CZ406998A3 - Aromatický deriváty substituovaný ribózou, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká aromatických derivátů substituovaných ribózou. vhodných pro výrobu léčiv, způsobu jejch přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Aromatické deriváty podle vynálezu jsou nové a nemají v dosavadním stavu techniky obdoby.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je aromatický derivát substituovaný ribózou obecného vzorce (I)

kde

Ri znamená atom vodíku, hydroxylovou, alkylovou. alkenylovou nebo alkinylovou skupinu přerušenou popřípadě atomem kyslíku, síry nebo dusíku s až 12 atomy uhlíku, lineární.

• * a · » ·« rozvětvenou nebo cyklickou, substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, jednou nebo několika hydroxylovámi skupinami, skupinami

Ra /

ΟξΝ, N02, N , kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé \

Rb a znamenají atomem vodíku, alkylovou skupinou s až 8 atomy uhlíku, nebo Ra a Rb tvoří s atomem dusíku na který jsou vázány, heterocyklickou skupinu obsahující popřípadě ještě jako další heteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku, nebo

Ri znamená alkoxyskupinu s až 8 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním nebo několika dále uvedenými substituenty nebo

Ri znamená skupinu obecného vzorce NRcRd, kde Rc á Rd jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu přerušenou popřípadě atomem kyslíku, síry nebo dusíku s až 12 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním nebo několika dále uvedenými substituenty, nebo Ra a Rb tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, heterocyklickou - skupinu obsahující popřípadě jako -další - heteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku,

X znamená atom kyslíku nebo skupinu N-Nalcr nebo NOalcí, kde alci a alC2 znamenají alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, jednou nebo několika skupinami obecného vzorce

Re /

N \

Rf kde Re a Rf, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou, nebo Re a Rf vytvářejí s atomem dusí3 • · ··· · · « ··*··· »«·»·· · * ·» ·« ·· ♦·· ·· ·· ku, na který jsou vázány, heterocyklickou skupinu obsahující popřípadě jako další heteroatom atom dusíku, síry nebo kys1í ku,

R2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku nebo atom halogenu.

Rí znamená skupinu obecného vzorce

Rg /

N \

Rh kde Rg a Rh, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku skupinu alkylovou, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou s až 8 atomy uhlíku, skupinu arylovou nebo heteroarylovou, popřípadě substituovanou, nebo Rg a Rh vytvářejí s atomem dusíku, na který jsou vázány, heterocyklickou skupinu obsahující popřípadě jako další heteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku, nebo R4 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, jednou nebo několika hydroxylovými skupinami, jednou nebo několika alkylovými skupinami nebo alkoxyskupinami s až 8 atomy uhlíku,

Rí znamená atom vodíku, skupinu O-alkylovou s až 4 atomy uhlíku,

Re znamená alkylovou nebo CH2-O-alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku v a 1 kýlovém podílu,

R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, a jeho soli.

• · ··· ·«

Jako soli se příkladně uvádějí soli sodné, draselné lithné, vápenaté nebo horečnaté, soli získané s dusíkovými zásadami, jako je trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, Ν,Ν-dimethanolamin, a trisíhydroxymethy1Jmethy1 amin.

Jako soli se příkladně také uvádějí soli s kyselinou octovou, propionovou, trif1uoroctovou, maleinovou, vinnou, methansulfonovou, bezensu1fonovou, p-toluensulfonovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a zvláště soli s kyselinou stearovou, ethy1jantarovou nebo laury1sulfonovou.

Bližší význam jednotlivých skupin je následující:

- alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou jsou s výhodou skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, isobutyiová, terč.-butylová, decylová nebo dodecylová, vinylová, allylová, ethinylová, propinylová, cyklobutylová, cyklopentenylová nebo cyklohexylová skupina,

- halogenem je s výhodou atom fluoru nebo chloru nebo bromu,

- arylovou skupinou je s výhodou skupina fenylová,

- heterocyklickou skupinou je s výhodou skupina pyrrolyíová, pyrrolidinylová, pyridylová, pyraziny1ová, pyrimidylová, piperřdřnylová, piperazinylová, chinuklidinylová, oxazolylová,isoxazolylová, morfo 1inylová, indolylová, imidazolylová, benzimidazolylová, triazolylová, azetidinylová, aziridinylová.

Jakožto výhodné se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Rí atom vodíku, R3 methylovou skupinu, Re methylovou skupinu, R7 atom vodíku nebo methylovou skupinu a Rs methoxyskupinu.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, kde »* ·

• 9

9«

9· 99

9« 9

9 9

999 999 • 9

99 znamená R* skupinu vzorce

H vzorce I. kde znamená Ri methylovou skupinu nebo také kde znamená R4 skupinu NH-cyklopropylovou.

Dále se zejména uvádějí sloučeniny obecného vzorce I. kde znamenána X atom kyslíku nebo skupinu NOR, R alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu a přerušenou atomem kyslíku, síry nebo dusíku a nesoucí popřípadě heterocyk1 ickou skupinu popřípadě substituovanou, například sloučeniny obecného vzorce I, kde znamenaná X skupinu NOCH3 a jako výhodné se uvádějí rovněž sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri alkylovou skupinu přerušenou popřípadě atomem kyslíku nebo síry. alkoxyskupinu přerušenou popřípadě atomem kyslíku nebo síry, skupinu NH2, například sloučeniny obecného skupinu vzorce nh₂, oc₂k₅, .....

'^CH2^/SXC^ •CH/

CH2

.. . QHj

CH, a jako výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri skupinu methylovou nebo ethoxvskupinu.

Jakožto výhodné sloučeniny podle vynálezu se uvádějí obzvláště sloučeniny, jejichž příprava je popsána v následujících příkladech praktického provedení vynálezu a zejména tyto sloučeniny:

• ·· • · · · · • · · · * • · a·· aaa a · a aaa a a a a ·« ·« *«

- 3'-ester 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny 3-acetyl7-( (6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methy1-aifa-L-lyxo-hexopyranosyl,oxy)-4-hydroxy-8-methy1-2H-1-benzopyran-2-onu,

-3'-ester 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny 7-((6—de— oxy-5-C-methy1-4-O-methyl-alfa-L-lyxo-hexopyranosyl,oxy)-4hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-karboxylát ethylu,

-3'-ester 5-methy1-ΙΗ-pyrro1-2-karboxylové kyseliny 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methy1-a1fa-L-1yxo-hexopyranosy1)oxy,-4-hydroxy-3-(1-(me t hoxy imino)ethy1-8-methy1-2Ή-1-benzopyran-2-onu,

-3'-ester 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny 7-((6-deoxy-5-C-methy1-4-O-methyl-alfa-L-lyxo-hexopyranosyl ,oxy)-3-(ethoxyacety1)-4-hydroxy-8-methy1-2H-1-benzopyran-2-onu,

-3'-ester 5-tne thy 1 - ΙΗ-pyrro 1-2-karboxy 1 ové kyseliny 3-cyklopropylkarbony 1,-7-((6-deoxy-5-C-methy1-4-O-methyl-alf a-L-lyxohexopyranosyl Joxy)-4-hydróxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-onu,·

-3-ester 5₇methy1-lH-pyrrol-2-karboxy1ové kyseliny 7-((6-deoxy-5-C-methy1-4-O-methyl-alfa-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-8-methy1-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-karboxamidu.

Sloučeniny obecného vzorce I maj í velmi dobré ant ibiot-i-eké'působení na bakterie gram-ροζ itivní, jako jsou stafylokoky, streptokoky, pneumokoky, enterokoky, listerie a na anaerobické bakterie.

Sloučenin podle vynálezu lze proto používat jako léčiv při ošetřování infekcí způsobených zejména stafylokoky, jako jsou stafylokokové septikemie, maligní stafylokokie, hnisavé kožní onemocnění, septické nebo hnisavé rány furunkly, anthrax, flegmony, růže a akné, stafylokoková onemocnění jako akutní angíny původní nebo pochřipkové, bronchopneumonie, záněty

I 4 4 4 » 4 · 4 • 4 * 4 I

4 • 4 44 plic, záněty ucha, spála, plicní onemocnění jako pneumonie, hnisavý zánět plic bronchitida a difterie. Prostředky podle vynálezu působí rovněž proti infekcím způsobeným choroboplodnými zárodky, jako je Haemophilus chřipky.

Vynález se proto také týká sloučenin obecného vzorce I jakožto léčiv. Vynález se zvláště týká výhodných dále uvedených sloučenin jakožto léčiv.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku alespoň jedno 'z dále jmenovaných léčiv.

Sloučeniny se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálne nebo lokálně zevně na pokožku a tkáně, přednost se však dává orálnímu podávání.

Prostředky mohou být pevné nebo tekuté a podávají se ve formě běžně ve farmacii používané pro humánní medicínu, jako například jednoduché pilulky nebo dražé, želé, granule, čípky injekční prostředky, masti, krémy, gely; připravují se obvyklými způsoby, účinné látky mohou být začleněny do obvykle používaných excipientů farmaceutických prostředků, jako jsou mastek, arabsaká klovatina, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové -máslo, vodné nebo nevodné nosiče, tuky rostlinného nebo-živočišného původu, deriváty parafinu, glykoly a různá smáčecí, dispergacní nebo emulsifikační a konzervační činidla.

Sloučeniny mohou být také ve formě prášku určeného k rozpuštění ve vhodném nosiči, například ve sterilní vodě.

Podávaná dávka se mění podle ošetřovaného případu, způsobu podání a podle uvažovaného produktu. Může například být 500 až 3000 mg na den při orálním nebo injekčním podání u dospělého jedince při použití výhodných produktů.

