DK (1) | DK0914118T3 (pl) |
| ES (1) | ES2187785T3 (pl) |
| FR (1) | FR06C0049I2 (pl) |
| GE (1) | GEP20084355B (pl) |
| HK (1) | HK1020530A1 (pl) |
| HU (1) | HU226232B1 (pl) |
| IL (1) | IL127212A0 (pl) |
| LT (1) | LTC0914118I2 (pl) |
| LU (1) | LU91291I2 (pl) |
| MY (1) | MY129541A (pl) |
| NL (1) | NL300248I2 (pl) |
| NO (3) | NO317180B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ333308A (pl) |
| OA (1) | OA10946A (pl) |
| PL (1) | PL194758B1 (pl) |
| PT (1) | PT914118E (pl) |
| RU (1) | RU2208010C2 (pl) |
| SI (1) | SI0914118T1 (pl) |
| SK (1) | SK284319B6 (pl) |
| TR (1) | TR199802693T2 (pl) |
| TW (1) | TW533205B (pl) |
| WO (1) | WO1997049395A1 (pl) |
Families Citing this family (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6677487B2 (en) | 2001-08-30 | 2004-01-13 | Pharmacia Corporation | α-haloenamine reagents |
| GB0126618D0 (en) | 2001-11-06 | 2002-01-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2192494B1 (es) * | 2002-03-27 | 2005-02-16 | Consejo Superior De Investigaciones Cientificas | Derivados de 1,2,4-triazol con propiedades cannabinoides. |
| US8829198B2 (en) * | 2007-10-31 | 2014-09-09 | Proteotech Inc | Compounds, compositions and methods for the treatment of beta-amyloid diseases and synucleinopathies |
| GB0223978D0 (en) * | 2002-10-15 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compound |
| US20090227647A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-10 | Thomas Lake | Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) Accumulation in Diabetes |
| US20050008699A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-13 | Fred Wehling | Effervescent glucosamine composition |
| KR20060125810A (ko) * | 2003-12-19 | 2006-12-06 | 노파르티스 아게 | （ａ）엔-〔5-［4-（4-메틸-피페라지노-메틸）-벤조일아미도］-2메틸페닐〕-4-（3-피리딜）-2-피리미딘-아민 및（ｂ） 1종 이상의 하이퓨지네이션 억제제의 조합물 및그의 용도 |
| GB0408078D0 (en) * | 2004-04-08 | 2004-05-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8829051B2 (en) * | 2004-05-24 | 2014-09-09 | Geoffrey C. GURTNER | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
| US9737511B2 (en) * | 2004-05-24 | 2017-08-22 | Geoffrey C. GURTNER | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
| KR20130100371A (ko) * | 2005-01-28 | 2013-09-10 | 노파르티스 아게 | Ｔｉｅ-2 키나제 활성의 조절에 반응하는 질환의 치료를 위한 피리미딜아미노벤즈아미드의 용도 |
| AU2006212417A1 (en) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Novartis Ag | Methods for improving drug disposition |
| KR101174966B1 (ko) * | 2005-05-31 | 2012-08-17 | 노파르티스 아게 | 철이 발병에 관여하는 간질환의 치료 |
| CN101291655A (zh) * | 2005-10-19 | 2008-10-22 | 诺瓦提斯公司 | 包含地拉罗司(deferasirox)的分散片 |
| US7947673B2 (en) | 2005-11-01 | 2011-05-24 | Novartis Ag | Method of scintigraphy |
| MX2008014292A (es) * | 2006-05-09 | 2008-11-18 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma. |
| CA2650433A1 (en) * | 2006-05-23 | 2008-01-10 | Novartis Ag | Method of treatment of hereditary hemochromatosis |
| TWI448285B (zh) | 2006-07-13 | 2014-08-11 | Los Angeles Biomed Res Inst | 用以治療白黴菌症（ｍｕｃｏｒｍｙｃｏｓｉｓ）及其他真菌類疾病之組合物及方法 |
| JP2009545547A (ja) * | 2006-08-04 | 2009-12-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 鉄キレーターを使用した内分泌機能不全の処置 |
| EP2099775A2 (en) * | 2006-11-29 | 2009-09-16 | Novartis AG | Polymorphic forms of deferasirox (icl670a) |
| EP1927591A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-04 | Novartis AG | Polymorphic Forms of Deferasirox (ICL670) |
| WO2008094617A2 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Crystalline forms of deferasirox |
| AU2008250041A1 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Novartis Ag | Use of iron chelator for the treatment of myocardial infarction |
| EP1994930A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-26 | Novartis AG | Triazol compounds for treating biofilm formation |
| WO2009016359A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Pliva Hrvatska D.O.O. | New forms of deferasirox |
| US20090082412A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched deferasirox |
| US20090142395A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-06-04 | Uri Zadok | Deferasirox pharmaceutical compositions |
| CZ301873B6 (cs) * | 2008-01-30 | 2010-07-14 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy kyseliny 4-[3,5-bis(2-hydroxyfenyl)-[1,2,4]triazol-1-yl]benzoové |
| WO2009106824A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulations |
| WO2009130604A2 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of deferasirox salts and process for the preparation thereof |
| US20110171138A1 (en) * | 2008-06-02 | 2011-07-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure deferasirox and processes for the preparation thereof |
