PL191285B1 - Pochodna testosteronu, (7α,17ß)-7-metylo-17-[(1-okso-undecylo)oksy]estr-4-en-3-on (undekanian MENT), zastosowanie pochodnej, kompozycja farmaceutyczna i zestaw do antykoncepcji - Google Patents
Pochodna testosteronu, (7α,17ß)-7-metylo-17-[(1-okso-undecylo)oksy]estr-4-en-3-on (undekanian MENT), zastosowanie pochodnej, kompozycja farmaceutyczna i zestaw do antykoncepcjiInfo
- Publication number
- PL191285B1 PL191285B1 PL344987A PL34498799A PL191285B1 PL 191285 B1 PL191285 B1 PL 191285B1 PL 344987 A PL344987 A PL 344987A PL 34498799 A PL34498799 A PL 34498799A PL 191285 B1 PL191285 B1 PL 191285B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ment
- undecanoate
- derivative
- testosterone
- androgen
- Prior art date
Links
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- -1 1-oxo-undecyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 28
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 title description 4
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 title 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 title 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N testosterone group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](O)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(=O)CC[C@]12C MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 5
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 5
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical group C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 4
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000037867 male androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
Abstract
1. Pochodna testosteronu, (7a, 17ß)-7-metylo-17-[(1-okso-undecylo)oksy]estr-4-en-3-on (unde- kanian MENT). PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna testosteronu, (7a, 17b)-7-metylo-17-[(1-okso-undecylo)-oksy]estr-4-en-3-on (undekanian MENT), zastosowanie pochodnej, kompozycja farmaceutyczna i zestaw do antykoncepcji.
Pochodne testosteronu są znane. Sam testosteron, naturalny hormon męski, ma wiele wad, gdy rozważa się sposoby jego podawania. Jego działanie jest krótkotrwałe, jest nierozpuszczalny w powszechnie stosowanych dopuszczalnych farmaceutycznie ośrodkach, a jego działanie nie jest bardzo silne. Uważa się, że dihydrotestosteron o silniejszym działaniu (5a-zredukowana postać testosteronu) jest ryzykowny dla zdrowia, a zwłaszcza dla prostaty. Nieco lepiej rozpuszczalną w wodzie pochodną jest undekanian testosteronu, który jest znany jako substancja czynna w produkcie Andriol®.
Androgenami o silniejszym działaniu są 7a-metylo-19-nortestosteron (MENT) i spokrewnione z nim związki, takie jak ujawnione w publikacjach FR 4,521 M i USA 5,342,834. Jednakże MENT ma złą rozpuszczalność i krótki okres działania.
Potrzebne są nowe hormony androgenowe, które między innymi spełniałyby wymagania związane z nowymi obszarami zainteresowań, takimi jak antykoncepcja oraz HRT (zastępcza terapia hormonalna) u mężczyzn. Tak więc, antykoncepcja u mężczyzn może, na przykład, obejmować schemat podawania hormonów, w którym progestagen podaje się w celu uzyskania działania antykoncepcyjnego, zaś androgen w celu uzupełnienia obniżonego w ten sposób poziomu testosteronu. Inną możliwością w antykoncepcji u mężczyzn jest podawanie samego hormonu androgenowego. Konieczny w takim przypadku regularny pobór androgenu wymaga androgenów o poprawionej sile i wydłużonym czasie działania, które można podawać praktyczną drogą podawania. Ponieważ pożądana jest mała częstotliwość podawania, wymagane są androgeny o takich własnościach fizyko-chemicznych, aby mogły występować w postaci roztworu, zwłaszcza roztworu do podawania androgenu przez wstrzykiwanie, korzystnie raz w tygodniu lub rzadziej, albo do podawania doustnie w formie kapsułki przyjmowanej, na przykład, raz dziennie. A zatem, podstawową wymaganą własnością nowego androgenu jest poprawiona rozpuszczalność w jednej lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych cieczach.