• « flfl » I ► I fl* přípravy sloučenin obecného vzorce I spočává podle tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného

Způsob vynálezu v

(II) kde znamená Rs volnou nebo chráněnou hydroxylovou skupinu, Z atom vodíku nebo skupinu vzorce

X ti

C - Ri a X. Ri , R2 a Ra mají shora uvedený význam, ORe znamená volnou nebo chráněnou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III;-- - .....

kde Rs , Re a R? mají shora uvedený význam, OR’4 znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, R’^!4 znamená atom vodíku nebo R’4 a R’*4 tvoří spolu s atomy uhlíku, na které jsou vázány cyklus

9 * • 9 9 9

9 9 9

999 999

9 • »9 99

99 • v 9 9 ·

9 · • 9 9 9 9 • * 9 9 «99 99 9

I I °-c'°

(IV) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, takto získaná sloučenina obecného vzorce IV podrobí najednou nebo postupně

-uvolnění hydroxylové skupiny v poloze 4 po případném zavedení chránící skupiny na hydroxylovou skupinu cukru v poloze a OR*4 ,

- je-li Z atom vodíku zavedení skupiny obecného vzorce . X ♦I

C - Ri po případném chránění reaktivních hydroxy1ových skupí,

- zavedení skupiny obecného vzorce

O

C - R4 substitucí tétov skupiny na skupině R'4 φ φφ ·· · · ·· φ · « · · · ·· · · · · • ·· · · · · · · · • · φ · · · ♦ φ ··· ··· φφ···· * ·· ·· ·· ··· ·· ··

- modifikaci skupiny X.

Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou nové a příklady jejich přípravy jsou uvedeny v části praktických příkladů provedení vynálezu. Rovněž sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové.

Předmětem vynálezu jsou tedy také nové sloučenin obecného vzorce II, III a IV, používané jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.

Při výhodném provedení podle vynálezu se

- provádí reakce sloučenin obecného vzorce II a III v přítomnosti dialkylazodikarboxylátu například diethylazodikarboxylátu nebo diisopropylazodikarboxylátu,

- případné uvolnění hydroxylové skupiny v poloze v 4 kumarinového zbytku se provádí hydrogenolysou nebo isomerizací a hydrolysou,

- ostatní chránící hydroxyly se uvolní například kyselou hydrolysou v přítomnosti kyseliny paratoluensu1fonové,

X t!

- zavedení skupiny C - Ri když Z znamená atom vodíku, se provádí acylací a transposicí,

-glykosylace se provádí reakcí Mitsunobu,

- ostatní modifikace se provádějí o sobě známými způsoby.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

φ φφφφ φ φ · φ φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφ «φ φφ • *« φφ • φ · φ « · φ φφ φ φ φ φ φφφ φ • Φ Φ ο · • ΦΦ φφ φφ

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

3-(5-Met hy1-ΙΗ-pyrro1-2-karboxy1át) 6-deoxy-5-C-methy1-4-0methy1-L-1yxohexopyranosy

Stupen A

6-Deoxy-5-C-methy1-4-O-methy1-L-iyxo-hexopyranosid fenylmethy1 enu

Při teplotě 20 až 22 °C se nechá probublávat po dobu dvou hodin plynný chlorovodík suspensí obsahující 80 g 6-deoxy-5-Cmethyl-4-O-methyl-L-lyxohexopyranosy a 400 ml benzylalkoholu. Přidá se 120 ml deminera1 izované vody a 40 g uhličitanu sodného, pak 240 ml ethylacetátu. Po dekantaci se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí a promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší, odstředí, promyje a destiluje se za míchání ve vakuu 4500 až 5000 Pa. Benzylalkohol se odstraní destilací při 200 Pa. Získá se 118,8· g produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (95/5). Získá se tak 109,9 g žádaného produktu.

Stupen B

2,3-O-Karbony1-6-deoxy-5-C-methy1-4-0-met hy1-L-1yxohexopyranosid fenylmethylénu

Při teplotě 20 až 22 °C se do roztoku obsahujícího 109 g produktu připraveného ve stupni A přidá 67,5 g 1,1-karbony1diimidazolu a 1,1 1 dichlor-l-2-ethanu. Roztok se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Udržuje se teplota 20 až 22 °C, roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku při teplotě 25 až 30 °C. Získá se 200,8 g produktu, který se čistí chromatografií na oxidukřemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (99/1). Získá se 91,6 g záda12 • 4 J

9 ·

44 · 4 • 4 »

444 4 4 · 4

4 44

4

4 4 4

4 4

444

44

4 4

4 4

444 444 • 4

44 ného produktu.

I.R.-spektrum:

ceton 1813 cm^-1 benzyl 1498 cm“¹

2-Methyl-lH-pyrrol, použitý ve stupni C, se připraví následujícícm způsobem:

DO suspense obsahující 5 1 ethylenglykolu a 370 g 2-karboxáldehydpyrrolu se přidá 750 g čistého hydroxidu draselného. Během 30 minut se pak přidá 544 cm³ hydrazinhydrátu 64%. Po dobu 1| hodiny se směs udržuje na teplotě zpětného toku, přidají se 2 litry demineralizovné vody, načež se směs vlije do směsi vody a ledu. Sraženina se vyjme do methylchloridu, vysuší se, odstředí, promyje se a usuší se. Získá se 270.3 g produktu, který se čistí destilací pod tiakem 1500 Pa. Získá se 227 g žádaného produktu. Teplota varu je 46 až 47 °C/1500 Pa.

Stupeň C

3-(5-Methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát) fenylmethy1-6-deoxy-5-Cmethy1-4~0-met hy1-L-1yxohexopyranos idu

Během jedné hodiny se přidá při teplotě O až 2 °C roztok 60,2 g 2-methy1-ΙΗ-pyrrolu v 460 ml ethyletheru do 248 ml roztoku 3M methylmagnesiumbromidu v etheru. Reakční směs se míchá při teplotě 0 až 2 ’C po dobu 30 minut a během 15 minut se přidá -460 cm³ dethiofentoluenu. Směs- se míchá 15 minut při teplotě 0+2 °C a během 45 minut se přidá roztok 91,3 g produktu připraveného ve stupni B a 460 ml dethiofenového toluenu. Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě O až + 2 °C a vlije se do vodného roztoku chloridu amonného. Po dekantaci, extrakci ethylacetátem se směs promyje, vysuší, propláchne se k suchu za sníženého tlaku. Získá se 134,6 g produktu, který se Čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/aceton (8/2), pak (9/1) jako elučního činidla, čímž se získá žádaného produktu.

fl ·· flfl fl «flflfl fl « · « » • » flflfl flflfl « flfl ·«· flfl flfl fl »4 fl· • * fl '* fl « • «· ·· • · flflfl · ««· flfl • flfl fl fl flfl

Stupeň D

3-{5-Methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát) fenylmethyl-6-deoxy-5-Cmethy1-4-0-methy1-L-lyxohexopyranosidu

Do 72,4 g produktu připraveného ve stupni C a 1,45 1 denaturovabého 100% ethanolu se přidá 14,7 g palladia na aktivním uhlí 10%. Směs se udržuje 1 hodinu pod tlakem vodíku při teplotě 60 až 62 ’C, Směs se nechá vychladnout na teplotu okolí. Znovu se přidá 1,5 g palladia na aktivním uhlí 10%. Pod tlakem vodíku se směs míchá 1 hodinu. Znovu se ohřeje na teplotu 20 až 22 ’C. Směs se odstředí) zfiltruje, promyje a vysuší se, čímž se získá 57 g žádaného produktu.

Příprava 2

7-Hydroxy-8-methy1-4-(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on

Stupeň A

1-[2-Hydroxy-3-met hy1-4-[(tet rahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]fenyljethanon

Na teplotu 8 ’C se ochladí směs obsahující 200 g l-[2,4dihydroxy-3-methylJfenylethanonu a 1,2 1 ethyletheru. Přidá se 200 ml díhydro-2H-pyranu a 1 g kyseliny paratoluensulfonové (APTS). Směs se zahřeje na teplotu okolí. Za stálého míchání po dobu 3 hodin se přidá 253 mg APTS. Získaný produkt se vlije do 400 ml molárního vodného roztoku kyselého fosforečnanu draselného. Po dekantaci se směs promyje vodou a vysuší se. Po odpaření se získá 302,5 g připravovaného surového produktu, který se čistí následujícím způsobem: produkt se rozpustí ve 2 1 methylenchloridu, ogranická fáze se promyje amoniakem zředěným na desetinu, pak solankou, vysuší se, zfiltruje a odpaří se k suchu. Získá se 272,55 g připravovaného produktu.

• «

• 4 ·* • · * · • 4 4 4 • Μ 444

4 • 4 ·4

Stupeň Β

4-Hydroxy-8-methy1-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2H-lbenzopyran-2-on

Směs obsahující 750 ml toluenu, 129,9 g produktu připraveného ve stupni A a 126 ml diethylenuhličitanu ve 620 ml toluenu se zahřeje na teplotu 90 °C. Přidá se 52 g 55% hydridu sodného v oleji a teplota se udržuje na 90 °C za stálého míchání a pak se směs ochladí na teplotu okolí. Přidá se 10 ml ethylalkoholu. Směs se odstředí a promyje ethyletherem a odstředí se. Pak se vlije do 1 1 vodného mólárního roztoku kyselého fosforečnanu sodného. Odstředí se, promyje se vodou, acetonem a etherem. Získaný produkt se vysuší při teplotě 50 °C oxidem fosforečným. Získá se 141,89 g připravovaného produktu.

