KR100243537B1 - 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식의 그룹을 그의 C3 위치에 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 활성 성분으로서 가지는 약제학적 제제에 관한 것이다:
R-SO2-O-
상기 식에서, R은 R1R2N 그룹이며, 여기에서 R1및 R2는 서로 독립적이고 수소 원자, C1-C5알킬을 나타내거나, 질소 원자와 함께 4 내지 6개의 탄소 원자를 가진 폴리메틸렌 아미노 라디칼을 나타내거나, 모르폴리노 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 의한 제제는 호르몬성 피임 및 호르몬 대체 요법(HRT)용으로 사용되어 질 수 있다. 그것들은 낮은 간성 발정원성을 나타낸다.

Description

에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한 약제학적 조성물
본 발명은 R-SO2-O- 그룹을 C3 위치에 가진 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 활성 성분으로 함유한 약제학적 제제에 관한 것이다.
에스트로젠은 호르몬성 피임, 폐경기의 호르몬 대체 치료(HRT), 폐경기의 호르몬 대체 요법(HRT), 부인과적 질환(예컨대, 유방암) 및 남성병학적 질환(예컨대, 전립선암)의 치료에서 중요한 역할을 한다.
HRT 및 피임용에서, 에스트로젠은 주로 제스타젠(gestagen), 예를 들어, 레보르노제스트렐(levornogestrel), 데소제스트렐(desogestrel), 제스토덴(gestodene), 드로스피로레논(drospirorenone), 노레티스테론(norethisterone), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 클로르마디논 아세테이트(chlormadinone acetate), 디에노제스트(dienogest)과 함께 사용된다.
에스트로젠을 피임에 사용할 경우 에스트로젠은 안전하게 난포 성숙 및 배란을 억제시키고, 또한 거의 억제된 에스트라디올(estradiol)의 내인성 난소 분비를 대체할 수 있어야 한다. 이 대체는 인위적인 생리 주기 및 기타 생식 기능의 유지에 중요하며, 이것은 제스타젠을 사용해서는 만족스러운 정도로는 전혀 달성되지 못한다.
게다가, 내인성 에스트로젠은 여성 기관중에서 중요한 중추 신경 기능 및 신진 대사 기능을 가진다.
노말(normal) 에스트로젠 레벨(level)은 인간의 안위에 매우 크게 기여를 한다(L.Zichella; Clinical management of the menopausal woman; Int.J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1(1993), pp. 15-22). 에스트로젠은 다양한 기구, 즉, 혈액 중에서 "바람직한" 리포프로테인 패턴(lipoprotein pattern)을 생성시키거나 (G. Samsioe; Hormone Replacement and Cardiovascular Disease; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993), pp. 23-29), 혈관 벽에의 지질의 침적을 억제시키거나(B. Clarkson; Experimental Effects of Progesterone versus Progestins on Arterial Wall; Gynecol.Endocrinol., 6, Suppl. 1(1992), p.15), 혈관긴장에 바람직한 영향을 미쳐 혈압을 낮추거나(R. A. Lobo; Estrogen and Cardiovascular Disease; Ann, New York Acad. Sciences, 592 (1990), pp. 286-294), 중요 혈관 부위에서의 관류 저항을 감소시키고 혈관 근육에 대한 수축성의 자극을 진정시킴(C. Jiang et al; Acute effect of 17β-estradiol on rabbit coronary artery contractile responses to endothelin-1; Am. J. Physiol., 263 (1992), H271-H275)에 의하여 심장 혈관 질환의 발병을 억제한다. 혈관 내벽은 혈액 클롯(clot)의 생성을 억제하는 에스트로젠의 영향하에 인자(프로스타사이클린: prostacyclin)을 완화시킨다.
에스트로젠은 여성의 골격 구조를 유지하는데 필수적이다. 만약 에스트로젠이 없어지는 경우, 골격의 붕괴(골다공증:osteoporosis)가 일어난다(C.Christiansen; Prevention and Treatment of Osteoporosis with Hormone Replacement therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993), pp.45-54). 이러한 후자의 에스트로젠의 "중추 신경" 및 "신진 대사" 효과는 HRT의 주된 면이다.
그러나, 에스트로젠 치교법의 모든 긍정적인 면에도 불구하고, 에스트로젠의 사용을 제한하거나 바람직하지 못한 효과를 수반하는 미해결된 문제들이 역시 존재한다.
천연 에스트로젠(에스트라디올(estradiol), 에스트론(estrone), 에스트론 설페이트(estrone sulfate), 에스트라디올의 에스테르, 에스트리올(estriol))은 경구적으로 섭취될 때 매우 적은 양만이 생유용성을 가진다(K. B. Lokind et al; Oral Bioavailability of 17β-estradiol and various ester prodrugs in the rat; Int.J.Pharmaceutics, 76 (1991), pp. 177-182). 이 섭취량은 개인에 따라 매우 심하게 변화될 수 있기 때문에 일반적인 투약에 대하여는 추천되지 않는다. 이러한 약제 동력학적 인자들은 피임용으로서의 천연 에스트로젠에 대한 평가를 부정적으로 결론지었다(W. Kuhnz et al; Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone, in Young Women Following Single Intraveneous and Oral Administration of 17β-estradiol; Arzneimittel-Forschung/Drug Res., 43(Ⅱ), 9, (1993), pp. 966-973). 혈액에서 물질을 신속하게 제거하는 것은 다른 문제이다. HRT 하에서 에스트로젠의 대체는 종종 개별적으로 맞추어져야 한다. 따라서, 에스트라디올 전구체의 개발은 생유용성을 개선하기 위하여 설계되었지만 성공적이지 못한 것으로 판명되었다.(K.B.Loking et al.; 상기 참조).
합성 에스트로젠도 또한 상당한 단점을 가지고 있다. 합성적으로 선택된 에스트로젠성 스테로이드중 가장 중요한 것은 에티닐 에스트라디올(EE)이다. 이 에스트로젠이 경구용 피임제로서 탁월하다. EE 와는 별개로, 메스트라놀(mestranol)은 소수의 경우에 사용된다; 이것은 기관내에서 신진 대사되는 "의약 전구체"이다(J.W.Goldzieher; Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications; Am. J. Obstet. Gynecol., 163 (1990), pp. 318-322). 경구적으로 인체에 투여된 경우, EE는 상기에서 언급된 천연 에스트로젠에 비하여 훨씬 우수한 생유용성을 가지지만, 그 경구 생유용성은 개인별로 현격하게 변화된다. Goldzieher는 약물 동력학적 관점에서 커브 아래의 면적(AUC: Area under the curve) 변화, 반감기 및 혈액중에서 최고 농도에 도달하는 시간의 부정적 의미를 지적하였다. 이 연구에서 적용후 0 내지 24시간에 측정된 최고점의 AUC는 2121 pg x h/ml인 것으로 밝혀졌다. 최저 AUC는 284 pg x h/ml 였다. 6 내지 7의 인자 근방에서의 유사한 AUC 변화는 H
Figure kpo00001
mpel et al의 문헌(M. H
Figure kpo00002
mpel et al.; Comparison of serum ethinyl estradiol, Sex-Hormone Binding Globulin, Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives; Horm. Res., 33 (1990), pp. 35-39)에 기술되어 있다.
경구적으로 적용된 활성 성분은 장의 내강에서 흡수된 후 간을 통하여 기관으로 들어간다. 이 사실은 간이 에스트로젠에 대한 목표 기관이기 때문에 에스트로젠 제제에서는 특별히 중요하다; 에스트로젠의 경우 흡수는 간에서 강력한 에스트로젠성 효과를 나타낸다. 인간의 간에서 에스트로젠에 의해 조절되는 분비 활성은 전달 단백질 CBG, SHBG, TBG, 안지오텐시노겐(angiotensinogen), 혈액의 클롯 생리학에 중요한 인자들, 및 리포프로테인의 합성을 포함한다.
천연 에스트로젠을 간을 통과하지 않게 여성의 기관에 투여한 경우(예를 들어, 경피 적용), 언급한 간의 기능은 가상적으로 변화되지 않고 유지된다(U.Larsson-Chom et al; Some Biochemical consequences of post menopausal hormone replacement treatment; in: The Controversial Climacteric, Ed.: P.A. van Keep et al.; MTP Press Ltd. (1982)). 치료학적으로 동 당량의 천연 에스트로젠을 경구 투여한 경우, 간의 파라미터(hepatic parameter)의 명백한 응답: SHBG, CBG, 안지오텐시노겐, HDL(고밀도 리포프로테인)의 증가를 나타낸다(J.C.Stevenson et al.; Oral versus Transdermal Hormone Replacement Therapy; Int.J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993), pp. 30-35). 천연 에스트로젠 대신 에퀸에스트로젠(equine estrogen) 제제(소위 컨쥬게이티드(conjugated) 에스트로젠)를 사용하는 경우 이러한 에스트로젠의 간성 효과는 더욱 강해진다(C.A. Mashchak et al.; Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulationsl; Am. J. Obstet. Gynecol., 144 (1982) pp. 511-518). 에티닐 에스트라디올 및 DES는 더 강력한 간성 발정원성을 가진다. 항고나도트로핀성 물성의 면에서, EE는 경구적으로 적용된 천연 에스트로젠에 비하여 간에서 8 내지 10배의 에스트로젠성을 가진다. 이것은 매우 바람직하지 못한 물성의 차이이다(B. von Schoultz et al.; Estrogen Therapy and Liver Function-Metabolic Effects of Oral and Parenteral Administration; The Prostate, 14, (1989), pp. 389-395).
다음의 관찰은 목적하지 않는 에스트로젠에 대한 간성 응답은 피임제에 사용되는 EE를 낮추어도 피할 수 없음을 보여준다. 동일한 150㎍의 제스타겐과 결합되는 EE의 양을 30에서 20㎍으로 감소시키는 것은 3개월 후 상당히 증가된 안지오텐신(angiotensin) 레벨을 감소시키지 못하며, 단지 6개월 후 난외로 감소된 값을 나타냄을 보여준다(A. Basdevant et al.; Hemostatic and metabolic effects of lowering the ethinyl estradiol dose from 30 mcg to 20 mcg in oral contraceptives containing desogestrel; Contraception, 48 (1993), pp. 193-204).
