PL187204B1 - Pochodne benzopiran-2-onu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków i środki farmaceutyczne je zawierające - Google Patents
Pochodne benzopiran-2-onu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków i środki farmaceutyczne je zawierająceInfo
- Publication number
- PL187204B1 PL187204B1 PL97330550A PL33055097A PL187204B1 PL 187204 B1 PL187204 B1 PL 187204B1 PL 97330550 A PL97330550 A PL 97330550A PL 33055097 A PL33055097 A PL 33055097A PL 187204 B1 PL187204 B1 PL 187204B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compounds
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 197
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 ethyl-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-benzopyran-3-carboxylate Chemical compound 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- UFYABCWJPZTWHA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)N1 UFYABCWJPZTWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 25
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 9
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyrrole Chemical compound CC1=CC=CN1 TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTQFYRKBKMCSBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-hydroxy-8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound CC1=C2OC(=O)C(C(=O)OCC(C)C)=C(O)C2=CC=C1OC1CCCCO1 JTQFYRKBKMCSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMRZOQXERCDGQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 ROMRZOQXERCDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGJOFUOBURNFD-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC3OCCCC3)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 GJGJOFUOBURNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXRQKRNXBPDUDR-YBFXNURJSA-N 3-[(E)-N-(2-bromoethoxy)-C-methylcarbonimidoyl]-7-hydroxy-8-methyl-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(=N/OCCBr)/C)=C(OCC=C)C2=C1 YXRQKRNXBPDUDR-YBFXNURJSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCULPXABTVFSSC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-pyridin-2-ylethenyl)-8-methylchromen-2-one Chemical compound Cc1cccc2c(O)c(C(O)=Cc3ccccn3)c(=O)oc12 HCULPXABTVFSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGJIWVPADDZUCD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(=O)OC2=C1C=CC=C2C CGJIWVPADDZUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMAPGIIZWHFEE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-2-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=2C(O)=C(C=O)C(=O)OC=2C(C)=C1OC1CCCCO1 DKMAPGIIZWHFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGCQUYNNKKXGB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(O)=CC(=O)OC=2C(C)=C1OC1CCCCO1 WUGCQUYNNKKXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTGXRICOTZSFY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methylchromen-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)OC2=C1C=CC=C2C SWTGXRICOTZSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFFIRJAKLLMJD-LZYBPNLTSA-N 7-hydroxy-3-[(E)-methoxyiminomethyl]-8-methyl-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(/C=N/OC)=C(OCC=C)C2=C1 NBFFIRJAKLLMJD-LZYBPNLTSA-N 0.000 description 1
- VOUMSPYXTDWUBA-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-methyl-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound C=CCOC1=CC(=O)OC2=C1C=CC(O)=C2C VOUMSPYXTDWUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- QVBNSDKEWYNSED-UHFFFAOYSA-N [8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-2-oxochromen-4-yl] 2-methylpropyl carbonate Chemical compound C(OC1=CC(OC2=C1C=CC(=C2C)OC2OCCCC2)=O)(OCC(C)C)=O QVBNSDKEWYNSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000016150 acute pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAANEDBEKZZBRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OCC(C(=O)OCC)=CC2=C1 VAANEDBEKZZBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLJSMQQWOAHMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC3OCCCC3)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 VGLJSMQQWOAHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CYTNPFQEAMQWCL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CNC1=CC=NO1 CYTNPFQEAMQWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
Abstract
1 P o ch o d n e b e n z o p ira n -2 -o n u o w z o rz e 1, w k tó ry m R 1 oznacza atom w o d o ru , g ru p e h y d ro k sy lo w a, g ru p e a lk ilo w a e w e n tu aln ie p rzed zie- lo n a ato m em tlen u , starki a lb o azotu, z a w ie ra ja c a d o 12 atom ów w egla o b u d o w ie lin io w ej, ro zg a le z ionej lub c y k lic z n ej, e w en tu aln ie po d staw io n a rodnikiem Ra -N-Rb, g d zie po d staw n ik i Ra i Rb m aja je d n a k o w e lub rózne zn aczen ia i o z n a cz a ja atom w o d o ru alb o g ru p e a lk ilo w a zaw iera ja c a do 8 ato m ó w w egla, b ad z tez p o d staw n ik i Ra i Rb w raz z ato m em azotu, do któ rego sa one p rzy laczo n e, tw o rza u g ru p o w a n ie h etero cy k liczn e takie jak pirolilowe, pirolidynylow e, pirydylow e, pirazynylow e, pirym idylow e, pipetydy- nylowe, piperazynylow e, chinuklidynylow e, oksazolilow e, izoksazolilowe, mor- folinylowe, indolilowe, im idazolilowe, benzim idazolilow e, triazolilow e, tiazoli- lowe, azetydynylow e lub azyrydynylow e albo R 1 oznacza grupe alkoksylow a zaw ierajaca do 8 atom ów w egla albo R 1 ozn acza rodnik Rc -N-Rd, g d zie p o d staw n ik i Rc i Rd m aja je d - nak o w e albo rózne z n aczen ia i o z n a c z a ja ato m w o d o ru alb o grupe alk ilo w a z aw ierajaca do 12 ato m ó w w egla, b ad z tez p o d staw n ik i Ra i Rd w ra z z atom em azo tu do k tórego sa one p rzy laczo n e, tw o rza u g ru p o w an ie h e te ro c y k lic zn e , o k reslo n e p o w y zej, X o z n acza atom tlen u albo u g ru p o w a n ie N -N (C H3)2 lub N o -a lk2, gdzie alk2 o zn acza grupe alk ilo w a, ew en tu aln ie p rze d z ielo n a atom em tlenu, siarki lub azotu, zaw iera ja c a do 12 ato m ó w w egla, e w en tu aln ie p o d staw io - na jed n y m alb o w ie k sza lic z b a ato m ó w ch lo ro w ca, jed n y m albo w ieksza liczb a ro d n ik ó w Re-N-Rf, gd zie p o d staw n ik i Re i Rf m aja jed n a k o w e albo rózne zn aczen ia i o z n a cz a ja ato m w o d o ru , g ru p e a lk ilo w a zaw iera ja c a do 8 atom ów w egla i e w en tu aln ie p o d sta w io n a , b ad z tez po d staw n ik i Re i Rf w raz z atom em a zo tu , do któ reg o sa one p rzy laczo n e, sa zd o ln e do utw o - rzenia u g ru p o w an ia h etero cy k liczn eg o , o k reslo n e g o p o w y zej albo R2 o z n acza ato m w o d o ru alb o ato m ch lo ro w c a . R3 o z n acza atom w o d o ru , g rupe a lk ilo w a zaw iera ja c a do 8 ato - m ów w egla albo ato m ch lo ro w ca, R4 o zn acza rodnik Rg -N -Rb , g d zie p o d staw n ik i Rg i Rh m a ja jed - nak o w e lub ró zn e z n aczen ia 1 o zn a cz a ja ato m w o d o ru , lin io w a, ro zg alezio - na lub c y k liczn a g ru p e a lk ilo w a z a w ie ra ja c a d o 8 ato m ó w w egla, ew en tu - alnie p o d sta w io n a grupe a lk ilo w a z a w ie ra ja c a d o 8 atom ów w egla, Wzór 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne benzopiran-2-onu o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę alkilową ewentualnie przedzieloną atomem, tlenu, siarki albo azotu, zawierającą do 12 atomów węgla o budowie liniowej, rozgałęzionej lub cyklicznej, ewentualnie podstawiona rodnikiem Ra-N-Rb, gdzie podstawniki Ra i Rb mają jednakowe lub różne znaczenia i oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, bądź też podstawniki Ra i Rb wraz z atomem azotu, do którego są one przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne takie jak pirolilowe, pirolidynylowe, pirydylowe, pirazynylowe, pirymidylowe, piperydynylowe, piperazynylowe, chinuklidynylowe, oksazolilowe, izoksazolilowe, morfolinylowe, indolilowe, imidazolilowe, benzimidazolilowe, triazolilowe, tiazolilowe, azetydynylowe lub azyrydynylowe albo
Ri oznacza grupę alkoksylową zawierającą do 8 atomów węgla albo
Ri oznacza rodnik Rc-N-Ra, gdzie podstawniki Rc i R<i mająjednakowe albo różne znaczenia i oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową zawieraj ącą do 12 atomów węgla, bądź też podstawniki Rc i Rj wraz z atomem azotu do którego są one przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne, określone powyżej,
X oznacza atom tlenu albo ugrupowanie N-N(CH3)2 lub No-alk2 gdzie alk2 oznacza grupę alkilową, ewentualnie przedzieloną atomem tlenu, siarki lub azotu, zawierającą do 12 atomów węgla, ewentualnie podstawioną jednym albo większą liczbą atomów chlorowca, jednym albo większą liczbą rodników Re-N-Rf, gdzie podstawniki Re i Rf mają jednakowe albo różne znaczenia i oznaczają atom wodoru, grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla i ewentualnie podstawioną, bądź też podstawniki Re i Rf wraz z atomem azotu, do którego są one przyłączone, są zdolne do utworzenia ugrupowania heterocyklicznego, określonego powyżej albo
R2 oznacza atom wodoru albo atom chlorowca,
R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo atom chlorowca,
R4 oznacza rodnik Rg-N-Rh, gdzie podstawniki Rg i Rb mająjednakowe lub różne znaczenia i oznaczają atom wodoru, liniową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę arylową albo heteroarylową, bądź też podstawniki Rg
187 204 i Rh wraz z atomem azotu, do którego są one przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne określone powyżej albo
R4 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, ewentualnie podstawioną jednym albo większą liczbą atomów chlorowca, jedną albo większą liczbą grup hydroksylowych, jedną albo większą liczbą grup alkilowych lub alkoksylowych zawierających do 8 atomów węgla,
R5 oznacza atom wodoru lub rodnik O-alkilowy zawierający do 4 atomów węgla,
R oznacza grupę alkilową lub rodnik CH2-O-alkil, w którym alkil oznacza grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla,
R7 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, oraz sole związków o wzorze 1.
Jako przykłady soli można wymienić sole sodowe, potasowe, litowe, wapniowe lub magnezowe oraz sole z zasadami zawierającymi azot, takimi jak trimetyloamina, trietyloamina, metyloamina, propyloamina, N,N-dimetyloetanoloamina i tris(hydroksymetylo)metyloamina.
Jako przykłady soli można też wymienić sole utworzone z następującymi kwasami: octowym, propionowym, trifluorooctowym, maleinowym, winowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, siarkowym, fosforowym i, zwłaszcza, stearynowym, etylobursztynowym lub laurylosulfonowym.
W określeniach podstawników:
- grupa alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa to korzystnie grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izo-butylowa, tert-butylowa, decylowa lub dodecylowa, winylowa, allilowa, etynylowa, propinylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa,
- chlorowiec to korzystnie fluor, chlor lub brom,
- grupa arylowa to korzystnie grupa fenylowa.
Jako korzystne związki według wynalazku można wymienić związki, w których R2 oznacza atom wodoru, te, w których R3 oznacza grupę metylowa, te, w których IR, oznacza grupę metylową, te, w których R7 oznacza atom wodoru lub grupę metylową oraz te, w których R5 oznacza grupę OCH3.
Zwłaszcza zaś przedmiot wynalazku stanowią związki o wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik o wzorze 5, jak również te, w których R4 oznacza rodnik NH-cyklopropylovy
Spośród związków według wynalazku można w szczególności wymienić związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, te, w których X oznacza rodnik NOR, gdzie R oznacza grupę alkilową, ewentualnie podstawiona jednym albo większą liczbą atomów chlorowca, ewentualnie przedzieloną atomem tlenu, azotu, siarki oraz ewentualnie związaną z ewentualnie podstawionym ugrupowaniem heterocyklicznym, na przykład te, w których X oznacza rodnik NOCH3; jako korzystne związki można też wymienić związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę alkilową, ewentualnie przedzieloną atomem tlenu lub siarki, rodnik O-alkilowy, ewentualnie przedzielony atomem tlenu lub siarki albo grupę NH2, na przykład związki, w których Ri oznacza grupę CH3, rodnik -CH2-S-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH3, grupę NH2 lub OC2H5 oraz, korzystnie, związki o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupę metylową lub rodnik O-etylowy.
Spośród korzystnych związków według wynalazku można specjalnie wymienić te związki, których wytwarzanie zostało opisane w dalszym tekście w ramach części doświadczalnej, w szczególności zaś następujące związki:
3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 3-acetylo-7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)ksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-berizopiran-2-onu,
3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)-oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-benzopirano-3-karboksylanu etylu,
3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)-oksy]-4-hydroksy-3-[1-(1-(metoksyimino)-etylo]-8-metylo-2H-1 -benzopiran-2-onu,
187 204
3'-ester kwasu 5-metylo-lH-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-L-likso-heksopiranozyl)-oksy]-3-(etoksyacetylo)-4-hydroksy-8-metylo-2H-benzopiran-2-onu,
3'-ester kwasu 5-metylo-lH-pnOlo-2-karboksylowego i 3-(cyklopropylokarbonylo)-7-[(6-devOksy-5-C>rnetylo-4-O-metylo-allfai-IMikso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydrc)ksy-8-metylo-2H-benzopiran-2-onu,
3'-ester kwasu 5-metylo-lH-pnOlo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)-oksy]-4-hydroksy-8-metyio-2-okso-2H-l-benzopirano-3-karboksyamidu.
Związki o wzorze ogólnym 1 charakteryzują się bardzo dobrym działaniem antybiotycznym w stosunku do bakterii Gram-dodatnich, takich jak gronkowce, paciorkowce, pneumokoki, paciorkowce jelitowe, listerie, beztlenowce. Związki według wynalazku, można więc stosować jako leki w leczeniu zakażeń wywołanych przez wrażliwe zarazki, w szczególności w leczeniu zakażenia gronkowcami, takiego jak posocznica gronkowcowa, złośliwe zakażenie gronkowcami twarzy lub skóry, ropne zapalenie skóry, posocznicowe lub ropiejące rany, czyraki, wąglik, ropowice, róża i trądzik, zakażenia gronkowcami typu ostrego pierwotnego lub pogrypowego zapalenia gardła, odoskrzelowego zapalenia płuc, ropnego zapalenia płuc, zakażenia paciorkowcami, takiego jak ostre zapalenie gardła, zapalenie ucha i zapalenia zatok, szkarlatyny, zakażenia pneumokokami, takiego jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i błonica. Związki według niniejszego wynalazku są również skuteczne w zwalczaniu zakażeń wywołanych przez zarazki takie jak Haemophilus influenzae.
Dlatego też przedmiot wynalazku stanowią związki o wzorze 1 jako leki. W szczególności, przedmiot wynalazku stanowią w charakterze leków związki wymienione uprzednio jako korzystne związki.