Stupeň C

8-Methy1-4-(2-propeny1oxy)-7-[(tet rahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]2H-l-benzopyran-2-on

Při teplotě 0 °C se přidá 9,45 ml diethylazokarboxylátu ve směsi obsahující 13,814 g produktu připraveného v předchozím stupni, 4,07 mi allyialkoholu, 15,74 g trifenylfosfinu a 150 ml dichlormethanu. Směs se za stálého míchání udržuje 15 minut na teplotě 0 ’C, pak 2 hodiny na teplotě okolí. Znovu se přidá 5,25 g trifenylfosfinu, 1,36 ml allyialkoholu a 3,15 ml * diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Produkt se zkoncentruje a podrobí se chromatografií na • oxidu křemičitém za použití směsi hexan/ethylacetát (3/1) jako 'elučního činidla. Získá se 7,85 g produktu.

Stupeň D

7-Hydroxy-8-methy1-4-(2-propenyloxy)-2H-1-benzopyran-2-on

Při teplotě okolí se 6 hodin míchá směs obsahující 7,80 g produktu z předchozího stupně ve 150 ml vodného tetrahydrofuranu a přidá se 100 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové.

·· »♦ * · · · i · · t ·· · *·· • *

Přidá se nasycený roztok chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje se k suchu. Po vysušení se získá 4,40 g připravovaného produktu. rf= 0,26 hexan/ethylacetát (1/1).

Příklad 1

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methy11-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-8-methy1-3-((methy1thio)acety1)-2H-l-benzopyran-2-onu

Stupeň A

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methy 1-4-0-methy 1-ct-L-1 yxohex opy ráno syl) oxy]-8-methy14-(2-propeny 1oxy)-2H-1-benzopyran-2-onu

Smísí se 5 g produktu přípravy 1, 4,65 g produktu přípravy 2a 5,26 g trifenylfosfinu a 500 ml dichlormethanu. Při teplotě O ’C se přidají 4 ml diisopropy1azodikarboxy1átu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se 2,19 g trifenylfosfinu a 1,65 ml diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě okolí a znovu se přidá 2,19 g trifenylfosfinu a 1,65 ml diizopropy1azodikarboxylátu. Směs se promyje vodným roztokem dihydrogenofosafátu sodného a solankou. Směs se vysuší, zfiltruje a zkoncetruje se k suchu. Směs se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi hexan/ethylacetát (60/40) jako elučního činidla. Získá se jednak 3,51 g produktu A, který se trituruje v ethyletheru. Směs se odstředí, vysuší a získají se 3,0 g surového připravovaného produktu.

Jednak se získá 3,24 g produktu B, který se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchlorídu a ethylacetátu (90/10) , pak (80/20), pak směsi methylenchloridu a ethylacetátu a tetrahydrofuranu (70/20/10) jako ev ·

4 · 4 · · k • · 4 4 4 4 4 v ·· 4 4 • · · « 4 · *4 4 4 * 4 · 4 4 · » * 4 · · «444· *· t r i turuje se získá lučního činidla a získá se 0,88 g produktu, který se za použití ultrazvuku v ethyletheru. Po odstředění surový připravovaný produkt.

Oba podíly surového připravovaného produktu se spojí, triturují se v ethyletheru, odstředí a vysuší se. Získá se 3,625 g připravovaného produktu.

Stupeň B

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methy11-4-0-methy1-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-a-L1 yxohexopyranosy1)oxy]-8-methyl-4-(2-propeny 1oxy)-2H-l-benzopyran-2-onu

Do 200 mg kyseliny paratoluensu1fonové (APTS) se přidá 3,77 ml dihydro-(2H)-pyranu a 11 g produktu z předchozího stupně. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrahuje se methylenchloridem. Organické fáze se spojí a vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří k suchu, zbytek se trituruje ve směsi hexan-ethylacetát (3/1). Po odstředění k suchu se získá 8,40 g připravovaného produktu.

Stupeň C

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxý-5-C-methy1-4-0-methy1-2-0-( tetrahydro-2H-pyran-2-y1 )-a-L1yxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-2onu

Do roztoku 8,90 g produktu podle stupně B se přidá při teplotě O °C 5,88 ml isopropylaminu, 1,67 g tetrakistrifenylfosfinpalladia a 90 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 C a vlije se do směsi 50 mí vodného roztoku hydrogensíránu sodného a 100 ml směsi hexan/ethy1acetát (1/2). Vodná fáze se extrahuje směsí hexan/ethylacetát

99 · · ·· «* * V 9 9 9 9 99 9 9 · ··· »·· » · · » « * · · I k · * ······ k * · · k · · · *·« »» ·· ··· ·· ·· (1/2). Organické fáze se spojí a vysuší se, Rozpouštědla se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/methanol (95/5) jako elučního činidla. Získá se 2,50 g připravovaného produktu. rf = 0,22 CH2Cla/CHaOH (95/5).

Stupeň D

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrroI-2-karboxylove 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2-O-( tetrahydro-2H-pyran-2-y1 )-ot-Llyxohexopyranosy 1) oxy ] -4-hydroxy-S-methy l-3-[(methylthio)-acetyl]-2H-l-benzopyran-2-onu

Připraví se roztok obsahující 400 ml produktu ze stupně Ca 5 ml bezvodého dichlormethanu. Přidá se 67 μ.1 kyseliny 2-methylthiooctové, 280 mg 4-dimethylaminopyr idinu a 147 mg chlorhydrátu N- (3-dime thy1aminopropy1-N'-et hy1 karbod iiraidu. Směs se mícha 18 hodin při teplotě okolí a pak se zředí 100 ml ethylacetátu. Promyje se vodným roztokem hydrogensíránu sodného, vodou a solankou. Směs se vysuší, zfiltruje a zkoncentruje se k suchu. Získá se 401 mg produktu, který se Čistí chromatografií za použití systému chloroform/methanol (98/2) jako elučního činidla. Po vysušení se získá 324 mg připravovaného produktu.

rf= 0,68, eluční činidlo methylenchlorid/methanol (95/5).

Stupeň E:

3’-Ester kyseliny 5-methyl-IH-pyrro1-2-karboxylové 7-[{6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl )oxy]-4-hydroxy8-methyl-3-[ (methylthio)acetyl ]-2H-1 -benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 293 mg produktu ze stupně D a 10 ml methanolu se přidá 60 mg kyseliny paratoluensulfonové. Směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se zředí směsí ethylacetát/hexan (67/33) a promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličítanu sodného. Promyje se vodou a pak solankou.

44 · · * ·· ·· ό 4 · 4 4 44 4 4 4 4

44 · 4 ♦ fc 4 4 4

444 4 4 4 444444

44444· 4 4

444 4« 4» · ·♦ ··

Vysuší se a odpaří k suchu. Získá se 227 mg produktu, který se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi chloroform/methano1 (93/7) jako elučního činidla. Získá se 171 mg surového připravovaného produktu, který se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi chloroform/methanol (94/6) jako elučního činidla. Tak se izoluje připravovaný produkt. rf= 0,42 CHCI3/CH3OH (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-dó, ppm) δ

1,06 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (S, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,66 (d, IH, J = 10 Hz), 3,92 (AB, 2H,

J = 14,0 Hz), 4,19 (s, IH), 5,48 (dd, IH, J = 3,0 et 10,0

Hz), 5,70 (d, IH, J = 2,5 Hz), 5,74 (m, IH), 5,93 (m, IH),

6,79 (m, IH) , 7,26 (d, IH, J = 9,0 Hz) / 7,94 (d, IH, J = 9,0

Hz) , 11,66 (sl, IH) .

Příklad 2

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methy 1-ct-L- lyxohexopyranosy 1 )oxy]-3-(ethoxyacety1)-4-hydroxy-8-methy1-2H-1-benzopyran-2-onu

Stupeň A

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-a-Llyxohexopyranosy1)oxy]-3-(ethoxyacetyl)-4-hydroxy-8-methyl2H-l-benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 300 mg produktu připraveného ve stupni C předchozího příkladu se přidá 55 μΐ kyseliny 2-ethoxyoctové, 210 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 110 mg chlorhydrátu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylarbodÍ imidu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se 10% vodným roztokem hydrogensulfátu sodného, vodou a nakonec solankou. Organická fáze φ φφ φφ φφ φφφφ φ φφφφ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φ

ΦΦφ *· φφ

Φ φφ ·· φ φ · φ φ * φ ·· φ φ φ φ φ » φ φ φ φ φ » • φ φ φφ φφ se vysuší, zfiltruje a zkoncentruje. Získá se 362 mg produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchlorid/methanoi (97,5/2,5) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a směs se vysuší za sníženého tlaku a získá se 265 mg připravovaného produktu.

rf=O,3O methylcblorid/roethanol (95/5) jako eluent

Stupeň B

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyi-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-3-(ethoxyace ty 1}-4-hydroxy-8-methy1-2H-l-benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícho 245 mg produktu získaného ve stupni A a 10 ml methanolu se přidá 50 mg kyseliny p-tol uensU 1 f'onové. Směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí a zředí se směsí ethylacetát/hexan a promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promyje se vodou a solankou, vysuší se a odpaří k suchu. Získá se 163 mg produktu který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsí methylenchlorid/ methanol (92/8) jako elučního činidla. Získá se 116 mg produktu. rf=0,20 chloroform/methanol (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) 5

1,07 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,30 {S, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,56 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,66 (d, 1H,

J = 10’, 0 Hz), 4,18 (m, 1H) , 4,71 (sl, 2H) , 5,48 (dd, 1H, J =

3,0 et 10,0 Hz), 5,66 (sl, 1H), 5,72 (d, 1H, J = 5,0 Hz),

5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,21 (d, 1H) J = 9,0 Hz), 7,90

- - *-(d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,65 (sl, 1H), 15,25 (trěs large, 1H).