전립선 암종을 앓고 있는 남성에 많은 양의 에스트로젠을 투여한 후에 발생되는 공지된 합병증은 치명적인 혈전색전증이다(B. von Schoultz et al.; 상기 참조).
EE가 간에서 부효과(side effect)를 발생시키는 잠재력은 어느 정도 약화된 형태로 경구 호르몬성 피임의 방법을 결정한다.
한편의 목적하는 피임 효과 및 생리 과정의 유지의 관점과 다른 한편의 상당한 부효과 잠재력을 고려해야 하는 필요성의 관점에서, 혈증 EE 레벨을 조절하는 것은 줄타기와 비교된다. 생리 출혈의 비정상 또는 에스트로젠과 연관된 부효과가 한계 안내점을 넘기 때문에 많은 비율의 여성이 경구 피임제를 복용하지 않는다는 것은 꽤 가능성이 있다.
호르몬성 피임제는 특정 심장 혈관 질환으로 고생하거나 죽을 수 있는 위험성을 확연히 증가시킨다(V. Wynn; Oral contraceptives and coronary diseases; J. Reprod. Med., 36, Suppl.3, (1991), pp. 219-225). 그러한 위험성은 나이와 관련이 있기 때문에(J.I. Mann; Oral Contraceptives and myocardial infarction in young women; Pharmacol. steroid. Contracep. Drugs, Editors S. Garrattini and H. W. Berendes, Raven Press, New York, (1977), pp. 289-296), 몇몇 건강 기관에서 35세 이상의 여성들은 호르몬성 피임제를 복용하지 말도록 경고하였다.
흡연하면서 흐르몬성 피임제를 사용하는 35세이상의 여성들은 심장 혈관질환의 위험에 노출되어 있다(F. A. Leidenberger; Klinische Endorkinologie fuer Frauenaerzte, pp. 382-383; J.I. Mann; 상기 참조). 조절군에 비하여 경구 피임제를 사용하는 여성은 심각한 심장 혈관 질환의 위험성이 5 내지 6정도로 인자가 높다(F.A.Leidenberger; 상기 참조). 이러한 사실들은 경구 피임제는 대다수의 가임 여성들에 의하여 전혀 사용되지 않거나 피할 수 없는 높은 위험일 때에만 사용되어짐을 증명한다.
당해 기술 분야의 상황에 의하면, 이 문제는 호르몬성 피임제의 제스타젠 성분이 아닌 에스트로젠 성분에 기인한 것이다(Skouby et al.; J.Obstet. Gynecol.; (1990), 1535-1537). "의견 일치 모임"에 의하여 심각한 심근 경색증의 위험은 사용기간에 의존하지 않는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 죽음을 야기하는 클롯의 형성은 동맥 벽의 취약함에 의하여 심장내에서 발생되는 것(동맥 경화증)이 아니라 지혈 작용에 의한 급성 효과로서 간에서 발생된다는 것을 증명해 준다(R.A.Lobo. 상기 참조). 그러므로 간에서의 발정원성 효과의 감소는 호르몬성 피임의 위험 및 언급된 사용의 제한을 제거하는 적절한 방법인 것으로 보인다. EE에 대하여 기술된 위험에서 천연 에스트로젠, 즉 EE에 비하여 낮은 간성 발정원성을 가진 에스트로젠은 일부러 배제되었다.
천연 호르몬에 근거한 HRT는 일반적으로 오늘날의 기술이 적용될 때 개인적인 투약 조절이 필요하다. 그러한 처지는 많은 평가 불가능성을 내재하고 있다; 그것은 과다 및 저투여의 명백한 위험이 있다.
따라서, 기술된 불리한 효과 및 부효과를 나타내지 않는 약제학적 제제를 공급하는 것이 본 발명의 목적이다.
이 문제는 본 발명에 의하여 하기 일반식의 그룹을 그의 C3 위치에 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 활성 성분으로서 가지는 약제학적 제제를 공급함으로서 해결된다:
R-SO2-O-
상기 식에서, R은 R1R2N 그룹이며, 여기에서 R1및 R2는 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1-C5알킬을 나타내거나, 질소원자와 함께 4 내지 6개의 탄소원자를 가진 폴리메틸렌 이미노 라디칼 또는 모르폴리노 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 의한 약제학적 제제에 함유되며 그의 C3 위치에 R-SO2-O-를 가지고, 여기에서 R이 상기에서 언급된 의미를 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체는 임의로 6 및 7,7 및 8,8 및 9,9 및 11, 8 및 14,14 및 15, 및/또는 15 및 16번 탄소 원자 사이에 추가로 이중 결합을 가질 수 있다.
본 발명에 의한 약제학적 제제에 함유되며 그의 C3 위치에 R-SO2-O-를 가지고, 여기에서 R이 상기에서 언급된 의미를 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체는 임의로 6,7,11,15,16 및/또는 17번 탄소 원자에 추가로 옥소 그룹을 가질 수 있다.
본 발명에 의한 약제학적 제제에 함유되며 그의 C3 위치에 R-SO2-O-를 가지고, 여기에서 R이 상기에서 언급된 의미를 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체는 임의로 에스테르화 또는 에테르화된 추가의 하이드록시 그룹을 6,7,9,11,14,16 및/또는 17번 탄소 위치에 가질 수 있다. 하이드록시 그룹은 생리학적으로 허용되는 무기 및 유기산, 예를 들어, 인산, 황산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 살리실산, 발레르산, 아디프산, 및 벤조산의 통상의 유도체를 사용하여 에스테르화시킨 것이다. 사용될 수 있는 다른 산들은 예를 들어 문헌 "Forschritte der Arzneimittelforschung, vol. 10, pp. 224-225, Birkaeuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1996" 및 "Journal of the Pharmaceutical Sciences, vol. 66, pp. 1-5(1977)"에 기술되어 있다.
하이드록시 그룹은 6개 이하의 탄소 원자를 가진 지방족 알콜의 통상의 유도체를 사용하여 에테르화시킨다.
본 발명에 의한 약제학적 제제에 함유되며 그의 C3 위치에 R-SO2-O-를 가지고, 여기에서 R이 상기에서 언급된 의미를 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체는 6,7,11,14,15,16 및/또는 17번 탄소에 임의로 추가의 5개 이하의 탄소를 가진 알킬 잔기, 알킬리덴 잔기, 알케닐 잔기 및 알키닐 잔기를 가질 수 있으며, 언급된 잔기는 그 자체가 임의로 유사한 잔기 또는 할로겐을 가진다.
본 발명에 의한 약제학적 제제에 함유되며 그의 C3 위치에 R-SO2-O-를 가지고, 여기에서 R이 상기에서 언급된 의미를 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체는 임의로 14 및 15 또는 14 및 17번 탄소 사이에 3개 이하의 탄소 원자를 가지는 추가의 알킬렌 또는 알케닐렌 잔기를 가질 수 있다.
본 발명에 의한 약제학적 제제에 함유되며 그의 C3 위치에 R-SO2-O-를 가지고, 여기에서 R이 상기에서 언급된 의미를 가지는 3-설파메이트-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체중에는, 예를 들어, 17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10),7-테트라엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10),6,8-펜타엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트, 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
2,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
2-에톡시-17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N-메틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 피롤리디니노 설포메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N ,N -디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 피롤리디노설포메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 모르폴리노설포네이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-7-테트라엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-6,8-펜타엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-8-테트라-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
11β-클로로메틸-17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,17α-비닐렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
14α,17α-에틸렌-17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 피롤리디노설포네이트
16α,17β-디하이드록시-14α,17α-에틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-7α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,11β-디일 3-N,N -디메틸-설파메이트-11-니트레이트 및 17β-하이드록시-11β-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디메틸-설파메이트가 포함된다.
본 발명에 의한 바람직한 약제학적 제제는 하기 일반식(I)의 3-설파메이트-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한다:
Figure kpo00003
상기 식에서, R은 R1R2N이며, 여기에서 R1및 R2는 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1-C5알킬 라디칼을 나타내거나, 질소원자와 함께 4 내지 6개의 탄소원자를 가진 폴리메틸렌 아미노 라디칼 또는 모르폴리노 라디칼을 나타내고, R3은 수소원자, 하이드록시 그룹, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹이며, R4는 수소 원자 또는 C1-C5알킬 라디칼이고, R5는 수소 원자, 하이드록시 그룹, 에스테르화된 하이드록시 그룹, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 할로알킬 또는 알콕시 그룹이며, R6및 R7은 수소 원자이거나, 함께 메틸렌 그룹을 형성하고, R8,R9및 R10은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹을 나타내며, 단, 환 B는 임의로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하거나, 임의로 R9는 5개 이하의 탄소 원자를 가진 알키닐 라디칼이거나, R9및 R10은 함께 산소 원자를 형성하거나 R6및 R9는 비닐렌 또는 에틸렌 그룹을 나타낸다.
특별히 바람직한 본 발명에 의한 약제학적 제제는 R5및 R6이 하이드록시 그룹을 나타내는 일반식 (I)의 3-설파메이트-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한다.
또한, 특별히 바람직한 본 발명에 의한 약제학적 제제는 R3및 R4가 함께 메틸렌 그룹을 나타내는 일반식(I)의 3-설파메이트-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한다.
더욱 바람직한 약제학적 제제는 17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 피롤리디노 설포네이트
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3 N,N-디메틸-설파메이트, 17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트 및 16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트가 포함된다.
본 발명에 의한 약제학적 제제에 함유된 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체는 일반적으로 공지된 방법에 따라 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 치환된 아미도설포닐 클로라이드와 반응시킴으로서 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체의 3-OH 그룹을 에스테르화시켜 제조된다.
반응은 통상의 방법으로 상전이 촉매로서의 4급 암모늄 염의 존재하에서 2-상계를 사용하여 수행된다. 반응 온도는 실온 내지 100℃의 범위이다. 사용되는 용제는 클로로포름-물, 디클로로메탄-물, 톨루엔-물과 같은 전형적인 2-상계이다.