Przedmiotem wynalazku są też kompozycje farmaceutyczne zawierające, co najmniej jeden z leków określonych uprzednio jako składnik czynny. Kompozycje te można podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowe albo miejscowo w postaci lokalnego zastosowania na skórę i błonę śluzową; korzystne jest jednak podawanie doustne. Mogą być one stałe lub ciekłe i występować w postaciach preparatów farmaceutycznych powszechnie używanych w medycynie, takich jak na przykład tabletki nie zawierające lub zawierające powłokę cukrową, kapsułki, granulki, czopki, preparaty do wstrzykiwania, maście, kremy, żele; wytwarza się je typowymi metodami. Składnik lub składniki czynne można wprowadzić wraz z zarobkami zwykle używanymi w tego rodzaju kompozycjach farmaceutycznych, takimi jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, wodne lub niewodne podłoża, tłuszcze pochodzenia zwierzęcego albo roślinnego, pochodne parafiny, glikole, rozmaite środki zwilżające, dyspergujące, emulgujące i konserwujące. Kompozycje te mogą też mieć postać proszku przeznaczonego do rozpuszczenia na poczekaniu w odpowiednim nośniku, na przykład w apirogenicznej jałowej wodzie.
Podawana dawka zmienia się w zależności od rodzaju leczonej choroby, leczonego pacjenta, sposobu podawania i składnika czynnego. Może się ona, na przykład, zawierać w zakresie od 50 mg do 3000 mg w ciągu doby w przypadku doustnego lub w postaci zastrzyku podawania dorosłej osobie korzystnych związków.
Przedmiotem wynalazku jest też sposób polegający na tym, że związek o wzorze 2, w którym R8 oznacza wolną lub zablokowaną grupę hydroksylową, Z oznacza atom wodoru albo rodnik X=C-Ri, podstawniki X, Ri, R2 i R3 mają uprzednio podane znaczenia, OR9 oznacza wolną lub zablokowaną grupę hydroksylową, poddaje się działaniu związku o wzorze 3, w którym podstawniki R5, R6 i R7 mają uprzednio podane znaczenia, OR'4 oznacza zablokowaną grupę hydroksylową, R'4 oznacza atom wodoru, bądź też podstawniki R'4, i R'4 wraz z atomami węgla, z którymi są one związane tworzą ugrupowanie cykliczne o wzorze 6, otrzymując związek o wzorze 4, w którym podstawniki mają uprzednio podane znaczenia, a następnie tak wytworzony związek o wzorze 4 poddaje się, w całości lub po części, następującym reakcjom:
- uwolnieniu grupy hydroksylowej w położeniu 4 po ewentualnym zablokowaniu grupy hydroksylowej cukru w położeniu a w stosunku do OR'4,
187 204
- w przypadku, gdy Z oznacza atom wodoru - wprowadzeniu rodnika X=C-Ri po ewentualnym zablokowaniu zdolnych do reakcji grup hydroksylowych,
- wprowadzeniu rodnika 0=C-R.4 w wyniku podstawienia nim podstawnika R'4,
- modyfikacji podstawnika X.
Związki wyjściowe według wynalazku, mianowicie związki o wzorach 2 i 3, są nowe; przykłady ich wytwarzania są podane w dalszym tekście, w części doświadczalnej.
Związki o wzorze 4, wytwarzane w toku realizowania sposobu według wynalazku, są nowe. Dlatego też przedmiot wynalazku, jako nowe związki chemiczne, stanowią związki o wzorach 2, 3 i 4.
Zgodnie z korzystną postacią wykonania sposobu według wynalazku:
- reakcje związków o wzorach 2 i 3 prowadzi się w obecności azodikarboksylanu dialkilowego, takiego jak azodikarboksylan dietylowy lub diizopropylowy,
- ewentualne uwolnienie grupy hydroksylowej w położeniu 4 w kumarynie realizuje się na drodze hydrogenolizy lub izomeryzacji i następnej hydrolizy,
- inne chronione grupy hydroksylowe uwalnia się w wyniku hydrolizy kwasowej, na przykład w obecności kwasu p-toluenosulfonowego,
- wprowadzenie rodnika X=C-Ri wówczas, gdy Z oznacza atom wodoru, odbywa się na drodze reakcji acylowania i następnego przeniesienia,
- glikozylowanie przebiega według reakcji Mitsunobu,
- inne modyfikacje prowadzi się w typowych warunkach.
Następujące przykłady objaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Synteza 1
3-(5-Metylo-lH-pirolo-2-karboksylan)6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-L-liksoheksopiranozy
Etap A: fenylometylo-6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-L-likso-heksopiranozyd
W ciągu 2 godzin w temperaturze 20-22°C przepuszcza się strumień gazowego chlorowodoru przez zawiesinę złożoną z 80 g 6-dezoksy-5-C-metylo-4-0-metylo-L-liksoheksopiranozy i 400 ml alkoholu benzylowego. Dodaje się 120 ml odmineralizowanej wody oraz 40 g węglanu sodu, następnie zaś 240 ml octanu etylu. Całość dekantuje się, ekstrahuje octanem etylu, połączone fazy organiczne przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, odwadnia, sączy, spłukuje i, mieszając, destyluje pod ciśnieniem 45-50 hPa. Alkohol benzylowy oddestylowuje się pod ciśnieniem 2 hPa. Otrzymuje się 118,8 g produktu, który oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu : metanol = 95:5. W ten sposób uzyskuje się 109,9 g pożądanego związku.
Etap B: fenylometylo-2,3-O-karbonylo-6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-L-liksoheksopiranozyd
Do roztworu 109 g związku z etapu A w 1,1 1 1,2-dichloroetanu wprowadza się 67,5 g 1,1-karbonylodiimidazolu, całość ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, chłodzi do temperatury 20-22°C i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 25-30°C. Otrzymuje się 200,8 g produktu, który oc/ys/c/a się chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chlorek metylenu : metanol = 99:1. Uzyskuje się 91,6 g pożądanego związku.
Widmo IR: ugrupowanie ketonowe 1813 cm’1, ugrupowanie benzylowe 1498 cm!
Używany na etapie C 2-metylo-lH-pirol otrzymuje się w następujący sposób:
Do zawiesiny 370 g 2-karboksyaldehydopirolu w 5 l glikolu etylenowego dodaje się 750 g czystego potażu kaustycznego i następnie w ciągu 30 minut wprowadza się 544 cm3 64% wodzianu hydrazyny. Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny, dodaje 2 1 odmineralizowanej wody i wprowadza do mieszaniny wody z lodem. Układ ekstrahuje się chlorkiem metylenu, odwadnia, rozdziela, przemywa i doprowadza do suchości. Otrzymuje się 270,3 g produktu, który oczyszcza się w wyniku destylacji pod ciśnieniem 15 hPa, uzyskując 227 g pożądanego związku o temperaturze wrzenia 46 - 47°C/15 hPa.
Etap C: 3-(5-metylo-lH--jiirclo^-^2^-^l!^£^i^t^c^k^s^y^la^n)^enylomet^ylo-6-dezoksy-5-^C-metylo-4-O-metylo-L-likso-heksopiranozydu
187 204
Do 248 ml 3M roztworu bromku metylomagnezowego w eterze dietylowym dodaje się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0 - 2°C roztwór 60,2 g 2-metylo-lH-pirolu w 460 ml eteru dietylowego. Układ miesza się w temperaturze 0 - 2°C w ciągu 30 minut, wprowadza w ciągu 15 minut 460 cm3 toluenu bez tiofenu, miesza jeszcze przez 15 minut w temperaturze 0 ± 2°C i dodaje w ciągu 45 minut roztwór 91,3 g związku z etapu B w 460 ml toluenu bez tiofenu. Całość miesza się w temperaturze 0 - 2°C przez 2 godziny, wlewa ją do wodnego roztworu chlorku amonu, dekantuje, ekstrahuje octanem etylu, przemywa, odwadnia, spłukuje i doprowadza do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 134,6 g produktu, który oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu : aceton = 8:2, następnie 9:1. W taki sposób uzyskuje się pożądany związek.
Etap D: 3-(5-metylo-lH-pirolo-2-karboksylan)6-dezoksy-5-C-metylo-4-0-metylo-L-likso-heksopiranozy
Do roztworu 72,4 g związku z etapu C w 1,45 1 denaturowanego 100% etanolu dodaje się 14,7 g 10% palladu na węglu aktywnym, układ utrzymuje w temperaturze 60-62°C w ciągu 1 godziny pod ciśnieniem wodoru i następnie doprowadza do temperatury otoczenia. Dodaje się jeszcze 1,5 g 10% palladu na węglu aktywnym, miesza pod ciśnieniem wodoru w ciągu 1 godziny, doprowadza ponownie do temperatury 20-22°C, rozdziela, sączy, przepłukuje i suszy do sucha. Uzyskuje się 57 g pożądanego związku.
Synteza 2
7-Hydroksy-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1 -benzopiran-2-on
Etap A: 1-(2-hydroksy-3-metylo-4-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)-oksy]} -fenyloetanon
Mieszaninę 200 g l-(2,4-dihydroksy-3-metylo)-fenyloetanonu i 1,2 1 eteru dietylowego chłodzi się do temperatury 8°C, dodaje 200 ml dihydro-2H-piranu i 1 g PTSA (kwasu p-toluenosulfonowego), doprowadza do temperatury otoczenia, miesza przez 3 godziny i dodaje 253 mg PTSA. Całość wprowadza się do 400 ml IM wodnego roztworu wodorofosforanu potasu, dekantuje, przemywa wodą, odwadnia i odparowuje. Otrzymuje się 302,5 g surowego produktu, który oczyszcza się, jak następuje: do produktu dodaje się 2 1 chlorku metylenu, fazę organiczną przemywa najpierw rozcieńczonym w stosunku 1:10 wodorotlenkiem amonu, następnie solanką, odwadnia, sączy i odparowuje do sucha. Uzyskuje się 272,55 g pożądanego związku.
Etap B: 4-hydroksy-8-metylo-7-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-2H-l-benzopiran-2-on
Mieszaninę złożoną z 750 ml toluenu, 129,9 g związku z etapu A oraz 126 ml węglanu dietylowego w 620 ml toluenu ogrzewa się do temperatury 90°C i w tej temperaturze dodaje 52 g 55%) wodorku sodu w oleju. Całość miesza się w temperaturze 90°C, doprowadza do temperatury otoczenia, dodaje 10 ml alkoholu etylowego, rozdziela, przemywa eterem dietylowym, znów rozdziela, wprowadza do 1 1 IM wodnego roztworu wodorofoaforanu sodu, oddziela i przemywa kolejno wodą, acetonem i eterem dietylowym. Otrzymany produkt suszy się w temperaturze 50°C nad P2O5. Uzyskuje się 141,89 g pożądanego związku.
Etap C: 8-metylo-4-(2-propenyloksy)-7-[(tetrab_vi^hx^^;2I%^{pirain--2-^^;l)(^)ksyJ-2H-l-bcnzopiran-2-on
Do mieszaniny złożonej z 13,814 g związku z etapu B, 4,07 ml alkoholu allilowego, 15,74 g trifenylofosfrny oraz 150 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze 0°C 9,45 ml azokarboksylanu dietylowego, całość miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C i przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Wówczas dodaje się jeszcze 5,25 g trifenylofosfiny, 1,36 ml alkoholu allilowego oraz 3,15 ml azodikarboksylanu dietylowego, miesza układ przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, zatęża i otrzymany produkt oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu = 3:1. Uzyskuje się 7,85 g związku.
Etap D: 7-hydroksy-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1 -benzopiran-2-on
Do mieszaniny 7,80 g związku z etapu C w 150 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 100 ml IM roztworu HC1 i miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się nasycony roztwór chlorku sodu, ekstrahuje octanem etylu, fazę organiczną odwadnia nad siarczanem magnezu, zatęża do sucha i suszy, otrzymując 4,40 g pożądanego związku o Rf= 0,26 (heksan : octan etylu = 1:1).
187 204
Przykład 1
3'-Ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-3-[(metylotio)-acetylo]-2H-1 -benzopiran-2-onu
Etap A: 3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego ,i 7-[(ćo-dczoksy-G-C·metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)-oksy]-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1-benzopiran-2-onu
Sporządza się mieszaninę złożoną z 5 g produktu z syntezy 1, 4,65 g produktu z syntezy 2,
5,26 g trifenylofosfiny oraz 500 ml dichlorometanu, dodaje do niej 4 ml azodikarboksylanu diizopropylowego w temperaturze 0°C i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Wówczas dodaje się 2,19 g trifenylofosfiny oraz 1,65 ml azodikarboksylanu dietylowego, miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia i dodaje jeszcze 2,19 g trifenylofosfiny oraz 1,65 ml azodikarboksylanu diizopropylowego. Całość przemywa się wodnym roztworem dwuwodorofosforanu sodu i solanką, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Po chromatografowaniu na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną heksan : octan etylu = 60:40 otrzymuje się, z jednej strony, 3,51 g produktu A, który rozciera się w eterze dietylowym, rozdziela i suszy, uzyskując 3,0 g surowego pożądanego związku. Z drugiej strony, otrzymuje się też 3,24 g produktu B, który poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując najpierw mieszaniną chlorek metylenu : octan etylu = 90:10, następnie 80:20, później zaś mieszaniną chlorek metylenu : octan etylu : tetrahydrofuran = 70:20:10. Otrzymuje się 0,88 g produktu, który rozciera się w eterze dietylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków i rozdziela, uzyskując surowy pożądany związek. Te dwie porcje surowego pożądanego związku łączy się, rozciera w eterze dietylowym, rozdziela i suszy, uzyskując 3,625 g pożądanego związku.
Etap B: 3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-{[6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-alfa-L-likso-heksopiranozyl]oksy}-8-metylo-4-(2-propenyłoksy)-2H-1 -benzopiran-2-onu
Do 3,77 ml dihydro-2H-piranu dodaje się 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego (PTSA) oraz 11 g związku z etapu A, całość miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, zadaje nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Łączy się fazy organiczne, odwadnia je, rozpuszczalnik odparowuje do sucha, pozostałość rozciera w mieszaninie heksan : octan etylu = 3:1, oddziela i suszy. Uzyskuje się 8,40 g pożądanego związku.
Etap C: 3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-{[6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-alfa-L-likso-heksopiranozyl]oksy}-4-hydroksy-8-metylo-2H-1 -benzopiran-2-onu
Do roztworu 8,90 g związku z etapu B w 90 ml tetranydrofuranu dodaje się w temperaturze 0°C 5,88 ml izopropyloaminy oraz 1,67 g tetrakistrifenylofosfinopalladu, całość miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut i wlewa do mieszaniny złożonej z 50 ml wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu oraz ze 100 ml mieszaniny heksan : octan etylu = 1:2. Fazę wodną ekstrahuje się mieszaniną heksan : octan etylu = 1:2, łączy fazy organiczne, odwadnia je, odparowuje rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu : metanol = 95:5- Otrzymuje się 2,50 g pożądanego związku o Rf= 0,22 (CH2CI2 : CH3OH = 95:5).