Příklad 3

3’-Ester (Z) kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-((6deoxy-5-C-methy1-4-0-methy]-a-L-lyxohexopyranosy1)-oxy)-4-hydroxy-3-(l-hydroxy-2-(2-pyridinylJethenyl)-8-methy1-2H-1-benzo20 • 99 ·· • · « 9 * * A • 99 9 9 • ♦ 9 9 9 9

9 9 9 9

999 99 99 9

99

9 9 9

9 9 9

999 999

9 • 9 99 pyran-2-onu

Stupeň A

3’-Ester (Z) kyseliny 5-methyI-ΙΗ-pyrro1-2-karboxylove 7-[(6deoxy-5-C-methy 1-4-0-tne thy 1 -2-0- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )-aL-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-(2-pyridinyl)ethenyl)-8-methyl-2H-1-benzopyran-2-onu

Postupuje se stejné jako ve stupni A předchozího příkladu a vychází se ze 300 mg produktu ze stupně C příkladu 1 a 100 mg chlorhydrátu kyseliny 2-pyr idyloctové._i:a získá se 135 mg připravovaného produktu.

fr = 0,64 methylench1orid/tetrahydrofuran (50/50) fr = 0,45 methylenchlorid/methanol (94/6)

Stupeň B

3’-Ester (Z) kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-((6deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-a-L-1yxohexopyranosy1)oxy)-4-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-(2-pyr id i ny1)etheny1)-8-me thy1-2H- 1-ben — zopyran-2-onu

Postupuje še stejně jako v posledním stupni příkladu 1 a získá se 29 mg připravovaného produktu ze 135 mg produktu připraveného ve stupni A.

rf=0,34 methylenchlorid/methanol (94/6).

RMN -protonová (300 MHz, DMSO-de ppm) δ

1,09 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 3,48 (s, 3H) , 3,66 (d, 1H, J.= 10,0 Hz), 4,16 (m, 1H), 5,49 (dd,

1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,93 (m,

1H) , 6,78 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 5,0 et 7,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,62 (dl, 1H, J = 8,0 Hz),

7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 7,5 et 8 Hz),

8,16 (d, 1H, J = 5 Hz), 11,65 (sl, 1H), 13,04 (m, 1H), 13,81 (m, 1H),

Příprava 3

7- Hydroxy 8-methyi 2-oxo-4-(fenylmethoxy)-2H-l-benzopyran-3ethylkarboxylát

Stupeň A

4-Hydroxy-8-methyl-2-oxo-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]-2H1 -benzopyran-3-e t hy 1 kar boxy 1 át

Do směsi 1,2 1 methylenchloridu a 120,65 g produktu připraveného ve stupni B přípravy 2 se přidá 106,7 g DMAP. Získaná směs se ochladí v ledové lázni a během 50 minut še přidá 57,1 ml ethylchlorformátu za udržování vnější teploty 5 °C. Znovu se přidá 26,6 g DMAP a 21 ml ethylchlorformátu, pak znovu 21,3 g DMAP a 8,4 ml ethylchlorformátu. Reakční směs se vlije do 1 litru molárního vodného roztoku 1M kyselého fosforečnanu sodného (NaHPO·»), pak se přidá práškovitý kyselý fosforečnan sodný k úpravě hodnoty pH na 6. Vodná fáze se ex.trahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí a promyjí se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Promyjí se vodou, dekatují se, zfiltrují se a vysuší. Získá se 144,63 g připravovaného produktu.

Stupeň B

8- Methy1-2-oxo-4-{f enylmethoxy)— 7 —[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1) oxy]-2H-l-benzopyran-3-ethy1 karboxylát

Během 1| hodiny při teplotě O ’C se přidá do roztoku obsahujícího 1,2 litru methylenchloridu, 120,90 g produktu připraveného v předchozím stupni, 54 ml benzylalkoholu a 109,1 g trifeny1fosfinu se přidá 76 ml dialkylazodikarboxylátu (DEAD). Po zfiltrování se směs vlije do 500 ml roztoku 1M kyselého fosforečnanu sodného. Extrahuje se methylchloridem, promyje, suší, zfiltruje a usuší se. Získá se 355,5 g produktu, který se vyjme do methylenchloridu. Směs se nechá reagovat přes noc v chladničce. Zfiltruje se, filtrát se odpaří a vysuší se.

9«

9 ·* ··

9999 99 99 9999

99 999 9999

999 9 9 9 99*999

999999 · 9

999 99 99 9*9 ·» *9

Získá se 324,7 g produktu, který se vyjme do isopropyletheru, míchá se, zfiltruje, promyje etherem a vysuší se. Odpaří se za sníženého tlaku a získá se 251 g surového produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití methylenchloridu a posléze systému methylenchlorid/ethylacetát (90/10) jako elučního činidla. Získá se připravovaný produkt.

Stupeň C

7-Hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-(fenylmethoxy)-2H-l-benzopyran-3ethylkarboxylát

Do 90 g produktu připraveného v předchozím stupni a 2 1 tetrahydrofuranu se přilije 1 litr IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolí. Přidají se 2 1 methylenchloridu, směs se promyje vodným 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a slanou vodou. Suší se a odpaří se k suchu. Produkt se nanese na ether, odstředí se, promyje se a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 59,8 g připravovaného produktu.

rf= 0,15 methylenchlorid/ethylacetát (95/5) .

Spektrum RMN DMSO

H v	6	6,89 ppm
H	z	OH	10,71	(s)	Ppm
H	z	methoxy	5,29	(s)	ppm
H	z	CH2CH3	4,33	(a)
H	z	CH2CH3	1,29
H	z	methylenu v 8	2,16	(s)	PPm

Příklad 4

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-{(6-deoxy-5-C-methy1-4-0-met hyΙ-α-L-1yxohexopyranosy1)oxy)-4-hydroxy- 8-me thy1-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-ethy1karbobátu φ φ φ φ φ φ φ - φ «φφ φφφ φ φ · φ»

Φ φ* φφφ φ φ «φ φφφ φφφ φφφ φ ·

Stupeň Α

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methy1-4-0-me thyΙ-α-L-1yxohexopyranosy1)oxy]-S-methy1-2-oxo-4-(feny1methoxy)-2H-l-benzopyran-3-ethy1karboxy1átu

Postupuje se stejně jako ve stupni A příkladu 1 a z produktů přípravy 1 a 3 se získá připravovaný produkt. rf= 0,55 ethylether/hexan 1/2.

Stupeň B

3’-Ester kyseliny 5-methy1-ΙΗ-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-me thy1-4-0-me thyΙ-α-L-1yxohexopyranosy1)oxy)-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-ethylkarboxylatu

Do roztoku obsahujícího 330 mg produktu připraveného ve stupni A a 10 ml absolutního ethanolu se přidá 35 mg 10% palladia na uhlí. Směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí pod mírným tlakem vodíku. Směs se zfiltruje, ethanol se odpaří k suchu, zbytek se trituruje v ultrazvuku v přítomností is;opropyletheru. Odstředí se a po vysušení se získá 189,4 mg připravovaného produktu.

rf=O,43 methylenchlorid/methanol (91/9)

R.MN protonová (300 MHz, DMSO-de , ppm) 6

1,07 (S, 3H), 1,30 (S, 3Ή) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,22 (S, 3H), 2,25 (s, 3Ή) , 3,48 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,18 (Sl, 1H), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,48 (dd, 1H,

J = 3,0 et 10-,0 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 5,73 (sl, 1H) ,

Ifc,

5,93 (t, 1H, J = 3 Hz),6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,23 (d,

1H, J = 9,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,66 (sl, 1H) .

Příklad 5

3’-Ester kyseliny 5-methy1-lH-pyrrol-2-karboxylové 3-acetyl7-((6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-α-L-lyxohexopyranos.v 1)oxy)24 .• 44 4* 4

444 4 4 · · ·

44 444

4««·· · · « 4 4 4 4 4

444 4« 44 44«

4« ··

4 4

4 ·

444 444

4 • 4 ··

4-hydroxy-8-methy1-2H-l-benzopyran-2-onu

Stupeň A

7- ((6-Deoxy-5-C-methy1-4-O-methyl-a-L-lyxohexopyranosy1)oxy)~

8- methyl-2-oxo-4-fenylmethoxy)-2H-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Do roztoku obsahujícího 1 g produktu připraveného ve stupni C příkladu i, 764 mg 4-dimethyiaminopyridi nu, 433 mg chlorhydrátu N-(3-dimethylamínopropyl)-N'-ethy1karbodiímidu a 20 ml dichlormethanu se přidá 136 μΐ octové kyseliny. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí a zředí se dichlormethanem. Výsledný roztok se promyje vodným 10% roztokem hydrogensu1 fátu sodného. Vysuší se, zfiltruje a zkoncentruje k suchu. Reakční směs se trituruje ve směsi hexan/ethylacetát (2/1). Odstředí se a vysuší se. Získá se 634 mg připravovaného produktu. rf= 0,63 methy1ench1 ořid/methano1 (94/6)

Stupeň B

3’-Ester kyseliny 5-methyl-IH-pyrrol-2-karboxylové 3-acetyl-* 7-((6-deoxy-5-C-methy1-4-O-methyl-a-L-1yxohexopyranosy1)oxy)4-hydroxy-8-methy1-2H-l-benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 568,4 mg produktu, připraveného ve stupni A, 20 ml methanolu a 15 ml methylenchloridu se přidá 80 mg kyseliny paratoluensulfonové. Směs se míchá čtyři hodiny pří teplotě okolí. Reakční směs se vlije do směsí methylenchloridu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhli či tanu sodného. ' Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Suší se, zfiltruje a zkoncentruje se k suchu za sníženého tlaku. Získá se 254 mg připravovaného produktu.

rf= 0,39 methylenchlorid/methano! (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-dů , ppm) δ • · ·· • · · · • · · · ··· ··· • · * «» ·· · «Φ · · · · ·· ♦ ·♦ · · · ·«··«· · ♦ Φ « · · ··· ·· ·· ···

1,06 (s, 3Η), 1,30 (S, 3Η), 2,22 (s, 3H), 2,24 (S, 3H) , 2,66 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,18 (sl,

1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3 et 9,5 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 5 Hz),5,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 6,79 (ϋ, 1H, J = 3,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz) , 11,66 (Sl, 1H), 15,44 (sl, 1H) .

