ES2286042T3 - 18-nor-esteroides como estrogenos eficaces selectivamente. - Google Patents
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Abstract
Derivados de gonatrieno de acuerdo con la reivindicación 1, a saber 11a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 11a-cloro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 11a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 11a-etil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 11a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 7a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 7a-etil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-etil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-etil-13a-H-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17-diol 2-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 11-metilen-17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 11a-metil-17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3,17a-diol 11a, 17a-dimetil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 11a, 17a-dimetil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-3, 17a-diol 18-nor-estriol 13a-H-18-nor-estradiol 11a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a-cloro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a-etil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-fenil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 7a-metil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 2-fluoro-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11-metilen-17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a-metil-17a-(1-propinil)-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a, 17a-dimetil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol 11a, 17a-dimetil-gona-1, 3, 5(10)-trieno-1, 3, 17-triol.
Description
18-Nor-esteroides
como estrógenos eficaces selectivamente.
El presente invento se refiere a nuevos
compuestos como sustancias activas farmacéuticas, que presentan
in vitro una afinidad más alta para preparaciones de
receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata que
para preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de un
útero de rata, e in vivo un efecto preferente sobre los
huesos en comparación con el útero y/o un efecto pronunciado en lo
que se refiere a la estimulación de la expresión de un receptor y
de un transportador de 5HT2a, a su preparación, a su aplicación
terapéutica y a formas de presentación farmacéuticas, que contienen
los nuevos compuestos. En los casos de los compuestos químicos se
trata de nuevos estrógenos del tipo de esteroides, selectivos para
tejidos.
Terapias consagradas con estrógenos, para el
tratamiento de trastornos debidos a una deficiencia hormonal, y el
efecto protector de estrógenos sobre los huesos, el cerebro, el
sistema vascular y otros sistemas de órganos.
La eficiencia de los estrógenos en el
tratamiento de síntomas debidos a una deficiencia hormonal, tales
como sofocos, atrofia de órganos diana para los estrógenos e
incontinencia, así como la aplicación con éxito de terapias con
estrógenos con el fin de evitar la pérdida de masa ósea en el caso
de mujeres peri- y postmenopáusicas, está bien justificada y ha
sido generalmente aceptada (Grady y colaboradores 1992, Ann Intern
Med 117: 1016-1037). Asimismo está bien demostrado
documentalmente el hecho de que la terapia por reemplazo de
estrógenos en los casos de mujeres postmenopáusicas o en el caso de
mujeres con disfunción ovárica debida a otras causas, reduce el
riesgo de enfermedades cardiocirculatorias en comparación con
mujeres que no han sido tratadas con estrógenos (Grady y
colaboradores, lugar citado).
Unas investigaciones más recientes demuestran
además un efecto protector de los estrógenos contra enfermedades
neurodegenerativas, tales como p.ej. la enfermedad de Alzheimer
(Henderson 1997, Neurology 48 (suplemento 7):
S27-S35; Birge 1997, Neurology 48 (suplemento
7): S36-S41), un efecto protector sobre funciones
del cerebro, tales como el rendimiento de la memoria y la capacidad
de aprendizaje (McEwen y colaboradores 1997, Neurology 48
(suplemento 7): S8-S15; Sherwin 1997, Neurology
48 (suplemento 7): S21-S26), así como contra
fluctuaciones del estado de ánimo, debidas a una deficiencia
hormonal (Halbreich 1997, Neurology 48 (suplemento 7):
S16-
S20).
S20).
Además, una terapia por reemplazo de estrógenos
se ha manifestado como eficaz en lo que se refiere a la reducción
de la incidencia de carcinomas colorrectales (Calle EF y
colaboradores, 1995, J Natl Cancer Inst 87: 517-
523).
523).
En la habitual terapia por reemplazo de
estrógenos o de hormonas (del inglés Hormone Replacement Therapy =
HRT) se emplean estrógenos naturales, tales como estradiol y
estrógenos conjugados procedentes de una orina de caballo, ya sea a
solas o en combinación con un gestágeno. En vez de los estrógenos
naturales, se pueden emplear también derivados obtenidos por
esterificación, tales como p.ej. el
17\beta-valerato de estradiol.
A causa del efecto estimulante que tienen los
estrógenos utilizados sobre el endometrio, que conduce a una
elevación del riesgo de carcinomas del endometrio (Harlap S 1992, Am
J Obstet Gynecol 166: 1986-1992), en la terapia por
reemplazo hormonal se emplean preferiblemente formulaciones
combinadas de un estrógeno y un gestágeno. El componente gestágeno
en la combinación de un estrógeno y de un gestágeno impide una
hipertrofia del endometrio, pero con la combinación que contiene un
gestágeno está vinculada también la aparición de hemorragias
intermedias indeseadas.
Una alternativa más reciente con respecto a las
formulaciones combinadas de un estrógeno y un gestágeno la
constituyen ciertos estrógenos selectivos. Hasta ahora, se entienden
por el concepto de estrógenos selectivos los compuestos que actúan
a modo de estrógenos sobre el cerebro, los huesos y el sistema
vascular, a causa de su efecto parcial antiuterotrópico (es decir
antiestrógeno) pero no actúan de manera proliferativa sobre el
endome-
trio.
trio.
Una clase de sustancias, que cumplen
parcialmente con el deseado perfil de un estrógeno selectivo, son
los denominados "moduladores de receptores de estrógenos
selectivos" [de Selective Estrogen Receptor Modulators = (SERM)]
(R.F. Kauffman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8
(9):531-539). Se trata en este contexto de agonistas
parciales del subtipo de receptores de estrógenos
"ER\alpha". Este tipo de sustancias es sin embargo ineficaz
en lo que se refiere a la terapia de trastornos agudos
postmenopáusicos, tales como p.ej. sofocos. Como ejemplo de un SERM
se ha de mencionar el raloxifeno, que ha sido introducido hace poco
tiempo para la indicación de osteoporosis.
\newpage
Hace poco tiempo se descubrió el receptor
\beta de estrógenos (ER\beta) como segundo subtipo del receptor
de estrógenos (Kuiper y colaboradores (1996), Proc. Natl. Acad. Sci.
93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs
Letters 392: 49-53; Tremblay y colaboradores (1997),
Molecular Endocrinology 11: 353-365). El modelo de
expresión del ER\beta se diferencia del que posee el ER\alpha
(Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138:
863-870). Así, el ER\beta predomina frente al
ER\alpha en la próstata de una rata, mientras que en el útero de
una rata el ER\alpha predomina frente al ER\beta. En el cerebro
se identificaron unas zonas, en las cuales es expresado en cada
caso solamente uno de los dos subtipos de ER (Shugrue y
colaboradores (1996), Steroids 61: 678-681; Li y
colaboradores (1997), Neuroendocrinology 66:63-67).
Un ER\beta es expresado, entre otras, en unas zonas a las cuales
se atribuye importancia para procesos cognitivos y para el "estado
de ánimo" (Shugrue y colaboradores 1997, J Comparative Neurology
388:507-
525).
525).
Dianas moleculares para un ER\beta en estas
zonas del cerebro podrían ser el receptor de 5HT2a y el
transportador de serotonina (G. Fink & B.E.H. Sumner 1996
Nature 383:306; B.E.H. Sumner y colaboradores 1999 Molecular Brain
Research [Investigación molecular del cerebro], en impresión). El
neurotransmisor serotonina
(5-hidroxi-triptamina) participa en
la regulación de un gran número de procesos, que pueden ser
perjudicados en la menopausia. En particular, los efectos de la
menopausia sobre el estado de ánimo y la cognición se ponen en
vinculación con el sistema serotoninérgico. Una terapia por
reemplazo de estrógenos se ha manifestado como efectiva en lo que
se refiere al tratamiento de estas afecciones debidas a una
deficiencia de estrógenos, posiblemente mediante una modulación de
la expresión de receptores y transportadores de serotonina.
Otros sistemas de órganos con una expresión
comparativamente alta de ER\beta abarcan a los huesos (Onoe Y y
colaboradores, 1997, Endocrinology 138:4509-4512),
el sistema vascular (Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec
Biol 64: 187-191), el tracto urogenital (Kuiper GJM
y colaboradores 1997, Endocrinology 138: 863-870),
el tracto gastrointestinal (Campbell-Thopson 1997,
BBRC240: 478-483), así como los testículos
(Mosselmann S y colaboradores. 1996 Febs Lett 392
49-53) inclusive los espermatozoides (Shugrue y
colaboradores 1998, Steroids 63: 498-504). La
distribución en los tejidos sugiere que los estrógenos regulan
funciones de órganos a través de los ER\beta. El hecho de que un
ER\beta es funcional a este respecto, se pone de manifiesto
también mediante investigaciones en ratones ER\alpha (ERKO) o
respectivamente ER\beta (\betaERKO) con uno o más genes
inoperantes (Knockout = inactivados): Una ovariectomía (extirpación
de ovarios) produce en ratones ERKO una pérdida de masa ósea, que
puede ser suprimida mediante sustitución de estrógenos (Kimbro y
colaboradores 1998, Resumen OR7-4, Endocrine Society
Meeting [Congreso de la Sociedad Endocrina], Nueva Orleans).
Asimismo, el estradiol inhibe en vasos sanguíneos de ratones ERKO
hembras la proliferación de células en medios vasculares y en
músculos lisos (Iafrati MD y colaboradores 1997, Nature Medicine 3:
545-548). Estos efectos protectores del estradiol
se efectúan en un ratón ERKO presumiblemente a través de los
ER\beta.
Observaciones hechas en ratones \betaERKO
proporcionan una indicación acerca de una función de los ER\beta
en la próstata y en la vesícula: en el caso de ratones machos más
viejos aparecen síntomas de hiperplasia de próstata y de vesícula
(Krege JH y colaboradores 1998, Proc Natl Acad Sci 95:
15677-15682). Además, unos ratones ERKO hembras
(Lubahn DB y colaboradores 1993, Proc Natl Acad Sci
90:11162-11166) y machos (Hess RA y colaboradores
1997, Nature 390: 509-512), así como unos ratones
\betaERKO hembras (Krege JH, 1998) presentan trastornos de la
fertilidad. De esta manera se demuestra la importante función de los
estrógenos en lo que se refiere al mantenimiento de las funciones
de los testículos y los ovarios, así como a la fertilidad.
Un efecto selectivo de estrógenos sobre
determinados órganos diana se podría conseguir, a causa de la
diferente distribución en tejidos y respectivamente en órganos de
ambos subtipos del ER, mediante ligandos específicos para cierto
subtipo. Sustancias que tienen preferencia para los ER\beta en
comparación con los ER\alpha en el ensayo in vitro de
fijación a receptores fueron descritas por Kuiper y colaboradores
(Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138:
863-870). Un efecto selectivo in vivo de
ligandos específicos para cierto subtipo del receptor de
estrógenos, sobre parámetros sensibles a estrógenos, no se mostró
hasta ahora.