Etap D: 3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-{[6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-alfa-L-likso-heksopiranozyl]oksy}-4-hydroksy-8-metylo-3-[(metylotio)-acetylo]-2H-1-benzopiran-2-onu
Sporządza się roztwór 400 mg związku z etapu C w 5 ml bezwodnego dichlorometanu i dodaje do niego 67 μΐ kwasu 2-metylotiooctowego, 280 mg 4-dimetyloaminopirydyny oraz 147 mg chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu. Całość miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, rozcieńcza dodatkiem 100 ml octanu etylu, przemywa kolejno wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, wodą oraz solanką, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Otrzymuje się 401 mg produktu, który oczyszcza się chromatograficznie
187 204 eluując mieszaniną chloroform : metanol = 98:2 i suszy. Uzyskuje się 324 mg pożądanego związku o Rf = 0,68 (mieszanina eluująca = chlorek metylenu : metanol = 95:5).
Etap E: 3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-3-[(metylotio)-acetylo] -2H-1 -benzopiran-2-onu
Do roztworu 293 mg związku z etapu D w 10 ml metanolu dodaje się 60 mg kwasu p-toluenosulfonowego (PTSA) i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie układ rozcieńcza się dodatkiem mieszaniny octan etylu : heksan = 67:33, przemywa kolejno rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą oraz solanką, odwadnia i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 227 mg produktu, który poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform : metanol = 93:7. Odbiera się 171 mg surowego związku i oczyszcza go chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroform : metanol = 94:6. W ten sposób uzyskuje się pożądany związek o Rf = 0,42 (CHCl3 : CH3OH = 94:67).
Widmo ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,06 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,66 (d, IH, J = 10 Hz); 3,92 (AB, 2H, J = 14,0 Hz); 4,19 (s, 1H); 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,70 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 5,74 (m, 1H); 5,93 (m, 1H); 6,79 (m, 1H); 7,26 (d, 1H,J = 9,0 Hz); 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 11,66 (ws, 1H).
Przykład 2
3'-Ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-Ometylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-3-(etoksyacetylo)-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu
Etap A: 3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-{[6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-alfa-L-likso-heksopiranozyl]oksy}-3(etoksyacetylo)-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu
Do roztworu zawierającego 300 mg związku z etapu C przykładu 1,210 mg 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) oraz 110 mg N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu dodaje się 55 μί kwasu 2-etoksyoctowego i całość miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze otoczenia. Wówczas układ rozcieńcza się dodatkiem 100 ml octanu etylu, przemywa kolejno 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, wodą i solanką, odwadnia się fazę organiczną, sączy ją i zatęża. Otrzymuje się 362 mg produktu, który oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu : metanol = 97,5 : 2,5. Rozpuszczalniki odparowuje się i produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób uzyskuje się 265 mg pożądanego związku o Rf = 0,30 (mieszanina eluująca = chlorek metylenu : metanol = 95:5).
Etap B: 3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-3-(etoksyacel.ylo)-4-hy'droksy-8-metylo-2H-1 -benzo-piran-2-onu
Do roztworu 245 mg związku z etapu A w 10 ml metanolu dodaje się 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego, miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia, rozcieńcza dodatkiem mieszaniny octan etylu/heksan, przemywa kolejno rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą oraz solanką, odwadnia i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 163 mg produktu, który poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu : metanol = 92:8. Uzyskuje się 116 mg związku o Rf = 0,20 (chloroform : metanol = 94:67).
Widmo ’H-NMR (300 MHz, DMSO-dć, ppm): 1,07 (s, 3H); 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
I, 30 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,56 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 3,66 (d, 1H, J = 10,0 Hz);
4,18 (m, 1H); 4,71 (ws, 2H); 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,66 (ws, 1H); 5,72 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 5,93 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 9,0 Hz);
II, 65 (ws, 1H); 15,25 (bardzo szeroki sygnał, 1H).
Przykład 3
3'-Ester kwasu (Z)-5-metylo-lH-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-3-[1-hydroksy-2-(2-pirydynylo)etenylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu
Etap A: 3'-ester kwasu (Z)-5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-{[6-dezoksy-5-Cmetylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-alfa-L-likso-heksopiranozyl]oksy}-4hydroksy-3-[1 -hydroksy-2-(2-pirydynylo)-etenylo]-8-metylo-2H-1 -benzopiran-2-onu
Postępuje się jak na etapie A przykładu 2, stosując jako związki wyjściowe 300 mg związku z etapu C przykładu 1 i 100 mg chlorowodorku kwasu 2-pirydylooctowego. Uzyskuje się 135 mg pożądanego związku o Rf = 0,64 (CH2Cl2:THF = 50:50) i o Rf = 0,45 (CH2Cl2:MeOH = 94:6).
Etap B: 3'-ester kwasu (Z)-5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-Cmetylo-4-O-metylo-alta-L-likso-heksopiranozyl)oksyJ-4-hydroksy-3-11 - h y drok sy-2((2 pirydynylo)-etenylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu
Postępuje się jak na etapie E przykładu 1, stosując jako związek wyjściowy 135 mg związku z etapu A. Uzyskuje się 29 mg pożądanego związku.
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dć, ppm): 1,09 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
2,25 (s, 3H); 3,48 (s, 3H); 3,66 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 4,16 (m, 1H); 5,49 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 5,93 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,08 (dd, 1H, J = 5,0 i
7,5 Hz); 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,62 (1d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,94 (dd, 1H, J = 7,5 i 8 Hz); 8,16 (d, 1H, J = 5 Hz); 11,65 (ws, 1H); 13,04 (m, 1H); 13,81 (m, 1H).
Synteza 3
7-Hydroksy-8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-1-benzopirano-3-karboksylan etylu
Etap A: 4-hydroksy-8-met.ylo-2-okso-7-[(tetrahydtO-2H--piran-2-yl)oksyj-2H-1-ben/.opirano-3-karboksylan etylu
Bo mieszaniny 1,2 l chlorku metylenu i 120,65 g związku z etapu B syntezy 2 dodaje się 106,7 g DMAP, układ chłodzi w łaźni lodowej i w ciągu 50 minut, utrzymując temperaturę niższą od 5°C, wprowadza się 57,1 ml chloromrówczanu etylu. Następnie dodaje się znowu 26,6 g DMAP oraz 21 ml chloromrówczanu etylu i jeszcze 21,3 g DMAP oraz 8,4 ml chloromrówczanu etylu. Całość wprowadza się do 1 1 1M wodnego roztworu wodorofosforanu sodu (NaHPOą) i dodaje wodorofosforanu sodu w postaci proszku w celu uzyskania pH = 6. Fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, łączy się fazy organiczne, przemywa 1N roztworem HCl i wodą, dekantuje, odwadnia, sączy i doprowadza do suchości. Uzyskuje się 144,63 g pożądanego związku.
Etap B: 8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-7-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-2H-1-benzopirano-3-karboksylan etylu
Do roztworu złożonego z 1,2 l chlorku metylenu, 120,90 g związku z etapu A, 54 ml alkoholu benzylowego oraz 109,1 g trifenylofosfiny wprowadza się w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godziny 76 ml azodikarboksylanu dialkilowego (DEAD), całość sączy się i przesącz wlewa się do 500 ml 1M roztworu wodorofosforanu sodu. Następnie układ ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa, odwadnia, sączy i doprowadza do suchości. Otrzymuje się
355,5 g produktu, który zadaje się chlorkiem metylenu, pozostawia przez noc w lodówce, sączy, przesącz odparowuje i pozostałość suszy. Uzyskuje się 324,7 g produktu; zadaje się go eterem diizopropylowym, miesza, sączy, przemywa eterem, odwadnia i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt w ilości 251 g oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując najpierw chlorkiem metylenu, a następnie mieszaniną chlorek metylenu : octan etylu = 90:10. W ten sposób uzyskuje się pożądany związek.
Etap C: 7-hydroksy-8-metylo-2-okso-4-(fenyłometoksy)-2H-1 -benzopirano-3-karboksylan etylu
Do roztworu 90 g związku z etapu B w 2 l THF dodaje się 1 l 1N roztworu HCl, miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze otoczenia, dodaje 2 l chlorku metylenu i przemywa 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz słoną wodą. Następnie układ odwadnia się, odparowuje do sucha, produkt rozprowadza w eterze dietylowym, oddziela, spłukuje i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się 59,8 g pożądanego związku o Rf = 0,15 (CH2Cl2:CH2CO2Et = 95:5).
187 204
Widmo NMR (DMSO):
H w położeniu 6 - 6,89 ppm; H z grupy OH - 10,71 (s) ppm; Hz, grupy metoksylowej 5,29 (s) ppm; H z grupy CH7CH3 - 4 ,33 (a); H z grupy CH2CH3 - 1,29 (t); H z grupy metylowej w położeniu 8 - 2,16 (s) ppm.
Przykład 4
3'-Ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-mett4o-alla-Iliksϋ-heksopπrα^ozy0<cksy]-4-hyτhΌksy-8-rneeylo-2-oks<c-2H-1-ben.zopirano-3-karboksylanu etylu.
Etap A; 3'-ester kwasu 5-metylo-1-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-mctylo-alfa-L-llkso-heksopiranozyl)oksy|-8-metylo-2-okso-4-¢lenylomctoksy')--H-i-benzopiranoG-karboksylanu etylu
Postępuje się jak w przykładzie 1, etap A, stosując jako związki wyjściowe związki końcowe z syntez 1 i 3. Uzyskuje się pożądany związek o Rf = 0,55 (eter dietylowy : heksan = 1:2).
Etap B: 3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolc-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-cksc-2H-1-benzopirano-3-karbokaylanu etylu
Do roztworu 330 mg związku z etapu A w 10 ml bezwodnego etanolu dodaje się 35 mg 10% palladu na węglu i miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia pod niewielkim ciśnieniem wodoru. Następnie układ sączy się, odparowuje do sucha etanol, pozostałość rozciera w eterze diizopropylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. Uzyskuje się 189,4 mg pożądanego związku o Rf= 0,43 (CH2 Cl-: MeOH = 91:9).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de, ppm): 1,07 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 2,22 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,48 (s, 3H); 3,66 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 4,18 (ws, 1H); 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,66 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 5,73 (ws, 1H); 5,93 (t, 1H, J = 3 Hz); 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 7,23 (d, 1H, H, J = 9,0 Hz); 7,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 11,66 (ws, 1H).
Przykład 5
3'-Ester kwasu 5-metylo-iH-pirolo-2-karboksylowego i 3-acetylo-7-[(6-dezoksy-5-Cmetylc-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-m£tylo-2H-1-benzopiran-2-onu
Etap A: 7[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylc-alfα-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-i-benzopirano-3-karboksylan etylu
Do roztworu zawierającego 1 g związku z etapu C przykładu 1, 746 mg 4-dimetyloaminopirydyny, 433 mg chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu oraz 20 ml dichlorometanu dodaje się 136 μΐ kwasu octowego, całość miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze otoczenia i rozcieńcza dichlorometanem. Tak otrzymany roztwór przemywa się 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się w mieszaninie heksan : octan etylu = 2:1, oddziela i suszy. Uzyskuje się 634 mg pożądanego związku o Rf = 0,63 (CHiC^MeOH = 94:6).
Etap B: 3'-ester kwasu 5-metylo-lH-pirolo-2-karboksylowego i 3-acetylo-7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu
Do roztworu 568,4 mg związku z etapu A w 20 ml metanolu i 15 ml dichlorometanu dodaje się 80 mg kwasu p-toluenosulfonowegc i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie układ wlewa się do mieszaniny dichlorometanu z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, fazę wodną ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną odwadnia, sączy i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się 254 mg pożądanego związku o Rf = 0,39 (CHiClyMeOH = 94:67).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,06 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,66 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 4,18 (ws, 1H); 5,48 (dd, 1H, J = 3 i 9,5 Hz); 5,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 5,75 (d, 1H, J = 5 Hz); 5,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 6,79 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,92 (d, 1HH, J = 8 Hz); 11,66 (ws, 1H); 15,44 (ws, 1H).
187 204
Synteza 4
7-Hydroksy-8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-1 -benzopirano-3-karboksylan 2-metylopropylu
Etap A: 2-metylopropylowęglan 8-metylo-2-okso-7-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-2H-1 -benzopiran-4-ylu
Do roztworu 6,907 g związku z etapu B syntezy 2 w 40 ml tetrahydrofuranu dodaje się najpierw 6,96 ml trietyloaminy, następnie 3,57 ml chloromrówczanu izobutylu, całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze otoczenia, rozcieńcza dodatkiem tetrahydrofuranu, przemywa 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, odwadnia i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się w mieszaninie heksan : octan etylu = 2:1 w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. Uzyskuje się 7,475 g związku o Rf = 0,74 (CH2Ck:MeOH = 94:6).
Etap B: 4-hydroksy-8-metylo-2-okso-7-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-2H-1-benzopirano-3-karboksylan 2-metylopropylu
Do roztworu 7,30 g związku z etapu A w 50 ml dichlorometanu dodaje się 2,37 g DMAP, całość miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia, rozcieńcza dodatkiem chlorku metylenu, przemywa 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, odwadnia i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu =1:1, następnie odparowuje się rozpuszczalnik i suszy pozostałość. Uzyskuje się 3,0 g pożądanego związku o Rf = 0,38 (heksan : octan etylu = 1:1).
Etap C: 8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-7[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-2H-1-benzopirano-3-karboksylan 2-metylopropylu
Do mieszaniny złożonej z 2,80 g związku z etapu B, 928 μΐ alkoholu benzylowego i 2,34 g trifenylofosfiny dodaje się w temperaturze 0°C 1,422 ml azodikarboksylanu dietylowego, całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia, dodaje jeszcze 976 mg trifenylofosfiny oraz 585 μl azodikarboksylanu dietylowego i znowu miesza przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę zatęża się i poddaje chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu = 2:1. Po odparowaniu rozpuszczalników i wysuszeniu uzyskuje się 2,18 g pożądanego związku o Rf = 0,25 (heksan : octan etylu = 2:1).
Etap D: 7-hydroksy-8-metylo-2-okso-4-(fenyllomet(’ksy.)-^-2Il-1-benzopiranio-3-karboksyian 2-metylopropylu
Do roztworu 2,00 g związku z etapu C w 70 ml tetrahydrofuranu dodaje się 35 ml 1M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze otoczenia i rozcieńcza dodatkiem mieszaniny heksan : octan etylu =1:1. Następnie rozdziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje mieszaniną heksan : octan etylu = 1:1, łączy fazy organiczne, przemywa je 1M roztworem dwuwodorofosforanu sodu, odwadnia i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się w mieszaninie heksan : octan etylu =4:1 w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. Uzyskuje się 1,27 g związku o Rf= 0,64 (chlorek metylenu : metanol 94:67).
Przykład 6
3'-Ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksylanu 2-metylopropylu
Etap A: 3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-1-benzopirano-3-karboksylanu 2-metylopropylu
Postępuje się jak w etapie A przykładu 1, stosując jako związki wyjściowe związki końcowe z syntez 4 i 1. Uzyskuje się pożądany związek.