본 발명에 의한 약제학적 제제에 함유되는 일부의 화합물은 공지되어 있다.
따라서, W/O 제93/05064호에는 에스트론-3-설파메이트를 스테로이드 설파타제(sulfatase)의 억제제로서 사용하는 것이 기술되어 있다.
DD 제 207 447호에는 에티닐 에스트라디올의 N,N-디알킬 설파메이트 유도체를 공격형 설치류(fight rodent)의 제제로 사용하는 것이 기술되어 있다.
또한, DE-OS 제2426779호, 제2426778호 및 제2426777호에는 위치 1에 추가의 하이드록실 그룹을 가진 에스트라트리엔의 3-설파메이트 유도체가 기술되어 있다.
또한, DD 제77 709호 및 제 114 806호에는 본 발명에 의한 약제학적 제제에 함유된 활성 성분의 제조에 관하여 기술되어 있다.
그러나, 아직까지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체의 3-설파메이트를 활성 성분으로서 함유하며 피임, HRT, 및 암종 처치에 사용되어질 수 있는 약제학적 제제는 공지되어 있지 않다.
본 발명의 다른 목적은 C3 위치에 하기 일반식의 그룹을 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체의 호르몬성 피임, 갱년기 호르몬 대체 요법, 및 유방암 및 전립선암과 같은 부인과적 및 남성병학적 질환에 대한 의약품 제조용으로서의 용도이다:
R-SO2-O-
상기 식에서, R은 R1R2N그룹이며, 여기에서 R1및 R2는 서로 독립적이고 수소 원자 C1-C5알킬을 나타내거나, 질소원자와 함께 4 내지 6개의 탄소원자를 가진 폴리메틸렌 아미노 라디칼을 나타내거나, 모르폴리노 라디칼을 나타낸다.
호르몬성 피임, 갱년기 호르몬 대체 요법, 및 유방암 및 전립선암과 같은 부인과적 및 남성병학적 질환에 대한 의약품 제조용으로서 바람직한 것은 하기 일반식 (I)의 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체이다:
Figure kpo00004
상기 식에서, R은 R1R2N이며, 여기에서, R1및 R2는 서로 독립적이고 수소 원자, C1-C5알킬 라디칼을 나타내거나, 질소원자와 함께 4 내지 6개의 탄소원자를 가진 폴리메틸렌 이미노 라디칼 또는 모르폴리노 라디칼을 나타내고, R3은 수소원자, 하이드록시 그룹, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹이며, R4는 수소 원자 또는 C1-C5알킬 라디칼이고, R5는 수소 원자, 하이드록시 그룹, 에스테르화된 하이드록시 그룹, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 할로알킬 또는 알콕시 그룹이며, R6및 R7은 수소 원자이거나, 함께 메틸렌 그룹을 형성하고, R8,R9및 R10은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹을 나타내며, 단, 환 B는 임의로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하거나 임의로 R9는 5개 이하의 탄소 원자를 가진 알키닐 라디칼이거나, R9및 R10은 함께 산소 원자를 나타내거나 R6및 R9는 비닐렌 또는 에틸렌 그룹을 나타낸다.
예를 들어, 17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10),7-테트라엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10),6,8-펜타엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
2,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
2-에톡시-17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N-메틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 피롤리디니노 설포네이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 피롤리디노설포네이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 모르폴리노설포네이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N-메틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-7-테트라엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-6,8-펜타엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-8-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
11β-클로로메틸-17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
17β-하이드록시-14α,17α-비닐렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
14α,17α-에틸렌-17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 피롤리디노설포네이트
16α,17β-디하이드록시-14α,17α-에틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
17β-하이드록시-7α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,11β-디일 3-N,N-디메틸-설파메이트-11-니트레이트 및 17β-하이드록시-11β-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디메틸-설파메이트가 본 발명에 따라 호르몬성 피임, 갱년기 호르몬 대체 요법, 및 유방암 및 전립 암과 같은 부인과적 및 남성병학적 질환에 대한 의약품 제조용으로서 사용된다.
본 발명에 의한 약제학적 제제는 추가로 하나 또는 수개의 상기에서 언급된 제스타젠, 예를 들어, 레보르노제스트렐, 데소제스트렐, 제스토덴, 드로스피로레논, 노레티스테론, 시프로테론, 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 디에노제스트를 함유한다.
또한, 본 발명에 의한 약제학적 제제는 다단계 또는 복합 제제일 수 있다.
본 발명에 의한 복합 제제는, 예를 들어, 여러 성분, 즉, 각각 R이 상기에서 언급된 의미를 가지며 C3 위치에 R-SO2-O- 그룹을 가지는 천연 에스트로젠, 합성 에스트로젠, 프로제스틴(progestin) 및/또는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 배합하는 제1단계, 및 임의로 각각 R이 상기에서 언급된 의미를 가지며 C3 위치에 R-SO2-O- 그룹을 가지는 약제학적으로 안전한 플라스보(placebo) 또는 천연 또는 합성 프로제스틴 또는 생(biogenous) 또는 합성 에스트로젠 또는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체, 또는 각각 R이 상기에서 언급된 의미를 가지며 C3 위치에 R-SO2-O- 그룹을 가지는 생 에스트로젠, 합성 에스트로젠, 제스타젠, 에스트라-1,3,5(10)-트라엔 유도체와 같은 다수의 성분을 배합하거나 각각 R이 상기에서 언급된 의미를 가지며 C3 위치에 R-SO2-O- 그룹을 가지는 합성 에스트로젠 또는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체 제스타젠의 배합을 함유하는 하나 또는 수개의 추가의 단계로 구성될 수 있다.
생 에스트로젠은 예를 들어, 에스트라디올, 에스트론, 에스트란, 에스트리올 그룹의 성분, 또는 섭취된 후 곧 언급된 에스트로젠 성분 중의 하나로 분해되는 하나이상의 화합물을 포함한다.
본 발명에 의한 합성 에스트로젠은 하나이상의 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀 그룹 및 다른 합성 에스트로젠, 또는 섭취된 후 곧 언급된 에스트로젠 성분 중의 하나로 분해되는 하나이상의 화합물을 포함한다.
본 발명에 의한 제스타젠은 레보르노제스트렐, 데소제스트렐, 디에노제스트, 프로제스테론(progesterone), 노레티스테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 제스토덴, 시프로테론 아세테이트 또는 다른 천연 및/또는 합성 제스타젠, 또는 섭취된 후 곧 언급된 제스타젠 성분 중의 하나로 분해되는 하나이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 호르몬성 피임, 갱년기 호르몬 대체 요법, 및 유방암 및 전립선암과 같은 부인과적 및 남성병학적 질환에 대하여 사용되어질 수 있는 의약 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 정제, 조절 방출형 정제, 로젠지, 환제, 캅셀제, 필름 정제, 및 조절 방출형 필름 정제 형태의 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 의한 약제는 통상의 고체 또는 액체 기질 또는 희석제 및 약제 공학에서 사용되는 통상의 보조제 및 의도하는 투약 모드에 따른 적절한 투약량을 사용하는 공지의 방법으로 제조된다. 바람직한 제제는 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 필름 정제, 로젠지(lozenge), 캅셀제, 환제, 분말, 용액제, 현탁제 또는 디폿(depot)형이다.
정제는 예를 들어, 활성 물질을 공지의 보조제, 예컨대, 덱스트로즈, 설탕(sugar), 솔비톨, 만나이트, 폴리비닐피롤리돈과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 블래스팅(blasting)제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트, 활석과 같은 윤활제 및/또는 디폿 효과를 부여하는 물질, 예컨대, 카복실 폴리메틸렌, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 물질을 혼합하여 수득될 수 있다.
로젠지는 정제를 만드는 것과 유사한 방법으로 만든 코어(core)를 로젠지의 피복에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈 또는 세라크(shellac), 아라비아 검, 활석, 이산화 티타늄, 또는 설탕을 사용하여 피복시킴으로서 제조될 수 있다. 로젠지의 피복은 또한 정제에서 언급된 보조제를 그 속에 포함하는 다수의 층으로 만들 수도 있다.
활성 성분을 함유하는 캡슐은, 예를 들어, 활성 물질을 락토즈 또는 솔비톨과 같은 불활성 기질과 혼합시키고, 그 혼합물을 젤라틴 캡슐에 캡슐화시킴에 의하여 제조될 수 있다.
그러나, 의약에 사용되는 통상의 에스트로젠 유도체의 심각한 단점들 때문에, 언급한 단점을 가지지 않는 적절한 약제학적 제제가 시급히 요구된다.
본 발명에 의한 약제학적 제제의 활성 성분의 일부가 오랜 시간동안 공지되어 왔고 약리학자들에 의하여 잘 시험되어 왔음에도 불구하고, 간 기능을 고려한 바람직한 물성은 아직까지 발표되지 않았다.
놀랍게도, 본 발명에 의한 활성 제제는 에스트로젠성 효율면에서는 EE보다 우수하지만, 자궁내에서 최고의 에스트로젠성 효과를 보이는 한편, 간에서는 천연 에스트로젠 에스트라디올에 비하여 에스트로젠성이 강하지 않다. 이 치료적 물성은 천연 또는 합성 에스트로젠에 비하여 본 발명의 활성 제제의 결정적인 개선이다.
R이 상기에서 언급된 의미를 가지며 C3 위치에 R-SO2-O- 그룹을 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한 본 발명에 의한 피임제는 지혈 시스템에 거의 또는 전혀 영향을 주지 않기 때문에 완전히 새로운 호르몬성 피임에서의 투여 제약의 정의를 요구한다.
R이 상기에서 언급된 의미를 가지며 C3 위치에 R-SO2-O- 그룹을 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한 본 발명에 의한 피임제는 극적으로 에스트로젠성 효과가 감소됨으로서 높은 투여량이 가능하게 되었으며 종래의 EE 유도체에 비하여 생리 주기 조절도 또한 개선되었다.