Příprava 4

2-Methy1propy1 - 7-hydroxy-8-methy1-2-oxo-4-(f eny1methoxy)-2H-1benzopyran-3-karboxy1át

Stupeň A

Uhličitan [8-methy1-2-ΟΧΟ-7-[(t et rahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]2H-l-benzopyran-4-y]1-2-methylpropylu

Do roztoku obsahujícího 6,907 g produktu z přípravy 2 stupeň B a 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,96 ml triethylaminu, pak 3,57 ml isobuty1chlorformátu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě okolí, zředí se tetrahydrofuranem a promyje se vodným 10% roztokem hydrogensulfátu sodného. Reakční směs se vysuší a odpaří se k suchu. Trituruje se pod v 1 ivení u11razvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (2/1). Směs se odstředí a vysuší. Získá se 7,475 g produktu.

rf= 0,74 methylenchlorid/methanol (94/6).

Stupeň B

2-Methy1propy1-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-7-[(t etrahydro-2Hpyran-2-y1)oxy]-2H-l-benzopyran-3-karboxy lát

Do roztoku obsahujícího 7,30 g produktu, připraveného ve stupni A, v 50 ml dichlormethanu se přidá 2,37 g DMAP. Směs se míchá pět hodin při teplotě okolí. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje se 10% vodným roztokem hydrogensulfátu sodného, vysuší se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný produkt se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za «· • '00 0

0 0 0

000 000

0

0V 00 «· 00 0 000 · · 0··

00 0«0 « « 0 0 0 0 · • 0 · 0 « «0» 00 0« 000 použití systému hexan/ethylacetát (1/1). Rozpouštědla se odpaří k suchu. Získá se 3,0 g připravovaného produktu. rf= 0,38 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň C

2-Methy1propy1-8-methy1-2-oxo-4-f enylmethoxy-7-[(tetrahydro2H-pyran-2-y1)oxy]-2H-l-benzopyran-3-karboxylát

Do směsi obsahující 2,80 g produktu, připraveného v předchozím stupni, 928 μΐ benzylalkoholu a 2,34 g trifeny1fosfinu se přidá při teplotě O C 1,422 ml diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí. Přidá se 976 mg trifeny 1fosfinu a 585 pl dietylažodikarboxylátu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí. Zkoncentrovaný produkt se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (2/1) jako elučního činidla. Reakční směs se odpaří k suchu a získá se 2,18 g připravovaného produktu. rf= 0,25 hexan/ethylacetát (2/1).

Stupen D

2-Me thy1propy1-7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-(fenylmethoxy)-2H-1benzopyran-3-karboxy1át

Do roztoku obsahujícího 2,00 g produktu, připraveného v předchozím stupni, a 70 ml tetrahydrofuranu se přidá 35 ml vodného roztoku.. 1M kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 7 hodin při teplotě okolí. Zředí se směsí hexan/ethylacetát (1/1). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí hexan/ ěthylacetát (1/1). Organické fáze se spojí a promyjí se 1M roztokem hydrogenfosfátu sodného a vysuší se. Reakční směs se odpaří k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku ve směsi hexan/ethylacetát (4/1). Směs se odstředí, vysuší se a získá se 1,27 g produktu.

rf= 0,64 methylenchlorid/methanol (94/6).

Příklad 6

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-α-L-1yxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy- 8-methy1-2-oxo-2H-1-benzopyran-2-methy1propy i-3-karboxy1 átu

Stupeň A

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-S-methy12-oxo-4-(f enylmethoxy)-2H-1-benzopyran-2-met hy1propy1-3-karboxy 1 átu

Obdobným způsobem jako podle stupně A příkladu 1 z produktu přípravy 4 a z produktu přípravy 1 se získá připravovaný produkt.

Stupeň B

3’-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-S-met hy1-2-oxo-2H-l-benzopyran-2-methy1propy1-3-karboxy1átu

Do roztoku obsahujícího 430 mg produktu, připraveného ve stupni A, 4 ml ethanolu a 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 50 mg 10% palladia na uhlí. Směs se míchá tři hodiny v prostředí

4! vodíku a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti isopropyletheru a odstředí se. Produkt se vysuší a získá se 279 mg připravovaného produktu.

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) δ

0,94 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,10 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 1,92 (m, 2H), 2,17 (S, 3H), 2,25 (S, 3H), 3,47 (S, 3H), 3,64 (d,

1H, J = 10,0 Hz), 3,89 (d, 2H, J » 6,5 Hz), 4,15 ím, 1H) ,

5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,54 (sl, 1H), 5,64 (d,

1H, J = 5.0 Hz), 5,92 (m, 1H) , 6,77 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J - 9,0 Hz), 11,66 (sl, 1H).

'·· ·· * · · · • · · · * ··« «+» • · • · • · ··

Příklad 7

7-C(3-0-(Aminokarbony1-6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methyΙ-α-Llyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methy1-2H-1-benzopyran2-methy1propy1-3-karboxy1át

Stupeň A

7- [(ó-Deoxy~5-C-met hy1-4-O-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]8- methyl-2-oxo-4-(f enylmethoxy)-2H-l-benzopyran-2-methy1propy 1-3-karboxy lát

Obdobným způsobem jako podle stupně A příkladu 1 se získá z 6-deoxy-5-C-methy 1-4-0-rnethy 1-L-lyxohexopyranosy a ze 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-(f enylmethoxy)-2H-1-benzopyran-2-methy1propy1-3-karboxylátu připravovaný produkt.

rf= 0,22 hexan/ethylacetát (1/2).

Stupeň B

7-[(2,3-0-Karbony1-6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8-methyl-2-oxo-4-(fenylmethoxy)-2H-l-benzopyran-2-met hy1propy1-3-karboxy1át

Na teplotu zpětného toku se zahřeje roztok obsahující 700 mg produktu připraveného ve stupni A, 408 mg karbonyldiimidazolu a 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku a zředí se 50 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2). Promyje se vodným 1M roztokem dihydrogenfosfátu sodného. Vysuší se, zfiltruje a odpaří se k suchu. Získaný produkt se podrobí chromatografií za použití systému hexan/ethylacetát (1/1). Získá se 530 mg připravovaného produktu.

rf= 0,63 hexan/ethylacetát (1/2).

Stupeň C

7-[(2,3-0-Karbony1-6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosy 1)oxy]-4-hydroxy-8-methy1-2-oxo-2H-l-benzopyran-2-met- zy • ** ·· · »® » * * ··· • «· · · · ·»♦»»» * ♦ ♦ ♦ * » · ··· ·« ·· ··* ·· ·· • · · · • ♦ · · •·· »·· • * «· ι· hylpropyl-3-karboxylát . Při teplotě okolí se míchá jednu hodinu v prostredá vodíku směs obsahující 4 ml ethanolu, 2 ml tetrahydrofuranu a 300 mg produktu připraveného v předchozím stupni. Zfiltruje se, promyje se tetrahydrofuranem, reakční směs se odpaří k suchu a získaný produkt se trituruje za působení ultrazvuku v přítomnosti ethyletheru. Odstředí, se a vysuší. Získá se 180 mg produktu.

rf= 0,52 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň D

7-((3-0-(Aminokarbony 1)-6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-a-Llyxohexopyranosy1)oxy)-4-hydroxy-8-methy1-2H-1-benzopyran2-me thylpropyl-3-karboxylát

Do roztoku obsahujícího 506 g předchozího produktu ze stupně C a 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 15 ml kapalného amoniaku. Amoniak se nechá odpařit. Roztok se vlije do směsi te.trahydrofuranu/ethylacetát/hexan (5/3/2). Promyje se 10% vodným roztokem hydrogensulfátu sodného, vysuší se a ocpaří se k suchu, Zbytek se trituruje za působení ultrazvuku v přítomnosti isopropyletheru. Odstředí se a vysuší. Získá se 310 mg produktu.

rf= 0,25 methylenchlorid/methanol (91/9)

RMN protonová (400 MHz, DMSO-de, ppm) 6

0,98 íd, 6H, J = 6,5 Hz), 1,02 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,18 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3,47 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 3,47 (s, 1H), 4,08 (tl, 1H, J = 2,5 Hz) , 4,11 (d, 2H,

J = 6,5 Hz), 5,14 (dd, 1H, J = 5 et 10,3 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,61 <sl, 2H), 7,19 íd, 1H, J = 9 Hz) , 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz).