Etap B: 3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-Cmetylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1benzopirano-3-karboksylanu 2-metylopropylu
Do roztworu 430 mg związku z etapu A w 4 ml etanolu i 3 ml tetrahydrofuranu dodaje się 50 mg 10% palladu na węglu, całość miesza się w ciągu 3 godzin w atmosferze wodoru,
187 204 sączy i odparowuje rozpuszczalniki do sucha. Pozostałość rozciera się w eterze diizopropylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. W ten sposób uzyskuje się 279 mg pożądanego związku.
Widmo 'H-NMH (300 MHz, DMSO-dó, ppm): 0,94 (d, 6H, J = 6,5 Hz); 1,10 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,92 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,64 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 3,89 (d, 2H, J = 6,5 Hz); 4,15 (m, 1H); 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,54 (ws, 1H); 5,64 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 5,92 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 6,99 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 11,66 (ws, 1H).
Przykład 7
7-{ [(3-O-(minokarbonylo)-6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl]oksy}-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopirano-3-karboksylar 2-metylopropylu
Etap A: 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-1 -benzopirano-3-karboksylan 2-metylopropylu
Postępuje się jak w przykładzie 1, etap A, stosując jako związki wyjściowe 6-dezoksy5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozę i 7-hydroksy-8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-1-benzopirano-3-karboksylar 2-metylopropylu. Uzyskuje się pożądany związek o Rf = 0,22 (heksan : octan etylu 1 :2).
Etap B: 7-[(2,3-O-karbonylo-6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy] -8-metylo-2-okso-4-(fenylometoksy)-2H-1 -benzopirano-3-karboksylan 2-metylopropylu
Roztwór złożony z 700 mg związku z etapu A, 408 mg karbonylodiimidazolu oraz 10 ml THF ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, rozcieńcza dodatkiem 50 ml mieszaniny heksan : octan etylu = 1:2, przemywa 1M wodnym roztworem dwuwodorofosforanu sodu, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografowaniu, eluując mieszaniną heksan : octan etylu =1:1. Uzyskuje się 530 mg pożądanego związku o Rf = 0,63 (heksan : octan etylu = 1 :2).
Etap C: 7-[(2,3-O-karbonylo-6-de’zoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L.-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksylan 2-metylopropylu
Mieszaninę złożoną z 4 ml etanolu, 2 ml THF oraz 300 mg związku z etapu B miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 1 godziny w atmosferze wodoru. Następnie mieszaninę sączy się, katalizator przepłukuje THF, przesącz odparowuje do sucha, pozostałość rozciera w eterze dietylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. Uzyskuje się 180 mg związku o Rf = 0,52 (heksan : octan etylu = 1:1).
Etap D: 7-{[3-O-(aminokarbonylo)-6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl]oksy}-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopirano-3-karboksylar 2-metylopropylu
Do roztworu 506 mg związku z etapu C w 3 ml THF dodaje się 15 ml ciekłego amoniaku i pozostawia do odparowania amoniaku. Pozostałość, rozpuszcza się w mieszaninie THF : octan etylu : heksan = 5:3:2, roztwór przemywa się 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, odwadnia i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się w eterze diizopropylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków. Po oddzieleniu i wysuszeniu uzyskuje się 310 mg pożądanego związku o Rf = 0,25 (CdbCbAieOl·! = 91:9).
Widmo 'H-NMR (400 MHz, DMSO-dó, ppm): 0,98 (d, 6H, J = 6,5 Hz); 1,02 (s, 3H);
1,27 (s, 3H); 2,01 (m, UH); 2,18 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,47 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 3,47 (s, 1H); 4,08 (t1, 1H, J = 2,5 Hz); 4,11 (d, 2H, J = 6,5 Hz); 5,14 (dd, 1H, J = 5 i 10,3 Hz); 5,57 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 5,63 (s, 1H); 6,61 (ws, 2H); 7,19 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz).
Synteza 5 (E)-3-{I-|(2-Bromoetoksy)-imiro]-etyio}-7-hydroksy-8-metyio-4-(2-piO)penyioksy)-2H-1 -benrz.opi ran-2-o n
Etap A: (E)-3-{1-[(2-bromoetoksy)-imino]-etylo}-4-hydroksy-8-metylo-7-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-2H-1-berzopiran-2-on
Mieszaninę złożoną z 3,183 g związku z etapu A syntezy 7, 4,418 g bromowodorku bromoetylo-O-hydroksyloaminy oraz 2,94 g octanu potasu w 20 ciT etanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie odparowuje się etanol, pozostałość rozpuszcza w 100 ml dichlorometanu w obecności 50 ml wodnego
187 204 roztworu dwuwodorofosforanu sodu, odwadnia fazę organiczną i oddestylowuje dichlorometan. Pozostałość poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu = 2:1. Po odparowaniu rozpuszczalników i wysuszeniu pozostałości uzyskuje się 2,00 g związku o Rf = 0,57 (CFFCUMeOH = 94:6).
Etap B: (E)-3-{1-[(2-bromoetoksy)-imino]-etylo}-7-hydroksy-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1 -benzopiran-2-on
Do roztworu złożonego z 1,96 g związku z etapu A, 360 μΐ alkoholu allilowego, 1,401 g trifenylofosfiny i 30 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze 0°C 914 μl azodikarboksylanu dietylowego. Całość miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, w temperaturze 0°C dodaje się jeszcze 180 μl alkoholu allilowego, 700 mg trifenylofosfiny oraz 457 μΐ azodikarboksylanu dietylowego i ponownie miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin. Następnie układ zatęża się i poddaje chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu = 4:1. Otrzymuje się 2,0 g produktu, który wprowadza się do 40 ml tetrahydrofuranu, dodaje 20 ml 1M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin. Następnie układ rozcieńcza się dodatkiem 30 ml mieszaniny heksan : octan etylu = 1:2, łączy fazy organiczne, przemywa je wodnym roztworem, dwuwodorofosforanu sodu, odwadnia, sączy i zatęża. Pozostałość rozciera się w mieszaninie heksan : octan etylu = 3:1 w warunkach oddziaływania ultradźwięków, sączy i suszy. Uzyskuje się 1,17 g pożądanego związku o Rf= 0,28 (heksan : octan etylu = 4:1).
Przykład 8
3'-Ester kwasu (E)-5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 3-{1-[(2-bromoetoksy)imino]-etylo}-7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu
Etap A: 3'-ester kwasu (E)-5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 3-{1-[(2-bromoetoksy)-imino]-etylo}-7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopirano/yl)oksy]-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1-ben/opiran-2-onu
Do mieszaniny złożonej z 1,12 g związku z etapu A syntezy 5, 1,015 g związku końcowego z syntezy 1 890 g trifenylofosfiny i 15 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze 0°C 580 μl azodikarboksylanu dietylowego. Całość miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, dodaje jeszcze 450 mg trifenylofosfiny i 295 μΐ azodikarboksylanu dietylowego, miesza w ciągu 1 godziny, znowu dodaje 300 mg trifenylofosfiny oraz 196 μl azodikarboksylanu dietylowego i jeszcze miesza przez 1 godzinę. Następnie układ zatęża się i poddaje dwukrotnemu chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu = 2:1. Po odparowaniu rozpuszczalników i wysuszeniu pozostałości uzyskuje się 862 mg pożądanego związku.
Etap B: 3'-ester kwasu (E)-5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 3-{1-[(2-bromoetoksy)-imino]-etylo}-7-[(6-de/oksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1-ben/opiran-2-onu
Związek ten uzyskuje się stosując związek z etapu A jako związek wyjściowy i postępując tak jak na etapie C przykładu 1; Rf= 0,28 (eter dietylowy : heksan = 2:1).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dó, ppm): 1,08 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,24 (s, 3H);
2,25 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,65 (d. 1H, J = 9,5 Hz); 3,74 (t, 2H, J - 5,5 Hz); 4,17 (m, 1H); 4,48 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 5,48 (dd, 1H, J = 3 i 9,5 Hz); 5,64 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 5,71 (m, 1H); 5,93 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 11,66 (ws, 1H); 13,14 (wm, 1H).
Przykład 9
3'-Ester kwasu (E)-5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-3-{1-[2-(dimetyloamino)-etoksy]-imino}etylo-4-hydroksy-8-metylo-2H-1 -benzopiran^-onu
Do roztworu 150 mg związku z przykładu 8 w 2 ml bezwodnego DMF dodaje się najpierw 10 mg jodku tetrabutyloamoniowego, a następnie roztwór 53 mg 4-dimetyloaminy w 1 ml DMF. Całość miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 4 godzin, wprowadza ją do mieszaniny złożonej z 50 ml mieszaniny THF : octan etylu : heksan = 2:2:1 i 50 ml wody, ekstrahuje fazę wodną, fazy organiczne przemywa, odwadnia i zatęża do sucha. Pozostałość rozcie16
187 204 ra się w eterze diizopropylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków. Po oddzieleniu i wysuszeniu uzyskuje się 55 mg pożądanego związku o Rf = 0,10 (CH^C^CEbOH = 91:9).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dó, ppm): 1,09 (s, 3H); 1,29 (s, 3H) 2,06 (s, 3H);
2,25 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,86 (s, 6H); 3,36 (1, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,64 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 4,15 (m, 1H); 4,34 (1, 2H); 5,48 (dd, 1H, J = 2,5 i 9,5 Hz); 5,63 (1, 1H); 5,93 (1, 1H); 6,78 (1, 1H); 7,00 (wm, 1H); 7,75 (wm, 1H).
Przykłady 10, 11, 12, 13
Postępując tak jak w przykładzie 9, otrzymuje się następujące związki;
- 3'-Ester kwasu (E)-5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[-6-de/oksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-3-{1-[(2-(4-morfolinylo)etosy)-imino]-etylo}-2H-1-benzopiran-2-onu o Rf = 0,33 (CTbC lyCdhOH = 91:97).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,10 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,03 (s, 3H);
2,19 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 3,25 - 3,42 (1, 4H); 3,47 (s, 3H); 3,63 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 4,02 (1, 6H); 4,14 (ws, 1H); 4,34 (1, 2H); 5,48 (dd, 1H, J = 3 i 9,5 Hz); 5,54 (d, 1H, J = 2 Hz); 5,64 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 5,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 6,77 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 11,66 (ws, 1H).
- 3 EE^^e^er kwasu (E)-5-metyło-lH-pirolo-2-karooksyloweoo i 7-[66-dzooksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L.-likso-hcksopiranozyl)oksyl-4-hydroksy^3-{1-[(2-(4-hydr(d\S_v-1-piperydynylo)eto0sy)5imino]-ctylo}-8-πlctykr-2H-1-bdnzopirkn52-ons o Rf = 0,50 (CH2Cl2 :CH3OH = 94:6);
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,10 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,70 - 2,25 (m, 4H); 2,02 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,34 (m, 6H); 3,47 (s, 3H); 3,63 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 3,87 (ws, 1H); 4,13 (m, 1H); 4,34 (ws, 2H); 5,00 (s, 1H); 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 i 9,5 Hz); 5,53 (d, 1H, J = 2 Hz); 5,63 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 5,92 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 6,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 11,66 (ws, 1H).
- 3' EEster wwauu (E--5-metylo-lH-pirolo-0-karboksyloweoo i 0-[60-dzooksy-5-C-meSylo-4-O5meeylo-klfa-L-liOso5hdOsopirano/yl)oOsy]54-hydroOsy-35{1-[(2-((1H-imida/ol-2-ilo)-tio)5 5eto0sy)-iπ-inoI4dylo}-8-IΏeLylo-2H-l5ber^/opiran525ons o Rf = 0,20 -CH2Cl2:CH3OH = 94:6).
Widmo Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,09 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
2,25 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,48 (s, 3H); 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 4,17 (dd, 1H, J = 2,0 i 3,0 Hz); 4,37 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 i 9,5 Hz); 5,62 (d, 1H, J = 2 Hz); 5,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,21 (s, 2H); 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 11,66 (s, 1H).
- 3'5Eseer kwasu (E)55-metylo-1H-pirolo52-0krbo0sylowego i 7-[(6-dd/oOsy55-C-metylo-4-O5metylo5αlfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-3-{1-[(2-(1H-1,2,4-triazol5
- 1-ilo)5eto0sy)-imino]-etylo}-2H-l5ben/opiran52-onu o Rf = 0,36 (CH2Cl2 : CH3OH = 91:9).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,07 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,14 (s, 3H);
2,25 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz); 4,17 (e, 1H); 4,51 (m, 4H); 5,48 (dd, 1H, J = 2,5 i 9,5 Hz); 5,64 (d, 1H, J = 2 Hz); 5,72 (1, 1H); 5,93 (ws 1H); 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz); 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 8,01 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 11,66 (1, 1H).
Synteza 6 (E)-3-[2-etoksy-1-(mdto0syimino)5etylo]-75hydro0sy58-metylo545(25propenylo0sy)-2H-1 -b e n zoa pir a η-2-o n
Etap A: (E)-35(eto0syacdtylo)54-hydro0sy585metylo57-[(edtrahydro52H-piran-25yl)o0sy]-2H-1-benzopiran-2 -on
Do roztworu złożonego z 5,00 g 45hydroOsy-85metylo-7-[(eetrahydro-2H-piran-25 5yl)o0sy]-2H-l5benzopiran525onu, 7,30 g 4-dimdtyloaminopirydyny i 3, 816 g chlorowodorku N-(35dimdtylokminopropylo)-N'5eeylo0arbodiimidu dodaje się 2,21 ml kwasu eto0syoctowdeo, całość miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze otoczenia, rozcieńcza dodatkiem dichlorometanu, przemywa wodnym roztworem dwuwodorofosforanu sodu oraz solanką, odwadnia nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje do sucha. Pozostałość rozciera się w mieszaninie heksan : octan etylu = 4:1, oddziela i suszy. Uzyskuje się w ten sposób 5,40 g pożądanego związku.
187 204
Etap B: (T)-3-[2-etok8Y-1-(metoksYinrino)-etyl(y|-4-hydTOksy-8-metylo-7-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-2H-1-ben/opiran-2-on
Mieszaninę złożoną z 2 g związku z etapu A, 922 mg chlorowodorku metoksyloaminy, 1,62 g octanu potasu oraz 20 ml etanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, odparowuje do sucha etanol i pozostałość poddaje chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując najpierw mieszaniną heksan : octan etylu = 1:1, a następnie mieszaniną chlorek metylenu : metanol = 94:6. Odparowuje się rozpuszczalniki i suszy pozostałość, uzyskując 1,014 g związku o Rf = 0,22 (CRCR CH3OH = 94:6).