Jeszcze bardziej pożądany jest androgen, który ma zadowalającą zależność pomiędzy siłą działania i rozpuszczalnością, ponieważ aby utrzymać tę samą aktywność jak dla androgenu o silniejszym działaniu, w przypadku słabego androgenu konieczne będzie rozpuszczenie większej jego ilości. Oznacza to androgen o względnie ulepszonej „sile działania w stanie rozpuszczonym”, którą określa się tutaj jako RDP, zaś RDP dla danego androgenu w danym ośrodku jest wynikiem androgenowej siły działania w stosunku do siły działania naturalnego hormonu męskiego, testosteronu, oraz rozpuszczalności tego adrogenu w ośrodku w stosunku do rozpuszczalności testosteronu.
Celem wynalazku jest dostarczenie hormonu androgenowego, który spełnia powyższe wymaganie. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest związek, (7a, 17b)-7-metylo-17-[(1-okso-undecylo)-oksy]estr-4-en-3-on, o strukturalnym wzorze:
Związek ten określa się również jako undekanian 7a-metylo-19-nortestosteronu, a w skrócie jako undekanian MENT.
Związek według wynalazku ma znacznie lepszą rozpuszczalność, niż należałoby oczekiwać na podstawie znanych pochodnych testosteronu. Ponadto, związek według wynalazku ma nieoczekiwanie wyższą RPD niż znane związki.
Związek według wynalazku można wytworzyć przez estryfikację grupy 17-OH w MENT kwasem undekanowym lub jego pochodnymi. Estryfikację tę prowadzi się sposobami dobrze znanymi w technice lub opisanymi w literaturze chemicznej, na przykład, stosując sposoby i katalizatory opisane w Advanced Organic Chemistry, J. March, wyd. 4, strony 1281-1282, 1992. MENT można wytworzyć sposobami ujawnionymi w publikacji FR 4.521 i w patencie USAnr 5,342,834.
PL 191 285 B1
W zakres wynalazku wchodzi również undekanian związku MENT jako środek leczniczy. Związek według wynalazku jest silnym androgenem i może być stosowany, między innymi, w antykoncepcji u mężczyzn i w hormonalnej terapii zastępczej u mężczyzn lub kobiet. Tak więc, związek według wynalazku umożliwia leczenie niedoborów androgenu przez podawanie kobietom lub mężczyznom skutecznej ilości undekanianu MENT. W zakres wynalazku wchodzi także zastosowanie undekanianu MENT do wytwarzania leku do leczenia niedoborów androgenu. W rozumieniu niniejszego wynalazku określenie „niedobór androgenu” obejmuje wszystkie rodzaje chorób, zaburzeń i objawów, w których mężczyźni lub kobiety cierpią z powodu zbyt niskiego poziomu testosteronu, tak jak w niedoczynności gonad u mężczyzn. Niedoborem androgenu, który leczy się związkiem według wynalazku, jest zwłaszcza redukcja poziomu testosteronu, który u mężczyzn wiąże się z wiekiem (wówczas związek według wynalazku stosuje się w hormonalnej terapii zastępczej u mężczyzn), albo związek jest podawany jako środek antykoncepcyjny dla mężczyzn. W kontekście antykoncepcji u mężczyzn związek według wynalazku służy zwłaszcza do zneutralizowania skutków schematu antykoncepcji hormonalnej, w której regularnie, na przykład, codziennie podaje się środek powodujący bezpłodność, taki jak progestagen lub LHRH (hormon uwalniający hormon luteinizujący), lub gdy związek podawany jest mężczyznom jako jedyny środek antykoncepcyjny.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających undekanian MENT i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Nośnik może być w postaci stałej lub ciekłej, a kompozycję można podawać w postaci użytkowej do podawania doustnego, takiej jak tabletka, albo, korzystnie, w postaci roztworu do podawania doustnego, na przykład w kapsułce. Sposoby i składniki do wytwarzania takich postaci użytkowych są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Przykładowo, konwencjonalne techniki wytwarzania tabletek i pigułek są opisane w standardowej publikacji Gennaro i in., Remington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Związek można również podawać stosując wszczep, plaster lub inne urządzenia zapewniające opóźnione uwalnianie kompozycji androgenowej. Korzystną postacią użytkową do podawania doustnego jest kapsułka zawierająca związek według wynalazku w ciekłym ośrodku, jak opisano poniżej.