• 44 »4

9 9 9 9

99 » · » 1 4 4 4 4

4 4 4 4

444 «4 44 « 44 «4

4 4 ··

4 4 4 4 « J 4*4 «·»

4 4

144 44 >4

Příprava 5 (E) 3-[1-((2-Bromethoxy)ímino)ethy1]-7-hydroxy-8-methy1-4-(2propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on

Stupeň A (E) 3—[1—((2-Bromethoxy)imino)ethyl]-4-hydroxy-8-methy1-7[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-2H-l-benzopyran-2-on

Na teplotu zpětného toku se zahřeje v průběhu jedné hodiny směs 3,183 g produktu připraveného ve stupni A přípravy 7, 4,418 g bromethylbromhydrát-O-hydroxylaminu a 2,94 g octanu draselného ve 20 cm³ ethanolu. Ethanol se odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu v přítomnosti 50 ml vodného roztoku dihydrogenfosfátu sodného. Vysuší se, odpaří se methylenchloreid a zbytek se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (2/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se vysuší. Získá se 2,00 g produktu.

rf= 0,57 methylenchlorid/methanol (94/6)

Stupeň B (E) 3 — [1 — ((2-Bromethoxy)imino)ethyl]-7-hydroxy-8-methyl-4-(2propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on

Při teplotě 0 °C se přidá 914 μΐ diethylazodikarboxylátu do roztoku obsahujícího 1,96 g produktu připraveného v předchozím stupni, 360 μΐ allyialkoholu, 1,401 g trifenylfosfinu a 30 ml dichlormethanu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí, přidá se při teplotě 0 °C 180 μΐ allyialkoholu, 700 mg trifenylfosfinu a 457 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá ještě dvě hodiny při teplotě okolí, zkoncentruje se a podrobí se chromatografi i na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (4/1) jako elučního činidla. Získají se 2,0 g produktu, který se vlije do 40 ml tetrahydrofuranu. Přidá se

4 • · *4 ·

4« * « • ·

4«

44 • · 4 4 • 4 4 4 • 444 444 ·

4 1« ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí. Směs se zředí 30 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2). Organické fáze se spojí, promyjí se vodným roztokem díhydrogenfosfátu sodného, vysuší se, zfiltrují a zkoncentrují. Zbytek se trituruje za působení ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (3/1), zfiltruje se a vysuší. Získá se 1,17 g připravovaného produktu.

rf=0,28 hexan/ethylacetát (4/1).

Příklad 8

3’-Ester (E) kyseliny 5-methy1-ΙΗ-pyrrol-2-karboxylové 3 —[ 1 — [(2-bromethoxy)imino)ethyl]-7-[(6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methyl-a-L-1yxohexopyránosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-on

Stupen A

3’-Ester (E) kyseliny 5-methy1-lH-pyrrol-2-karboxylové'3-[1((2-bromethoxy)imino)ethyl]-7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methy1-a-L-1yxohexopyranosy1)oxy]-8-methy1-4-(2-propěny 1oxy)2H-l-benzopyran-2-onu

Při teplotě 0 °C se přikape 58Q μΐ diethylazodikarboxylátu do směsi obsahující 1,12 g produktu připraveného ve stupni A přípravy 5, 1,015 g produktu přípravy 1, 890 mg trifenylfosfinu a 15 ml dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a přidá se 450 mg trifenylfosfinu a 295 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá jednu hodinu a znovu se přidá 300 mg trifenylfosfinu a 196 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá jednu hodinu, zkoncentruje se a podrobí se dvakrát chromatografii na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (2/1) jako elučního činidla. Reakční směs se odpaří k suchu. Získá se 862 mg připravovaného produktu.

- '32*- —

9 9 9 · • 9 9 9 • 9 · · * • · · ·

9 9 * 9 9 «

9 9 9 • 9

Φ

Stupeň Β

3’-Ester (Ε) kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 3—[1 — [(2-bromethoxy)iminojethyl]-7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methy1-α-L-1yxohexopyranosy i) oxy]-4-hydroxy-8-methy1-2H-1-benzopyran-2-onu

Produkt se získá z produktu připraveného v předchozím stupni způspbem podle příkladu 1 stupeň C. rf= 0,28 ethylether/hexan 2/1 RMN protonová (300 MHz, DMSO-dt, ppm) ó

1,08 (s, 3H), 1,30	(S,	, 3H) ,	2,24	(s,	, 3H)	, 2	,25	(s,	3H), 2,	28
(s, 3H), 3,47 (s,	3H) ,	, 3,65	(d,	1H,	J =	9,5	Hz)	, 3,	74 (t,	2H,
J = 5,5 Hz), 4,17	(m,	1H) ,	4,48	(t,	2H,	J =	5,5	Hz)	, 5,48
(dd, 1H, J = 3 et	9,5	Hz) ,	5,64	(d,	1H,	J =	2,5	Hz)	, 5,71	(m,

1H), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,66 (sl, 1H), 13,14 (ml, 1H).

Příklad 9

3^?-Ester (E) kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6deoxy-5-C-methy1-4-O-methy11yxohexopyranosy1)oxy]-3-(l(2-dimethylamino Jethoxy)imino)ethy1-4-hydroxy-8-methy1-2H-1benzopyran-2-onu

Do 150 mg produktu podle příkladu 8 ve 2 ml bezvodého dimethy1formaidu se přikape 10 mg tetrabutylamoniumjodidu a roztok 53 mg 4-dimethylaminu v 1 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá čtyři hodiny při teplotě okolí a vlije se do směsi 50 ml systému tetrahydrofuranu/ethylacetát/hexan (2/2/1) a 50 ml vody. Vodná fáze se extrahuje, organická fáze se promyje, vysuší a odpaří se k suchu. Trituruje se pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti isopropyletheru. Odstředí se, vysuší a získá se 55 mg připravovaného produktu.

rf= 0,10 methylenchlorid/methanol (91/9)

- 33 · · · » φ · * ♦ » Φ I » φφφ '

I · Φ 1 «φ φφ Κ Φ Φ I φφφ φ φ I

RMN protonová (400 MHz, DMSO-de, ppm) δ

1,09 (s, 3Η) , 1,29 (s, 3Η), 2,06 (s, 3Η), 2,25 (s, 3Η) , 2,19 ' (s, 3Η), 2,86 (s, 6Η), 3,36 (1, 2Η) , 3,47 (s, 3Η) , 3,64 (d,

IH, J = 9,5 Hz), 4,15 (m, 1Η) , 4,34 (1, 2H), 5,48 (dd, IH,

J = 2,5 fet 9,5 Hz), 5,63 (1, IH), 5,93 (1, IH), 6,78 (1, IH), 7,00 (ml, IH), 7,75 (ml, IH) .

Pří klady 10, 11, 12, 13

Postupuje se jako podle příkladu 9 a získají se následující Sloučeniny:

3’-ester (E, kyseliny 5-methy1-ΙΗ-pyrro1-2-karboxylove 7-[(6deoxy-5-C-methy1-4-O-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-met hy1-3-(1-((2-(4-morfolinyI)ethoxy)imino)ethy1-2H-1benzopyran-2-on rf= 0,33 methylenchlorid/methanol (91/9).

RMN	protonová	(300	MHz,	DMSO	-d6 ,	ppm)	δ
1,10	(s,	3H) ,	1,30	ts,	3H) ,	2,03	(s,	3H), 2,19	(S,	3H), 2,22
(s,	3H) ,	3,25·	-3,42	(1,	4H) ,	3,47	(S,	3H), 3,63	(d,	IH, J =
9,5	Hz) ,	4,02	(1,	SH) ,	4,14	(sl,	IH) ,	4,34 (1,	2H) ,	5,48 (dd,

IH, J = 3 et 9,5 Hz), 5,54 (d, IH, J = 2 H2), 5,64 (d, IH,

J = 4,S Hz), 5,93 (t, IH, J = 3,0 Hz), 6,77 (t, IH, J = 3,0 Hz), 7,03 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,75 (d, IH, J = 8,5 Hz),

II, 66 (sl, IH).

3’-ester (E, kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6deoxy-5-C-met hy1-4-O-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-3-[ l-[[2-(4-hydroxy-l-piperidinyl)ethoxy]imino]ethyl]-8methyl-2H-l-benzopyran-2-onu rf= 0,05 methylenchlorid/methanol (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) δ

- '34'

1,10 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 1,70-2,25 (m, 4H), 2,02 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H), 3,34 (m, 6H) , 3,47 (s, 3H), 3,63 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,87 (sl, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 4,34 (sl, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 9,5 Hz), 5,53 <d, 1H, J = 2 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,92 (t, lH, J = 3,0 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,66 (sl, 1H).

3’-ester (E) kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6 deoxy-5-C-met hy1-4-O-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-3- [1-((2-(1H-imidazol-2-yl)thio]ethoxy]imino]ethyl]-8methyl-2H-l-benzopyran-2-onu rf= 0,20 methylenchlorid/methanol (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-dé, ppm) 5

1,09 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) 2,23 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 3,38 (m, 2H), 3,48 (s, 3K), 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,17 (dd,

1H, J = 2,0 et 3,0 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 9,5 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,93 (t, 1H„ i J = 3,0 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,16 (d, lH, J = 9,0 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,66 (S, 1H).

3’-ester (E) kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karhoxylové 7-((6 deoxy-5-C-methy1-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy- 8-methy1-3-(1-((2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)et hoxy]imi no]et ’ hy1]-2H-l-benzopyran-2-onu rf= 0,36 methylenchlorid/methanol (91/9).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) δ il,07 (s, 3H) , 1,30 (S, 3H), 2,14 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 3,47 : (S, 3H) , 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,17 (s, lH), 4,51 (m, :4H), 5,48 (dd, 1H, J = 2,5 et 9,5 Hz), 5,64 (d, lH, J = 2 Hz), 5,72 (1, 1H), 5,93 (sl, 1H) , 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (s,

1H), 8,54 (S, 1H), 11,66 (1, 1H).