Una misión del presente invento es, por lo
tanto, poner a disposición compuestos que presenten in vitro
una disociación en lo que se refiere a la fijación a preparaciones
de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata y
de un útero de rata, y que presenten in vivo una disociación
en relación con el efecto sobre los huesos en comparación con el
efecto sobre el útero. Los compuestos deben presentar in
vitro una más alta afinidad para preparaciones de receptores de
estrógenos procedentes de una próstata de rata que para
preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de un útero de
rata y deben presentar in vivo una más alta potencia en lo
que se refiere a la protección contra una pérdida de masa ósea
debida a una deficiencia hormonal, en comparación con el efecto
uterino estimulador del útero y/o un efecto pronunciado en lo que se
refiere a la estimulación de la expresión de receptores y
transportadores de 5HT2a.
En un sentido más amplio, mediante el presente
invento se debe poner a disposición una relación entre la estructura
y el efecto, que permita el acceso a compuestos, que posean el
perfil farmacológico arriba formulado, y un mejor efecto estrógeno
en los huesos que en el útero.
\newpage
Conforme al invento, la misión precedente se
resuelve mediante la puesta a disposición de los derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'
en la
que
- R^{1}
- significa un átomo de halógeno, un radical R^{18}- o R^{18}-O-, siendo R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, con hasta 6 átomos de carbono, o un grupo trifluorometilo;
- R^{2}
- significa un átomo de halógeno;
- \quad
- un radical R^{18}- o R^{18}-O-, teniendo R^{18} el significado indicado dentro de R^{1}; un grupo R^{19}SO_{2}-O-, en el que R^{19} es un grupo R^{20}R^{21}N, representando R^{20} y R^{21}, de manera independiente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C_{1}-C_{5}, un grupo C(O)R^{22}, en el que R^{22} representa un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de carbono, que además puede contener hasta tres dobles y/o triples enlaces, un radical cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, un radical arilo o una combinación de estas características estructurales, o, en común con el átomo de N, significa un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino;
- R^{3}
- significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} y respectivamente de R^{2}, pudiendo presentarse para R^{18} adicionalmente un radical arilo, heteroarilo o aralquilo;
R^{6} y R^{7}
independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-,
R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18},
R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados
dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado
parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical
arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente
sustituido,
R^{8} y R^{9}
independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un
radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, con hasta
10 átomos de carbono, un grupo -X-R^{18}, en el
que X es un átomo de oxígeno o de azufre y R^{18} tiene el
significado indicado dentro de R^{1}, un átomo de halógeno, o un
grupo ciano o
tiociano,
- R^{11}
- significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, un grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de oxígeno o azufre y R^{18} tiene el significado indicado dentro de R^{1}, un grupo nitrooxi, un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido, así como
- R^{11'}
- significa un átomo de hidrógeno o
R^{11} y R^{11'} significan en
común un grupo
metileno,
- R^{14}
- significa un átomo de hidrógeno situado en posición \alpha o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 3 átomos de carbono, y
- R^{15}
- significa un átomo de hidrógeno,
o
R^{14} y R^{15} en común
significan un grupo metileno eventualmente halogenado una vez o dos
veces;
R^{15'} y R^{16}
independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-,
R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18},
R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados
dentro de R^{1} o respectivamente de
R^{2};
R^{17} y R^{17'} significan un
átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y
un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo
R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo
-C(O)R^{22} o
-O-C(O)R^{22}, con R^{18},
R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados
dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}; un grupo
R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo
R^{18}-O- y un grupo
-O-C(O)R^{22}, en todos los casos
precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los
significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de
R^{2};
o
R^{17} y R^{17'} en común
significan un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y
R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de
hidrógeno y un átomo de halógeno, o significan un átomo de
oxígeno,
y
en las posiciones 6, 7; 7, 8; 9,
11; 11, 12; 14, 15 así como 15, 16 pueden estar presentes uno o
varios dobles enlaces o 2 dobles enlaces en las posiciones 6, 7 y
8, 9, para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de trastornos peri- y
postmenopáusicos.
Los posibles sustituyentes en los átomos de
carbono 6, 7, 11, 15, 16 y 17, así como el átomo de hidrógeno
situado junto al átomo de carbono 13, pueden estar situados en cada
caso en la posición \alpha o \beta.
De acuerdo con una variante del invento se
utilizan preferiblemente compuestos de la fórmula general I', en la
que
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno o un grupo R^{18}-O-, representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, con hasta 6 átomos de carbono,
- R^{2}
- significa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi,
- R^{3}
- significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, pudiendo presentarse para R^{18} adicionalmente un radical arilo o aralquilo;
- R^{6}
- significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo R^{22} en el significado indicado dentro de R^{2} de un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido,
- R^{7}
- significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido,
R^{8} y R^{9}
independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un
radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, con hasta
10 átomos de carbono, un grupo -X-R^{18}, en el
que X es un átomo de oxígeno o de azufre y R^{18} tiene el
significado indicado dentro de R^{1}, o significan un átomo de
halógeno o un grupo ciano o
tiociano,
- R^{11}
- significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -R^{22} con R^{22} en el significado indicado dentro de R^{2}, un grupo -X-R^{18} en el que X es un átomo de azufre y R^{18} tiene el significado indicado dentro de R^{1}, un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido,
- R^{14}
- significa un átomo de hidrógeno situado en posición \alpha o un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, y
- R^{15}
- significa un átomo de hidrógeno,
o
R^{14} y R^{15} significan en
común un grupo
metileno;
R^{15'} y R^{16}
independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-,
R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18},
R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados
dentro de R^{1} o respectivamente de
R^{2};
R^{17} y R^{17'} significan un
átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y
un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo
R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo
-C(O)R^{22} o
-O-C(O)R^{22}, con R^{18},
R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados
dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}; un grupo
R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo
R^{18}-O- y un grupo
-O-C(O)R^{22}, en todos los casos
precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los
significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de
R^{2}; así
como
R^{17} y R^{17'} en común
significan un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y
R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de
hidrógeno y un átomo de halógeno, o significan un átomo de
oxígeno.
Otra variante preferida del presente invento
preve la utilización de los compuestos de la fórmula general
I',
en la
que
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada,
- R^{2}
- significa un átomo de hidrógeno o de flúor o un grupo hidroxi,
- R^{3}
- significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, pudiendo representar R^{18} adicionalmente un radical arilo o aralquilo;
- R^{6}
- significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,
- R^{7}
- significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o de cloro, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido,
R^{8} y R^{9}
independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un
radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o
insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, con hasta
10 átomos de carbono, un grupo -X-R^{18}, en el
que X es un átomo de oxígeno y R^{18} tiene el significado
indicado dentro de R^{1}, un átomo de flúor o de cloro o un grupo
ciano,
- R^{11}
- significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o de cloro, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} saturado, de cadena lineal o ramificada, un grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de azufre y R^{18} significa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} saturado, de cadena lineal o ramificada, un grupo clorometilo o cloroetilo, o un grupo arilo o heteroarilo eventualmente sustituido,
- R^{14}
- significa un átomo de hidrógeno situado en posición \alpha y
- R^{15}
- significa un átomo de hidrógeno,
o
R^{14} y R^{15} significan en
común un grupo
metileno;
R^{15'} y R^{16}
independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un
átomo de flúor o de cloro o un grupo R^{18}-O- o
-R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en los significados
indicados dentro de R^{1} o respectivamente de
R^{2},
R^{17} y R^{17'} significan un
átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y
un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo
R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo
-C(O)R^{22} o
-O-C(O)R^{22}, con R^{18},
R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados
dentro de R^{1} o respectivamente de R^{2}; un grupo
R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo
R^{18}-O- y un grupo
-O-C(O)R^{22}, en todos los casos
precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los
significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente de
R^{2}; así
como
R^{17} y R^{17'} significan en
común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24}
independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y
un átomo de halógeno, o significan un átomo de
oxígeno.
De acuerdo con una variante adicional pasan a
utilizarse derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'
en la
que
R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{14}, R^{15},
R^{15'} y R^{16} representan en cada caso un átomo de hidrógeno
y todos los otros sustituyentes tienen los significados indicados en
la reivindicación 2.
Cuando los derivados de gonatrieno de la fórmula
general I' contienen otros dobles enlaces adicionales en los
anillos B, C y/o D, entonces un doble enlace está presente
preferiblemente en la posición 7, 8 o en la posición 11, 12 o dos
dobles enlaces están presentes en las posiciones 6, 7 y 8, 9.
Una variante adicional del invento la
constituyen utilizaciones de los derivados de gonatrieno de la
fórmula general I'a,
\newpage
en la
que
R^{17} y R^{17'} significan un
grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo
R^{18} y un grupo -O-C(O)R^{22},
con R^{18} y R^{22} en cada caso en los significados indicados
dentro de R^{1} o respectivamente de
R^{2}.
De estos compuestos mencionados en último
término se prefieren a su vez los derivados de gonatrieno
en los
que
R^{17} y R^{17'} son un grupo
hidroxi y un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} o alquenilo de
C_{2}-C_{4},
y de manera preferida en particular
los
compuestos
en los
que
R^{17} y R^{17'} son un grupo
hidroxi y un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etinilo o
prop-1-inilo.
En los compuestos de las fórmulas generales I'a
por un átomo de halógeno puede presentarse siempre un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo; se prefiere en cada caso un átomo de
flúor. Para la posición 11\beta hay que mencionar en particular
también un átomo de cloro como sustituyente. En particular, en los
casos de los radicales hidrocarbilo, que pueden estar halogenados
parcial o totalmente, se trata de radicales fluorados.
Los grupos alcoxi en los compuestos de las
fórmulas generales I'a pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos
de carbono, siendo preferidos los grupos metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi y t-butiloxi.
Como representantes de los grupos alquiltio se
han de mencionar por ejemplo los grupos metiltio, etiltio y
trifluorometiltio.
En el caso de un radical arilo se trata en el
sentido del presente invento de un radical fenilo, 1- o
2-naftilo; se prefiere el radical fenilo.
Cuando no se menciona expresamente, un arilo
incluye consigo siempre también un radical heteroarilo. Ejemplos de
un radical heteroarilo son el radical 2-, 3- o
4-piridinilo, el radical 2- o
3-furilo, el radical 2- o
3-tienilo, el radical 2- o
3-pirrolilo, el radical 2-, 4- o
5-imidazolilo, el radical pirazinilo, el radical
2-, 4- ó 5-pirimidinilo o el radical 3- o
4-piridazinilo.