Aby uzyskać możliwie największą aktywność androgenową związku według wynalazku, korzystnie podaje się związek rozpuszczony w oleju, np. doustnie, jak opisano powyżej, a zwłaszcza na drodze iniekcji (domięśniowej). Rozpuszczalność undekanianu MENT w olejowych ośrodkach powoduje, że jest on szczególnie odpowiedni do stosowania w ciekłej kompozycji farmaceutycznej zawierającej undekanian MENT rozpuszczony w dopuszczalnym farmaceutycznie oleju. Odpowiednimi olejami są, na przykład, olej arachidowy, kwas oleinowy, olej rycynowy, olej sezamowy, itp. Korzystny jest olej arachidowy.
Korzystne urządzenie do iniekcji stanowi bezigłowy układ do iniekcji, jak opisany na przykład w patencie USA nr 5,599,302. Związek można również zawiesić w ośrodku wodnym, jednakże korzystne są opisane powyżej roztwory w oleju. Sposoby i kompozycje do wytwarzania ciekłych kompozycji do podawania pozajelitowego są znane w technice, patrz na przykład Remingto^s, strona 1545 i dalsze.
Do podawania doustnego można stosować każdą kapsułkę wytworzoną z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej. Sposoby i kompozycje do wytwarzania kapsułek do podawania doustnego są znane w technice, patrz na przykład Remingto^s, strona 1658 i dalsze. Korzystną substancją jest miękki żel, taki jak stosowany w kapsułkach Andriol®.
Związek według wynalazku stosuje się do leczenia niedoboru androgenu przez podawanie mężczyznom, na drodze iniekcji lub przez doustną postać użytkową, skutecznej ilości undekanianu MENT rozpuszczonego w farmaceutycznie dopuszczalnym oleju. Wynalazek obejmuje też zastosowanie undekanianu MENT do wytwarzania leku do leczenia niedoboru androgenu u mężczyzn przez wstrzykiwanie skutecznej ilości undekanianu MENT rozpuszczonego w farmaceutycznie dopuszczalnym oleju lub przez doustne podawanie takiego olejowego roztworu.
Dawka i schemat podawania undekanianu MENT, lub zawierającej go kompozycji farmaceutycznej, będą oczywiście zależne od żądanego skutku terapeutycznego i będą zmieniać się w zależności od drogi podawania, wieku i stanu zdrowia danego pacjenta, któremu podaje się lek, i/lub konkretnego schematu antykoncepcyjnego lub HRT, w którym lek jest stosowany. Typowe dawki wynoszą 100 mg lub powyżej na trzy miesiące przy podawaniu domięśniowym i 50-250 mg, a bardziej korzystnie 80 mg dziennie, przy podawaniu doustnym.
Wynalazek obejmuje też zestaw do antykoncepcji dla mężczyzn, który obejmuje środki do podawania progestagenu i kompozycję według wynalazku jako środek do podawania androgenu.
Wynalazek zostanie szczegółowo objaśniony poniżej w następujących przykładach.