Etap C: (E)-3-[2-etoksy-1 -(metoksyimino)-etylo]-8-rnetylIo-4-(2-propenylok3y)-7-(tteirHhydro-2H-piran-2-yl)oksy] -2H-1 -benzopiran-2-on
Do mieszaniny złożonej z 1 g produktu z etapu B, 208 μl alkoholu allilowego, 804 mg trifenylofosfiny oraz 15 ml dichlorometanu dodaje się 534 μl azodikarboksylanu dietylowego. Całość miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, dodaje 402 mg trifenylofosfiny, 104 μl alkoholu allilowego oraz 267 μl azodikarboksylanu dietylowego i znowu miesza w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie układ zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu =2:1. Odparowuje się rozpuszczalniki i suszy pozostałość, uzyskując 672 mg związku o Rf = 0,60 (heksan : octan etylu = 1 :2).
Etap D: (E)-3-[2-etoksy-1-(metoksyimino)-etylo]-7-hydroksy-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1 - be nzo pAran-2-on
Do roztworu 650 mg związku z etapu G w 12 ml tetrahydrofuranu dodaje się 12 ml wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 6 godzin. Następnie układ rozcieńcza się dodatkiem 50 ml mieszaniny heksan : octan : etylu = 1:2, ekstrahuje taką samą mieszaniną, łączy fazy organiczne, przemywa roztworem dwuwodorofosforanu sodu, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się w mieszaninie heksan : octan etylu = 3:1 w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. Uzyskuje się 410 mg pożądanego związku o Rf = 0,50 (heksan : octan etylu = 1:1).
Przykład 14
--Ester kwasu (E)-5-metylo-lH-pirolo-2-ka.rbkksylowego i T-Ró-dzzoksy-S-C-metylo -4-O-metydo-alfad.Uikso-hcAsopiranozyd)oksyJ-3-[2-cyϋksyU-(rnetoksyimino)-et\do|-4-tpγdrzkay-8-metylo-2H-1-ben/zpiran-2oOnu
Etap A: 3'oesSer kwasu (-)y--metγlo-IH-pirolzo2-karbzksslzwego i 7o-(6-de/zksy-5-Co ometylz-4oOomttylz-alfa-L-liksz-heksopiranzzsl)oksy]o3-[2-etoksy-1-(meSoksyiminz)oetslz]o8ometslz-4-(2oprzpenylzksy)-2H-1obenzzpirano2oZnu
Postępuje się jak w przykładzie 1, etap A, stosując związki końcowe z syntez 1 i 6 jako związki wyjściowe. Uzyskuje się pożądany związek o Rf = 0,41 (heksan : octan etylu = 1:1).
Etap B: 3 ^ette r l^yasm (E0-5-metylo-lH-pizolo-2-krrboksylowego i 7-((y-d/zoasy-0-C -metylz-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozsl)zksy]-3-[2-etoksy-1o(meSzksyiminz)ottslz]o4-hydrzksy-8-metylo-2H-1 -benzopiran-2-onu
Do roztworu zawierającego 170 mg związku z etapu A, 188 μΐ diizoprzpylzamins oraz 5 ml tetrahydrofuranu dodaje się 31 mg Setrakistrifenylzfzafinzpalladu, całość miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut i wprowadzają do mits/aniny złożonej z 25 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu i 50 ml układu heksan : octan etylu = 1:4. Fazę organiczną przemywa się, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Pozostałość poddaje się chromatzgrafzwaniu na żelu krzemionkowym, eluując dichlorometanem z dodatkiem 5%> metanolu . Odparowuje się rozpuszczalniki i pozostałość rozciera w eterze dieSylzwym w warunkach oddziaływania ultradźwięków. Po oddzieleniu i wysuszeniu uzyskuje się 72 mg pożądanego związku o Rf = 0,41 (heksan : octan etylu = 1:1).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dó, ppm): 0,96 (t, J = 7,0 Hz); 1,03 (t, J = 7,0 Hz); 1,08 (s); 1,29 (s); 2,20 - 2,30 (m); 3,30 (m); 3,47 (s); 3,50 (m); 3,65 (d, J = 10 Hz); 3,76 (s); 3,87 (s); 4,16 (m); 4,23 (s); 4,42 (s); 5,48 (dd, J = 3 i 10 Hz); 5,60 (m); 5,68 (d, J = 5,0 Hz); 5,93 (m); 6,78 (m); 7,10 (d, J = 9,0 Hz); 7,16 (d, J = 9,0 Hz); 7,77 (d, J = 9,0 Hz); 11,65 (ws).
187 204
Synteza 7 (E)-7-Hydroksy-3-[1 ((mtttol-^;^ymmo)^i^tylo]^8-^mctylo-4-(2-propcnylok^:^\y)^2^II^ 1 -ben zopiran-2-on
Etap A: 3lace(ylOl4-aydroksyl8lmbtylo-7-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-2H-1l lbeezopiran-2-on
Do roztworu zawierającego 10,00 g związku z etapu B syntezy 2, 14,59 g 4ldimbtylol aminopirydyny i 7,63 g chlorowodorku Nl(3ldimetyloaminopropylo)-N’le(ylokarbodiimidu dodaje się 2,39 ml kwasu octowego, całość miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 5 godzin, dodaje 4,86 g 4ldimetyloaminopirydyny oraz 3,82 g chlorowodorku N-(3dimetyloaminopropylobN-etylokarbodimidu i znowu miesza w emperaturze otoczenia przez dalsze 16 godzin. Następnie układ rozcieńcza się dodatkiem dichlorometanu, przemywa 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się w mieszaninie heksan : octan etylu = 2:1 w warunkach oddziaływania ultradźwięków. Po oddzieleniu i wysuszeniu uzyskuje się 10,04 g pożądanego związku o Rf= 0,79 (CHaCty: CH3OH = 95:5).
Etap B: (E)-4lhydroksy-3-[1-(metoksyimino)-etylo]-8-metylo-7-[(tbtrahydro-2H-piranl 2lyl)oksy]-2H-1-bbnzopiranl2-on
Mieszaninę złożoną z 1,7 g związku z etapu A, 892 mg chlorowodorku metoksj^am^imy, 1,151 g octanu potasu oraz 20 ml etanolu ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 30 minut i odparowuje do sucha. Pozostałość wprowadza się do dichlorometanu w obecności wody, przemywa wodnym 1M roztworem dwuwodorofosforanu sodu, odwadnia, sączy i odparowuje do sucha. Pozostałość rozciera się w mieszaninie heksan : octan etylu w warunkach oddziaływania ultradźwięków i suszy, uzyskując 1,60 g związku o Rf= 0,28 (CŁbCtyCHjOH = 99,5 : 0,5).
Etap C: (E)-3-[1 ((metoksyimino)-etylo]-8-metylo-4-(2-propenyloksy--7-[(tetrahydro -dH-piran-d-ylioksyJ -2H-1 -benzopirrel2lOn
Do mieszaniny złożonej z 1,56 g związku z etapu B, 366 μΐ alkoholu allilowego, 1,413 g (tifenylrfosfiny i 15 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze 0°C 937 μΐ azodikarboksylanu dietylowego, całość miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, dodaje 706 mg trifeeylofbsfiny, 183 μΐ alkoholu allilowego oraz 468 μΐ azodikarboksyłanu dietylrwbgo i znowu miesza w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się i poddaje chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan i octan etylu = 4:1. Rozpuszczalniki odparowuje się i pozostałość suszy. Uzyskuje się 1,00 g pożądanego związku oRf= 0,38 (heksan : octan etylu = 4 : 1).
Etap D: (E)-7-aydroksy-3-[1-(metoksyimino)-btylo]-8-mbtylo-4-(2-propbnyloksy)-2H-1 lbenzopiranl2lOn
Do roztworu 1 g związku z etapu C w 20 ml te(rαhydrofurαnu dodaje się 10 ml 1M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i całość miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 7 godzin. Następnie układ rozcieńcza się dodatkiem 50 ml mieszaniny heksan : octan etylu =1:1, rozdziela się fazy i fazę wodną ekstrahuje mieszaniną heksanu i octanu etylu =1:1. Łączy się fazy organiczne, przemywa 1M roztworem dwuwodorofosforanu sodu, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się w mieszaninie heksan : octan etylu = 4:1, oddziela i suszy, uzyskując 770 mg związku.
Przykład 15
3'lEs(bt kwasu (E)-5-mbtylo-1H-pirolo-2-katboksylowbgo i 7-[(6ldbzoksy-5-C-me(ylol4lOlmbtylOlalfαlL-liksOlabksopirαerzyl)oksy]-4lhydtrksy-3-[1-[mbtoksyimino)-e(ylo]l8lmbtylo-2H-1 -benzopiran-2loeu
Etap A: 3'lester kwasu (E)l5lmetylo-1HlpirolOl2lkarboksylowbgo i 7l[[6ldezoksyl5lCl lme(ylOl4lOlme(ylOlalfalLlliksrlaeksrpitanozyl)oksy]-3^[1l(mbtoksyimino)letylo]l8lmbtylOl -4-(2-propenyloksy)-2H-1 -beezrpitael2lreu
Postępuje się jak w przykładzie 1, stosując jako związki wyjściowe 455 mg związku końcowego z syntezy 7 i 539 mg związku końcowego z syntezy 1. Uzyskuje się pożądany związek o Rf= 0,33 (mieszanina eluująca heksan : octan etylu = 1:1).
187 204
Etap B: 3'-ester kwasu (E)-5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)-etylo]-8-metylo-2H-1 -benzopiran-2-onu
Do 380 mg związku z etapu A w 6 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 0°C 460 μΐ diizopropyloaminy i następnie 75 mg tetrakistrifenylofosfinopalladu, całość miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut i wprowadzają do mieszaniny złożonej z 10% roztworu wodorosiarczanu sodu i układu tetrahydrofuran : heksan : octan etylu = 1:1:1. Rozdziela się fazy i fazę wodną ekstrahuje układem tetrahydrofuran : heksan : octan etylu = 1:1:1, łączy fazy organiczne, odwadnia je, sączy i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się w eterze diizopropylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się 180 mg pożądanego związku o Rf = 0,35 (CH2CI2CH3OH = 94:6).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz,DMSO-d6, ppm): 1,08 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,23 (s, 3H);
2,25 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,65 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 3,95 (s, 3H); 4,17 (m, 1H); 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 5,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 5,93 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 11,65 (ws, 1H); 13,69 (ml, 1H).
Synteza 8 (E)-7-Hydroksy-3-[(metoksyimino)-metylo]-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1-benzopiran-2-on
Etap A: 4-hydroksy-8-metylo-2-okso-7-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy]-2H-1-benzopirano-3-karboksyaldehyd
Do roztworu zawierającego 75 ml dichlorometanu, 5,0 g związku z etapu B syntezy 2, 6,625 g 4-dimetyloaminopirydyny oraz 3,825 g N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu dodaje się w temperaturze pokojowej 700 μΐ kwasu mrówkowego, całość miesza w ciągu 16 godzin, rozcieńcza dodatkiem dichlorometanu, przemywa najpierw 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, następnie 1M roztworem, odwadnia, sączy i odparowuje do sucha. Pozostałość rozciera się w eterze dietylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. Uzyskuje się 4,04 g pożądanego związku.
Etap B: (E)-4-hydroksy-3-[(metoksyimino)-metylo]-8-metylo-7-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy] -2H-1 -benzopiran-2-on
Mieszaninę złożoną z 2,0 g związku z etapu A, 1,08 g chlorowodorku metoksyaminy, 1,93 g octanu potasu oraz 20 ml etanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, odparowuje do sucha, pozostałość rozpuszcza w mieszaninie dichlorometan : woda (100 ml : 100 ml), przemywa rozcieńczonym roztworem wodorofosforanu sodu i odwadnia. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozciera w eterze dietylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. Uzyskuje się 1,90 g związku.
Etap C: (E)-3-[(metoksyimino)-metylo)-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-7-[(tetrahydro-2H-piran-2-yl)oksy] -2H-1 -benzopiran-2-on
Do mieszaniny złożonej z 1,80 g związku z etapu B, 441 μΐ alkoholu allilowego, 1,70 g trifenylofosfiny i 15 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze 0°C 1,02 ml azodikarboksylanu dietylowego, całość miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, w temperaturze 0°C dodaje 845 mg trifenylofosfiny, 220 μl alkoholu allilowego oraz 564 μΐ DEAD, miesza przez dalsze 2 godziny, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje chromatograf owaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu =3:1. Rozpuszczalniki odparowuje się i suszy pozostałość, uzyskując 1,60 g związku.
Etap D: (E)-7-hydroksy-3-[(metoksyimino)-metylo]-8-metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1 -benzopiran-2-on
Do roztworu 1,60 g związku z etapu C w 20 ml THF dodaje się 20 ml 1M wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 6 godzin i rozcieńcza dodatkiem 30 ml mieszaniny heksan : octan etylu = 1:2. Następnie rozdziela się fazy, fazę wodną ekstrahuje mieszaniną heksan : octan etylu = 1:2, fazy organiczne przemywa 1M roztworem dwuwodorofosforanu sodu, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się w mieszaninie heksan : octan etylu = 3:1 w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. Uzyskuje się 920 mg pożądanego związku o Rf= 0,47 (heksan : octan etylu = 1 :2).
187 204
Przykład 16
3'-Ester kwasu (E)-5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-nletylo-alfa-L-likso-heksopiranozyT)oksy]-4-hydfoksy-8-metylo-{3-(!netoksyirnmo)-mety'lo]-2H-1 -benzopiran-2-onu
Etap A: 3 '-este r l^waasu (E)-5-metylo-lH-pirolo22-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C -metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-3-[(metoksyimino)-metylo]-8-metyloG-p-propenyloksyy-dH-1 -benzenopiran-2-onu
Postępuje się jak w przykładzie 1, stosując jako związki wyjściowe związki końcowe z syntez 8 i 1. Uzyskuje się pożądany związek o Rf= 0,34 (heksan : octan etylu = 1:1).
Etap B: 3')esS-r kwasu (E))5-metylo-1H)pirolz-2)karbzksylzwegz i 7)[(6)deeokky)5)C-meSylz-4-O)meSylO)alfa)L)likkz-heksopiranoeyl)okky])4)hydrokky-8-metylo-[3)(metoksyimi) noj-metylo] -2H-1 -benzopiran-2-onu
Do roztworu zawierającego 430 mg związku z etapu A, 533 μΐ diizopropyloaminy i 10 ml bezwodnego SeSeahydrofuranu dodaje się w temperaturze 0°C 87 mg tetrakistrifenylofosfi) nopalladu, miesza w temperaturze 0°C w ciągu 20 minut, wlewa do mieszaniny złożonej z 50 ml wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu oraz 50 ml mieszaniny heksan : octan etylu = 1:2, przemywa, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Pozostałość poddaje się chromaSoerafZ)Waniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu : metanol = 95:5, odparowuje rozpuszczalniki, pozostałość rozciera w eSeree dietylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. Uzyskuje się 176 mg pożądanego związku o Rf= 0,34 (heksan : octan etylu = 1:1).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dk ppm): 1,08 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,22 (s, 3H);
2,25 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,65 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 3,90 (s, 3H); 4,16 (m, 1H); 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 5,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 5,93 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 8,35 (s, 1H); 11,66 (ws).