Como sustituyentes para un radical arilo o
heteroarilo se han de mencionar por ejemplo un grupo metilo, etilo,
trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi,
nitro, ciano, halógeno (fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi,
amino, mono(alquil de C_{1-8})- o
di(alquil de
C_{1-8})-amino, siendo ambos
grupos alquilo idénticos o diferentes, y un radical
di(aralquil)amino, siendo ambos grupos aralquilo
idénticos o diferentes.
Como representantes de radicales hidrocarbilo de
cadena lineal o ramificada con 1 hasta como máximo 12 átomos de
carbono, se han de mencionar por ejemplo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo,
neopentilo, heptilo, hexilo, decilo, undecilo y dodecilo; se
prefieren metilo, etilo, propilo e isopro-
pilo.
pilo.
Como grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} se ha de mencionar un grupo
ciclo-propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo o
-heptilo.
En el caso de un radical aralquilo se trata de
un radical, que en el anillo contiene hasta 14, de manera preferida
de 6 a 10, átomos de C, y que en la cadena de alquilo contiene de 1
a 8, de manera preferida de 1 a 4, átomos de C. Así, como radicales
aralquilo entran en consideración por ejemplo bencilo, feniletilo,
naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo y
piridilpropilo. Los anillos pueden estar sustituidos una sola vez o
múltiples veces con halógeno, grupos OH,
O-alquilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo, -NO_{2}, -N_{3}, -CN, alquilo
de C_{1}-C_{20}, acilo de
C_{1}-C_{20}, y aciloxi de
C_{1}-C_{20}.
C_{1}-C_{20}.
Los grupos alquilo pueden estar fluorados
parcial o totalmente o pueden estar sustituidos con
1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos
alcoxi de C_{1}-C_{4}.
Con un radical alquenilo de
C_{2}-C_{3} o respectivamente alquinilo de
C_{2}-C_{3} se entiende un radical vinilo o
alilo o respectivamente un radical etinilo, 1- o 2- propinilo.
Como grupos alquilo perfluorados se han de
mencionar por ejemplo trifluorometilo, pentafluoroetilo y
nonafluorobutilo. Representantes de los grupos alquilo parcialmente
fluorados son, por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetilo,
5,5,5,4,4-pentafluoropentilo,
6,6,6,5,5,4,4,3,3-nonafluorohexilo, etc.
Por el grupo 14,15-metileno
sustituido con halógenos pueden presentarse monoclorometileno,
monofluorometileno o difluorometileno.
Otras variantes del invento preven uno varios
dobles enlaces, eventualmente conjugados, en los anillos B, C y D
del entramado del estratrieno, y ciertamente uno o varios dobles
enlaces en las posiciones 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14, 15 así
como 15, 16. Se prefieren en este contexto un doble enlace en la
posición 7, 8 o en la posición 11, 12 o dos dobles enlaces en las
posiciones 6, 7 y 8, 9 (es decir que en común con el anillo A
aromático se forma un sistema de naftaleno).
Uno o ambos grupos hidroxilo situados junto a
los átomos de C 3 y 17 pueden estar esterificados con un ácido
mono- o poli-carboxílico de
C_{1}-C_{14} alifático, de cadena lineal o
ramificada, saturado o insaturado, o con un ácido carboxílico
aromático o con un \alpha- o
\beta-aminoácido.
Como tales ácidos carboxílicos destinados a la
esterificación entran en consideración por ejemplo: Ácidos
monocarboxílicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valeriánico, ácido
isovaleriánico, ácido piválico, ácido láurico, ácido mirístico,
ácido acrílico, ácido propiólico, ácido metacrílico, ácido
crotónico, ácido isocrotónico, ácido oleico y ácido elaídico.
Se prefiere la esterificación con ácido acético,
ácido valeriánico o ácido piválico.
Ácidos dicarboxílicos: ácido oxálico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido
pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido mucónico, ácido citracónico y ácido
mesacónico.
Ácidos carboxílicos aromáticos: ácido benzoico,
ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido naftoico,
los ácidos o-, m- y p-toluílicos, ácido
hidratrópico, ácido atrópico, ácido cinámico, ácido nicotínico y
ácido isonicotínico.
Se prefiere la esterificación con ácido
benzoico.
Como aminoácidos entran en cuestión los
representantes de esta clase de sustancias que son suficientemente
conocidos para un experto en la especialidad, por ejemplo alanina,
\beta-alanina, arginina, cisteína, cistina,
glicina, histidina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, etc.
Se prefiere la esterificación con
\beta-alanina.
Se prefieren de acuerdo con el presente invento
los siguientes compuestos:
11\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
11\beta-cloro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
11\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
11\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
11\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
7\alpha-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
7\alpha-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
7\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
7\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
7\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
7\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
7\beta-etil-13\alpha-H-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
2-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
\newpage
17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta,17\alpha-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta,17\beta-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
13\alpha-H-18-nor-estradiol
18-nor-estriol
11\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta-cloro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta-metil-gona-1,3,5(1
10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\alpha-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\alpha-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
2-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta,17\alpha-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta,17\beta-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol.
Dentro del marco del aspecto de utilización del
invento, de modo adicional a los nuevos compuestos precedentemente
mencionados, se prefiere además la utilización del compuesto ya
conocido
18-nor-17\beta-estradiol.
Los ésteres de los
18-nor-esteroides, conformes al
invento, presentan, como profármacos, ventajas en comparación con
las sustancias activas no esterificadas en lo que se refiere a su
modo de aplicación, al tipo de su efecto, a la intensidad de su
efecto y a la duración de su efecto.
Presentan unas ventajas farmacocinéticas y
farmacodinámicas también los sulfamatos de
18-nor-esteroides conformes al
invento. Efectos a este respecto ya se describieron en el caso de
los sulfamatos que se derivan de estrógenos con un grupo
13-metilo (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395
- 403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575 - 589 (1998)).
En la presente solicitud de patente se describen
esteroides, de los que constituye el fundamento el entramado de
gonatrieno (= 18-nor-estratrieno),
para el tratamiento de enfermedades y estados que se median por el
receptor \beta de estrógenos, como estrógenos selectivos, que
in vitro presentan una disociación en lo que se refiere a la
fijación a preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de
una próstata de rata y de un útero de rata, y que in vivo
presentan una disociación en lo que se refiere al efecto sobre los
huesos en comparación con el efecto sobre el útero; a lo largo de
un amplio intervalo de dosis, las sustancias actúan de un modo
protector de los huesos, sin estimular al útero. En el mismo
intervalo de dosis, su efecto sobre el hígado es pequeño.
Las sustancias ejercen además un efecto del tipo
de estrógenos sobre el sistema vascular y sobre las funciones del
cerebro. Las sustancias con una fijación más alta al receptor de
estrógenos procedente de una próstata de rata en comparación con el
receptor de estrógenos procedente de un útero de rata, son más
potentes en lo que se refiere a la elevación de la expresión de
receptores y transportadores de serotonina, en comparación con su
efecto positivo sobre la segregación de la LH (hormona
luteinizante). Por lo tanto, los procesos, en cuya regulación
participa el neurotransmisor serotonina, son influidos de una manera
favorable, y los compuestos conformes al invento ejercen en
particular una influencia favorable sobre el estado de ánimo y la
cognición.
Ellos pueden ser utilizados en el sentido
descrito en el documento de solicitud de patente internacional WO
97/45125 para la preparación de medicamentos destinados a la
influencia sobre el nivel de serotonina o respectivamente del ARNm
(ácido ribonucleico mensajero) de serotonina en el caso de seres
humanos.
Se encontró que los
nor-esteroides conformes al invento son apropiados
como estrógenos selectivos para el tratamiento de diferentes
estados y enfermedades, que se caracterizan por un contenido más
alto del receptor \beta de estrógenos que del receptor \alpha
de estrógenos en el correspondiente tejido u órgano diana.
El invento se refiere también a formulaciones
farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo
con la reivindicación 1 (o sales fisiológicamente compatibles del
mismo por adición con ácidos orgánicos e inorgánicos) y a la
utilización de los compuestos de la fórmula general I'a para la
preparación de medicamentos, en particular para las indicaciones
seguidamente mencionadas.
Los compuestos, después tanto de una
administración por vía oral como también de una administración por
vía parenteral, se pueden emplear para las siguientes
indicaciones.
Los nuevos estrógenos selectivos descritos en la
presente patente se pueden emplear como componentes individuales en
formulaciones farmacéuticas o en combinación, en particular, con
antiestrógenos o gestágenos. Se prefiere especialmente la
combinación de los estrógenos selectivos con antiestrógenos
selectivos para los ER\alpha, o con antiestrógenos, que son
eficaces de modo selectivo para el sistema periférico, es decir que
no pasan por la barrera hematoencefálica.
Las sustancias, y los fármacos que las
contienen, se adecuan especialmente para el tratamiento de
trastornos peri- y postmenopáusicos, en particular sofocos,
trastornos del sueño, irritabilidad, fluctuaciones del estado de
ánimo, incontinencia, atrofia vaginal y enfermedades de las
facultades sensitivas debidas a una deficiencia hormonal. Asimismo,
las sustancias son apropiadas para la sustitución de hormonas y para
la terapia de trastornos debidos a una deficiencia hormonal en el
caso de una disfunción ovárica debida a causas quirúrgicas,
medicamentosas o de otro tipo. A esto pertenece también la
prevención contra la pérdida de masa ósea en el caso de mujeres
postmenopáusicas, en el caso de mujeres histerectomizadas, o en el
caso de mujeres, que habían sido tratadas con agonistas o
antagonistas de LHRH [hormona liberadora de la hormona
luteinizante].
Los compuestos son apropiados también para el
alivio de los síntomas de la andropausia y de la menopausia, es
decir para la terapia por reemplazo de hormonas (HRT) de seres
masculinos y femeninos, y concretamente tanto para la prevención
como también para el tratamiento, y además para el tratamiento de
los trastornos que van acompañados por una dismenorrea así como
para el tratamiento del acné.
Las sustancias son apropiadas además para la
profilaxis contra una pérdida de masa ósea y una osteoporosis
debidas a una deficiencia hormonal, para la prevención contra
enfermedades cardiocirculatorias, en particular enfermedades
vasculares tales como aterosclerosis, para la inhibición de la
proliferación de las células de músculos lisos arteriales, para el
tratamiento de la hipertensión sanguínea pulmonar primaria y para la
prevención contra enfermedades neurodegenerativas debidas a una
deficiencia hormonal, tales como la enfermedad de Alzheimer, así
como para el tratamiento de un perjuicio de la capacidad de memoria
y de aprendizaje debido a una deficiencia
hormonal.
hormonal.
Además, las sustancias se pueden emplear para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias y de enfermedades del
sistema inmunitario, en particular de enfermedades autoinmunitarias,
tales como p.ej. de artritis reuma-
toide.
toide.
Además, los compuestos pueden encontrar
utilización para el tratamiento de trastornos de la fertilidad
masculina y de enfermedades prostáticas.