PL 191 285B1
P r z y k ł a d 1 (7a, 17b)-7-metylo-17-[(1-oksyundecylo)oksy]ester-4-en-3-on
Do roztworu 1,58 g (7a, 17b)-17-hydroksy-7-metyloestr-4-en-3-onu w temperaturze 0-5°C podczas mieszania dodano łącznie 2,23 g dostępnego na rynku chlorku undekanoilu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie dodano lodu i mieszano jeszcze przez 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną przelano do wody z lodem zawierającej 4 ml stężonego H2SO4 i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto wodą, zimnym 1N roztworem NaOH i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym. Po eluowaniu układem heptan-octan etylu (4:1) i odparowaniu zebrano tłustą substancję stałą. Wydajność: 1,42 g, [a]D20 = +36 (c = 1; dioksan), MS (ESI): 456.
(17b)-17-[(1-oksoundecylo)oksy]androst-4-en-3-on „Undekanian testosteronu” jest dostępny na rynku.
P r z y k ł a d 2
Około 20-30 mg związku sproszkowano i rozpuszczono w małej ilości rozpuszczalnika, jaka konieczna jest do rozpuszczenia wszystkich zauważalnych cząstek. Związek rozpuszczano przez ogrzewanie w łaźni wodnej w temperaturze 50°C i wytrząsanie w mieszalniku Vortex™ przez 15 minut. Rozpuszczalność obliczono przez określenie ilości związku (w mg) rozpuszczonego w ml rozpuszczalnika.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y
RPD oznaczano wykorzystując rozpuszczalność i działanie androgenowe związku według wynalazku oraz trzech związków porównawczych. Wyniki podano w poniższych tabelach. Jeśli chodzi o pożądane klinicznie działania anaboliczne i antygonadotropowe (działania androgenowe), działanie MENT dziesięciokrotnie przewyższa działanie testosteronu u szczurów (N. Kumar i in., Endocrinology 130: 3677-3683 (1992) i J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 52: 105-112 (1995)) i u małp (D. Cummings i in., J. Glin. Endocrinol. Metab. 83, 4212-4219 (1998)). RDP oznaczono w następujący sposób:
Rozpuszczalność związku
-----x moc związku w stosunku do testosteronu
Rozpuszczalność testostero nu
T a b e l a 1
| Związek | Rozpuszczalność w oleju arachidowym | Rozpuszczalność w kwasie oleinowym |
| Testosteron | << 0,01 mg/ml | ~ 25 mg /ml |
| MENT | < 0,1 mg/ml | ~ 15 mg /ml |
| Undekanian testosteronu | ~ 45 mg /ml | 200-250 mg/ml |
| Undekanian MENT | > 200 mg/ml | > 500 mg/ml |
Jak widać w powyższej tabeli, rozpuszczalność undekanianiu MENT w oleju arachidowym jest znacznie lepsza niż każdego z innych androgenów. Rozpuszczalność undekanianu MENT w kwasie oleinowym jest również lepsza, niż należałoby oczekiwać na podstawie rozpuszczalności znanych androgenów.
T ab e l a 2
| Związek | RDP w oleju arachidowym | RDP w kwasie oleinowym |
| Testosteron | 1 | 1 |
| MENT | 10 | 6 |
| Undekanian testosteronu | 450 | 8-10 |
| Undekanian MENT | 20 000 | >200 |
PL 191 285 B1
Claims (6)
1. Pochodna testosteronu, (7a, 17b)-7-metylo-17-[(1-okso-undecylo)oksy]estr-4-en-3-on (undekanian MENT).
2. Undekanian MENT jako lek.
3. Zastosowanie undekanianu MENT do wytwarzania leku do leczenia niedoboru androgenu.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną testosteronu, (7a, 17b)-7-metylo-17-[(1-okso-undecylo)oksy]estr-4-en-3-on (undekanian MENT).
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera nośnik w postaci ciekłej, w którym rozpuszczony jest undekanian MENT.