Przykład 17
3'-EsSer kwasu c_vklopropylo-karbaminowego i 3-aceSylz-7-[(6-deezksy)5)C-meSylo-4-O)metylO)alfa)L)lίkso-hekszpieanozyl))Oksy])4)hydroksy-8-metylo-2H-1)beneopiean)2-onu
Etap A: 7)[(6)deeoksy-5-C)m-SylO)4)O)m-tylO)alfa-L-likkO)hekkopieanoeyl)okky])8) -metylo-4-(2-propenyloksy)-2H-1 -benzopiran-2-on
Do mieszaniny złożonej z 8,50 g związku końcowego z syntezy 2, 8,44 g 6)dezoksy)5)Cronetylo-4)C))rneSγkl-L-llkso-heksl'>piranoey7 11,52 g trifenylzfzsfmy, 100 ml dichloeomeSa) nu i 20 ml SeSrahydrofueanu wkrapla się 8,10 ml azodikarboksylanu dieSylowego, całość miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, dodaje 5,70 g teifenylzfzsfiny oraz 4,05 ml azodikarboksylanu dietylowegz i w temperaturze otoczenia miesza jeszcze przez noc. Następnie układ zatęża się, pozostałość oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu : aceton = 90:10, odparowuje i suszy pozostałość. Uzyskuje się 8,304 g pożądanego związku.
Etap B: 7)[[2,3)O)karbznylo-6-deeokky)5)C)m-SylZ)4)O-metylO)2H-1-benzopiean-2)On
W SemperaSueee wrzenia pod chłodnicą zwrotną ogrzewa się w ciągu 30 minut mieszaninę złożoną z 2 g związku z etapu A i 1,995 g karbznylodiimidazzlu, układ chłodzi się, rozcieńcza dodatkiem 100 ml mieszaniny SeSrahydeofuean : octan etylu =1:1, przemywa wodą, odwadnia, sączy i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, poddaje chromatografowaniu na żelu kreemiznkzwym, eluując mieszaniną chlorek metylenu : aceton =9:1 i odparowuje rozpuszczalniki. Uzyskuje się 1,32 g pożądanego związku o Rf = 0,69 (C^Ch : CH3COCH3 = 90:10).
Etap C: 7-[(2,3-O)kaebznylO)6-deeokky)-)C-m-tylz-4)O-metylO)alfa)L-likkz-hekszpi) ranozyl)zkky]-44lydroksy-8-metylo-2H-1)benezpiran)2)On
Do mieszaniny złożonej z 1 g związku z etapu Bi 10 ml tetrahydeofueanu dodaje się 1 ml iezpropyloaminy oraz 267 mg tetrakikteif-nylofzkfinzpalladu, całość miesza w Semp-ra) turze 0°C w ciągu 30 minut, dodaje 10 ml eSees di-tylzwego i sączy. Odsączony produkt oddziela się i przemywa mieszaniną eter dieSylzwy : t-Seahydrofuran = 1:1. Po wysuse-niu otrzymuje się 880 mg produktu, który wprowadza się do 75 ml mieszaniny SeSeahydrofuran :
187 204 octan etylu : heksan = 2:2:1. Fazę wodną ekstrahuje się mieszaniną rozpuszczalników. Fazy organiczne łączy się, odwadnia, sączy i zatęża. Uzyskuje się 726 mg pożądanego związku.
Etap D: 3-acetylo-7-[(2,3-O-karbonylo-6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-liksoheksopiranozyl)oksy] -4-hydroksy-8-metylo-2H- 1 -benzopiran-2-on
Do roztworu złożonego z 1,29 g związku z etapu G, 1,344 g 4-dimetyloaminopirydyny, 719 mg chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu i 15 ml dichlorometanu dodaje się 225 μΐ kwasu octowego, całość miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 6 godzin, rozcieńcza dodatkiem 50 ml dichlorometanu, przemywa 10%o wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu i odwadnia. Następnie odparowuje się rozpuszczalniki, pozostałość poddaje chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu : metanol = 98:2, odparowuje rozpuszczalniki i suszy pozostałość. Uzyskuje się 1,18 g pożądanego związku o R7= 0,73 (chlorek metylenu : metanol = 94:6).
Etap E: 3'-ester kwasu cyklopropylo-karbaminowego i 3-acetylo-7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozylo)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1benzopiran-2-onu
Do roztworu 1,137 g związku z etapu D w 5 ml dimetyloformamidu dodaje się 783 μl DBUt oraz 362 μl cyklopropyloaminy, miesza w ciągu 3 godzin, dodaje jeszcze 181 μΐ cyklopropyloaminy i znowu miesza przez 3 godziny. Następnie całość wprowadza się do 80 ml mieszaniny heksan : octan etylu = 1 :2 w obecności wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, ekstrahuje mieszaniną heksan : octan etylu = 1:2, łączy fazy organiczne, przemywa je, odwadnia, sączy, odparowuje rozpuszczalniki i suszy pozostałość. Uzyskuje się 1,040 g pożądanego związku o Rf - 0,58 (C^ClWeOH = 90:10).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d:, ppm): -0,43 (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 1,04 (s, 3H); 1,18 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 3,12 (m, 1H); 3,45 (s, 3H); -3,49 (m, 1H); -4,02 (ws, 1H); 5,18 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,60 (ws, 1H); 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,50 (ws, 1H); 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 13,75 (ws, 1H).
Przykład 18
3'-Ester kwasu (E)-cyklopropylo-karbaminowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-3-[1-(metoksyimino)-etylo]-metylo-2H-1 -benzopiran-2-onu
Mieszaninę zawierającą 100 mg związku z przykładu 17, 34 mg chlorowodorku metoksyloaminy, 50 mg octanu potasu oraz 2 ml etanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, odparowuje etanol do sucha i pozostałość wprowadza do 40 ml dichlorometanu. Układ przemywa się 1M wodnym roztworem dwuwodorofosforanu sodu, odwadnia nad siarczanem magnezu, sączy, odparowuje rozpuszczalnik i poddaje chromatografowaniu na płytkach preparatywnych. Po ekstrakcji odparowuje się rozpuszczalniki, pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym, dodaje n-pentanu, oddziela produkt i suszy go. Uzyskuje się 56 mg pożądanego związku o Rf = 0,41 (CH2Cl2 : MeOH = 94:6).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dó, ppm): 0,44 (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 1,04 (s, 3H);
1,26 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,45 (m, 1H); 3,45 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (m, 1H);
5,19 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,55 (ws, 1H); 5,644 (d, IH, J = 5,0 Hz); 7J6 (d, IH, 5 = 9,0 Hz); 7,51 (m, 1H); 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 13,67 (ml, 1H).
Przykład 19
3'-Ester kwasu (E)-cyklopropylo-karbaminowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-3-(1-dimetylohydrazono)-etylo]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1 -benzopiran-2-onu
Postępuje się jak w przykładzie 18, stosując (CH3)2N-NH2 zamiast N2OCH3-HCl. Uzyskuje się pożądany związek.
Widmo Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d:, ppm): 0,43 (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 1,04 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,68 (s, 6H); 2,76 (s, 3H); 3,44 (s, 3H); 3,48 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 4,07 (ws, 1H); 5,18 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,51 (ws, 1H); 5,61 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 7,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,50 (ws, 1H); 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 14,50 (ws, 1H).
187 204
Przykład 20
7-[(6-Dezoksy-5-C-metylo-4-0-metylo-3-O-(((5-metylo-3-izo-ksazolilo)-amino)-karbonylo)-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy|-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-benzopirano-3-karboksylan etylu
Etap A: 7-[(2,3-0-karbonylo-6-dezoksy-5-C-metylo-4-0-metylo-ałfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-8-metylo-2-okso-4--fenylometoksy)-2H-1-benzopirαno-3-karboksylαn etylu
Do mieszaniny złożonej z 8,00 g związku końcowego z syntezy 3, 5,207 g 6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-L-likso-heksopiranozy i 50 ml dichlorometanu dodaje się w temperaturze 0°C 5,33 ml azodikarboksylanu diizopropylowego, całość miesza się w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, dodaje 3,6 g trifenylofosfiny oraz 2,7 ml azodikarboksylanu i znowu miesza przez 2 godziny. Następnie układ zatęża się i pozostałość poddaje chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu =2:3. Otrzymuje się 8,43 g produktu, który wprowadza się do 70 ml tetrahydrofuranu, dodaje 5,17 g karbonylodi-imidazolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut. Roztwór chłodzi się, rozcieńcza dodatkiem 100 ml mieszaniny heksan : octan etylu = 1:2, przemywa wodnym roztworem dwuwodorofosforanu sodu, odwadnia, sączy i odparowuje rozpuszczalniki. Pozostałość poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu = 1:1. Po odparowaniu rozpuszczalników i wysuszeniu pozostałości uzyskuje się 6,48 g pożądanego produktu.
Etap B: 7-[(2,3-0-karbonylo-6-dezoksy-5-C-metylo-4-0-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-l-benzopirano-3-karboksylan etylu
Do roztworu 6,00 g związku z etapu A w 30 ml etanolu i 15 ml tetrahydrofuranu dodaje się 600 mg 10% palladu na węglu, miesza pod ciśnieniem wodoru w ciągu 6 godzin, sączy i przemywa THF. Rozpuszczalniki odparowuje się i suszy pozostałość. Uzyskuje się 4,572 g pożądanego związku o Rf= 0,59 (CHiCli: MeOH = 91 : 9).
Etap C: 7-[(6-de‘zoksy-5-C-metylo-i4-(^)-metylo-3-0^-^(((5-mct^ylo-3-iz^ok^saizolilo)-amino)-karbonylo)-aIflΠIHllkso-heksoJpiranozyl)-oksy ]-4H^yίdroksy''t8-Inety lo-O-ołkso-dH-l-benzopirano-3-karboksylan etylu
Roztwór 254 mg 5-metyloaminoizoksazolu w 2 ml bezwodnego tetrahydrofuranu oziębia się do temperatury -76 C, w tej temperaturze dodaje się 1,08 ml 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie i miesza w ciągu ‘5 minut. Następnie dodaje się roztwór 400 mg związku z etapu B w 2 ml THF i całość miesza w temperaturze -36°C w ciągu 2 godzin oraz w temperaturze -20°C przez 40 minut. Układ rozcieńcza się dodatkiem 150 ml octanu etylu zawierającego 20% heksanu, przemywa kolejno 70 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, wodą oraz solanką, odwadnia, sączy i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 504 mg produktu, który solubilizuje się w minimalnej ilości dichlorometanu zawierającego 10% metanolu. Układ poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem etylenu zawierającym 10% etanolu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 264 mg pozostałości i poddaje ją chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu : metanol = 94:6. Uzyskuje się 145 mg pożądanego związku o Rf = 0,21 (CHiCli : CH3OH = 95:5).
Widmo Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,05 (s, 3H); 1,28 (m, 3H); 1,28 (m, 3H);
2,19 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 3,49 (s, 3H); 3,57 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 4,19 (ws, 1H); 4,32 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 5,25 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,61 (ws , 1H); 5,83 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,83 (d, 1H, 9,0 Hz).
Postępując w sposób opisany w przykładzie 20 i stosując jako związki wyjściowe związek z etapu B przykładu 20 oraz odpowiednie aminy uzyskuje się następujące związki:
Przykład 21
7-[(6-Dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-3-O-(((2-tiazolilo)-amino)-karbonylo)-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-l-benzopirano-3-karboksylan etylu o Rf= 0,07 (CH2C1i:CH30H = 95 :5).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, OMSO-có ppm); 1,07 (s, 3H); 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
1,29 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,57 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 4,21 (m, 3H); 5,28 (dd , 1H,
187 204
J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,57 (ws, 1H); 5,80 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 7,05 (d‘, 1H, J = 9,0 Hz); 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,22 (d, 1H, J = 3,5 Hz); 7,42 (d, 1H, J = 3,5 Hz .); 11,95 (ws, 1H).
Przykład 22
7o-(6-Dezzksyo5-C-metyloo4-O-metslz-3-O-(((fenylzmeSylo)-aminz)okarbznslz)oalfao oL-likszohtkszpiranzzyl)zksy] o4ohydrzkayo8ometylo-2-okso-2H-1 -benzzpiranOo3-karbzkaylan etylu Rf= 0,30 (CkhCkCHjOH = 95:5).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,02 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 2,17 (s, 3H); 3,48 (s, 3H); 3,51 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 4,11 (ws, 1H); 4,21 (m, 2H); 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 5,22 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,59 (dl, 1H, J = 2,0 Hz); 5,71 (1, 1H); 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (ml, 5H); 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,92 (t, 1H, J = 6,0 Hz).
Przykład 23
7-[(3-O-(((csklzpenSylo)-amino)-karbznylz)-6-de/zksy-5-C-meSylzo4-Oometslzoalfa-Lo oliksz-hekszpiranz/yl)zksy] -4ohydrzksyo8-metylz-2-okso-2H-1 -benzzpiranoo3okarbzkaylan etylu o Rf = 0,32 (CRCL^CROH = 95:5).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm): 1,26 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,40 - 1,90 (m, 8H); 2,18 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,50 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 3,82 (m, 1H); 4,08 (1, 1H); 4.32 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 5,19 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,58 (ws, 1H); 5,64 (1, 1H); 7,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,33 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
Przykład 24
7--(3-O-(aminzkarbznylz)o6-dezzksso5oC-meSylz-4-Oometylzoalfa-Loliksz-hekazpiranz/yl)zkas]-4-hsdroksy-8-metylz-2-oksz-2H-1-ben/zpiranz-3-karboksylan etylu o Rf = 0,06 (CH2Cl2:CH3OH = 95:5).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,03 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 2,18 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,48 (1, 1H); 4,08 (dd, 1H, J = 2,5 i 3,0 Hz); 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 5,15 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 6,55 - 6,75 A, 2H); 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
Przykład 25
7o[(6-Dezzksy-5-C-metyloo4oOomeSylzo3-O-(((2-pirsdynylz-metylz)oamino)-karbznylz)-alfa-L-llkso-heksopiranozyt|)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-ben/zpiranz-3-karbzksylan etylu o Rf = 0,11 (Cl bCNCl-bOH = 95:5).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm): 1,02 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 2,16 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3,54 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 4,11 (ws, 1H); 4,36 (m, 4H); 5,22 (ddd Hi, J = 3,0i 30,01^) 3,66 (dd >1^,J = 2,0 tH); 3,77 >1, >H); >,19 (d, >H, J 9,0½¼
7,29 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 7,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,83 (m, 2H); 7,97 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 8,22 (m, 1H).