• ·

I 4 • · • *

00 ' ·· 0 • · 0 *00 000

0 «0

Příprava 6 (E) 3-[2-Ethoxy-l-(methoxyimi no) ethyl]-7-hydroxy-8-methyl-4(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on

Stupeň A (E) 3-(Ethoxyacetyl)-4-hydroxy-8-methyl-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]-2H-1-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 5,00 g 4-hydroxy-8-methy1-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2H-l-benzopyřan-2-onu, 7,30 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,816 g chlorhydrátu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu se přidá 2,21 ml kyseliny ethoxyoctové. Směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí, zředí se methylenchloridem, promyje se vodným roztokem dihydrogenfosfátu sodného a pak solankou. Směs se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a odpaří k suchu. Získaný produkt se trituruje ve směsi hexan/ethylacetát (4/1). Odstředí se a vysuší, čímž se získá 5,40 g připravovaného produktu.

Stupeň B (E) 3-[2-Ethoxy-l-(methoxyimino)ethylj-4-hydoxy-8-methy1-7[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]-2H-l-benzopyran-2-on

Na teplotě zpětného toku se udržuje dvě hodiny směs 2 g produktu z předchozího stupně, 922 mg chlorhydrátu methoxyla^ minu, 1,62 g octanu draselného a 20 ml ethanolu. Ethanol se odpaří k suchu. Získaný produkt se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (1/1) jako elučního činidla, pak za použití'systému methyIenchlorid/ methanol (94/6). Rozpouštědla se odpaří a po vysušení se získá 1,014 g připravovaného produktu.

rf= 0,22 methylenchlorid/methanol (94/6) • 9 9 • · * 9 · 9 9

36'9 9·.

·· 99

9,^,9 «| 9

9 9 9

99 9 99 9

Stupeň C (E) 3-[2-Ethoxy-1-(methoxyimino)ethyl]-8-methy1-4-(2-propeny 1oxy)-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]-2H-l-benzopyran-2-on

Do směsi obsahující 1 g předchozího produktu, 208 μΐ allylakoholu, 804 mg trifenylfosfinu a 15 ml methylenchloridu se přidá při teplotě O °C 534 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí, přidá se 402 mg trifenylfosfinu, 104 μΐ a 11y1 a 1 koholu a 267 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí, zkoncentruje se za sníženého tlaku a podrobí se chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (2/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a po vysušení se získá 672 mg produktu.

rf= 0,60 hexan/ethylacetát (1/2)

Stupen D (E) 3-[2-Ethoxy-1-(methoxyimino)ethy1]-7-hydroxy-8-methyl-4(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 650 mg předchozího produktu ve 12 ml tetrahydrofuranu se přidá 12 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 6 hodin při teplotě okolí, zředí se 50 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2) a extrahuje se směsí hexan/ethylacetát (1/2). Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem dihydrogenfosfát sodného, vysuší se, zfiltrují a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (3/1). Odstředí se a po vysušení se získá 410 mg připravovaného produktu.

rf= 0,50 hexan/ethylacetát (1/1)

Příklad 14

3’-Ester (E) kyseliny-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6deoxy-5-C-methy1-4-0-methyl-α-L-1yxohexopyranosy1)oxy]-3-(24 • · • «►'l· r·»^· M- v+.

>n- ri».

· • 4

4* «

• 4 • 4

4

4 ·

• 4 ·4 • · 0 4 4 4 0 4

4

4« ethoxy-l-(methoxyimino)ethy1)-4-hyroxy-8-methy1-2H-1-benzopyran-2-onu

Stupeň A

3’-Ester (E) kyseliny-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6deoxy-5-C-methy1 -4-0-methy1-a-L-1yxohexopyranosy1)oxy]-3-(2etboxy-l-{methoxyimino)ethyl)-8-methy1-4-(2-propenyloxy)-2H1 - benzopyran-2-onu

Způsobem podle příkladu 1 atupeň 1 se z produktu přípravy a z produktu přípravy 6 získá připravovaný produkt.

rf= 0,41 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň B

3’-Ester (E) kyseliny-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6deoxy-5-C-methy1-4-0-methyl-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-3-(2ethoxy-1-(methoxyimino)ethy1)-4-hydroxy-8-methy1-2H-1-benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 170 mg předchozíko produktu, 188 μΐ diisopropylaminu a 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 31 mg tetrakistrifenylfosfinpalladia. Směs se míchá 20 minut při teplotě O °C a vlije se do 25 ml 10% vodné směsi hydrogensulfátu sodného a 50 ml roztoku hexan/ethylacetát (1/4). Organická fáze se promyje, vysuší se, zfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytek sě podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému dichlormethan/5% methanol jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se trituruje podvlivem ultrazvuku v přítomnosti ethyletheru. Odstředí se a po vysušení se získá 72 mg připravovaného produktu.

rf= 0,41 hexan/ethylacetát (1/1)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) S 0,96 (t, J = 7,0 Hz), 1,03 (t, J = 7,0 Hz), 1,08 (s), 1,29 (S), 2,20-2,30 (m) , 3,30 (m), 3,47 (s), 3,50 (m) , 3,65 (d,

J = 10 Hz), 3,76 (S), 3,87 (s), 4,16 (m) , 4,23 (s), 4,42 (s) , 5,48 (dd, J = 3 et 10 Hz), 5,60 (m),'5,68 (d, J = 5,0 Hz) , 5,93 (m) , 6,78 (m) , 7,10 (d, J = 9,0 Hz), 7,16 (d, J= 9,0 • · ·· ·· • · «: · • * * · • ··· ·*· • * • » · ·

Příprava 7 (E) 7-Hydroxy-3-[1-(methoxyimi no)ethyl]-8-methy1-4-(2-propeny loxy)-2H-l-benzopyran-2-on

Stupeň A

3-Acety1-4-hydroxy-8-methyl-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1 )oxy]2H-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 10,00 g produktu stupně B přípravy 2, 14,59 g 4-dimethylaminopyridinu a 7,63 g chlorhydrátu N(3-dimethylaminopropy1)-N'-ethylkarbodiimidu se přidá 2,39 ml octové kyseliny. Směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí. Znovu se přidá 4,86 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,82 g chlorhydrátu N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu a směs se míchá dalších 16 hodin. Zředí se dichlormethanem a promyje se 10% vodným roztokem hydrogensu1 fátu sodného. Reakční směs se vysuší, zfiltruje a odpaří k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (2/1). Odstředí se a po vysušení se získá 10,04 g žádaného produktu. rf= 0,79 methylenchlorid/methanol (95/5).

Stupeň B (E) 4-Hydroxy-3-[l-(methoxyimino)ethyl]-8-methy1-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]-2H-l-benzopyran-2-on

Na teplotě 80 °C se podobu 30 minut udržuje směs 1,7 g produktu z předchozího stupně, 892 mg methoxylaminchlorhýdrátu, 1,151 g octanu draselného a 20 ml ethanolu. Směs se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do methylenchloridu v přítomnosti vody. Promyje se vodným roztokem dihydrogenfosfátu sodného (1M), vysuší se, zfiltruje a odpaříse k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (4/1). Po vysušení se získá 1,6 g produktu.

rf= 0,28 methylenchlorid/methanol (99,5/0,5).

• · « ·

Stupeň C (E) 3-[1-(Methoxyimino)ethy1]-8-methyl-4-(2-propeny1oxy)-7[ (tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]-2H-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 1,56 g produktu stupně B, 366 μΐ a 1 ly1alkoholu, 1,413 g trifeny1fosfinu a 15 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C 937 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Přidá se 706 mg trifenylfosfinu, 183 μΐ allylalkoholu a 468 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchádalší dvě hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se zkoncentruje a podrobí se chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (4/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se vysuší. Získá se 1,00 g připravovaného'produktu.

rf= 0,38 hexan/ethylacetát (4/1).

Stupeň D (E) 7-Hydroxy-3-[1-(methoxyimino)ethy1]-8-methyi-4-(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 1 g produktu připraveného ve stupni C a 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 10 ml vodného ÍM roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 7 hodin při teplotě okolí. Zředí se 50 ml směsi hexan/ethylacetát (1/1), fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí hexan/ethylacetát (1/1) Organické fáze se spojí a promyjí se roztokem ÍM dihydrogenfosfátu sodného, vysuší se, zfiltrují a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje směsí hexan/ethylacetát (4/1). Po vysušení se získá 770 mg produktu.