6. Zestaw do antykoncepcji dla mężczyzn obejmujący środki do podawania progestagenu i środki do podawania androgenu, znamienny tym, że jako środki do podawania androgenu zawiera kompozycję określoną w zastrz. 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98202052 | 1998-06-19 | ||
| PCT/EP1999/004102 WO1999067271A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | Testosterone derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344987A1 PL344987A1 (en) | 2001-11-19 |
| PL191285B1 true PL191285B1 (pl) | 2006-04-28 |
Family
ID=8233831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344987A PL191285B1 (pl) | 1998-06-19 | 1999-06-14 | Pochodna testosteronu, (7α,17ß)-7-metylo-17-[(1-okso-undecylo)oksy]estr-4-en-3-on (undekanian MENT), zastosowanie pochodnej, kompozycja farmaceutyczna i zestaw do antykoncepcji |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6437158B1 (pl) |
| EP (1) | EP1087986B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002518514A (pl) |
| KR (1) | KR100596649B1 (pl) |
| CN (1) | CN1172949C (pl) |
| AT (1) | ATE215961T1 (pl) |
| AU (1) | AU756739B2 (pl) |
| BR (1) | BR9911344A (pl) |
| CA (1) | CA2333985C (pl) |
| CZ (1) | CZ293319B6 (pl) |
| DE (1) | DE69901250T2 (pl) |
| DK (1) | DK1087986T3 (pl) |
| ES (1) | ES2175989T3 (pl) |
| HK (1) | HK1034263A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0102274A3 (pl) |
| ID (1) | ID27260A (pl) |
| IL (1) | IL139689A (pl) |
| NO (1) | NO316518B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ508299A (pl) |
| PL (1) | PL191285B1 (pl) |
| PT (1) | PT1087986E (pl) |
| RU (1) | RU2216546C2 (pl) |
| SK (1) | SK282796B6 (pl) |
| TR (1) | TR200003743T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999067271A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200006813B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE246703T1 (de) * | 1999-04-06 | 2003-08-15 | Akzo Nobel Nv | Oral wirksame 7-alpha-alkyl androgene |
| ATE294812T1 (de) * | 2000-07-28 | 2005-05-15 | Akzo Nobel Nv | 16alpha-methyl oder ethyl substituierte oestrogene |
| JP3774888B2 (ja) * | 2001-11-28 | 2006-05-17 | 日本化薬株式会社 | ステロイド類化合物のｌｃ−ｍｓによる高感度検出法 |
| TW200404552A (en) * | 2002-05-30 | 2004-04-01 | Akzo Nobel Nv | Self administered contraception |
| TW200400041A (en) * | 2002-05-30 | 2004-01-01 | Akzo Nobel Nv | Use of new etonogestrel esters |
| TW200403065A (en) | 2002-05-30 | 2004-03-01 | Akzo Nobel Nv | New etonogestrel esters |
| GB0304927D0 (en) | 2003-03-04 | 2003-04-09 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the production of tibolone |
| JO2505B1 (en) | 2003-03-14 | 2009-10-05 | باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت | Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels |
| JO2492B1 (en) | 2003-04-28 | 2009-10-05 | شيرينج ايه جي | A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients |
| PE20050677A1 (es) | 2003-12-22 | 2005-10-04 | Akzo Nobel Nv | Esteroides con perfil androgenico y progestagenico mixto |
| UA89964C2 (ru) | 2004-09-08 | 2010-03-25 | Н.В. Органон | 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
| EP1879382B1 (en) | 2006-07-10 | 2017-09-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Multi-screen display apparatus and method for digital broadcast receiver |
| WO2008101030A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | The Regents Of The University Of California | Methods for amplifying steroid hormone effects |
| US20090017107A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-15 | Oral Delivery Technology Ltd. | Novel composition to increase libido |
| US20090018107A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-15 | Oral Delivery Technology Ltd. | Novel composition to increase muscle strength |
| US20100303937A1 (en) * | 2009-06-01 | 2010-12-02 | Michael Farber | Novel composition to increase testosterone levels |
| CN102558267A (zh) * | 2012-01-13 | 2012-07-11 | 宜城市共同药业有限公司 | 庚酸睾酮的制备方法 |
| CN104487114A (zh) * | 2012-04-06 | 2015-04-01 | 安塔雷斯药品公司 | 针头辅助喷射注射给予睾酮组合物 |