Los compuestos se pueden emplear también, en
combinación con la vitamina D3 natural o con compuestos análogos al
calcitriol, para la formación de huesos o como terapia de apoyo para
terapias que causan una pérdida de masa ósea (por ejemplo una
terapia con glucocorticoides, o una quimioterapia).
\newpage
Finalmente, los compuestos de la fórmula general
I'a se pueden utilizar en unión con antagonistas de receptores de
progesterona y concretamente en particular para la utilización en la
terapia por reemplazo de hormonas y para el tratamiento de
trastornos ginecológicos.
Un producto terapéutico, que contiene un
estrógeno y un antiestrógeno puro para una aplicación simultánea,
consecutiva o por separado para la terapia selectiva con estrógenos
de estados perimenopáusicos o postmenopáusicos, ya se ha descrito
en el documento de solicitud de patente europea EP-A
0.346.014.
La cantidad que se ha de administrar de un
compuesto de la fórmula general I'a fluctúa dentro de un amplio
intervalo y puede cubrir cualquier cantidad eficaz. En dependencia
del estado que se ha de tratar y del tipo de la administración, la
cantidad del compuesto administrado puede ser de 0,01 \mug/kg - 10
mg/kg, de manera preferida de 0,04 \mug/kg - 1 mg/kg de peso
corporal, por día. En un ser humano, esto corresponde a una dosis
de 0,8 \mug a 800 mg, de manera preferida de 3,2 \mug a 80 mg,
por día.
Una unidad de dosis contiene, conforme al
invento, de 1,6 \mug a 200 mg de uno o varios compuestos de la
fórmula general I'a.
Los compuestos conformes al invento y las sales
por adición de ácidos se adecuan para la preparación de
composiciones y formulaciones farmacéuticas. Las composiciones
farmacéuticas y respectivamente los medicamentos contienen como
sustancia activa uno o varios de los compuestos conformes al invento
o una o varias de sus sales por adición de ácidos, eventualmente en
mezcla con otras sustancias que son eficaces farmacológicamente o
bien farmacéuticamente. La preparación de los medicamentos se
efectúa de un modo conocido, pudiéndose utilizar las sustancias
coadyuvantes farmacéuticas conocidas y usuales, así como otros
agentes de vehículo y diluyentes
usuales.
usuales.
Como tales sustancias de vehículo y coadyuvantes
entran en cuestión por ejemplo las que se recomiendan o
respectivamente se indican en las siguientes citas bibliográficas
como sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores
colindantes: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie
[Enciclopedia de Ullman de la Química Técnica], tomo 4 (1953),
páginas 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences [Revista de las
Ciencias Farmacéuticas], tomo 52 (1963), páginas 918 y siguientes,
H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie
und angrenzende Gebiete [Sustancias coadyuvantes para farmacia y
sectores colindantes]; Pharm. Ind., fascículo 2, 1961, páginas 72 y
siguientes: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las
sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores
colindantes], Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Los compuestos se pueden administrar por vía
oral o parenteral, por ejemplo por vía intraperitoneal,
intramuscular, subcutánea o percutánea. Los compuestos pueden
también ser implantados en el tejido.
Para la administración por vía oral entran en
cuestión cápsulas, píldoras, tabletas, grageas, etc. Las unidades
de dosificación pueden contener, junto a la sustancia activa, un
vehículo farmacéuticamente compatible, tal como por ejemplo un
almidón, un azúcar, sorbita, una gelatina, agentes de deslizamiento
y lubricantes, ácido silícico, talco,
etc.
etc.
Para la administración por vía parenteral las
sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en un
agente diluyente fisiológicamente compatible. Como agentes
diluyentes se utilizan con mucha frecuencia aceites con o sin la
adición de un agente solubilizante, de un agente con actividad
superficial o de un agente para suspender o emulsionar. Ejemplos de
aceites utilizados son aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite
de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de
sésamo.
Los compuestos se pueden aplicar también en
forma de una inyección de depósito (es decir de liberación
controlada) o de una formulación de implante, que pueden estar
formuladas de tal manera que se haga posible una liberación
retardada de las sustancias activas.
Los implantes pueden contener como materiales
inertes, por ejemplo, polímeros degradables biológicamente, o
siliconas sintéticas, tales como por ejemplo un caucho de silicona.
Las sustancias activas se pueden incorporar además, para la
aplicación percutánea, por ejemplo en un parche o emplasto.
Para la producción de sistemas intravaginales
(p.ej. anillos vaginales) o intrauterinos (p.ej. pesarios,
espirales, IUS's, Mirena®), para la administración por vía local,
que están cargados con compuestos activos de la fórmula general
I'a, son apropiados diferentes polímeros tales como, por ejemplo,
polímeros de siliconas, copolímeros de etileno y acetato de vinilo,
polietilenos o polipropilenos.
Con el fin de conseguir una mejor
biodisponibilidad de la sustancia activa, los compuestos se pueden
formular también como clatratos con ciclodextrina. Para esto, los
compuestos se hacen reaccionar con \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina o con derivados de éstas
(documento PCT/EP95/02656).
Conforme al invento, los compuestos de la
fórmula general I' pueden también ser encapsulados con
liposomas.
La afinidad para fijación de los nuevos
estrógenos selectivos se ensayó en experimentos de competencia
mediando utilización de 3H-estradiol como ligando
en preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una
próstata de rata y de un útero de rata. La extracción y preparación
del citosol de próstata y el ensayo de receptores de estrógenos con
el citosol de próstata se llevaron a cabo tal como ha sido descrito
por Testas y colaboradores (1981) (Testas J. y colaboradores 1981,
Endocrinology 109: 1287-1289).
La extracción y preparación del citosol de útero
de rata así como el ensayo de receptores con el citosol que
contiene los ER, se llevaron a cabo en principio tal como ha sido
descrito por Stack y Gorski, 1985, (Stack, Gorski 1985,
Endocrinology 117, 2024-2032) con algunas
modificaciones, tal como ha sido descrito en la cita de Fuhrmann y
colaboradores (1995) (Fuhrmann U. y colaboradores 1995,
Contraception 51: 45-52).
Las sustancias descritas en la presente patente
presentan una afinidad más alta de fijación a un receptor de
estrógenos procedente de una próstata de rata que a un receptor de
estrógenos procedente de un útero de rata. En este caso se parte
del hecho de que un ER\beta predomina frente a un ER\alpha en la
próstata de rata, y un ER\alpha predomina frente a un ER\beta
en el útero de rata. La Tabla 1 muestra que la relación de la
fijación a un receptor de próstata y a un receptor de útero coincide
cualitativamente con el cociente de la afinidad relativa de
fijación (RBA, de Relative Bindungs Affinität) a ER\beta humanos y
a ER\alpha de ratas (según Kuiper y colaboradores (1996),
Endocrinology 138: 863-870)
(Tabla 1).
(Tabla 1).
La Tabla 2 muestra los resultados obtenidos para
el compuesto
18-nor-17\beta-estradiol
(compuesto A)
que se ha de utilizar conforme al invento, así
como para los compuestos conformes al invento
11\beta,17\alpha-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
(compuesto B),
11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
(compuesto C),
17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
(compuesto D), así como
11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
(compuesto E).
Los compuestos A, B, C, D y E muestran una
afinidad más alta de fijación al receptor de estrógenos procedente
de una próstata de rata que al receptor de estrógenos procedente de
un útero de rata.
Además, por medio de investigaciones in
vivo se confirmó la predictividad del "sistema de ensayo de ER
de próstata frente a ER de útero" en lo que se refiere al efecto
selectivo para tejidos. Las sustancias con preferencia para los ER
de próstata están disociadas in vivo, en lo que se refiere al
efecto sobre los huesos y sobre el útero, en favor del efecto sobre
los huesos.
Unas ratas hembras con una edad de 3 meses se
someten a una ovariectomía y se tratan, inmediatamente después de
la operación quirúrgica durante 28 días, 1 vez por día, con el
compuesto de ensayo. La aplicación se efectúa por vía subcutánea en
una mezcla de aceite de cacahuete y etanol. Los animales se matan en
el día después de la última aplicación y se les sacan las tibias
así como los úteros. Los úteros se pesan, se fijan y se tratan para
investigaciones histológicas. La determinación de la densidad ósea
se efectúa ex vivo en huesos largos extirpados mediante una
pQCT (Quantitative Computertomographie = tomografía cuantitativa por
ordenador). Las mediciones se efectúan a una distancia de 4 - 6 mm
de la cabeza de articulación de la tibia próxima.
Mediante la ovariectomía, la densidad del hueso
trabecular en la zona medida se disminuye desde aproximadamente 400
mg de Ca^{2+}/cm^{3} hasta aproximadamente 300 mg de
Ca^{2+}/cm^{3}. Mediante el tratamiento con un compuesto de la
fórmula general I de acuerdo con el presente invento se impide o
respectivamente inhibe la degradación de la densidad ósea. Se midió
la densidad ósea junto a la tibia próxima.
In vivo, la afinidad más alta de fijación
al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata que al
receptor de estrógenos procedente de un útero de rata se refleja en
unas cantidades de los compuestos conformes al invento, que
producen una protección del 50% de los huesos, manifiestamente más
bajas en comparación con las cantidades que producen una
estimulación del 50% del útero, referida a la pérdida de masa ósea,
de las ratas hembras ovariectomizadas sin tratar a los 28 días
después de la ovariectomía, a diferencia de los animales intactos,
operados de un modo simulado (sham).
\newpage
El efecto sobre el sistema vascular de los
estrógenos conformes al invento se determina en el modelo del ratón
inactivado en ApoE, tal como ha sido descrito por R. Elhage y
colaboradores, 1997 (Elhage R. y colaboradores 1997,
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology
[Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular] 17: 2679-
2684).
2684).
Para la comprobación del efecto de estrógenos
sobre la función cerebral, se utiliza la expresión del ARNm de
receptores de oxitocina como parámetro subrogado (Hrabovszky E y
colaboradores 1998, Endocrinology 1339: 2600-2604).
Unas ratas sometidas a ovariectomía se tratan durante 7 días con la
sustancia de ensayo o con un vehículo (aplicación: por vía
subcutánea u oral, 6 veces por día). En el día 7º después de la
primera aplicación, los animales se decapitan, se determina el peso
de los úteros y se investiga el nivel de ARNm del receptor de
oxitocina mediante una hibridación in situ en apropiados
cortes del cerebro. Se determinan los valores de la DE_{50}
(dosis eficaz de 50%) en lo que se refiere a la estimulación del
crecimiento del útero y a la inducción del ARNm del receptor
de
oxitocina.
oxitocina.