부효과의 가능성 때문에 호르몬 대체 치료에서 EE의 사용은 현재 직접적으로 거부되었다. R이 상기에서 언급된 의미를 가지며 C3 위치에 R-SO2-O- 그룹을 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 사용할 경우, 비-천연(생) 에스트로젠에 대하여 존재하던 위험성은 제거된다. 오늘날 HRT에서 우월하게 사용되고 있는 천연 에스트로젠과 비교해 보면, 목표 지향성(targetability)이 경구 생유용성이 정의된 바와 같이 매우 향상되었으며 생 에스트로젠과는 달리 개인간의 변화를 보이지 않는다.
간성 발정원성은 난소가 절제된 래트(rat)에서 증명되었다. 실험 동물인 성숙한 래트 암컷(breeder:HSD/WIN:WU)의 난소를 14일째 절제하였다. 2주후부터 특정 시험 물질을 하루에 한번 경구 투여하는 처리를 시작하였다. 투여량은 물질의 스테로이드 부분으로 취급되는 에스테르에 대한 것으로 하였다. 실험군 및 실험 동물의 수를 표 1에 나타내었다. 시험은 세 그룹(A,B,C)에 대하여 다양한 시점에서 실시하였다. 이 때문에 조절군의 값이 편차를 가진다. 그러므로, A,B,C 계열에 대한 시험은 특정 조절 군의 값을 고려하는 경우 상호간에 비교될 수 있다.
Figure kpo00005
(1)온 비교 물질
(B X)는 본 발명에 따라 사용된 물질이며, X는 실시예 번호임
E2(에스트라디올), EE(에티닐 에스트라디올), E1(에스트론), E3(에스트라트리올)
각 그룹에는 동물들을 무작위로 배분하였다. 블록(block) 시험으로 실험을 수행하였다. 실험의 시작과 종료시에 동물의 체중을 달았다.
실험의 시작일을 1일(=d1)으로 정의하고, 처리는 7일(=d7)에 종료되었다; d8에 동물을 죽이고 여러 기관(자궁, 부신, 간)을 제거하고 무게를 계량한 후, 추가의 실험을 위해 냉동(-196℃)시켰다.
처리하기 전(d0), d4 및 d8에 에테르로 마취시키고 안구 신경총(retrobulbarplexus)에서 채혈하였다. IGF1, 안지오텐신 I, 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤을 수득한 혈청에서 측정하였다.
측정 방법:
IGF1: bioMerieux Co.의 RIA;
안지오텐신: Sorin Co.의 레닌(renin) 활성용 수정된 RIA
콜레스테롤/HDL: 효소성 시험, 광학적 측정, Dr Bruno Lange GmBH의 시약
실험 결과는 표 2 내지 표 8에 나타내었다:
자궁 성장에 대한 효과(표 2 참조)
실시예 2에 따른 화합물의 효과는 0.01mg/개체/일의 투여량으로 정점에 도달하였다. EE에 비하여는 우수함이, 에스트라디올에 비하여는 매우 우수함이 명백하였다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
부신의 중량에 대한 효과(표 3 참조)
부신의 중량의 수득은 투여량에 의존하는 것으로 관찰되었다. 예외: 에스트라디올, EE에 비하여 증가 속도를 명백히 낮춘다.
IGF1에 대한 효과(표 4 참조)
모든 시험 물질은 100㎍/개체의 투여량으로 실험 과정중에 IGF1을 감소시켰다. 예외: 에스트라디올
Figure kpo00008
안지오텐신 I(AI)(표 5a 및 5b 참조)
다양한 투여량에서의 AI 값(1.0 또는 10.0 또는 100.0㎍/개체/일, 선정된 물질);
가장 낮은 투여량에서, 증가된 AI 값은 J 824의 영향에서만 관찰되었다. 에스트라디올은 실험의 어떤 투여량에서도 특기할 만한 효과는 나타나지 않았다. EE 및 J 824는 AI의 급격한 증가가 나타났으며 이것은 10 또는 100㎍의 투여량으로 처리한 경우의 4일째부터 일찍 검출되었다. J 271은 10㎍/일의 투여량에서 뚜렷한 AI의 효과는 나타나지 않았다. 100㎍/일로 투여한 경우 AI 값의 증가는 나타났지만 동일한 투여량에서 EE 및 J 824의 영향으로 나타난 것보다는 훨씬 낮은 것이었다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
안지오텐신 I, 총 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤에 대한 4일 8일째의 투여-활성 관계(참조: 표 5a,5b,6a,6b,7a, 및 7b):
안지오텐신 I(참조: 표 5a 및 5b):
가장 우수한 에스트라디올 안지오텐신 I 레벨에 대한 미약한 강화 효과가 나타났다. 실시예 2에 따른 화합물의 값은 EE의 값보다 명백히 낮았다.
총 콜레스테롤 레벨(참조: 표 6a 및 6b), 및 HDL 콜레스테롤 레벨(참조: 표 7a 및 7b):
래트에 있어서, 에스트로젠은 투여량에 따라서 매우 큰 값으로 혈액 내에서의 콜레스테롤 레벨을 낮추었다. 관찰된 경향성은 HDL 및 총 콜레스테롤 레벨의 경향성과 동일한 것을 보여준다. 10 내지 100㎍의 투여는 대부분의 시험 물질에서 매우 낮은 혈중 콜레스테롤 농도를 만들었다. 다수의 물질들은 1㎍/개체의 투여량에서도 이미 특기할 만한 변화를 나타내었다. 다만 에스트라디올(모든 투여량) 및 실시예 2의 화합물(10㎍까지)만이 혈중 콜레스테롤레벨을 낮추지 못하였다. 실시예 2의 화합물을 가장 높은 투여량으로 투여하여도 혈중 총 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤의 감소는 EE에 의한 것보다 매우 낮았다.
다음의 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다:
에스트라-1,3,5(10)-유도체의 3-마이도설포닐옥시 유도체의 제조에 대한 일반 지침
에스테르화될 에스트라-1,3,5(10)-유도체, 아미도설포닐 클로라이드, 알칼리 또는 알칼리-토금속의 수산화물, 및 상 전이 촉매로서의 4급 염을 적절한 용제 및 물의 혼합물에 격렬하게 교반하면서 가하였다.
배치(batch)를 박막크로마토그래피를 사용, 분석하여 에스테르화가 완결되었다는 증거가 있을 때까지 교반을 계속하였다. 임의로, 50 내지 100℃의 온도에서 반응시키는 것이 반응 시간을 단축시키는 데 유용하다. 그 후, 두 상을 분리하였다. 수상을 재 추출하고 유기층에 합한 후 묽은 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 용액, 및 물의 순서로 세척하였다. 추출물을 무수 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 감압하에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 적절한 용제를 사용하여 재결정화시켰다.
[실시예 2: (J 271)]
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디에틸-설파메이트의 제조
1g의 17α-에티닐 에스트라디올, 0.4g의 수산화 나트륨, 0.08g의 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 및 1.16g의 N,N-디에틸-아미도설포닐-클로라이드를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5ml의 디클로로메탄 및 2.5ml의 물의 혼합물중에서 반응시켰다.
표제 화합물을 반응 후처리 및 조 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 수득하였다.
융점: 113-115℃; [α]D: +3℃(클로로포름, c=1)
[실시예 3(=J 272)]
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-피롤리디노설포네이트의 제조
1g의 17α-에티닐 에스트라디올, 0.57g의 수산화 칼륨, 0.08g의 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 및 1.15g의 N,N-피롤리디노설포닐 클로라이드를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5ml의 디클로로메탄 및 2.5ml의 물의 혼합물중에서 반응시켰다.
표제 화합물을 반응 후처리 및 조 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 수득하였다.
융점: 121-122℃; [α]D: +10℃(클로로포름, c=1)
[실시예 4(=J 981)]
17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트의 제조
0.92g의 에스트라디올, 0.4g의 수산화 나트륨, 0.08g의 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 및 1.16g의 N,N-디에틸-아미도설포닐-클로라이드를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 5ml의 디클로로메탄 및 2.5ml의 물의 혼합물중에서 반응시켰다.
표제 화합물을 반응 후처리 및 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜 수득하였다.
융점: 175-176℃; [α]D: +57℃(클로로포름, c=1)
[실시예 5(=J 983)]
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트의 제조
2g의 14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3.17β-디올을 30ml의 톨루엔, 4ml의 물, 0.32g의 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 2.4g의 N,N-디에틸-아미도설포닐-클로라이드 및 2.1ml의 40% 수산화 나트륨 수용액중에 현탁시키고 두시간동안 교반하면서 가열하여 내부 온도를 80℃로 높였다.
배치를 실온으로 냉각시킨 후, 실시예 1에 기술된 방법으로 후처리하였다. 조 생성물을 실리카 겔(입자 크기: 0.063 내지 0.2mm) 크로마토그래피로 정제하였다. 클로로포름/에틸 아세테이트로 용리시키고 메탄올로부터 재결정화시켜 표제화합물을 수득하였다.
융점: 68-73℃; [α]D: +98℃(클로로포름, c=1)
[실시예 6(=J 989)]
16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트의 제조
120ml의 물, 1.58g의 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 7.44ml의 N,N-디메틸-아미도설포닐 클로라이드 및 4ml의 40% 수산화 나트륨 수용액을 교반하면서 80℃에서 800ml의 톨루엔 중의 2g의 에스트리올 용액에 혼합시켰다. 배치를 80℃로 가열하였다. 이 시간 동안 40% 수산화 나트륨 수용액을 가하여 반응액의 pH를 10으로 유지하였다. 모(parent) 화합물이 완전히 반응되었을 때 배치를 실온으로 냉각시킨 후, 실시예 1에 기술된 방법으로 처리하였다. 수득한 잔류물을 아세톤/n-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 180-181℃; [α]D: +48℃(클로로포름, c=1)
[실시예 7(=J 804)
에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온-3-일 N,N-디에틸-설파메이트의 제조
0.91g의 에스트론, 1.73g의 수산화 바륨, 0.089g의 사이클로헥실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 및 1.16g의 N,N-디에틸-아미도설포닐 클로라이드를 실시예 1에 기술된 방법으로 5ml의 3급 아밀 알콜 및 2.5ml의 물의 혼합물중에서 반응시켰다.