| EP2953667B1 (en) | 2013-02-11 | 2019-10-23 | Antares Pharma, Inc. | Needle assisted jet injection device having reduced trigger force |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5342834A (en) * | 1989-04-07 | 1994-08-30 | The Population Council, Inc. | Method for androgen supplementation |
-
1999
- 1999-06-14 DE DE69901250T patent/DE69901250T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 WO PCT/EP1999/004102 patent/WO1999067271A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-14 PT PT99929208T patent/PT1087986E/pt unknown
- 1999-06-14 JP JP2000555922A patent/JP2002518514A/ja active Pending
- 1999-06-14 ES ES99929208T patent/ES2175989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 TR TR2000/03743T patent/TR200003743T2/xx unknown
- 1999-06-14 CA CA002333985A patent/CA2333985C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 KR KR1020007014182A patent/KR100596649B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 ID IDW20002632A patent/ID27260A/id unknown
- 1999-06-14 US US09/719,927 patent/US6437158B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 AT AT99929208T patent/ATE215961T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 DK DK99929208T patent/DK1087986T3/da active
- 1999-06-14 SK SK1940-2000A patent/SK282796B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 PL PL344987A patent/PL191285B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 CN CNB998075175A patent/CN1172949C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-14 RU RU2001101892/04A patent/RU2216546C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 AU AU46101/99A patent/AU756739B2/en not_active Ceased
- 1999-06-14 CZ CZ20004779A patent/CZ293319B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 HU HU0102274A patent/HUP0102274A3/hu unknown
- 1999-06-14 EP EP99929208A patent/EP1087986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 IL IL13968999A patent/IL139689A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-14 BR BR9911344-9A patent/BR9911344A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-14 NZ NZ508299A patent/NZ508299A/xx unknown
-
2000
- 2000-11-21 ZA ZA200006813A patent/ZA200006813B/en unknown
- 2000-12-18 NO NO20006455A patent/NO316518B1/no unknown
-
2001
- 2001-07-10 HK HK01104759A patent/HK1034263A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,989 patent/US20040033999A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-10-13 US US10/964,076 patent/US6989378B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191285B1 (pl) | Pochodna testosteronu, (7α,17ß)-7-metylo-17-[(1-okso-undecylo)oksy]estr-4-en-3-on (undekanian MENT), zastosowanie pochodnej, kompozycja farmaceutyczna i zestaw do antykoncepcji | |
| KR100243537B1 (ko) | 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한 약제학적 조성물 | |
| EP1272196B1 (en) | Methods of making the 4-n-butylcyclohexanoic and the undecanoic acid esters of (7 alpha,11 beta)-dimethyl-17 beta-hydroxy-4-estren-3-one and their medical use | |
| CZ288762B6 (cs) | Deriváty estra -1,3,5,(10)-trienu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující | |
| AU2001249661A1 (en) | Methods of making the 4-n-butylcyclohexanoic and the undecanoic acid esters of (7 alpha, 11 beta)-dimethyl-17 beta-hydroxy-4-estren-3-one and their medical use | |
| US10351587B2 (en) | Method of making and using 7α, 11β-dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate | |
| ES2286042T3 (es) | 18-nor-esteroides como estrogenos eficaces selectivamente. | |
| WO1999067270A1 (en) | Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone) | |
| JP5227593B2 (ja) | ナンドロロン１７β−カーボネート | |
| PL209910B1 (pl) | 9-alfa-podstawione pochodne estra -1,3,5 (10) -trienu, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie | |
| MXPA00012805A (en) | Testosterone derivative | |
| EP1427748B1 (en) | 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect | |
| AU2002339536A1 (en) | 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect | |
| IL42423A (en) | O-(nitroaryl) oximes of 3-keto-androstanes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090614 |