Przykład 26
7o-{[3-O-(csklzprzpylzamino)okarbznylz]-6-de/zkas-5-C-metsloo4-OomeSylz-alfaoLo o|iksz-hekszpiranz/yl}zksy]-4ohydrzksyo8-metylz-2-zkso-2H-1-benzopiranOo3okarbzksylan etylu o Rf= 0,32 (CI bCkCICOH = 92:8).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 0,43 (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 1,03 (s, 3H);
1,26 (s, 3H); 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 2,19 (s, 3H); 3,45 - 3,48 (m, 2H); 3,44 (s, 3H); 4,09 (ws, 1H); 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 5,17 (d1, 1H, J = 10,0 Hz); 5,58 (ws, 1H); 5,65 (m, 1H);
7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,50 (ws, 1H); 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
Przykład 27
7--(3-Oo((cyklzbutylzaminz)-karbonylz)-6ode/zksy-5-C-metylz-4-Oometslz-alfa-L-likszo ohtkazpiranozyl)zksy]-4-hydrzksy-8-meSylzo2ozksz-2H-1-ben/opiranzo3-karbzksslan etylu o Rf = 0,38 (CH2Cl2:CH3OH = 92:8).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,01 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,58 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,28 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 4,00 (m, 1H); 4,07 (ws, 1H); 4,36 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 5,15 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,57 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 5,67 (m, 1H); 7,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
187 204
Przykład 28
7-[(6-Dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-3-O-(((1-metyloetylo)-amino)-karbonylo)-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksyj-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1 -benzopirano-3karboksylan etylu o Rf = 0,30 (CHC^CHOH = 92:8).
Widmo Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dó, ppm): 1,03 (s, 3H); 1,09 (d, 6H, J = 6,5 Hz);
1,26 (s, 3H); 1,32 (t, 3H, J = 7,00 Hz); 2,18 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,50 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 3,67 (m, 1H); 4,08 (ws, 1H); 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 5,19 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 5,65 (ws, 1H); 7,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
Przykład 29
7-[(6-Dezoksy-3-O-((( 1,1 -dimety1oety1o)-;mlino)-k£ubony1o)-5-C-mety1o-4-O-mety1o-afaa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-benzopirano-3-karboksylan etylu o Rf = 0,37 (CH2CMCH3OH =92:8).
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,02 (s, 3H); 1,26 (s, 12H); 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 2,19 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 4,06 (wp, 1H); 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 5,17 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 5,62 (ws, 1H); 7,03 (ws, 1H); 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
Przykład 30
7-|(3-O-((cykloheksyloamino)-k;nbonylo)-6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-b-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-bnnz7piran7-3-kαrb7ksylan etylu o Rf = 0,33 (C^C^CHOH = 92:8).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dó, ppm): 1,00 - 1,80 (m, 10H); 1,03 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 2,18 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,63 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 4,08 (ws, 1H); 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 5,20 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 5,65 (ws, 1H); 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,86 (d, d, 1H, J = 9,0 Hz).
Przykład 31
7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-3-O-((4-metylo-1-piperazyrylo)-karbonylo)-alfa-L-liks7-heksopiranozyl)oksy]4-hydroksy-8-mntylo-2H-1-bnnz7pirαr7-3-kαrb7ksylαr etylu o Rf = 0,22 (CH2Cl2:CH3OH = 85:15).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dó, ppm): 1,02 (s, 3H); 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
1,30 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,60 (ws, 3H); 3,04 (1, 8H); 3,44 (s, 3H); 3,54 (d, 1H, J = 10 Hz); 4,05 (m, 3H); 5,4 (dd, 1H, J = 3 i 10 Hz); 5,50 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 5,62 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,65 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
Przykład 32 (Z)-7-{[6-Dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2,3-O-(1-metylo-etylidero)-alfa-L-likso-heksopiranozyl]oksy}-4-hydroksy-3-[1-hydroksy-2-(2-pirydynylo)-etenylo]-8-metylo-2H-1-berzopirar-2-on
Do roztworu 1,452 g (Z)-7-{[6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-2,3-O-(1-metylontylidero)-αlfα-L-lieso-heksopirαr7zyl]-oksy}-4-hydroksy-8-metylo-2H-1 -benzopirar-2-onu w 15 ml bezwodnego dichlorometanu dodaje się 611 mg chlorowodorku kwasu pirydylooctowego oraz 1,29 mg 4-dimetyloaminopirydyny, a następnie 606 pl karbodiimidu diizopropylowego i całość miesza się przez 20 godzin. Wówczas dodaje się jeszcze 305,5 mg chlorowodorku kwasu pirydylooctowego i 0,645 mg 4-dimetyloamiropirydyry, miesza znowu przez 12 godzin rozcicńcza dodatkiem 2 50 ml dichloromntanu, przemów k olejno 7 0 ml l N wodnego roztworu dwuwod7r7f7sforaru sodu, wodą oraz solanką, odwadnia, sączy i odparowuje do sucha. Otrzymuje się 4,06 g produktu, który wprowadza się w temperaturze 0°C do eteru dintylowng7. Po oddzieleniu produktu w ilości 1,594 g oczyszcza się go chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną CH2Cl2:MeOH = 96,5:3,5. Otrzymuje się wówczas 1,54 g produktu, który rozciera się w bezwodnym etanolu i chłodzi do temperatury 10°C. Po oddzieleniu i wysuszeniu zatęża się do sucha ługi macierzyste, otrzymując 0,317 g produktu. Rozciera się go w 5 ml etanolu z dodatkiem 4 ml eteru dietyloweg7, oddziela i suszy. Uzyskuje się 287 mg pożądanego związku o Rf = 0,40 (C^CMCHoOH = 95 :5).
187 204
Przykład 33 (Z)-7-[(65DezoOsy55-C5meeylo-45O5meeylo5alfa5L5liOso5heOsopirano/yl)oOsy]-45hydroOsy5
535[1-hydroksy-2-(2-pirydynylo)-5tenylol-8-metylo-2H-1-benzopirαn52-on
W temperaturze 0°C 1,15 g związku z przykładu 32 wprowadza się do roztworu kwasu triiluorooctowego zawierającego 10% wody, miesza w ciągu 4 minut w temperaturze 0°C i dodaje 80 ml roztworu buforowego złożonego z 40 ml 2M KH2PO4 i 40 ml 2M K.2HPO4 Oddziela się wytrącony osad, wprowadza do dichlorometanu i tetrahydrofuranu, przemywa 10%) roztworem wodorowęglanu sodu oraz solanką, odwadnia i odparowuje ro/pus/czalni0i. Pozostałość w ilości 1,09 g dysperguje się w 4 ml bezwodnego etanolu, odsącza niero/pus/czalny produkt, przemywa etanolem i suszy, uzyskując 291 mg pożądanego związku.
Przykład 34
E^eter wwasu (Z--karbaminkwego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-mstylOlfl0a-L· -li0so5hd0sopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-3-[l5hydro0sy52-(25pirydynylo)-eednylo]-8-metylo5 -2H-1-ben/opiran-2-onu
Etap A: (Z)-75[(2,3-O50αrbonylo-65dezo0sy55-C5meeylo545O5mdtylo-alfα-L5li0so5he0sopiranozyl)o0sy]-4-hydroksy-3-[1-hydro0sy525(25pirydynylo)5etenylo]585meeylo52H-l5 5bdn/opiran525on
Do roztworu 210 mg związku z przykładu 33 w 10 ml tetrahydrofuranu dodaje się 84 mg 0arbonylodiimida/olu, ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, dodaje jeszcze 40 mg 0αrbonylodiimidα/olu i znowu ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie układ rozcieńcza się octanem etylu, przemywa 1M roztworem wodorofosforanu sodu oraz solanką, odwadnia, sączy i zatęża do sucha. Po wysuszeniu uzyskuje się 107 mg pożądanego związku.
Etap B: 3'5dseer kwasu (Zbkarbaminowego z 7-[(6-de/o0sy555C-mdtylo54-O-mdeylo-alfa5L5li0so-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-3-[1-hydro0sy-2-(25pirydynylo)5etenylo]-85mdtylo-2H-1 -benzopiran-2-onu
W kolbie kondensuje się około 15 ml amoniaku, dodaje 107 mg związku z etapu A i miesza w temperaturze wrzenia amoniaku pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut. Następnie umożliwia się ulotnienie amoniaku, pozostałość wprowadza do 100 ml tetrahydrofuranu w obecności 50 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, fazę organiczną przemywa solanką, odwadnia, sączy i odparowuje do sucha. Pozostałość rozciera się w eterze dii/opropylowym w warunkach oddziaływania ultradźwięków, oddziela i suszy. Uzyskuje się 89 mg pożądanego związku o Rf = 0,27 (CH2Cl2:CH3OH = 90:10).
Widmo ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): 1,05 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,50 (1, 1H); 4,07 (ws, 1H); 5,15 (dd, 1H, J = 3,0 i 10,0 Hz); 5,52 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 5,60 (ws, 1H); 6,50 - 6,70 (1, 2H); 6,82 (a, 1H); 7,05 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,63 (m, 1H); 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,92 (t1, 1H, J = 7,5 Hz); 8,16 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 13,81 (ws, 1H); 16,0 (ws, 1H).
Przykład 35
3'5Estdr kwasu 5-metylo-1H-pirolo-250αrbo0sylowdgo i 75[(65de/oOsy-5-C-mdeylo54-O5mdtylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-l5benzopirano53-0arbo0syamidu
Etap A: 3'5ester kwasu 55metylo-1H-pirolo-2-0αrbo0sylowdgo i 7-{[6-de/o0sy-55C5metylo54-O5mdtylo-25O-(tetrahydro-2H-piran-25ylo)-alfa5L-liOso-hdΌkopiIalnozy4]oOsy}585metylo-2-okso-4-(fenylometo0sy)-2H-1 -benzopirano-3-k.arboksylanu etylu
Do roztworu 4,52 g związku z etapu A przykładu 4 dodaje się najpierw 1,3 ml ‘,2-dihyropiranu, a następnie 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego, całość miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 1,5 godziny, przemywa roztworem węglanu sodu, odwadnia nad siarczanem magnezu i sączy. Produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu 0r/emion0owym, eluując mieszaniną heksan : octan etylu =7:3. Uzyskuje się 1,92 g pożądanego związku o Rf= 0,38 (heksan : octan etylu = 1:1).
Etap B: 3'5dseer kwasu 55metylo-1H5pirolo52-0αrbo0syloweeo i 75{[6-de/o0sy-5-C5mdtylo-4-O-metylo-2-O-(tetrahydro52H-piran-25ylo)-alfa-L-liOso-heOsopiranozyl]oOsy}-4-hydro0sy58-metylo-2-o0so-2H-1-benzopirano53-0αrb0osylαnu etylu
187 204
Do roztworu 1,92 g związku z etapu A w 25 ml tetrahydrofuranu dodaje się 200 mg palladu na węglu, miesza w temperaturze otoczenia pod ciśnieniem wodoru w ciągu 1 godziny, odsącza katalizator i z przesączu odparowuje rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym, wytrąca heksanem, odparowuje do sucha rozpuszczalnik i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskuje się 1,629 g związku o Rf = 0,30 (heksan : octan etylu = 1:4).
Etap C: 3'-ester kwasu 5-metylo-lH-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy] -4-bydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1 -benzopirano-3-karboksyamidu
Roztwór 350 mg związku z etapu B w 10 ml tetrahydrofuranu nasyca się amoniakiem w temperaturze 0°C (przepuszczając amoniak przez roztwór). Następnie układ miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 doby, rozcieńcza dodatkiem 50 ml mieszaniny heksamoctan etylu = 1 :4, przemywa 50 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, odwadnia i zatęża do sucha. Pozostałość (340 mg) rozpuszcza się w mieszaninie 10 ml metanolu i 10 ml dichlorometanu, dodaje 50 mg jednowodzianu kwasu p-toluenosulfono-wego, miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 3 godzin, rozcieńcza dodatkiem 70 ml dichlorometanu, przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, odwadnia i zatęża do sucha. Pozostałość rozciera się w eterze diizopropylowym, oddziela część nierozpuszczalną i uzyskuje się 170 mg pożądanego związku.
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ppm): 1,07 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,66 (d, IH, J = 10 Hz); 4,18 (ws, IH); 5,48 (dd, IH) J = 3 i 10 Hz); 5,66 (d, IH, J = 2,5 Hz); 5,74 (ws, IH); 5,93 (t, IH, J = 3 Hz); 6,78 (t, IH, J = 3 Hz); 7,24 (d, IH, J = 9 Hz); 7,85 (d, IH, J = 9 Hz); 8,73 (ws, IH H), 8,98 (ws, IH); 11,66 (ws, IH); 13,50 (ws, IH).
Przykład 36
3'-Ester kwasu 5-metylo-lH-pirolo-2-karboksylowego i 3-(cyklopropylokarbonylo)-7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-1 -benzopiran-2-onu
Do roztworu zawierającego 400 mg związku z etapu C przykładu 1, 173 mg chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu i 306 mg 4-dimetyloaminopirydyny w dichlorometanie dodaje się 78 μί kwasu cyklopropylokarboksylowego, całość miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 5 godzin, dodaje jeszcze 86 mg chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu oraz 159 mg 4-dimetyloaminopirydyny i miesza w temperaturze otoczenia przez noc. Następnie układ rozcieńcza się dodatkiem 50 ml dichlorometanu, przemywa 50 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, odwadnia i odparowuje rozpuszczalnik do sucha. Otrzymuje się 408 mg produktu o Rf = 0,78 (CH2Cl2:MeOH = 94 :6). Rozpuszcza się go w mieszaninie 15 ml metanolu i 10 ml dichlorometanu, dodaje 60 mg kwasu p-toluenosulfonowego, miesza w temperaturze otoczenia w ciągu 3 godzin, rozcieńcza dichlorometanem, przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, odwadnia nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną CH2CI2 :MeOH = 94:6. Produkt rozpuszcza się w 1 ml eteru dietylowego, wytrąca dodatkiem 5 ml n-pentanu, oddziela i suszy. Uzyskuje się 139 mg pożądanego związku.
Widmo 'H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm): 1,07 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); (ws, 2H); ,1,27 (ws, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,25 (ws, 3H); 3,48 (s, 3H); 3,58 (m, IH); 3,66 (d, IH, J = 10 Hz); 4,18 (1, IH); 5,48 (dd, IH, J = 3 i 10 Hz); 5,68 (d, IH, J = 2,5 Hz); 5,75 (d, IH, J - 5 Hz); 5,93 (t, IH, J = 3 Ha); 6,79 (t, IH, J = 3 Hz); 7,24 (d, IH, J = 9 Hz); 7,91 (d, IH, J = 9 Hz); 11,67 (s, IH); 13,88 (1, IH).
187 204
Przykłady kompozycji farmaceutycznych
Wytwarza się tabletki zawierające:
Związek z przykładu 4 - 150 mg zaróbka w ilości uzupełniającej do 1 g skład zarobki: skrobia, talk, stearynian magnezu,
Związek z przykładu 5 - 150 mg zaróbka w ilości uzupełniającej do 1 g skład zaróbki: skrobia, talk, stearynian magnezu.
Związek z przykładu 2 - 150 mg zaróbka w ilości uzupełniającej do 1 g skład zarobki: skrobia, talk, stearynian magnezu.
Roztwory do zastrzyków sporządza się również z soli.