반응 후처리 및 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 176-180℃; [α]D: +109℃(클로로포름, c=1)
[실시예 8(=J 665)]
17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디메틸-설파메이트의 제조
1g의 17α-에티닐 에스트라디올, 2.4g의 수산화 나트륨, 0.24g의 트리에틸 벤질 암모늄 클로라이드, 및 3.6ml의 N,N-디메틸-아미도설포닐-클로라이드를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 30ml의 디클로로메탄 및 6.6ml의 물의 혼합물중에서 반응시켰다.
반응 후처리, 크로마토그래피에 의한 정제, 및 반응 생성물을 아세톤/n-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 157-160℃; [α]D: +4℃(클로로포름, c=1)
[실시예 9(=J 982)]
17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N ,N -디메틸-설파메이트의 제조
1g의 14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올 2.4g의 수산화 나트륨, 0.24g의 트리에틸 벤질 암모늄 클로라이드, 및 3.6ml의 N,N-디메틸-아미도설포닐-클로라이드를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 30ml의 디클로로메탄 및 6.6ml의 물의 혼합물중에서 반응시켰다.
반응 후처리, 반응 생성물을 크로마토그래피에 의한 정제, 및 아세톤으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 193-196℃; [α]D: +108℃(클로로포름, c=1)
[실시예 10(=J 984)]
16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트의 제조
2g의 에스트리올, 5.2g의 수산화 나트륨, 1.72g의 트리에틸 벤질 암모늄 클로라이드, 및 9.75ml의 N,N-디에틸-아미도설포닐-클로라이드를 실시예 1에 기술된 방법에 따라 800ml의 톨루엔 및 128ml의 물의 혼합물중에서 반응시켰다.
반응 후처리, 반응 생성물을 크로마토그래피에 의한 정제, 및 아세톤으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 121-124℃; [α]D: +44℃(클로로포름, c=1)
[독성 실험예: 독물학]
1.단일 투여량 독성
단일 투여량 독성 연구를 래트 및 마우스에서 경구 및 복강내 투여후 수행하였다. 어떤 동물도 J995(2000mg/체중kg)의 과잉 투여량으로 경구 처리한 후 죽지 않았다. 처리한 날, 특히 활성저하에서 어떤 특정한 임상적 신호도 관찰되지 않았다. 동물은 처리하고 14일의 기간에서 정상적인 체중 증가를 나타냈다. 해부시, 어떤 동물에서도 육안적 밝힘은 얻지 못했다.
복강내 투여후, J995의 LD50은 암컷 마우스 경우 500 내지 1000mg/체중kg이고, 숫컷 마우스에서는 1000mg/체중kg이상이었다. 1000mg/kg으로 처리된 5 마리의 암컷 마우스중 4마리가 처리후 관찰한지 2주째에서 죽었다. 처리한 날, 특히 활성 저하에서 어떤 특정한 임상적 신호가 관찰되지 않았다. 고투여량에서, 마우스는 처리후 30분부터의 연구내내 기모(piloelection) 및 구부러진 자세를 보였고, 다음날 근검 하수증(palpebral ptosis)이 이어졌다. 체중은 처리후 떨어졌거나 변하지 않았다. 회복 경향은 처리후 두번째 주에 낮은 시험 투여량에서 나타났다. 해부시 복막 자극, 자궁의 과형성 변화, 심장, 위 및 신장 변화가 존재하였다. 후자의 경우에, J995에 대한 항체의 가설적 포함이 언급되었다. 신장 변화의 설명은 시험 대상의 저분자량 및 일반적으로 성 호르몬의 잘 설정된 낮은 면역원성 잠재성을 고려할 때 그럴 것 같지 않은 것으로 보인다.
래트에서 복강내 투여후, J995의 LD50은 1000mg/체중kg 이상이었다. 활성저하가 처리한 날 나타났다. 모든 처리된 동물은 체중이 감소했다. 가장 현저한 효과가 처리후 3일 째 나타났다. 회복이 처리 관찰후 2주째 나타났다. 기모 및 구부러진 자세가 처리후 30분내에 나타났고 7일간 지속됐다. 처리하고 2주째에 광범성 탈모증이 나타났다. 부검 조사는 주입 부위에서 생식 기관의 변화 및 국부적 조직 자극을 밝혀냈다. 비장의 무게 감소는 4마리의 래트에서 나타났고 다른 변화는 일치하지 않게 나타났다. 간세포 공포화(vacuolisation) 및 간의 지방 퇴화가 주요병리조직학적 밝힘이었다.
결과로서, J995가 심한 독성 효과는 거의 결여된 것으로 나타났다. 기록된 효과의 대부분이 "비-특이적"으로 여겨지거나 시험 대상의 호르몬 성질에 기인 할 수 있다. 이의 실례는 생식 기관의 변화, 및 래트에서의 에스트로젠의 전형적인 효과인 체중 증가의 감소이다. 인간에서 가능한 치료 투여량과 관련하여 시험된 과잉 투여량 및 동물이 고의로 노출된 J995의 강력한 에스트로젠성 활성을 고려할 때, J995하의 관찰된 병리학적 밝힘은 매우 온화한 것으로 여겨져야 한다. 결론적으로, 단일 투여량 독성 연구에서의 관찰은 J995가 치료 투여량 수준에서 인간에게 아마도 비독성이라는 것을 재확인시켜 주는 것이다.
2. 반복된 투여량 독성 연구
반복된 투여량 독성 연구가 래트 및 원숭이에서 행해졌다
2.1 래트에서의 반복된 투여량 독성 연구
스프레그 돌리 래트를 설치류 종으로 선택하였다. 투여량 범위 밝힘 연구에서, J995의 세 개의 투여량 수준, 1일당 40, 200 및 1000㎍/체중kg이 시험되었고, 대조 동물은 부형제로 처리하였다. 투여량당 성별로 5마리의 동물을 사용하였다. 연구동안 어떤 동물도 죽지 않았다. 선택된 투여는 강력한 에스트로젠성 투여량을 나타낸다. 가장 낮은 시험된 투여량이 질 각화, 및 난소적출된 암컷 래트에서의 자궁중량의 최대에 근접한 증가를 유도하는 것 같지만, 이들 동물에서 1일당 1.7 내지 3.8㎍/동물(약 8-20㎍/kg)의 1일 투여량이 대조군과 비교하여 자궁 중량의 100%를 유도하기에 충분하였다. 독물학 연구에서의 밝힘의 대부분은 독물학적 효과, 부신의 변화, 체중 감소, 생식 기관 변형보다는 과잉 에스트로젠성의 효과를 반영한다. J995의 기술된 풍부 또는 적혈구에서의 그의 대사와 관련하여, 이는 어떤 투여량에서도 어느 성별에서나 혈액학적 변수에서의 어떤 변화도 없다는 것을 재확인시킨다. 이러한 밝힘은 적혈구에 대한 J995의 손상 효과 또는 산소 수송에서의 기능 손상을 배제한다. 양 효과는 보상적 적응에 이르러야 한다. 그러나, 이들은 배제된다. 혈액 화학 변수의 광범한 범위의 분석은 오직 약간의 변형만 밝혀냈다. 특히 암컷 동물에서 혈액 글루코즈의 약간의 상승만이 있었고, 뇨 수준은 숫컷에서 가장 높은 투여량에서 증가되었고, 무기 인은 가장 높은 시험 투여량 수준에서 양쪽 성에서 감소되었다. 기록된 변화의 어느 것도 병리학적 관련이 있는 것으로 여겨지지 않았다. 뇨 분석은 어느 투여량에서도 처리와 관련된 변형을 밝혀내지 못했다. 양쪽 성에서 부신선, 생식선 및 부성선(accessory sexual glands)에 대한 효과를 무시하면서, 조직병리학적 평가는 실제적으로 어떤 심각한 병리학적 상태도 밝혀내지 못했다. 가장 높은 시험 투여량에서조차, 오직 온화한 정도의 간 지방증이 기록됐다. 안과학적 조사는 눈의 어떤 변화도 밝혀내지 못했다.
4주일의 주요 연구에서, 10, 100 및 1000㎍/체중kg의 1일 투여량을 투여하였다. 에스트로젠 대조군 그룹으로서, 1000㎍/에티닐에스트라디올(EE)kg이 주어졌다. 각 실험 그룹은 10마리의 숫컷 및 10마리의 암컷으로 구성했다. EE는 배합된 경구 피임에서의 주된 에스트로젠이다. 이 에스트로젠은 여자에게서 잘 조사되었다. 그러므로 J995와의 직접적인 비교는 J995의 독성 효과를 평가하는데에 특히 관련이 있다. 밝힘은 래트에서의 J995의 우수한 전신적인 에스트로젠성 활성과 관련하여 중량이어야 한다. 죽음과 관련된 어떤 처리도 일어나지 않았다. 임상적 관찰은 J995 및 EE의 1000㎍/kg/일의 투여량에서 양쪽 성에서의 털 손실의 에피소드를 포함했다. 체중의 투여량 의존 감소가 밝혀졌다. 이 효과는 숫컷에서 보다 현저하고 에티닐에스트라디올하에서 보다 현저했다. 안과학적 조사는 눈의 변화도 어떤 밝혀내지 않았다.
혈액학적 연구는 또한 J995하에서 보다 에티닐에스트라디올하에서 보다 명백한 변화를 밝혀냈다. 평균 소체(corpuscular) 부피, 평균 소체 헤모글로빈의 감소 및 프로트롬빈 시간에서의 약간의 증가가 에티닐에스트라디올하에서의 숫컷에서 나타났다. 대응하는 변화가 J995의 가장 높은 투여량에서 부인됐다. 암컷 래트에서, 헤마토크리트, 평균 소체 부피 및 프로트롬빈 시간에서의 약간의 증가가 가장 높은 투여량의 J995에서 나타났다. 에티닐에스트라디올하에서 상응하는 효과가 보다 명확했다. 또한, 혈소판수에서 약간의 증가가 있었다.