Otra posibilidad de comprobar in vivo el
efecto estrógeno disociado de las sustancias conformes al invento
consiste en medir, después de una aplicación en una sola vez de las
sustancias a ratas, los efectos sobre la expresión de la proteína
5HT2a de receptores y transportadores de serotonina y el nivel de
ARNm en zonas cerebrales ricas en ER\beta. Comparándolo con el
efecto sobre la expresión de receptores y transportadores de
serotonina, se mide el efecto sobre la secreción de LH. Las
sustancias con una fijación más alta al receptor de estrógenos
procedente de una próstata en comparación con el procedente de un
útero de rata son más potentes en lo que se refiere a la elevación
de la expresión de receptores y transportadores de serotonina, en
comparación con su efecto selectivo sobre la segregación de LH. La
densidad de receptores y transportadores de serotonina se determina
en cortes del cerebro mediante ligandos radiactivos, y el
correspondiente ARNm se determina mediante una hibridación in
situ. El método está descrito en la bibliografía: G. Fink &
B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B.E.H. Sumner y colaboradores
1999 Molecular Brain Research [Investigación cerebral molecular, en
impresión].
En coincidencia con su fijación más fuerte al
receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata en
comparación con el receptor de estrógenos procedente de un útero de
rata, las sustancias A, B, C, D y E conformes al invento conducen a
una expresión elevada del receptor y del transportador de
serotonina.
Para la preparación de gonatrienos (=
18-nor-estratrienos) existen dos
vías de síntesis conocidas en la bibliografía.
1. Síntesis según Coombs und Pinhey: M. M.
Coombs, C. W. Vose, J. C. S. Chem. Comm.
1974, 602; J. C. Chapman, J. T. Pinhey,
Austr. J. Chem. 1974, 2421; así como A. Kuhl,
H. Karels, W. Kreiser, Helv. Chem. Acta
1999, 30;
2. Síntesis según Zeelen: M. J. van den
Heuvel, C. W. van Bokhoven, H. P. de Jongh, F.
J. Zeelen, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas
107, 1988, 331.
Esta vía de síntesis es apropiada para la
formación de 18-nor-esteroides
sustituidos en 11\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con este método así como con otras
subsiguientes funcionalizaciones en numerosas posiciones del
entramado del esteroide se pueden obtener, de acuerdo con el
documento DE 195.35.851 A1, derivados de
18-nor-3-ceto-\Delta^{4}
gestágenos con un modelo de sustituciones múltiples en el
esteroide.
Mediante subsiguiente aromatización de los
derivados de
18-nor-ceto-\Delta^{4}
se pueden preparar compuestos conformes al invento de la fórmula
general I.
Esta ruta de síntesis es apropiada en particular
para la preparación de aquellos compuestos, en los que está
sustituida la posición 11. A través del grupo
11-hidroxi, o respectivamente del grupo
11-ceto, accesible a partir de aquél por oxidación,
se pueden constituir mediante una funcionalización, p.ej. mediante
una reacción de Wittig, de acuerdo con métodos conocidos para un
experto en la especialidad, otros numerosos sustituyentes.
Este procedimiento es ilustrado mediante los
Ejemplos 10 y 11.
De acuerdo con estos Ejemplos, la aromatización
se lleva a cabo con dióxido de selenio.
Exactamente igual de bien, la aromatización se
puede realizar también con procedimientos microbiológicos conocidos
para un experto en la especialidad.
\newpage
Un escrutinio de las cepas dio como resultado
que los siguientes microorganismos pueden llevar a cabo la
reacción:
- Bacillus lentus
- ATCC 13805
- Corynebacterium simplex
- ATCC 6946
- Nocardia corallina
- ATCC 14350
- Nocardia globerula
- ATCC 9356.
Los mejores resultados se pueden conseguir con
la cepa Bacillus lentus ATCC 13805. Esta cepa se empleó por
lo tanto para las reacciones de preparación.
Con el fin de ofrecer una ilustración sirven los
Ejemplos 12 a 14.
El orden de sucesión de las etapas de reacción
para la introducción de grupos funcionales en el entramado de
esteroides, por ejemplo la introducción de una cadena lateral en el
átomo de carbono 17 mediante una reacción por adición nucleófila, y
la aromatización, se puede también permutar.
Esta ruta de síntesis se reproduce seguidamente
en el ejemplo de la preparación del
18-nor-17\beta-estradiol
sin sustituir.
La apertura del anillo D mediante una reacción
anómala de Beckmann se puede llevar a cabo con un rendimiento de
aproximadamente 40%, el rendimiento global de las dos etapas
consecutivas es en cada caso de aproximadamente 17%. Esta vía de
síntesis para la preparación de los compuestos de la fórmula general
I conformes al invento se ilustra en los Ejemplos 1 a 9.
Los sustituyentes posibles de acuerdo con la
fórmula general I pueden estar presentes ya en la forma definitiva
o, en forma de un precursor, ya en el producto de partida, que es
una estrona sustituida ya de modo correspondiente al producto final
deseado.
Así, se introducen sustituyentes en el átomo de
carbono 7 de acuerdo con procedimientos usuales conocidos para un
experto en la especialidad, por ejemplo en el sector de las
sustancias activas antiestrógenas, mediante una reacción por
adición en 1,6 catalizada por cobre, del sustituyente, o de un
precursor reactivo del mismo, con un compuesto de
3-ceto-\Delta^{4.6} y
eventualmente se constituye ulteriormente documentos (EP 0.138.504
B, WO 98/07740, WO 99/33855).
La introducción de un sustituyente o
respectivamente de un precursor reactivo en el átomo de carbono 7,
es posible también mediante una reacción por adición nucleófila del
sustituyente, o respectivamente del precursor, con una
6-vinilsulfona (documento DE 42.18.743 A1).
En los dos casos mencionados en último término
se obtienen en diferentes proporciones, dependiendo de los
partícipes en la reacción y de las condiciones escogidas de
reacción, compuestos sustituidos en 7\alpha y 7\beta, que se
pueden separar por ejemplo mediante procedimientos de
cromatografía.
Los sustituyentes en posición 17 se introducen y
eventualmente se constituyen ulteriormente asimismo de acuerdo con
procedimientos conocidos, mediante reacción por adición nucleófila
del deseado sustituyente o de un precursor reactivo del mismo.
Los sustituyentes de acuerdo con la fórmula
general I se pueden introducir, sin embargo, también en la etapa
del 18-nor-esteroide. Esto puede ser
conveniente o respectivamente necesario en particular en el caso de
una sustitución múltiple del compuesto final deseado.
Por ejemplo, un grupo
11\alpha-hidroxi se puede transformar en un átomo
de flúor en 11\beta de acuerdo con el procedimiento descrito por
Vorbrüggen y colaboradores.
Unas funcionalizaciones en el átomo de carbono 2
son posibles por ejemplo mediante una sustitución electrófila
después de una precedente desprotonación de la posición 2 del
correspondiente éter 3-(2-tetrahidropiranílico) o
3-metílico con una base de litio (p.ej.
metil-litio, butil-litio). Así, por
ejemplo, se puede introducir un átomo de flúor mediante reacción
del substrato activado en C-H con un reactivo de
fluoración tal como la
N-fluorometano-sulfonimida
(documento WO 94/24098).
La introducción de sustituyentes variables en
los anillos B, C y D del entramado de gonatrieno se puede efectuar
en este caso según la misma enseñanza química, con la que se
preparan los correspondientes derivados de estratrieno (véanse,
entre otras, las citas de: Steroide, L.F. Fieser, M. Fieser,
editorial Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1961; Organic Reactions
in Steroid Chemistry [Reacciones orgánicas en la química de los
esteroides], J. Fried, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company,
Nueva York, Cincinnati, Toronto, Londres, Melbourne,1972; Medicinal
Chemistry of Steroids [Química medicinal de los esteroides], F.J.
Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, Nueva York, Tokio, 1990). Esto
concierne por ejemplo a la introducción de sustituyentes, tales como
grupos hidroxilo o alquiloxi, o grupos alquilo, alquenilo o
alquinilo, o halógeno, en particular flúor.
Los
18-nor-esteroide-ésteres de ácidos
carboxílicos conformes al invento se preparan por analogía a los
ésteres, que se derivan de sustancias activas esteroides naturales
(véase, p.ej. Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente,
Anwendungen [Sustancias activas farmacéuticas, síntesis, patentes,
aplicaciones]; A. Kleemann, J. Engel, editorial Georg Thieme
Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte [Progresos en
medicamentos] de 1972 a 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel
(coordinadores de edición), VCH 1987, páginas
773-814).
Los
18-nor-esteroide-sulfamatos
conformes al invento son accesibles de una manera conocida de por sí
a partir de los correspondientes
hidroxi-esteroides, mediante esterificación con
cloruros de sulfamoílo en presencia de una base (Z. Chem.
15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710 -
717 (1996)). La subsiguiente acilación del grupo sulfamido conduce
a los (N-acil)sulfamatos de
18-nor-esteroides conformes al
invento, para los que ya se comprobaron ventajas farmacocinéticas
en la serie de 13-metilo (compárese el documento DE
195.40.233 A1).
La esterificación regioselectiva de esteroides
polihidroxilados con cloruros de sulfamoílo sustituidos en N y sin
sustituir en N, se efectúa después de una protección parcial de
aquellos grupos hidroxilo, que deben permanecer sin esterificar.
Como grupos protectores con una reactividad selectiva apropiada para
esto, se han manifestado los silil-éteres, puesto que éstos son
estables en las condiciones de formación de sulfamatos y el grupo
sulfamato permanece intacto, cuando los silil-éteres deben ser
separados de nuevo para la regeneración de los restantes grupos
hidroxilo todavía contenidos en la molécula (Steroids 61, 710
- 717 (1996)). La preparación de los sulfamatos conformes al
invento con uno o varios grupos hidroxilo adicionales en la molécula
es posible también mediante el recurso de que se parte de
apropiadas
hidroxi-esteroide-cetonas. En primer
lugar, dependiendo de la finalidad establecida, uno o varios grupos
hidroxilo presentes se somete(n) a una sulfamoilación. Luego
los grupos sulfamato se pueden transformar eventualmente con un
cloruro de acilo deseado, en presencia de una base, en los
correspondientes
(N-acil)-sulfamatos. Los
oxo-sulfamatos u
oxo-(N-acil)sulfamatos, ahora presentes, son
transformados mediante reducción en los correspondientes
hidroxi-sulfamatos o respectivamente
hidroxi-(N-acil)-sulfamatos
(Steroids 61, 710 - 717 (1996)).
Como apropiados agentes de reducción entran en
cuestión borohidruro de sodio y el complejo de un borano con
sulfuro de dimetilo.
Los compuestos de la fórmula general 1 conformes
al invento se preparan tal como se ha descrito en los Ejemplos.
Mediante un modo análogo de proceder, mediando utilización de
reactivos homólogos a los reactivos descritos en los Ejemplos, se
pueden obtener otros compuestos adicionales de la fórmula I.
La eterificación y/o la esterificación de grupos
hidroxi libres se efectúan de acuerdo con métodos habituales para
un experto en la especialidad.