| WO2010032489A1 (ja) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | 国立大学法人旭川医科大学 | 鉄キレート剤及びその製造方法、並びに鉄イオンの定量・捕捉方法 |
| US10098857B2 (en) | 2008-10-10 | 2018-10-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Topical and transdermal delivery of HIF-1 modulators to prevent and treat chronic wounds |
| WO2010092419A1 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Combined treatment of multiple sclerosis |
| US8444985B2 (en) | 2009-03-19 | 2013-05-21 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-ULCA Medical Center | Vaccine compositions and methods for treatment of mucormycosis and other fungal diseases |
| IT1398770B1 (it) * | 2009-07-22 | 2013-03-18 | Bellacchio | Oligonucleotidi attivabili mediante l'appaiamento con sequenze di acidi nucleici e loro uso |
| WO2011021218A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1h-1,2,4-triazol-1-yl]-benzoic acid and its amine salts |
| WO2011070560A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Mapi Pharma Hk Limited | Processes for the preparation of deferasirox, and deferasirox polymorphs |
| EP2929877A1 (en) | 2010-07-08 | 2015-10-14 | ratiopharm GmbH | Oral dosage form of deferasirox |
| WO2012025935A2 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Ramamohan Rao Davuluri | A process for the preparation of 2-(2-hydroxyphenyl)-benz[1,3]oxazin-4-one and its use for preparation of 4-[3, 5-bis (2-hydroxyphenyl)-1h-1, 2, 4-triazol-1-yl] benzoic acid |
| PE20140166A1 (es) * | 2010-10-01 | 2014-02-17 | Cipla Ltd | Composicion farmaceutica que comprende deferasirox |
| US9018389B2 (en) | 2010-11-24 | 2015-04-28 | Alembic Pharmaceuticals, Ltd. | Process for the preparation of Deferasirox |
| EP2664333B1 (en) | 2011-01-14 | 2016-10-12 | Disease Adsorption System Technologies Co., Ltd. | Polymeric iron chelating agent |
| EP2779956A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-09-24 | Photocure ASA | Stent |
| US20140276107A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-09-18 | Photocure Asa | Photodynamic diagnosis |
| US8822464B2 (en) | 2011-11-28 | 2014-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
| US8741892B2 (en) | 2011-12-05 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8642774B2 (en) | 2011-12-08 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8796467B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8846948B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8716277B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity |
| US8937176B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8883789B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
| US8889677B2 (en) * | 2012-01-17 | 2014-11-18 | Boehringer Ingellheim International GmbH | Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators |
| CA2903712C (en) * | 2013-03-06 | 2022-06-14 | Biocon Limited | Process for the preparation of deferasirox |
| MY170303A (en) | 2013-03-08 | 2019-07-17 | Novartis Ag | Oral formulations of deferasirox |
| CA2911671A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Cipla Limited | Low dose pharmaceutical composition |
| DE102013217390A1 (de) | 2013-09-02 | 2015-03-05 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Wasch- und Reinigungsmittel mit verbesserter Leistung |
| CN103454370B (zh) * | 2013-09-11 | 2014-12-24 | 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 | 一种利用hplc测定原料药中苯肼类化合物残留的方法 |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| EP3116909B1 (en) | 2014-03-14 | 2019-11-13 | Novartis Ag | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
| PL2946771T3 (pl) | 2014-05-20 | 2019-10-31 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Preparat w postaci dyspergowalnej w wodzie tabletki zawierający deferazyroks |
| EP2987482A1 (en) | 2014-08-22 | 2016-02-24 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | Soluble and dispersible pharamaceutical deferasirox formulation |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| EP4245376A3 (en) | 2014-10-14 | 2023-12-13 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
| KR20160088965A (ko) | 2015-01-16 | 2016-07-27 | 대원제약주식회사 | 데페라시록스를 함유하는 현탁제 |
| JO3746B1 (ar) | 2015-03-10 | 2021-01-31 | Aduro Biotech Inc | تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون" |
| CN104817538A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-08-05 | 东南大学 | 去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂及其药物用途 |
| WO2016167729A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Öğün Yusuf Toktamiş | Dispersible tablets comprising deferasirox |
| EP3095443A1 (en) | 2015-05-21 | 2016-11-23 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical composition comprising deferasirox |