혈액 화학은 숫컷에서 가장 높은 시험 투여량에서 변화를 밝혀냈다. 암컷에서, 점차적으로 보다 넓은 범위의 변형이 나타났다: 혈액 글루코즈, 혈청 단백질 함량에서의 투여량 의존적인 증가, 혈청 콜레스테롤의 감소, 나트륨 수준에서의 투여량 의존적인 증가(추세), 가장 높은 시험 투여량에서의 무기 인 및 칼륨의 감소. 1000㎍/kg/일로 주어진 에티닐 에스트라디올을 갖고한 혈액 화학 데이터는 양쪽 성에서 시험 대상의 같은 투여량에서 밝혀진 것과 겹칠 수 있는 것으로 보이는 변화를 밝혀냈다. 또한, 이 그룹의 암컷에서, GOT 및 GPT 혈청 활성에서의 감소 추세가 또한 주목되었다.
간의 에스트로젠성(estrogenicity)의 표시자(marker)로서 안지오텐시노겐 플라즈마 수준이 측정되었다. 숫컷에서 상당한 증가가 오직 에스트라디올 처리된 그룹에서 관찰되었다. 암컷에서는 시험 대상의 중간 및 고투여량에서 보통의 증가가 관찰되었고(고투여량에서 보다 강한 증가), 에티닐 에스트라디올 처리된 그룹에서 매우 강한 증가가 관찰되었다(부형제 대조군 그룹에서의 중간 수준의 2배 이상).
뇨 분석은 J995 및 에티닐에스트라디올의 가장 높은 시험 투여량에서 변화를 밝혀냈다. 이들 변화는 뇨중의 나트륨 및 칼륨의 약간의 감소, 및 감마 글루타밀트랜스펩티다제(Gamma GT)활성에서의 온화한 감소를 포함하였다. 이 효소는 또한 J995의 100㎍의 투여량에서 약간의 감소를 나타냈다. 암컷에서, 가장 높은 투여량에서의 시험 대상 J995 및 에티닐에스트라디올은 뇨부피에서의 약간의 감소를 유도했다. 에티닐에스트라디올 그룹중에서, 뇨중 칼륨 농도의 감소가 밝혀졌다.
기관 무게 변화는 간, 부신선 및 흉선을 포함했다. 생식선 및 부성선은 에스트로젠에 전형적인 변화를 나타냈다. 에티닐에스트라디올은 J995보다 정소 기능에서 보다 뛰어난 효과를 나타냈다. 이 밝힘은 에티닐에스트라디올의 보고된 우수한 항-성선 자극 활성과 일치한다. 간 무게는 J995의 가장 높은 시험 투여량에서 증가되었다. 에티닐에스트라디올은 이점에서 비교할만한 효과를 가졌다. 자궁 적출된 암컷 및 숫컷에서의 부신 무게 성적 이형성 및 에스트로젠의 효과(J995 및 에티닐에스트라디올)가 약역학 연구의 전후관계에서 상기 언급되었다. 흉선 무게는 가장 높은 시험 투여량에서 양쪽 시험 에스트로젠에 의해 감소되었다.
성 기관 및 에스트로젠 조절된 엔도크린 기관외의 육안 병리학적 밝힘은 극미했다. 간의 창백은 J995의 가장 높은 시험 투여량에서 나타났다; 이 변화는 숫컷 래트에서 보다 암컷에서 보다 잦은 것으로 보인다. 위점막의 침식이 J995의 가장 높은 시험 투여량에서 몇몇 암컷에서 나타났다. 에티닐에스트라디올은 유사한 변화를 유도했다. 그러나, 간의 창백은 오직 몇몇의 숫컷에서만 나타났다.
고 투여량(1000㎍/kg/일)에서의 조직학 조사에서, 대조군과 비교해서 하기 변화가 밝혀졌다:
간: 수마리의 숫컷 및 대부분의 암컷에서의 지방 변화와 일치하는 문맥주위의 공포화 정도에서 약간 또는 보통의 증가; 또한 소엽중심형 지역이 이 그룹의 몇몇 암컷에 포함된다.
비장: 수마리 래트에서의 약간 증가된 색소. 색소는 대조군에서 발견되는 것과 유사한 기원, 즉 주로 헤모시데리닉(hemosidernic) 기원 및 덜한 정도로 리포푸시닉(lipofuscinic) 기원을 갖는 것으로 보였다.
신장: 수마리의 숫컷 및 대부분의 암컷의 외부 피질에서의 관모양의 공포화(지방 변화와 일치)의 빈도에서의 약간의 증가.
부신선: 수마리 동물에서의 속상대/레티큘라리스(raticularis)의 약간의 비대. 양 그룹의 숫컷에서, 약간의 감소된 피질 공포화가 또한 관찰되었다.
위: 암컷에서의 선(grandular) 점막 침식에서의 약간의 증가.
피부: 숫컷에서의 표피성 과형성 중심 및 피부 아급성 염증의 빈도에서의 증가.
뇌하수체: 증가된 공포화와 결합된, 숫컷에서, 수마리의 동물에서 전방 국부호산성 세포에서의 약간의 비대, 및 호염기성 세포 비대의 빈도에서의 보통 증가.
정소 및 에피디미드즈(epididymides): 에피디디미드즈중에서 보통의 감소된 정자 존재와 관련된 한 숫컷에서의 약간의 감소된 정자 형성.
전립선 및 정낭: 수마리 동물에서 위축의 약간 또는 보통의 신호.
난소: 때때로 소난포의 약간의 낭종과 결합된 체 루테아(lutea)의 약간 또는 보통의 위축.
자궁 및 질: 수마리 암컷의 자궁에서의 점액 과형성 및 퇴화 및 보통의 내강 확장의 빈도에서의 약간의 증가; 질 점액 비대의 빈도에서의 보통의 증가.
유선: 대부분의 숫컷에서의 약간 또는 보통의 소엽상(acrinar)위축 및 대부분의 암컷에서의 소엽상 과형성.
중간 투여량(100 ㎍/kg/일)에서, J 995-유도된 변화는 수마리 암컷의 외부 신장 피질에서의 관형의 공포화(지방 변화와 일치)의 빈도에서의 약간의 증가, 한 마리 숫컷에서의 부신선 속상대/레티큘라리스의 약간의 비대 및 감소된 공포화, 두 마리 동물에서의 자궁의 내강 확장 정도에서의 약간의 증가 및 한 마리 암컷에서의 유선의 소엽상 과형성으로 제한된다.
낮은 투여량(10 ㎍/kg/일)에서, 수마리 암컷에서 뇌하수체에서의 호염기성 세포의 빈도, 자궁에서의 내강 확장의 빈도, 질에서의 점액 비대 및 점액 분비기 및 유선의 소엽상 과형성의 존재의 빈도에서의 증가가 나타났다.
이들 변화는 중간 투여량 그룹에서 대조군과 비교하여 편차가 뇌하수체 및 질에서 나타나지 않고, 덜 명백한 효과가 자궁 및 유선에서 관찰되므로 투여량과는 관련이 없는 것으로 보인다.
1000mg/kg/일로 주어진 비교 시험 대상 에티닐 에스트라디올은 하기 차이와 함께 J 995의 같은 투여량 경우 나타난 것과 대체로 유사한 변화를 유도했다:
간: 대부분의 동물에서 약간의 간세포 비대, 및 암컷에서는 소엽 중앙부로 제한됨, 그러나 대조군과 비교하여 지방 변화에서 차이가 없음.
비장: 보다 잦은 색소 증가(거의 모든 래트).
신장: 숫컷에서 보다 명백한 대부분의 동물에서 이미 언급된 관형의 지방 공포화외에 수마리의 숫컷에서 관형 확장에서의 약간의 증가.
위: 숫컷에서 선 점액 침식에서의 약간의 증가.
정소 및 에피디디미드즈: 에피디디미드즈에서의 더적고 퇴화된 정액 요소의 존재와 관련된 보다 빈번한 약간의 또는 보통의 관형 위축(대부분의 동물).
전립선 및 정낭: 고 투여량의 J995로 처리된 숫컷에서 나타나는 것과 같은 변화의 보다 높은 빈도 및 정도.
이 연구로부터, 연속 4주동안 스프레그 돌리 래트에 경구 투여로 주어졌을 때, 시험 대상 J 995는 숫컷의 체중에서의 오직 약간의 효과 및 100㎍/kg/일로 처리된 암컷에 제한되는 소수의 신장 변화를 유도하면서, 10 및 100㎍/kg/일의 투여량에서 만족스럽게 견뎌진다고 결론지을 수 있다. 주로 생식 기관에서 화합물의 호르몬 활성에 기인한 약간의 기대되는 변형이 또한 주목되었다.
1000㎍/kg/일에서, 예상되는 호르몬 활성에 덧붙여, 시험 대상은 간, 신장, 비장 및 위에서의 얼마정도의 기능적 및/또는 형태적 변화가 수반되는 체중 증대의 적당한 억제를 유도했다.
1000㎍/kg/일로 투여되는 비교 화합물 에티닐 에스트라디올 경우, 관찰된 효과는 성질에 있어서 유사하나, 대부분의 경우에 J 995의 가장 높은 투여량과 함께 앞서 기술된 것보다 보다 명확했다.
J 995에 대한 NOAEL은 숫컷에서 10㎍/kg/일이고, 암컷에서 100㎍/kg/일인 것으로 고려될 수 있다.
2.2 원숭이에서의 반복된 투여량 독성 연구
1회 투여량 발견 연구에서 숫컷 및 암컷의 시노몰구스(Cynomolgus) 원숭이 각 1마리를 14일에 걸쳐 1 및 10mg/kg/일로 검사하였다. 본 연구는 암컷 동물에서 J995의 2가지 검사 투여량 모두 명백한 에스트로젠 효과, 특히 외부 생식기 구역의 팽창(swelling) 및 생식관 분비 개시를 야기시킴을 밝혀냈다. 본 연구의 초기 단계에서 체중의 손실이 있고, 이어서 연구 종료시까지 완전한 회복이 뒤따랐다. 에스트로젠 반응 대사 파라미터는 두가지 검사 투여량 수준에서 암수 모두 변화하였다: 피브리노겐, 항트롬빈 Ⅲ 및 트리글리세라이드 수치 모두 증가하였다.