Badanie farmakologiczne związków według wynalazku A. Metoda rozcieńczeń w środowisku ciekłym
Przygotowuje się serie probówek, do których wprowadza się jednakowe ilości jałowej pożywki. Do każdej probówki dodaje się rosnące ilości testowanego związku, a następnie każdą probówkę zaszczepia się szczepem bakteryjnym i poddaje inkubacji w komorze grzejnej w temperaturze 37°C w ciągu 24 godzin. Następnie ocenia się, prześwietlając, stopień zahamowania wzrostu, co pozwala na oke-śleni- minimalnego stężenia inhibiSując-go (MIC) wyrażonego w mikrogramach na cm3 . W odmkiteniu do ponikesych zcr—·;©.·:':
| S. aureus | 011HT3 |
| S. aureus | 011UC4 |
| S. aureus | 011HT28 |
| S. epideemidik | 012G020 |
| S. aureus | 011DU5 |
| S. aureus | 011CB20 |
| S. aureus | (111HT26 |
| S. epidermidis | 012GO39 |
| S. epidermidis | 012HII |
| Staph, coag. negative | 012HT5 |
| Staph, coag. negativ- | 0044111 |
| S. pyogen-s | 02A1UC1 |
| uzyskano następujące wyniki: | 0,04 < MCC <20 |
B. InhibiSowanie girazy B
Związki są inhibitorami girazy B; dawka odpowiadająca 50% supeeskeec-nia DNA jest mniejsza od 5 μg/ml.
187 204
Wzór 2
Wzór 3
187 204
Wzór 4
H O
Wzór 5 Wzór 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne benzopiran-2-onu o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę alkilową ewentualnie przedzieloną atomem tlenu, siarki albo azotu, zawierającą do 12 atomów węgla o budowie liniowej, rozgałęzionej lub cyklicznej, ewentualnie podstawioną rodnikiem Ra-N-Rb, gdzie podstawniki Ra i Rb mają jednakowe lub różne znaczenia i oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, bądź też podstawniki Ra i Rb wraz z atomem azotu, do którego są one przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne takie jak pirolilowe, pirolidynylowe, pirydylowe, pirazynylowe, pirymidylowe, piperydynylowe, piperazynylowe, chinuklidynylowe, oksazolilowe, izoksazolilowe, morfolinylowe, indolilowe, imidazolilowe, benzimidazolilowe, triazolilowe, tiazolilowe, azetydynylowe lub azyrydynylowe alboR1 oznacza grupę alkoksylową zawierającą do 8 atomów węgla alboR1 oznacza rodnik Rc-N-R.j, gdzie podstawniki Rc i Rd mają jednakowe albo różne znaczenia i oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową zawierającą do 12 atomów węgla, bądź też podstawniki Rc i Rd wraz z atomem azotu do którego są one przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne, określone powyżej,X oznacza atom tlenu albo ugrupowanie N-N(CHs)2 lub No-alk2, gdzie alk2 oznacza grupę alkilową, ewentualnie przedzieloną atomem tlenu, siarki lub azotu, zawierającą do 12 atomów węgla, ewentualnie podstawioną jednym albo większą liczbą atomów chlorowca, jednym albo większą liczbą rodników Rc-N-Rf, gdzie podstawniki Re i Rf mają jednakowe albo różne znaczenia i oznaczają atom wodoru, grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla i ewentualnie podstawioną, bądź też podstawniki Re i Rf wraz z atomem azotu, do którego są one przyłączone, są zdolne do utworzenia ugrupowania heterocyklicznego, określonego powyżej alboR2 oznacza atom wodoru albo atom chlorowca,R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo atom chlorowca,R4 oznacza rodnik Rg-N-Rh, gdzie podstawniki Rg i Rh mają jednakowe lub różne znaczenia i oznaczają atom wodoru, liniową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę arylową albo heteroarylową, bądź też podstawniki Rg i Rh wraz z atomem azotu, do którego są one przyłączone, tworzą ugrupowanie heterocykliczne określone powyżej alboR4 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, ewentualnie podstawioną jednym albo większą liczbą atomów chlorowca, jedną albo większą liczbą grup hydroksylowych, jedną albo większą liczbą grup alkilowych lub alkoksylowych zawierających do 8 atomów węgla,R5 oznacza atom wodoru lub rodnik O-alkilowy zawierający do 4 atomów węgla,Ró oznacza grupę alkilowa lub rodnik CH2-O-alkil, w którym alkil oznacza grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla,R7 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, oraz sole związków o wzorze 1.
- 2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym to wzorze R2 oznacza atom wodoru.
- 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym to wzorze R3 oznacza grupę metylową.
- 4. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym to wzorze Ró oznacza grupę metylową.
- 5. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym to wzorze R7 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.187 204
- 6. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym to wzorze R5 oznacza grupęOCH3.
- 7. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym to wzorze R4 oznacza rodnik o wzorze 5.
- 8. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym to wzorze R4 oznacza rodnik NH-cyklopropylowy.
- 9. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym to wzorze X oznacza atom tlenu.
- 10. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym to wzorze X oznacza rodnik NOR, gdzie R oznacza grupę alkilową, ewentualnie podstawioną jednym albo większą liczbą atomów chlorowca, ewentualnie przedzieloną atomem tlenu, azotu, siarki oraz ewentualnie związaną z ewentualnie podstawionym ugrupowaniem heterocyklicznym, takim jak określono w zastrz. 1 .
- 11. Związki o wzorze 1 według zastrz. 10, w którym to wzorze X oznacza rodnik NOCH3.
- 12. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, albo 11, w którym to wzorze Ri oznacza grupę alkilową, ewentualnie przedzielona atomem tlenu lub siarki, rodnik O-alkilowy ewentualnie przedzielony atomem tlenu lub siarki albo grupę NH2.
- 13. Związki o wzorze 1 według zastrz. 12, w którym to wzorze R1 oznacza grupę CH3, rodnik OH2-S-CH3, -CR2-O-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH3, grupę NH2 lub OC2H5.
- 14. Związki o wzorze 1 według zastrz. 13, w którym to wzorze R1 oznacza grupę metylową lub rodnik O-etylowy.
- 15. Związki o wzorze 1 o następujących nazwach:3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 3-acetylo-7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)ksy] -4-hy droks y - 8-m e ty lo-211-1 -berizopiran-2-onu,3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)-oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-benzopirano-3-karboksylanu etylu,3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)-oksy]-4-hydroksy-3-[1-(1-(metoksyimino)-etylo]-8-metylo-2H-1-benzopiran-2-onu,3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-L-likso-heksopiranozyl)-oksy]-3-(etoksyacetylo)-4-hydroksy-8-metylo-2H-benzopiran-2-onu,3'-ester kwasu 5-rnetylo-lH-pirc)lo-2-karboksylowego i 3-(cyklopropylokarbonylo)-7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2H-benzopiran-2-onu,3'-ester kwasu 5-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego i 7-[(6-dezoksy-5-C-metylo-4-O-metylo-alfa-L-likso-heksopiranozyl)-oksy]-4-hydroksy-8-metylo-2-okso-2H-1-berzopiraro-3-karboksyamidu.
- 16. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R oznacza wolną lub zablokowaną grupę hydroksylową, Z oznacza atom wodoru albo rodnik X=C-R1, podstawniki R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, OR9 oznacza wolną lub zablokowaną grupę hydroksylową, poddaje się działaniu związku o wzorze 3, w którym podstawniki R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenia, OR'4 oznacza zablokowaną grupę hydroksylową, R4 oznacza atom wodoru, bądź też podstawniki R'4 i R4 wraz z atomami węgla, z którymi są one związane tworzą ugrupowanie cykliczne o wzorze 6, zgodnie z reakcją Mitsunobu, po czym otrzymany związek o wzorze 4, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia, poddaje się w całości lub po części następującym reakcjom:- uwolnieniu grupy hydroksylowej w położeniu 4 kumaryny po ewentualnym zablokowaniu grupy hydroksylowej cukru w położeniu a w stosunku do OR'4,187 204 w przypadku, gdy Z oznacza atom wodoru - wprowadzeniu rodnika X=C-Rj po ewentualnym zablokowaniu zdolnych do reakcji grup hydroksylowych, wprowadzeniu rodnika O=C-R4 w wyniku podstawienia nim podstawnika R'4, modyfikacji podstawnika X.
- 17. Związki o wzorze 2, w którym Rg oznacza grupę hydroksylową wolną lub zablokowaną, Z oznacza atom wodoru lub rodnik X=C-Ri, X, Ri, R2 i R3 mają znaczenie określone w zastrz. 1, a OR9 oznacza grupę hydroksylową wolną lub zablokowaną.
- 18. Związki o wzorze 3, w którym R5, Ró i R7 mają znaczenie określone w zastrz. 1, OR'4 oznacza grupę hydroksylową zablokowaną, Rn4 oznacza atom wodoru, tworzą z atomem węgla, do którego są przyłączone, ugrupowanie cykliczne o wzorze 6.
- 19. Związki o wzorze 4, w którym R2 R3, R5, Ró i R7 mają znaczenia określone w zastrz. 1, OR'4, R'4 i R '4 mają znaczenie określone w zastrz. 18 i R.6 i Z mają znaczenie określone w zastrz. 17.
- 20. Pochodne benzopiran-2-onu o wzorze 1, określonym w zastrz.l, jako leki przeciwbakteryjne.
- 21. Środek farmaceutyczny o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierający jako substancje czynną co najmniej jeden związek o wzorze 1, określony w zastrz. 20.Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzopiran-2-onu, sposobu ich wytwarzania, ich zastosowania jako leków, a także środków farmaceutycznych je zawierających.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9607207A FR2749585B1 (fr) | 1996-06-11 | 1996-06-11 | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| PCT/FR1997/001022 WO1997047634A1 (fr) | 1996-06-11 | 1997-06-10 | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330550A1 PL330550A1 (en) | 1999-05-24 |
| PL187204B1 true PL187204B1 (pl) | 2004-06-30 |
Family
ID=9492918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330550A PL187204B1 (pl) | 1996-06-11 | 1997-06-10 | Pochodne benzopiran-2-onu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków i środki farmaceutyczne je zawierające |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6350733B1 (pl) |
| EP (1) | EP0906326B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000511920A (pl) |
| CN (1) | CN1308342C (pl) |
| AR (1) | AR008228A1 (pl) |
| AT (1) | ATE209212T1 (pl) |
| AU (1) | AU712665B2 (pl) |
| BR (1) | BR9709676A (pl) |
| CA (1) | CA2258152C (pl) |
| CZ (1) | CZ296204B6 (pl) |
| DE (1) | DE69709732T2 (pl) |
| DK (1) | DK0906326T3 (pl) |
| ES (1) | ES2165067T3 (pl) |
| FR (1) | FR2749585B1 (pl) |
| HU (1) | HU222787B1 (pl) |
| IL (3) | IL127133A0 (pl) |
| NO (1) | NO313638B1 (pl) |
| PL (1) | PL187204B1 (pl) |
| PT (1) | PT906326E (pl) |
| RU (1) | RU2194052C2 (pl) |
| TR (1) | TR199802555T2 (pl) |
| TW (1) | TW561159B (pl) |
| WO (1) | WO1997047634A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA974840B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002300839B2 (en) * | 1998-01-08 | 2004-04-29 | Novexel | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines |
| FR2773369B1 (fr) * | 1998-01-08 | 2001-02-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2784681B1 (fr) * | 1998-10-15 | 2003-01-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| TW538046B (en) | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
| FR2844273B1 (fr) * | 2002-09-05 | 2008-04-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens. |
| US7439253B2 (en) * | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| KR101203124B1 (ko) * | 2004-04-08 | 2012-11-20 | 아메데온, 인코포레이티드 | 응고 장애 치료용 물질 및 치료 방법 |
| EP2028938A4 (en) * | 2006-05-15 | 2010-07-07 | Xtl Biopharmaceuticals Ltd | 3,4-DISUBSTITUTED CUMARIN AND CHINOLINE COMPOUNDS |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226978A (en) * | 1978-03-13 | 1980-10-07 | Miles Laboratories, Inc. | β-Galactosyl-umbelliferone-labeled aminoglycoside antibiotics and intermediates in their preparation |
| KR0153478B1 (ko) * | 1993-11-15 | 1998-10-15 | 고다마 쥰이찌로 | 에스큘레틴 유도체 그의 제조방법, 그의 용도 및 약한 조성물 |
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
-
1996
- 1996-06-11 FR FR9607207A patent/FR2749585B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-02 ZA ZA974840A patent/ZA974840B/xx unknown
- 1997-06-10 CZ CZ0406998A patent/CZ296204B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 BR BR9709676-8A patent/BR9709676A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-10 AU AU32659/97A patent/AU712665B2/en not_active Ceased
- 1997-06-10 CN CNB971972257A patent/CN1308342C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 PL PL97330550A patent/PL187204B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 HU HU9902925A patent/HU222787B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 EP EP97928316A patent/EP0906326B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 AT AT97928316T patent/ATE209212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 ES ES97928316T patent/ES2165067T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 RU RU99100377/04A patent/RU2194052C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 DE DE69709732T patent/DE69709732T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 CA CA002258152A patent/CA2258152C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 PT PT97928316T patent/PT906326E/pt unknown
- 1997-06-10 DK DK97928316T patent/DK0906326T3/da active
- 1997-06-10 JP JP10501287A patent/JP2000511920A/ja not_active Ceased
- 1997-06-10 IL IL12713397A patent/IL127133A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-10 WO PCT/FR1997/001022 patent/WO1997047634A1/fr active IP Right Grant
- 1997-06-10 TR TR1998/02555T patent/TR199802555T2/xx unknown
- 1997-06-10 AR ARP970102526A patent/AR008228A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-10 US US09/202,218 patent/US6350733B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-16 TW TW086108347A patent/TW561159B/zh active
-
1998
- 1998-11-18 IL IL127133A patent/IL127133A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 NO NO19985790A patent/NO313638B1/no unknown
-
2001
- 2001-06-07 US US09/875,860 patent/US6812331B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-04 IL IL146925A patent/IL146925A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100312267B1 (ko) | 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
| KR100486053B1 (ko) | 신규에리트로마이신유도체,그의제조방법및약제로서의그의용도 | |
| US6420538B1 (en) | Aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| CZ296005B6 (cs) | Deriváty erytromycinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice s jejich obsahem | |
| KR100371473B1 (ko) | 신규한에리스로마이신유도체,그의제조방법및의약으로서의용도 | |
| US6214818B1 (en) | Cephem compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| KR100587445B1 (ko) | 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도 | |
| US6313101B1 (en) | Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments | |
| PL187204B1 (pl) | Pochodne benzopiran-2-onu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków i środki farmaceutyczne je zawierające | |
| KR100458240B1 (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도 | |
| EA001733B1 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и применение | |
| US5968939A (en) | Aromatic derivatives substituted by a ribose, their preparation process and their use as medicaments | |
| EP0507595A1 (en) | 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams | |
| KR100466988B1 (ko) | 리보오스치환된신규방향족유도체들,이들의제조방법및의약으로서의용도 | |
| AU2002300839B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| CZ417699A3 (cs) | Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090610 |