Los compuestos conformes al invento se pueden
presentar como estereoisómeros \alpha,\beta junto a los átomos
de carbono 6, 7, 11, 13, 15, 16 y 17. En el caso de la preparación
de los compuestos de acuerdo con los procedimientos descritos, los
compuestos resultan en la mayor parte de los casos en forma de
mezclas de los correspondientes isómeros en \alpha,\beta. Las
mezclas se pueden separar por ejemplo mediante procedimientos de
cromatografía.
Los siguientes Ejemplos sirven para explicar el
invento con mayor detalle:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En 1.500 ml de acetonitrilo se suspenden 43,55 g
de
11\beta-fluoro-4-estren-17-ol-3-ona
(150 mmol, Tetrahedron Letters 1995, 2611), se añaden 50 g
de bromuro de cobre-II, y se agita a la temperatura
ambiente. Después de 16 horas, se añade en el transcurso de 6 horas
más cantidad de bromuro de cobre-II en tres
porciones (de 25 g, 12 g, 6 g) y al final se agita todavía durante
6 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría
en un baño de hielo, se mezcla con 500 ml de agua y se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se mezcla con un poco de
metanol, ella se lava con una solución saturada de un bicarbonato y
con una solución de cloruro de sodio, y se seca con sulfato de
sodio. Después de una concentración por evaporación la sustancia
cristaliza, rendimiento 30,8 g (71% del teórico), p. f.
233-234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 28,84 g de
11\beta-fluoro-1,3,5(10)-estratrien-3-ol-17-ona
(100 mmol) en 200 ml de piridina, se enfría en un baño de hielo, se
añaden gota a gota 20 ml de cloruro de ácido
metano-sulfónico y se agita durante 2 horas a la
temperatura ambiente. Luego se introduce con agitación en 2,5 litros
de una mezcla de hielo y agua, y se separa por filtración después
de haber agitado durante 2 horas. El residuo sólido se disuelve en
diclorometano, la solución se extrae por agitación con ácido
clorhídrico 1 N, con agua y con una solución saturada de cloruro de
sodio, y se seca con Na_{2}SO_{4}. El residuo, después de la
eliminación del disolvente, es de 37 g, y después de una
cristalización a partir de metanol se obtienen 33,6 g de
11\beta-fluoro-3-mesiloxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(91% del teórico),
p. f.
p. f.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta sustancia se suspende en 500 ml de etanol,
se mezcla con 20 g de hidrocloruro de hidroxilamina y con 40 g de
acetato de sodio anhidro y se calienta a reflujo durante 2,5 horas.
Después del enfriamiento, se diluye con acetato de etilo, se lava
con agua, con una solución saturada de un bicarbonato y con una
solución de cloruro de sodio, y la fase orgánica se seca con
sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo
cristaliza a partir de etanol, rendimiento 31,8 g (91% del teórico),
p. f.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,3 g de
11\beta-fluoro-3-mesiloxi-17-oximidoestra-1,3,5(10)-trieno
(6,3 mmol) en 10 ml de dimetil-sulfóxido y 10 ml de
tetracloruro de carbono, se añaden 3,9 g de
diciclohexil-carbodiimida, y se enfría en un baño
de hielo. Luego se añaden gota a gota 0,33 ml de ácido
trifluoroacético y se agita durante 3 horas, subiendo la
temperatura a +9ºC. Luego, la mezcla de reacción se vierte en una
mezcla de hielo y agua, se extrae tres veces por agitación con
diclorometano, la fase orgánica se lava con agua, con una solución
saturada de bicarbonato y con una solución de cloruro de sodio, se
seca con sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El
residuo de 4,4 g se cromatografía en presencia de gel de sílice con
una mezcla de hexano y acetato de etilo. Rendimiento 0,79 g (36%
del teórico) como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
En 10 ml de diclorometano se disuelven 256 mg
del seco-nitrilo (0,7 mmol), se añaden 500 mg de
ácido m-cloro-perbenzoico (al 70%)
en dos porciones, y se agita durante 20 horas a la temperatura
ambiente. La mezcla se lava con una solución al 10% de yoduro de
potasio, con ditionito de sodio 1 molar, con una solución saturada
de un bicarbonato y con una solución de cloruro de sodio, se seca
con sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo
(280 mg) se cromatografía en presencia de gel de sílice con hexano y
acetato de etilo. Rendimiento 131 mg (49% del teórico) como un
aceite incoloro (mezcla de isómeros).
Se disuelven 571 mg del precedente epóxido (1,5
mmol) en 200 ml de tolueno, se añaden 1,3 ml de eterato de
trifluoruro de boro, y se calienta a 110ºC durante 16 horas. Después
de un enfriamiento, la mezcla se diluye con acetato de etilo, se
lava con una solución saturada de un bicarbonato y con una solución
de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra
por evaporación. El residuo de 577 mg se cromatografía en presencia
de gel de sílice con hexano y acetona. Rendimiento 90 mg (17% del
teórico) como una espuma sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución de 90 mg de
11\beta-fluoro-3-mesiloxi-gona-1,3,5(10)-trien-17-ona
en 10 ml de THF anhidro se le añaden 200 mg de hidruro de litio y
aluminio, y se agita durante 2 horas mediando enfriamiento con
hielo, durante 16 horas a la temperatura ambiente y durante 1 hora
a reflujo. Después de un enfriamiento, se mezcla con una solución
saturada de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la
fase orgánica se seca con sulfato de sodio y el disolvente se
concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia
de gel de sílice con hexano y acetato de etilo, y se aislan 42 mg
del 11\beta-fluoro-gonadiol (59%
del teórico) como una espuma sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
28,4 g de
11\beta-metil-estra-1,3,5(10)-3-ol-17-ona
(100 mmol, Gantchev, J. Med. Chem 1994, 4164) se transforman en el
mesilato tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.2, rendimiento 33,5
g (92% del teórico) como una espuma sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de la oxima se efectúa tal como
se ha descrito en el Ejemplo 1.3 con un rendimiento de 89% (34,0
g), p. f.
\vskip1.000000\baselineskip
La oxima se transforma, tal como se ha descrito
en el Ejemplo 1.4, en el seco-compuesto, éste
resulta como una espuma sólida con un rendimiento de 9,1 g (28% del
teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
La epoxidación se lleva a cabo tal como se ha
descrito en el Ejemplo 1.5 y proporciona 6,7 g del epóxido (71% del
rendimiento teórico) como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ciclización con el eterato de trifluoruro de
boro se obtiene, tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.6, el
derivado de gonadiol con un rendimiento de 14% del teórico (780
mg).
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción del grupo carbonilo y la separación
del grupo protector con el alanato de litio para dar el producto
final (como en el Ejemplo 1.7) se consigue con un rendimiento de 48%
(290 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Tal como se ha descrito en el Ejemplo 1, el
11\beta-etil-18-nor-estradiol
se prepara a partir de
11\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona
(Pomper, J. Med. Chem. 1990, 3143) con un rendimiento global de
1,3%, p. f.
\newpage
Ejemplo
4
De igual manera, a partir de
11\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona
(Tedesco, J. Org. Chem. 1995, 5316) se prepara el correspondiente
18-nor-compuesto, rendimiento global
0,7%, p. f.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una suspensión de 20 g (67,74 mmol) de
3,7\beta-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
3,55 g (148,23 mmol) de hidróxido de litio en 700 ml de
dimetil-formamida seca, se le añaden 12,83 g (75
mmol) de bromuro de bencilo, y se agita durante 30 minutos bajo una
atmósfera de argón a 100ºC. Para el tratamiento, la mezcla de
reacción se vierte en una mezcla de hielo y agua en ácido tartárico,
el producto precipitado se filtra con succión y se seca en
presencia del aire. El producto bruto se recoge en diclorometano, la
fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio.
Después de haber eliminado el disolvente en vacío, se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con una mezcla de diclorometano y
acetato de etilo, gradiente hasta 3:2), rendimiento 22,81 g
(87%).
(87%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen previamente 1,50 g (4 mmol) del
7\beta-alcohol junto con 1,52 g (10 mmol) de DBU
en 30 ml de tolueno seco, se enfría a 0ºC mediando agitación y con
exclusión de la humedad (en una atmósfera de argón), y se mezcla
gota a gota con 1,51 g (5 mmol) de fluoruro de ácido
perfluorobutano-sulfónico en 10 ml de tolueno. A
continuación se retira el baño de hielo y se deja en agitación
todavía durante 5 horas a la temperatura ambiente. Para el
tratamiento se diluye con acetato de etilo (150 ml), la fase
orgánica se lava en primer lugar con ácido clorhídrico diluido, a
continuación con una solución de hidróxido de sodio, y finalmente
con una mezcla de agua y salmuera. Se deja secar sobre sulfato de
sodio, se concentra por evaporación en vacío y se extrae el residuo
con acetato de etilo. Después de una renovada concentración por
evaporación, el residuo se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con mezclas de tolueno y acetato de etilo, gradiente hasta
95:5), rendimiento 0,35 g (23%).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 37,8 g de
3-benciloxi-7\alpha-fluoro-estra-1,3,5-trien-17-ona
se obtiene, tal como se ha descrito en los Ejemplos 1.2 hasta 1.6,
la
3-benciloxi-7\alpha-fluoro-gona-1,3,5(10)-trien-17-ona
con un rendimiento de 1,03 g (2,8% del teórico) como una espuma
sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 0,30 g (0,79 mmol) de la
7\alpha-fluoro-18-nor-estrona
bencilada con una mezcla de 3 ml de tionanisol y 2 ml de ácido
trifluoroacético, y se deja reposar durante una noche a la
temperatura ambiente bajo un gas protector y con exclusión de la
humedad. Para el tratamiento, se incorpora con agitación en una
mezcla de hielo y de una solución de hidróxido de potasio, se
extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava a neutralidad
y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con mezclas de tolueno y acetato de
etilo, gradiente hasta 4 : 1), rendimiento 0,200 g (87%)
\vskip1.000000\baselineskip
0,22 g (0,76 mmol) de
7\alpha-fluoro-18-nor-estrona
se disuelven en una mezcla de 3 ml de diclorometano y de 9 ml de
metanol, y se mezclan en porciones bajo una atmósfera de un gas
protector a 0ºC con 0,35 g de borohidruro de sodio. A continuación,
se agita todavía durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se
diluye con diclorometano (150 ml) y se trata en presencia de ácido
tartárico. La fase orgánica, después de haberla lavado con agua, se
seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto, después de haber
eliminado el disolvente, se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con una mezcla de tolueno y acetato de etilo, gradiente
hasta 1 : 1), rendimiento 0,22 g (cuantitativo) como una espuma
sólida.