| WO2016203488A1 (en) * | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Havaldar Freddy H | Preparation of novel deferasirox analogues for antimalarial activity |
| LT3317301T (lt) | 2015-07-29 | 2021-07-26 | Novartis Ag | Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3 |
| US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| KR101695970B1 (ko) * | 2015-07-31 | 2017-01-13 | 건일제약 주식회사 | 데페라시록스 함유 산제 및 그 제조방법 |
| CN106554770B (zh) * | 2015-09-29 | 2018-10-19 | 杭州杜易科技有限公司 | 一种***衍生物金属离子荧光探针及其制备方法和应用 |
| TWI722031B (zh) | 2015-10-23 | 2021-03-21 | 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 | 新穎的膜鐵運輸蛋白（ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ）抑制劑 |
| MX2018007423A (es) | 2015-12-17 | 2018-11-09 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas. |
| WO2017158559A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Lupin Limited | Compositions of deferasirox |
| EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
| EP3518904A1 (en) | 2016-09-30 | 2019-08-07 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising deferasirox |
| JOP20180036A1 (ar) | 2017-04-18 | 2019-01-30 | Vifor Int Ag | أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة |
| UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
| CZ2017255A3 (cs) | 2017-05-04 | 2018-11-14 | Zentiva, K.S. | Filmem potažené tablety Deferasiroxu |
| WO2018208242A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Formulation of deferasirox tablet for oral suspension composition with better processability |
| EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| US11331288B2 (en) | 2017-09-14 | 2022-05-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Conditioning irradiated tissue for increasing vascularity |
| EP3489692A1 (de) | 2017-11-28 | 2019-05-29 | Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH | Prothrombinzeit-reagenz enthaltend einen eisenchelator |
| TR201722910A2 (tr) | 2017-12-29 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Deferasi̇roks i̇çeren suda dağilabi̇len tablet formülasyonlari |
| KR20190110771A (ko) | 2018-03-21 | 2019-10-01 | 주식회사 한국팜비오 | 데페라시록스를 함유하는 소형 분산성 정제 |
| CN108727287B (zh) * | 2018-05-10 | 2020-10-27 | 东南大学 | 1,2,4-***类化合物及其盐和应用 |
| TW202015726A (zh) | 2018-05-30 | 2020-05-01 | 瑞士商諾華公司 | Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
| GR1009592B (el) * | 2018-07-03 | 2019-09-11 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| KR20200113116A (ko) | 2019-03-22 | 2020-10-06 | 주식회사 한국팜비오 | 데페라시록스를 포함하는 필름코팅정제 |
| TW202102478A (zh) | 2019-04-01 | 2021-01-16 | 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 | 新穎的鐵螯合物 |
| CN114502590A (zh) | 2019-09-18 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法 |
| IT202000000922A1 (it) | 2020-01-20 | 2021-07-20 | Cage Chemicals S R L | Complessi di ferro e relativi sali come agenti di contrasto per MRI |
| EP4052698A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Film coated tablet comprising deferasirox |
| CN114276305B (zh) * | 2021-12-28 | 2023-11-17 | 中山大学 | 一种三取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和治疗神经元损伤的应用 |
| CN114478410B (zh) * | 2022-03-31 | 2022-11-29 | 中山大学 | 一种二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备和应用 |
| CN114591254B (zh) * | 2022-03-31 | 2023-10-13 | 中山大学 | 一种3,5-二取代苯基-1,2,4-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH388252A (de) | 1963-01-24 | 1964-11-14 | Geigy Ag J R | Verfahren zum Schützen von Textilmaterial gegen Lichtschädigung |
| DE2628152C2 (de) | 1976-06-23 | 1985-03-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fungizide und nematizide Mittel |
| US4528196A (en) * | 1981-02-23 | 1985-07-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Chelating agents for the treatment of iron overload |
| GB8429307D0 (en) | 1984-11-20 | 1984-12-27 | Shell Int Research | Heterocyclic herbicides |
| IL84331A0 (en) * | 1987-11-02 | 1988-04-29 | Yissum Res Dev Co | Pyridoxyl hydrazone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5260322A (en) | 1990-10-08 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia |
| DE4320801A1 (de) * | 1993-06-23 | 1995-01-05 | Fahlberg List Pharma Gmbh | 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel |
-
1997
- 1997-06-23 MY MYPI97002822A patent/MY129541A/en unknown
- 1997-06-23 TW TW086108750A patent/TW533205B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 WO PCT/EP1997/003315 patent/WO1997049395A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-24 CN CNB971958319A patent/CN1146415C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 DE DE1997616602 patent/DE122007000020I1/de active Pending