상기 인용된 에스트로젠 관련 효과를 제외하고는 안과학, 혈액학, 혈액화학 및 뇨분석의 연구는 독성 관련 변화가 없음을 밝혀냈다. 기관의 무게 및 육안으로 보이는 병변은 모든 동물의 낮은 흉선 무게를 제외하고는 이상이 없음을 밝혀냈다.
주된 4주간의 연구에서 J 995 0.02mg, 0.2mg 및 2.0mg/체중kg의 3가지 투여량 수치로 검사하였다. 에티닐에스트라디올 2.0mg/체중kg/일의 1회 투여량으로 검사하였다. 각각의 처리를 위하여 암수 각 3마리가 사용되었다. 본 연구는 대조군을 처리한 담체를 포함하였다. 처리는 4주가 이루어졌다. 독성학의 일면을 넘어서 본 연구는 래트 연구의 주요 발견, 즉 영장류에서 에티닐에스트라디올의 경구 에스트로젠 활성보다 더 높은 J 995의 경구 에스트로젠 활성을 확인하였다. 본 연구의 약물동력학 관련성은 J 995의 모든 검사 투여량 수치에서 암수 모두 에스트로젠 효과의 발견에 의하여 뒷받침되었다. 효과는 투여량 의존적이었고 외부 생식기의 전형적인 변화, 또는 유방 높이의 변화에 의하여 명백해졌다. 약간의 체중 증가를 야기시키는 양쪽의 검사 에스트로젠을 본 연구의 미처리 대조군과 비교하였다.
에스트로젠 반응 대사 파라미터는 암수 모두 에스트라디올 설파메이트의 최고 검사 투여량에서 변화하였다. 항트롬빈 Ⅲ 및 트리글리세라이드 수치는 증가하였다. 에티닐에스트라디올은 이 투여량에서 유사한 변화를 일으켰다. 상기 인용된 에스트로젠 관련 효과를 제외하고는 안과학, 혈액학, 혈액화학 및 요분석의 연구는 독성 관련 변화가 없음을 밝혀냈다. 생식 기관의 변화와 관련된 에스트로젠을 제외하고 기관의 무게(증가된 정낭선, 자궁 경부 및 자궁 무게) 및 육안으로 보이는 병변은 J995 2.0mg/kg 투여량 미만 및 이 투여량에서의 에스트라디올에서 기록된 낮은 흉선 무게를 제외하고는 이상이 없음을 밝혀냈다.
조직학적 발견은 양 화합물의 에스트로젠 활성의 신호로 간주되는 생식기 주위 및 항문 주위의 점액성 물질 뿐만 아니라 유선 소엽상 성장 및 피부 부종도 포함하였다. 또한 흉선의 피질 위축 및 자궁 비후는 J 995 0.2 및 2.0mg/kg, 및 EE 2.0mg/kg/일 투여된 동물에서 관찰되었다.
4주간 0.02, 0.2 및 2mg/kg/일 투여량의 J995를 함께 투여한 경우 에스트로젠 화합물의 모든 투여량의 투여와 양립하는 변화를 일으켰다. 유사한 반응이 2.0mg/kg/일 투여된 양성 대조 물질 EE에서 관찰되었다. J 995의 투여로부터 야기되는 다른 어떠한 독성학적 효과의 증거는 없다. J 995의 부작용-비관찰 수치(no-observed-adverse-effect level, NOAEL)은 2.0mg/kg/일로 생각된다.
3. 독성 연구
3.1. 살모넬라 티피뮤리엄 복귀 돌연변이 분석
본 연구는 J 995의 유전자 돌연변이 유도 가능성을 조사하기 위하여 살모넬라 티피뮤리엄 균주 TA1535, TA1537, TA98, TA100 및 TA102를 이용하여 평판혼입(plate incorporation) 검사(실험 1) 및 전-배양(pre-incubation) 검사(실험 2)에 따라 수행하였다.
간 미립체의 활성(liver microsomal activation)이 있는 것과 없는 것의 2가지 독립적인 실험으로 분석하였다. 포유류의 미립체 조직표본은 8-12주의 늙은 수컷위스타 래트(Wistar rat)를 아로클로(aroclor) 처리한 후 간으로부터 수득하였다.
본 연구는 33.3 내지 5000㎍/평판의 넓은 농도 범위를 포함한다.
J 995는 대사 활성이 있거나 없는 배양계에서 독성 효과를 발휘하지 않았다. 검사 물품(article)과 함께 배양된 평판은 사용된 모든 균주에 S9 혼합체가 있는 것과 없는 것에서 5000㎍/kg 까지의 정상적인 배경 성장(backgroud growth)을 나타냈다.
J 995의 다른 어떠한 돌연변이 유발의 증거는 없다. 적합한 관련 돌연변이원이 양성 대조군으로 사용되었고 검사가 잘 이루어졌음을 나타내는 유도된 복귀돌연변이체(revertent) 군체의 뚜렷한 증가를 나타냈다. 따라서 J 995는 본 살모넬라 티피뮤리엄 복귀 돌연변이 분석에서 비-돌연변이원으로 생각된다.
3.2 시험관 내에서 인간의 림프구의 염색체 이상 분석
활발히 증식하는 인간의 림프구는 유전독성 분석을 위한 확립된 시험관내 모델을 나타낸다. 인간의 림프구를 자극하는 식물성적혈구응집소에 대한 2가지 독립된 연구를 J 995를 이용하여 수행하였다. 본 연구중 하나에서는 에스트라디올을 참고 화합물로 검사하였다. J 995 및 에스트라디올 모두 DMSO에 용해시켰다. 염색체를 처리 시작후 22시간 및 46시간 제조하였다. 노출 시간은 S9 혼합물 없이 22시간 및 46시간, S9 혼합물과 함께 4시간이다. 실험 1은 J 995 5㎍과 100㎍/ml 사이의 4가지 농도의 평가를 포함하였다; 에스트라디올은 15㎍/㎖의 농도로 검사하였다. 실험 2는 J 995의 10 내지 100㎍/㎖ 범위의 3가지 농도의 연구를 포함하였다. 세포 배양당 구조적 염색체 이상을 나타내는 100개의 분열 중기(metaphase)를 기록하였다. 검사는 외부로부터 유래된 대사 시스템(arochlor 처리된 래프의 래트 간 S9 혼합물)의 부존재 및 존재하에 수행하였다.
양성 대조군 물질은 에틸메탄설포네이트 및 사이클로포스파미드(후자는 대사활성과 관계)이었다. 2가지 물질 모두 최고 용해도 한계 및 세포독성 농도(세포 증식의 감소로 반영되는)까지 검사하였다.
양성 대조군 물질은 음성 대조군과 비교하여 예상되는 이상을 유도하였다. 반대로 J 995는 세포독성 활성(S9-혼합물이 없는 것)을 가지거나 배양기에서의 용해도 경계선을 넘어서는 농도까지에서 구조적 염색체 이상을 유도하지 않았다. 염색체 이상의 존재에 관하여 에스트라디올 및 J 995 사이의 차이가 없다. 또한 배수체 분열 증기의 발현에서 생물학적 관련 편차는 발견되지 않았다.
3.3. 시험관내 암컷 래트의 제1간세포 중에서의 비계획적 DNA 합성
본 연구는 시험관내 암컷 래트의 제1간세포 중에서의 DNA 회복 합성을 유도하는 J 995의 잠재성을 조사하기 위해 수행되었다. 두 개의 독자적인 연구가 수행되었다. 에스트라디올을 참조 화합물로서 시험했다. 실험 I은 1 내지 20㎍/㎖ 사이의 J 995의 다섯가지 농도의 평가를 포함했고; 에스트라디올은 5 내지 25㎍/㎖ 사이의 다섯 가지 농도에서 시험했다. 실험 II는 5-25㎍/㎖ 범위의 J 995의 다섯 가지 농도의 연구를 포함했다. 본 농도 범위는 농도 관련 독성 효과를 얻기 위해 선택되었다. 새롭게 분리된 간세포는3HTdR(메틸-3H-티미딘)의 존재하에서 18시간 동안 시험 물품에 노출되었다. 방사능의 흡수는 자동방사선촬영법에 의해 결정되었다. 대조군을 포함하여, 각 농도에 대해 100개의 세포가 평가되었다.
핵의 숫자 및 넷 그레인 총수(net grain counts)에 있어서 농도 의존적 증가가 J 995 및 에스트라디올 양자에서 가장 높은 농도까지 관찰되지 않았다. 양성대조군 물질 2-아세틸 아미노플루오렌(2.2㎍/㎖)핵의 숫자 및 넷 그레인 총수에 있어서 뚜렷한 증가에 의해 설명되는 바와 같은 DNA-회복 반응을 포함했다.
본 연구로부터, J 995 및 에스트라디올이 세포파괴 및 침전 농도까지 시험되었을 때, 간세포중에 증가된 회복 합성을 유도하는 DNA-손상을 유발하지 않음을 결론지을 수 있다.
3.4. 시험관내 마우스의 골수 세포 중의 소핵 분석
소핵들은 핵의 압출 후, 새롭게 형성된 적혈구중에서 형성된다. 그들은 염색체 단편 또는 전체 염색체로부터 기인한다. 그들의 발생은 염색체 이상 유발성시약 및 방추 장치를 교란시키는 시약의 작용에 관계된다. 본 연구는 J 995의 잠재성을 조사하여 마우스의 골수중의 다색의 적혈구 중의 소핵을 유도하기 위해 수행되었다.
J 995 및 EE를 0.5% 카복시메틸셀룰로즈중에서 제제화 했다. 시험 물품의 단일 경구 투여 24 및 48시간 후, 골수 세포를 소핵 분석을 위해 수집했다. 각 시험 그룹당 10마리의 동물(숫컷 5마리 및 암컷 5마리)로 소핵 발생을 평가했다. 동물당 1000개의 다색의 적혈구(PCE)를 소핵을 위해 기록했다. J 995는 각각 체중 1kg당 200, 600 및 2000mg의 세가지 투여 수준으로 시험했다. 에티닐에스트라디올은 체중 1kg당 2000mg의 한 가지 투여 수준에서 참조 화합물로서 시험했다. 본 연구의 데이터는 양성 및 음성 대조군, 즉, 부형제 처리된 대조군 및 사이클로포스파미드(단일 경구 투여량으로서 30mg/1kg체중) 처리된 대조군 동물에 있어서의 발견과 관계된다.