\newpage
Ejemplo
6
Como se ha descrito en el Ejemplo 1, la
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona
(Ali y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 264) se transforma, con
un rendimiento de 1,8%, en el producto final. P. f.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se suspenden 5,76 g de virutas de magnesio (237
mmol) en 60 ml THF anhidro y se añaden lentamente hasta la
iniciación de la reacción, y luego con mayor rapidez en total 36,1 g
de bromobenceno (230 mmol), disueltos en 100 ml de THF anhidro, y
se calienta a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de 24 g de yoduro de
cobre-I (120 mmol) y de 43 g de bromuro de litio
(480 mmol) en 115 ml de THF anhidro se calienta a aproximadamente
50ºC, luego se añaden 40 ml de DMPU, y se agita durante 30 minutos.
La solución del yoduro de fenil-magnesio se enfría
a -60ºC y se mezcla lentamente con la solución de la sal de cobre.
Después de esto, se mantiene a -30ºC durante 15 minutos, luego se
enfría de nuevo a -65ºC y se mezcla con una solución de 12,4 g de
estra-4,6-dieno-3,17-diona
(46 mmol) en 115 ml de THF anhidro. Se deja que la mezcla, después
de la última adición, se caliente a -5ºC en el transcurso de 45
minutos, se enfría de nuevo a -40ºC y se añaden 15 ml de
trimetil-clorosilano (115 mmol). Durante los
siguientes 45 minutos, la temperatura interna sube a -18ºC, se
mezcla con 15 ml de ácido acético glacial, el baño de enfriamiento
se retira y se agita durante 1 hora adicional. A continuación se
diluye con acetato de etilo, se lava con una solución semisaturada
de cloruro de amonio, con una solución saturada de un bicarbonato y
con una solución de cloruro de sodio, la fase orgánica se seca con
sulfato de sodio y el disolvente se concentra por evaporación. El
residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con hexano,
cloruro de metileno y acetato de etilo. El rendimiento de
7\alpha-fenil-estr-4-eno-3,17-diona
es de 8,6 g (54% del teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
La secuencia de la síntesis se lleva a cabo tal
como se ha descrito en los Ejemplos 1.1 hasta 1.7. El rendimiento a
lo largo de todas las etapas es de 2,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
La solución de 38,4 g de
diacetoxi-7\alpha-metil-1,3,5(10)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(100 mmol; Sauer, Chem. Ber. 1982, 459) se disuelve en 300 ml de
etanol anhidro, se añaden 30 ml de NaOH 4 N, y se calienta a 60ºC
durante 30 minutos. Después de esto, el disolvente se separa
ampliamente por destilación, el residuo se recoge en acetato de
etilo y se lava con agua a neutralidad. La fase orgánica se seca con
sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de
bencina y acetato de etilo, y se cristaliza a partir de una mezcla
de acetato de etilo y de diisopropil-éter, rendimiento 24 g (80%
del teórico), p. f. 228-229ºC
[\alpha-_{D}] = +209º (al 0,5% en piridina).
[\alpha-_{D}] = +209º (al 0,5% en piridina).
\vskip1.000000\baselineskip
La secuencia de síntesis se lleva a cabo tal
como se ha descrito en los Ejemplos 1.2 hasta 1.7. El rendimiento a
lo largo de todas las etapas es de 4,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Partiendo de 30,2 g de
2-fluoro-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(100 mmol, Diorazio, J. C. S. Perkin I 1992, 421) se lleva a
cabo la síntesis del 18-nor- compuesto, tal como se
ha descrito en los Ejemplos 1.3 hasta 1.7, rendimiento 5,3%.
La solución de 0,53 g de
2-fluoro-3-metoxi-gona-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
en 50 ml de tolueno, se mezcla con 5 ml de una solución al 20% de
DIBAH en tolueno y se calienta a 80ºC durante 2 horas. Después del
enfriamiento, se añade gota a gota agua, hasta que haya cesado la
reacción, luego se reparte entre agua y acetato de etilo, la fase
de acetato de etilo se lava con una solución concentrada de cloruro
de sodio y se seca con sulfato de sodio. Después de haber separado
por evaporación queda un residuo, que se cromatografía en presencia
de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo, el
rendimiento es de 0,32 g (63% del teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
1,4 g (4,45 mmol) de
3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-11-metilen-gon-5-en-17-ona
(para su preparación véase el documento DE 19535851, Ejemplo 2c) se
disuelven en 20 ml de diclorometano. Se mezcla con 1,5 ml de una
solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de
sodio, se enfría luego a 0ºC y se añaden a esta temperatura 490 mg
(18,3 mmol) de
2,2,2-trifluoro-1-(3-nitro-fenil)-etanona
así como 1,9 ml de peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30%,
18,6 mmol). Después de esto, se agita durante 100 horas a 25ºC. A
continuación, mientras que se mantiene un ligero enfriamiento, se
añaden a la mezcla de reacción 9 ml de una solución saturada de
tiosulfato de sodio. Se extrae con diclorometano. La fase orgánica
se lava con una solución al 5% de hidróxido de sodio así como con
una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de
sodio. La cromatografía en columna del producto bruto en presencia
de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo,
proporciona 1 g (68%) del compuesto
10.1.
10.1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): d=
4,97 (1H), 4,69 (1H), 3,85-4,08 (1H), 3,02 (1H),
2,66 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 990 mg (26 mmol) de hidruro
de aluminio y litio en 20 ml de tetrahidrofurano se le añade a 0ºC
una solución de 1 g (3,03 mmol) del compuesto descrito para a) 10 ml
de tetrahidrofurano. Se sigue agitando durante 1 hora a 0ºC y luego
se añaden cuidadosamente 20 ml de una solución saturada de cloruro
de amonio. El precipitado que se ha formado se separa por
filtración. El material filtrado se diluye con acetato de etilo.
Luego se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro
de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. La cromatografía en
columna del producto bruto, en presencia de gel de sílice con una
mezcla de hexano y acetato de etilo, proporciona 980 mg (90%) del
compuesto 10.2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 4,88 (1H), 4,54 (1H), 3,90-4,06 (4H),
3,84 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 980 mg (2,93 mmol) del compuesto
descrito para b) en 80 ml de metanol, se mezcla con 90 mg de
paladio sobre carbón (al 10%). Luego se hidrogena bajo 1 atmósfera
de hidrógeno (período de tiempo de reacción aproximadamente 20
min). A continuación, se filtra sobre una mezcla de Celite y de gel
de sílice y se concentra por evaporación en vacío. El producto
bruto obtenido (986 mg (100%) se emplea sin ninguna purificación en
la etapa sucesiva.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 3,89-4,06 (4H), 3,86 (1H), 3,73 (1H),
0,86 (3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A 5,9 ml de piridina en 30 ml de diclorometano
se les añaden a 0ºC 1,76 g (17,6 mmol) de trióxido de cromo. Se
deja seguir agitando a 0ºC durante 15 minutos y luego se añade una
solución de 986 mg (2,93 mmol) del compuesto descrito para c) en 10
ml de diclorometano. A continuación se deja seguir agitando durante
una hora a 0ºC y después de esto se lava dos veces con una solución
acuosa al 5% de hidróxido de sodio y una vez con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio
y el producto bruto obtenido se purifica mediante una cromatografía
en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y
acetato de etilo. Se obtienen 830 mg (85%) del compuesto 10.4.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 3,92-4,05 (4H), 3,89 (1H), 2,38 (1H),
0,85 (3H) ppm.
Una solución de 260 mg (0,78 mmol) del compuesto
descrito para c) en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano y 5 ml
de dietil-éter, se añade a 0ºC a 4,7 ml de una solución 1,6 molar de
metil-litio en dietil-éter. Se deja seguir agitando
durante una hora a 0ºC y luego se vierte la mezcla de reacción sobre
una solución saturada de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de
etilo, la fase orgánica se lava con una solución saturada de
cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto
obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna en
presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de
etilo. Se obtienen 166 mg (61%) del compuesto A y 60 mg (22%) del
compuesto B.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
Compuesto A: \delta =
3,90-4,02 (3H), 2,08 (1H), 1,12 (3H), 0,85 (3H)
ppm.
Compuesto B: \delta =
3,90-4,03 (3H), 2,12 (1H), 1,28 (3H), 0,85 (3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 166 mg (0,47 mmol) del
compuesto A descrito para e) en 10 ml de acetona se le añaden 0,4
ml de una solución 4 normal de ácido clorhídrico. Se deja seguir
agitando durante una hora a 25ºC y luego se vierte la mezcla de
reacción sobre una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. A continuación, se
extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución
saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El
producto bruto obtenido se purifica mediante una cromatografía en
columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y
acetato de etilo. Se obtienen 119 mg (87%) del compuesto 10.6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 5,83 (1H), 1,13 (3H), 0,97 (3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,77 ml de una solución 1,6 molar de
n-butil-litio en hexano (1,23 mmol)
y de 0,18 ml (1,28 mmol) de diisopropil-amina en 10
ml de tetrahidrofurano se prepara a 0ºC el
diisopropil-amiduro de litio (LDA). A continuación
se enfría a -78ºC y se añade una solución de 119 mg (0,41 mmol) del
compuesto descrito en 10.6 en 8 ml de tetrahidrofurano. Se sigue
agitando durante una hora a -78ºC. Después de esto se añaden 0,16 ml
(0,42 mmol) de
trimetil-cloro-silano. Se deja
llegar a 0ºC y se sigue agitando durante otros 30 minutos
adicionales. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre
una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato
de sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. El
silil-enol-éter bruto obtenido (148 mg) se disuelve
en 6 ml de acetonitrilo. Se añaden 102 mg (0,45 mmol) de acetato de
paladio(II) y se deja seguir agitando a 25ºC durante 2,5
horas. Después de esto la mezcla de reacción se filtra a través de
Celite y el material filtrado se concentra por evaporación en vacío.
El producto bruto obtenido se purifica mediante una cromatografía
en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y
acetato de etilo. Se obtienen 61 mg (52%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 7,04 (1H), 6,58 (1H), 6,47 (1H),
2,60-2,75 (3H), 2,40 (1H), 1,14 (3H), 0,72 (3H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Análogamente al Ejemplo 10.6, a partir de 60 mg
(0,17 mmol) del compuesto B descrito en 10.5, se obtienen mediante
reacción con una solución 4 normal de ácido clorhídrico en acetona,
después de una cromatografía en columna, 40 mg (81%) del compuesto
11.1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 5,83 (1H), 1,29 (3H), 0,98 (3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la del Ejemplo 10.7, a
partir de 40 mg (0,14 mmol) del compuesto descrito en el apartado
11.1, se obtienen 23 mg (57%) del compuesto 11.2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta = 7,09 (1H), 6,62 (1H), 6,50 (1H),
2,70-2,85 (3H), 2,48 (1H), 1,29 (3H), 0,78 (3H)
ppm.