- 1997-06-24 KR KR1020057017800A patent/KR100616378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 SK SK1785-98A patent/SK284319B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 PL PL330119A patent/PL194758B1/pl unknown
- 1997-06-24 TR TR1998/02693T patent/TR199802693T2/xx unknown
- 1997-06-24 AU AU32629/97A patent/AU718037B2/en not_active Expired
- 1997-06-24 RU RU99101050/04A patent/RU2208010C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 ES ES97928269T patent/ES2187785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 AT AT97928269T patent/ATE226435T1/de active
- 1997-06-24 SI SI9730462T patent/SI0914118T1/xx unknown
- 1997-06-24 NZ NZ333308A patent/NZ333308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 BR BR9709973A patent/BR9709973A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 DK DK97928269T patent/DK0914118T3/da active
- 1997-06-24 PT PT97928269T patent/PT914118E/pt unknown
- 1997-06-24 IL IL12721297A patent/IL127212A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 HU HU9903111A patent/HU226232B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-06-24 AP APAP/P/1998/001407A patent/AP1127A/en active
- 1997-06-24 DE DE122007000020C patent/DE122007000020I2/de active Active
- 1997-06-24 CZ CZ19984272A patent/CZ291470B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-24 JP JP50234898A patent/JP3541042B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 CA CA002255951A patent/CA2255951C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 EP EP97928269A patent/EP0914118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-24 DE DE69716602T patent/DE69716602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-25 AR ARP970102792A patent/AR007479A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-08 BG BG103003A patent/BG64248B1/bg unknown
- 1998-12-21 NO NO19986024A patent/NO317180B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-24 OA OA9800247A patent/OA10946A/en unknown
-
1999
- 1999-11-09 HK HK99105147A patent/HK1020530A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-30 US US09/699,765 patent/US6465504B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-23 US US10/252,899 patent/US6596750B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-29 US US10/447,922 patent/US6723742B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-27 CY CY0400016A patent/CY2429B1/xx unknown
-
2006
- 2006-11-27 NL NL300248C patent/NL300248I2/nl unknown
- 2006-11-29 LU LU91291C patent/LU91291I2/fr unknown
- 2006-11-30 NO NO2006017C patent/NO2006017I2/no unknown
- 2006-12-26 FR FR06C0049C patent/FR06C0049I2/fr active Active
-
2007
- 2007-01-16 LT LTPA2007001C patent/LTC0914118I2/lt unknown
- 2007-02-09 CY CY2007005C patent/CY2007005I2/el unknown
- 2007-09-14 GE GEAP200710266A patent/GEP20084355B/en unknown
-
2018
- 2018-04-17 NO NO2018014C patent/NO2018014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194758B1 (pl) | Zastosowanie podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli, preparat zawierający podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole, nowe podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole preparat je zawierający, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania nowych podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli | |
| US4503054A (en) | 6-Aryl-1,2,4-triazin-6-ones which possess cardiotonic properties | |
| US4377576A (en) | 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones | |
| US3532685A (en) | N,n' - alkylene-n,n'-bis((alkoxy benzoyloxy)alkyl)alkylene diimines | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US3681382A (en) | 3-aminoindazoles | |
| FR2618436A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| NL8003846A (nl) | Nieuwe oxime-ethers, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die ze bevatten. | |
| US5523310A (en) | 1,2,3-triazole derivatives | |
| US4086361A (en) | Aminoethyl oximes having anti-depressive activity | |
| KR100568044B1 (ko) | 치환된3,5-디페닐-1,2,4-트리아졸및제약학상금속킬레이트화제로서그의용도 | |
| US4316022A (en) | Benzo-as-triazine derivatives | |
| US4311700A (en) | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them | |
| US4022788A (en) | Indane tetrol amines | |
| US3580907A (en) | Morphanthridine derivatives | |
| US4505912A (en) | 5-Anilino-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid compounds | |
| US5276030A (en) | Triazolyl thioamide derivates | |
| MXPA97004482A (en) | 4- (phenyl replaced with (heterocicloalquilo or heteroaromatico)) - 2-azetidinonas as agents hypolipidemi | |
| CS223496B1 (cs) | N-substituční deriváty 4-cyklopentylanilinu a jejich soli | |
| JPS58159470A (ja) | １位に枝別れ側鎖を有する新規な３−アミノインダゾ−ル誘導体およびその製造法 |