사이클로포스파미드는 소핵화된 적혈구 대 부형제 처리된 대조군의 기대된 평가 비율을 포함했다. 소핵화된 적혈구의 비율은 J 995의 어떤 평가된 투여량에서도 24 및 48시간 후, 상승되지 않았다. 이러한 발견은 에티닐에스트라디올에도 적용했다.
J 995가 소핵 분석에 있어서 돌연변이성이 없다고 결론지었다.
4. 생식 독물학
4.1. 수정율에 대한 효과
J 995의 발정 사이클 및 수정율에 대한 영향을 CD 균주의 성적으로 성숙한 암컷 래트로 평가했다. 편성전 15일 동안 10마리의 암컷 래트에 대해 J995를 40, 200 또는 1000㎍/kg/일의 투여량으로 위관 영양에 의해 투여했다. 암컷을 미처리된 수컷과 짝지었다. 짝짓기의 증가 있을 때까지 처리를 편성 중에도 계속했다. 비정규적 발정 사이클에 대한 투여량-의존 이동이 있었다. 모든 동물들이 짝짓기의 증거를 나타내었고; 대부분의 짝짓기가 동거 후 4일내에 발생했다. 임신 및 수정율이 200㎍/kg/일에서 약간 낮았고, 1000㎍/kg/일에서 낮았다. 미발달현상은 40㎍/kg/일에서 영향이 나타나지 않았다. 다른 투여에서, 체 루테아(lutea), 이식(implantation) 및 살아있는 새끼의 수가 적었고, 후-이식 손실은 주로 초기 자궁내 사망의 결과로서 높았다. 이들 모든 효과는 전형적인 에스트로젠성 효과로서 고려될 수 있다.
4.2. 태아 성장에 대한 효과
태아 성장에 대한 효과를 래트 및 토끼에 대해 두가지 예비 연구로 조사했다.
1회 투여량당 둘 또는 세 마리의 임신한 래트를 임신 6일째부터 17일째까지 1, 10 및 100㎍/kg/일의 경구투여량으로 처리했다. 임신 20일에, 그 암컷을 제왕절개수술시켰고, 부검 조사를 실시했다. 물질-관련 임상적 신호가 어떤 시험 투여량 수준(1, 10 및 100㎍/kg/ b.w.)에서도 관찰되지 않았다. 100㎍ J 995/kg/일의 경구투여에서 체중이 감소되었고, 음식 소모가 관찰되었다. 체 루테아, 이식 자리, 재흡수 및 무게의 수, 및 살아있는 태아의 수에 대하여, 1 및 10㎍/kg/ b.w.에서 태아 성장에 대한 물질-관련 영향이 발견되지 않았다. 100㎍/kg b.w.에서, 재흡수 및 후-이식 손실의 수가 3마리의 어미중 2마리에서 매우 증가되었고, 그 결과로 태아의 수가 감소되었다. 태아의 무게는 대조군에 비해 약간 감소(-11%)되었다.
물질-관련 외부 변수, 작은 새끼, 기형 또는 죽은 태아가 1, 10 및 100㎍/kg b.w.에서 또는 대조군에서 관찰되지 않았다. 이러한 투여-범위-발견 연구에 있어서, 어미들에 대한 비-관찰-효과-수준(no-observed-effect-level; NOEL)은 10㎍ J 995/kg b.w./일(경구투여)였다. 태아 유기체에 대한 NOEL도 또한 10㎍/kg b.w./일(경구투여)였다. 기형성이 관찰되지 않았다.
1회 투여량당 8마리의 뉴질랜드 흰 토끼를 임신 6일째부터 18일째까지 0.1, 1, 10 및 100㎍/kg/일의 경구 투여량으로 처리했다. 임신 29일에, 그 암컷을 제왕절개수술 시켰고, 부검조사를 실시했다. 임상적 신호 또는 행동 변화 또는 화합물-관련 사망이 연구중에 발생하지 않았다. 100㎍/kg/일에서 상당한 체중감소가 발견되었다. 이러한 체중감소가 얻어지는 것은 이 그룹에 있는 태아의 수 감소가 적어도 일부 원인이 된다. 초기 재흡수의 상당한 증가는 단지 100㎍/kg/일에서 생물학적으로 중요하다. 왜냐하면, 1㎍/kg/일 그룹의 하나는 이 균주에서 변이성의 범위내에 있고 및 10㎍/kg/일에서 재흡수의 값이 또한 정상이기 때문이다. 일방골반 고환을 갖는 변태적인 태아가 대조군에서 발견되었고, 무두개증 및 뇌노출증을 갖는 기형 태아가 100mcg/kg/일에서 발견되었다. 이러한 기형은 대조군에서 통상적인 것이 아니다. 결론적으로, 수태기간(임신 6일째부터 18일째까지)동안에 임신한 토끼에게 0.1, 1, 10 및 100㎍/kg/일의 투여량으로 경구투여된 시험 물품 J995는 100㎍/kg/일에서 체중 감소를 유발했으며, 또한, 여기에서 상당한 초기 재흡수의 증가가 발견되었다. 본 예비적 태아 성장 연구에 있어서, 비 반대 효과 투여수준(no adverse effect dose level)은 암컷 및 태아 양자에 대해 10㎍/kg/일이다.
4.3. 독성 연구 요약
생체내 시험관내 독성 연구에서 주어진 결과는 하기와 같이 요약될 수 있다:
단일 투여량 연구(i.g. 및 i.p.)는 래트 및 마우스에서 심한 독성 효과는 거의 결여된 것을 나타낸다. 4주에 걸친 래트(1.0mg/kg/일 이하) 및 시노몰구스 원숭이(2.0mg/kg/일)에 대한 에스트라디올 설파메이트의 반복된 경구 투여에서의 발견은 유효한 경구 활성을 갖는 전형적인 에스트로젠 효과의 주요 패턴을 드러냈다. 이는 생식 능력 및 태아 성장에 대한 연구에서도 여전히 유효하다. 양 종에 대한 반복 투여 독성 연구에 있어서, 높은 시험 투여량 수준에서조차, 에스트라디올 설파메이트로부터 야기되는 어는 특정 유기 독성 효과의 증거도 없었다. 미생물 및 포유동물 세포에 대한 생체내 및 시험관내 표준 실험으로부터의 데이터는 약물의 유전적 독성 잠재성을 지시하지 않는다. 지금까지 수행된 독물학적 연구는 인간이 4주이하로 J 995를 사용하는 것을 허용한다.

Claims (4)

  1. C3 위치에 하기 일반식의 그룹을 가지는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체(단, 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트, 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N-메틸-설파메이트 및 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트는 제외한다)를 활성성분으로서 함유하는 호르몬성 피임, 폐경기 호르몬 대체 요법, 및 유방암 및 전립선암과 같은 부인과적 및 남성병학적 질환 치료용 약제학적 제제:
    R-SO2-O-
    상기 식에서, R은 R1R2N 그룹이며, 여기에서 R1및 R2는 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1-C5알킬 라디칼을 나타내거나, 질소원자와 함께 4 내지 6개의 탄소원자를 가진 폴리메틸렌 이미노 라디칼 또는 모르폴리노 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(I)(단, 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일설파메이트, 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N-메틸-설파메이트 및 17-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트는 제외한다)의 활성 성분을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제:
    Figure kpo00015
    상기 식에서, R은 R1R2N이며, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소원자 또는 C1-C5알킬을 나타내거나, 질소원자와 함께 4 내지 6개의 탄소원자를 가진 폴리메틸렌 아미노 라디칼 또는 모르폴리노 라디칼을 나타내고, R3은 수소원자, 하이드록시 그룹, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 알콕시 그룹이며, R4는 수소 원자 또는 C1-C5알킬 라디칼이고, R5는 수소 원자, 하이드록시 그룹, 에스테르화된 하이드록시 그룹, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진 할로알킬 또는 알콕시 그룹이며, R6및 R7은 수소 원자이거나, 함께 메틸렌 그룹을 형성하고, R8,R9및 R10은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹을 나타내며, 단, 환 B는 임의로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하거나, 임의로 R9는 5개 이하의 탄소 원자를 가진 알키닐 라디칼이거나, R9및 R10은 함께 산소 원자를 나타내거나 R6및 R9는 비닐렌 또는 에틸렌 그룹을 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
    17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
    17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트, 17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10),7-테트라엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
    17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10),6,8-펜타엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
    17β-옥소-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
    16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
    16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
    16α,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
    2,17β-디하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
    2-메톡시-17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
    17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 설파메이트
    17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N-메틸-설파메이트
    17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
    17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
    17β-하이드록시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 피롤리디니노 설포메이트
    17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N ,N -디메틸-설파메이트
    17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
    17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 피롤리디노설포네이트
    17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 모르폴리노설포네이트
    17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,-디메틸-설파메이트
    17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 설파메이트
    17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10),7-테트라엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
    17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10),6,8-펜타엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
    17β-하이드록시-14α,15α-메틸렌-에스트라-1,3,5(10),8-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
    11β-클로로메틸-17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디메틸-설파메이트
    17β-하이드록시-14α,17α-비닐렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
    14α,17α-에틸렌-17β-하이드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 피롤리디노설포네이트
    16α,17β-디하이드록시-14α,17α-에틸렌-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일 N,N-디에틸-설파메이트
    17β-하이드록시-7α-메틸-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,11β-디일 3-N,N -디메틸-설파메이트-11-니트레이트 또는
    17β-하이드록시-11β-메톡시-19-노르-17α-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3-일 N,N-디메틸-설파메이트를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제, 조절 방출형 정제, 로젠지(lozenge), 환제, 캅셀제, 필름 정제 및 조절 방출형 필름 정제의 형태인 에스트라-1,3-5(10)-트리엔 유도체를 함유한 약제학적 제제.
KR1019970700812A 1994-08-09 1995-07-03 에스트라-1,3,5(10)-트리엔 유도체를 함유한 약제학적 조성물 KR100243537B1 (ko)

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