Ejemplo
12
- Cantidad de sustrato:
- 6,0 mg de 17 \beta-hidroxi-11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gon-4-en-3-ona
- \quad
- La preparación del compuesto del título con la cepa de Bacillus lentus ATCC 13805 se efectúa en un matraz de fermentación con una capacidad de 20 ml.
- Cultivo previo:
- 100 ml de un medio estéril que se compone de 0,5% de glucosa, 0,5% de un extracto de levadura, 0,1% de peptona y 0,2% de un líquido de maceración de maíz (Corn steep liquor) (de pH 7,5) se inoculan con un cultivo en tubito inclinado de la cepa Bacillus lentus ATCC 13805 y se incuban durante 24 horas a 28ºC y 165 rpm (revoluciones por minuto) en un aparato agitador sacudidor rotatorio.
- Cultivo principal:
- Para la biotransformación, 3 x 20 ml del cultivo previo se transfieren con agitación y sacudimiento en cada caso a un matraz estéril con una capacidad de 100 ml. Al mismo tiempo, el substrato 17\beta-hidroxi-11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gon-4-en-3-ona se disuelve en un disolvente orgánico y se añade. La concentración en el caldo de cultivo es de 100 mg/l. Como disolvente se emplea de manera preferida etanol, pero se pueden utilizar también otros disolventes miscibles con agua, tales como p.ej. dimetil-formamida. La incubación se lleva a cabo a 28ºC y 165 rpm en un agitador sacudidor rotatorio. El control de la reacción se efectúa mediando empleo de métodos, tales como una cromatografía de capa fina o preferiblemente una HPLC (cromatografía de fase líquida de alto rendimiento). Después de 28 horas, la reacción está terminada. El caldo de cultivo de los tres matraces con agitación y sacudimiento se extrae 1 x (una vez) en cada caso con 1 volumen de metil-isobutil-cetona, las fases orgánicas se reúnen y se concentran por evaporación en vacío hasta sequedad.
- Aislamiento:
- El aislamiento y la purificación del producto de reacción 11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
- \quad
- se efectuaron (a causa de la pequeña cantidad) por medio de una HPLC en las siguientes condiciones.
- Columna:
- columna Semi-Präp de la entidad Phenomenex (LUNA 5 \mu, SILICA (2), 250 x 10 mm),
- Eluyente:
- mezcla de hexano y dioxano 75/25
- Caudal:
- 5 ml/min
- Rendimiento:
- 42% de 11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Por analogía al Ejemplo 12, a partir de 20 mg de
17\beta-hidroxi-11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gon-4-en-3-ona
se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Por analogía al Ejemplo 12, a partir de 6 mg de
17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)-gon-4-en-3-ona
se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 40%.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
Claims (26)
1. Derivados de gonatrieno de acuerdo con la
reivindicación 1, a saber
11\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
11\beta-cloro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
11\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
11\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
11\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
7\alpha-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
7\alpha-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
7\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
7\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
7\beta-etil-13\alpha-H-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
7\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
7\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
2-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta,17\alpha-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
11\beta,17\beta-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
18-nor-estriol
13\alpha-H-18-nor-estradiol
11\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta-cloro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta-etil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\alpha-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\alpha-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\alpha-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\beta-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\beta-fenil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
7\beta-metil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
2-fluoro-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11-metilen-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta-metil-17\alpha-(1-propinil)-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta,17\alpha-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol
11\beta,17\beta-dimetil-gona-1,3,5(10)-trieno-1,3,17-triol.
2. Utilización de derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} significa un átomo de halógeno, un
radical R^{18}- o R^{18}-O-, siendo R^{18} un
átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbilo saturado o insaturado,
de cadena lineal o ramificada, con hasta 6 átomos de carbono, o un
grupo trifluoro-
metilo,
metilo,
R^{2} significa un átomo de halógeno;
un radical R^{18}- o
R^{18}-O-, teniendo R^{18} el significado
indicado dentro de R^{1}; un grupo
R^{19}SO_{2}-O-, en el que R^{19} es un grupo
R^{20}R^{21}N, siendo R^{20} y R^{21}, independientemente
uno de otro, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de
C_{1}-C_{5}, estando los radicales alquilo
también parcial o totalmente fluorados o sustituidos con
1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos
alcoxi de C1-C4, un grupo
C(O)R^{22}, en el que R^{22} representa un radical
hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada con hasta 12 átomos de
carbono, que además puede contener hasta tres dobles y/o triples
enlaces, un radical cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}, un radical arilo con un arilo, que
incluye siempre también un radical heteroarilo, un radical fenilo,
1- o 2-naftilo, o una combinación de estas
características estructurales, o, en común con el átomo de N,
significa un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un
radical morfolino;
R^{3} significa un grupo
R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o
-O-C(O)R^{22}, con R^{18},
R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados para
R^{1} y respectivamente R^{2}, pudiendo presentarse por
R^{18} adicionalmente un radical arilo, heteroarilo o aralquilo,
tratándose, en el caso de un radical aralquilo, de un radical que
contiene en el anillo hasta 14, preferiblemente de 6 a 10 átomos de
C y conteniendo éste en la cadena de alquilo de 1 a 8, de manera
preferida de 1 a 4, átomos de C, y un ácido mono- o
poli-carboxílico de
C_{1}-C_{14} alifático, de cadena lineal o
ramificada, saturado o insaturado, o un ácido carboxílico aromático
o un \alpha- o \beta-aminoácido;
R^{6} y R^{7} independientemente uno de
otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo R^{18}-O-,
R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18},
R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados
dentro de R^{1} o respectivamente R^{2}, un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, halogenado
parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical
arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido,
R^{8} y R^{9} independientemente uno de
otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical hidrocarbilo de
cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, eventualmente
halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono,
un grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de
oxígeno o azufre y R^{18} tiene el significado indicado dentro de
R^{1}, un átomo de halógeno, o un grupo ciano o tiociano,
R^{11} significa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo R^{19}SO_{2}-O- o
-R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los
significados indicados para R^{1} o respectivamente R^{2}, un
grupo -X-R^{18}, en el que X es un átomo de
oxígeno o azufre y R^{18} tiene el significado indicado dentro de
R^{1}, un grupo nitrooxi, un radical hidrocarbilo de cadena lineal
o ramificada, saturado o insaturado, halogenado parcial o
totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, o un radical arilo,
heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido, así como
R^{11'} significa un átomo de hidrógeno o
R^{11} y R^{11'} significan en común un
grupo metileno,
R^{14} significa un átomo de hidrógeno situado
en posición \alpha o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de
cadena lineal o ramificada, con hasta 3 átomos de carbono, y
R^{15} significa un átomo de hidrógeno,
o
R^{14} y R^{15} en común significan un grupo
metileno eventualmente halogenado una vez o dos veces;
R^{15'} y R^{16} independientemente uno de
otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo R^{18}-O-,
R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18},
R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados
dentro de R^{1} o respectivamente R^{2};
R^{17} y R^{17'} significan un átomo de
hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo
benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo
R^{19}SO_{2}-O; un grupo R^{18} y un grupo
-C(O)R^{22} o
-O-C(O)R^{22}, con R^{18},
R^{19} y R^{22} en cada caso en los significados indicados para
R^{1} o respectivamente R^{2}; un grupo
R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo
R^{18}-O- y un grupo
-O-C(O)R^{22}, en todos los casos
precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en los
significados indicados dentro de R^{1} o respectivamente
R^{2}, y en el caso de R^{18}-O- con R^{18}
puede representar adicionalmente un ácido mono- o
poli-carboxílico de C_{1}-C_{14}
alifático, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o
un ácido carboxílico aromático o un \alpha- o
\beta-aminoácido; o
R^{17} y R^{17'} en común significan un
grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24}
independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y
un átomo de halógeno, o significan un átomo de oxígeno;
y
en las posiciones 6, 7; 7, 8; 9, 11; 11, 12; 14,
15 así como 15, 16 pueden estar presentes uno o varios dobles
enlaces o 2 dobles enlaces en las posiciones 6, 7 y 8, 9, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos
peri- y postmenopáusicos.
3. Utilización de los derivados de gonatrieno
de acuerdo con la reivindicación 1, así como de
18-nor-17\beta-estradiol,
para la preparación de un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 2.
4. Utilización de los derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos
peri- y postandropáusicos.
5. Utilización de acuerdo con la reivindicación
2, para la prevención contra, y para el tratamiento de, sofocos,
trastornos del sueño, irritabilidad, fluctuaciones del estado de
ánimo, incontinencia, atrofia vaginal y enfermedades de las
facultades sensitivas debidas a una deficiencia hormonal.
6. Utilización de los derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención y al
tratamiento de enfermedades en el tracto urogenital.
7. Utilización de los derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención y a la
terapia de enfermedades del estómago y de los intestinos.
8. Utilización de acuerdo con la reivindicación
7 para la prevención y la terapia de úlceras y diátesis hemorrágicas
en el tracto gastrointestinal.
9. Utilización de acuerdo con la reivindicación
7 para la prevención y la terapia de neoplasias.
10. Utilización de los derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento in
vitro de la infertilidad masculina.
11. Utilización de los derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento in
vivo de la infertilidad masculina.
12. Utilización de los derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento in
vitro de la infertilidad femenina.
13. Utilización de los derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento in
vivo de la infertilidad femenina.
14. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 2 para la terapia por reemplazo de hormonas
(HRT).
15. Utilización de los derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la
preparación de un medicamento destinado a la terapia de trastornos
debidos a una deficiencia hormonal en el caso de una disfunción
ovárica debida a causas quirúrgicas, medicamentosas o de otro
tipo.
16. Utilización de los derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I'a de acuerdo con la reivindicación 2 para la
preparación de un medicamento destinado a la profilaxis y a la
terapia de una pérdida de masa ósea debida a una deficiencia
hormonal.
17. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 16 para la profilaxis y la terapia de la
osteoporosis.
18. Utilización de derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento destinado a la prevención contra, y a la terapia de,
enfermedades cardiocirculatorias.
19. Utilización de derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para la prevención contra, y el tratamiento de,
enfermedades vasculares.
20. Utilización de derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de
acuerdo con la reivindicación 18 para la prevención contra, y el
tratamiento de, aterosclerosis.
21. Utilización de acuerdo con la
reivindicación 19 para la prevención y el tratamiento de
hiperplasias neoíntimas.
22. Utilización de derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de
acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un
medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas debidas a una deficiencia
hormonal.
23. Utilización de derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, así como de un perjuicio de la capacidad
de memoria y de aprendizaje, debido a una deficiencia hormonal.
24. Utilización de derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias y
de enfermedades del sistema inmunitario.
25. Utilización de derivados de
gona-1,3,5(10)-trieno de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento destinado a la prevención y al tratamiento de la
hiperplasia benigna de próstata (BPH).
26. Composiciones farmacéuticas, que contienen
por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, así
como un vehículo farmacéuticamente compatible.
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