Příklad 15

3’-Ester (E) kyseliny-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6deoxy-5-C-methy1-4-0-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-3-(1-(methoxyimino)ethyl)-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu

99

9 ‘ 9

9 9

999 999 • · ·· ··

4U ♦ ·* · *11 « · » » · • 99 9 9 9 • » · · · · · • 9 9 9 9 · ««· · · ·β 9 · 9

Stupeň A

3’-Ester (E) kyseliny-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7—[(6— deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-3-(1(methoxyimino,ethy1}-8-methy1-4-(2-propeny 1oxy)-2H-1-benzopyran-2-onu

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 a ze 455 mg produktu připraveného v přípravě 7 a 539 mg produktu připraveného v přípravě 1 se získá se žádaný produkt.

rf= 0,33 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň B

3’-Ester (E) kyseliny-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7—[(6deoxy-5-C-methyi-4-0-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-(l-(methoxyimino)ethyl)-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu

Do 6 ml tetrahydrofuranu a 380 mg předchozího produktu se přidá při teplotě O ’C 460 ul diisopropy1 aminu a pak 75 mg tetrak istrifeny1fosfinpa11 ad i a. Směs se míchá 20 minut při teplotě O °C a vlije se do směsi 10% roztoku hydrogensulfátu sodného a systému tetrahydrofuran/hexan/ethylacetát (1/1/1). Fáze se Oddělí, vodná fáze se extrahuje směsí tetrahydrofuran/ hexan/ethylacetát (1/1/1). Organické fáze se spojí, vysuší se, zfiltrují se a odpaří, se k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti isopropyletheru. Reakční směs se odstředí, vysuší se za sníženého tlaku a tak se získá 180 mg připravovaného produktu.

rf= 0,35 methylenchlorid/methanol (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 6

1,08 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (S, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 3,95 (S, 3H>, 4,17 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H) , 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d,' 1H, J = 9,0 Hz), 11,65 (sl, 1H), 13,69 (ml, 1H).

• φφ · * ií 5 Φ Φ Φ • ·· · ·

Φ Φ · · · · « Φ * Φ · • ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Φ ΦΦ ΦΦ

Φ Φ · · » Φ

Φ Φ « Φ ·

Φ φ ·Φ Φ· Φ • · Φ • ΦΦ Φ· ΦΦ

Příprava 8 (Ε) 7-Hydroxy-3-[(methoxyíminoJmethyl]-8-methy1-4-(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on

Stupeň A

4-Hydroxy-8-methy1-2-oxo-7-[(tet rahydro-2H-pyran-2-y1-oxy]2H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd

Při teplotě okolí se přidá 700 μΐ mravenčí kyseliny do roztoku obsahujícího 75 ml methylenchloridu, 5,0 g produktu připraveného ve stupni B přípravy 2, 6,625 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,825 g chlorhadrátu N-(3-dÍmethy1aminopropy1)-Ν'ethyl karbodi imidu . Směs se míchá 16 hodin, zředí se díchlormethanem, promyje se vodným 10% roztokem hydrogensulfátu sodného a pak roztokem 1M hydrogensulfátu sodného. Vysuší se, zfiltruje a odpaří k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti etheru, odstředí se a po vysušení se získá 4,04 g připravovaného produktu.

Stupeň B (Έ) 4-Hydroxy-3-[(methoxyímino)methyl]-8-methyl-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1) oxy-2H-l-benzopyran-2-on

Na teplotě zpětného toku se udržuje 1 hodinu směs obsahující 2,0 g produktu připraveného ve stupni A, 1,08 g chlorhydrátu methoxylaminu, 1,93 g octanu draselného a 20 ml ethanolu. Reakční směs se odpaří k suchu, získaný produkt se rozpustí ve směsi dichlormethanu a vody (100 ml/100’ ml). Směs se promyje zředěným roztokem kyselého fosfátu sodného a vysuší se. Zbytek se odpaří, trituruje se pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti ethylacetátu, odstředí se a vysuší. Získá se 1,90 g připravovaného produktu.

Stupeň C (E) 3-[(Methoxyimino)methyl]-8-methy1-4-(2-propeny1oxy-7-

• 4 · 44 · · · · *. ,-^IW • · · · 4 • 4 4 4· 44 4 • · · • fl 4 · · 44 [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-2H-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 1,80 g produktu připraveného v předchozím stupni, 441 μΐ allylalkoholu, 1,70 g trifenylfosfinu a 15 ml methylenchloridu se přidá při teplotě O °C 1,02 ml diethylazodikarboxylátu. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě okolí. Při teplotě O “C se přidá 845 mg tri feny 1fosfinu, 220 μΐ allylaíkoholu a 564 μΐ DEAD. Směs se míchá dvě hodiny, zkoncentruje se za sníženého tlaku a podrobí se chromatografii na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethy1acetát (3/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří, směs se vysuší a získá se 1,60 g produktu.

Stupen D (E) 7-Hydroxy-3-[(methoxyimino)methy1]-8-methy1-4-(2-propeny1oxy-2H-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 1,60 g produktu připraveného v předchozím stupni a 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 20 ml vodného 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Roztok se míchá 6 hodin při teplotě okolí. Reakční roztok se zředí 30 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí hexan/ethylacetát (1/2). Organiocké fáze se promyjí 1M roztokem hydrogenfosfátu sodného, vysuší se, zfiltrují a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (3/1), odstředí se a po vysušení se získá 920 mg připravovaného produktu.

rf= 0,47 hexan/ethylacetát (1/2)

Příklad 16

3’-Ester (E) kyseliny-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6deoxy-5-C-methy1-4-0-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methy1-3-((methoxyimino)methyl-2H-l-benzopyran-2-onu

43'

Φ *9 ΦΦ «99 Λ 9 • «9 · • · Φ ·

Φ * Φ ·

ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ

ΦΦ ΦΦ • Φ < Φ Φ · • Φ Φ Φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ

Φ · Φ

ΦΦΦ ΦΦ Φ«

Stupen Α

3’-Ester (Ε) kyše 1iny-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7 — [(6— deoxy-5-C-methy1-4-O-methyΙ-α-L-1yxohexopyranosy 1 )oxy]-3[{methoxyimino)methy1]-8-methy1-4-(2-propeny1oxy,-2H-l-benzopyran-2-onu

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 a z produktu přípravy 8 a z produktu přípravy 1 a získá se žádaný produkt. rf= 0,34 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň B

3’-Ester (E) kysel iny-5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6deoxy-5-C-met hy1-4-0-methy1-α-L-1yxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methy1-3-((methoxyimino)methyl-2H-l-benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 430 mg produktu připraveného ve stupni A, 533 μΐ di isopropy1 aminu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0 C 87 mg palladiumtetrakistrifeny1fosfinu. Míchá se 20 minut při teplotě 0 C a reakční směs se vlije do 50 ml vodného roztoku hydrogensu1fátu sodného, a 50 ml systému hexan/ethylacetát (1/2). Reakční směs se promyje a vysuší, zfiltruje se a zkoncentruje k suchu. Získaný produkt se podrobí chromatografi i na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/methanol (95/5) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří, zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti ethyletheru, odstředí se a po usušení se získá 176 mg připravovaného produktu.

rf= 0,34 hexan/ethylacetát (1/1)

RMN protonová (300 MHz, DMS0-d6, ppm) δ

1,08 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,47 (S, 3H), 3,65 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 4,16 (m,

1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,61 (d, 1H, J 2,0 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,35 (s, 1H), 11,66 (Sl) .

« 4· 49 9

4 4 9 9 ·*

99 9 9 9

4 9 9 9 9 • 9 4 4 9 f

4«· 94 9· ·»·

9« »9

4.99 9

9 9 »

949 949

9

9«

Příklad 17

3’-Ester kyseliny cyklopropylkarbaminové 3-acetyl-7-[(6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-α-L-1yxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy ]-8-met hyl-2H-l-benzopyran-2-onu

Stupeň A

- [ (6-Deoxy-5-C-methy1-4-0-met hyl-α-L-1yxohexopyranosy 1 ) oxy]8-methy1-4-(2-propenyloxy)-2H-1-benzopyran-2-on

Do směsi obsahující 8,50 g produktu přípravy 2, 8,44 g 6deoxy-5C-methy1-4-0-methy1-L-lyxohexopyranosy, 11,52 g trifenylfosfinu, 100 ml dichlormethanu a 20 ml tetrahydrofuranu se přikape 8,10 ml diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí a přidá se 5,70 g tri feny 1fosfinu a 4,05 ml diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá pres noc při teplotě okolí. Produkt se koncentruje, čistí se chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/aceton (90/10). Směs se odpaří, vysuší a získá se 8,304 g připravovaného produktu.

Stupeň B

7-[ ( 2,3-0-Karbonyl-6-deoxy-5-C-methy 1-4-0-methy 1-ot-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8-raethy1-4-(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-on

Na teplotě zpětného toku se udržuje 30 minut směs 2 g produktu připraveného ve stupni A a 1,995 g karbonyldiimidazolu. Směs se ochladí a zředí 100 ml systému tetrahydrofuran/ethylacetát (1/1). Promyje se vodou, vysuší se, zfiltruje a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v methylenchlořidu a podrobí se chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/aceton (9/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a získá se 1,32 g připravovaného produktu.

rf= 0,69 methylenchlorid/CH3C0CH3 (90/10).

Φ φφ ·* Φ φφ φ * · φ ΦΦ • Φφ ΦΦΦ

ΦΦΦΦΦΦ Φφ Φ φ Φ Φ φ Φ

ΦΦΦ ·Φ ΦΦ ΦΦΦ • Φ φφ * φ · φ φ φ φ φ

ΦΦΦ «·φ • φ φφ Φφ

Stupeň C '

7-[(2,3-O-Karbony 1-6-deoxy-5-C-me thy 1-4-0-me thy 1—ct—L— lyxohexopyranosy1) oxy ]-4-hydroxy-8-methy1-2H-l-benzopyran-2-on

Do směsi obsahující 1 g produktu připraveného v předchozím stupni a 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 1 ml isopropylaminu. Přidá se 267 mg tetrakistrifeny 1fosfinpalladia. Míchá se 30 minut při teplotě O “C, přidá se 10 ml sirného etheru a zfiltruje se. Získá se produkt pouze na filtru. Odstředí se, promyje se směsí ethylether/tetrahydrofuran (1/1). Po vysušení se získá 880 mg produktu, který se vlije do 75 ml směsi tetrahydrofuran/ethylacetát/hexan (2/2/1). Vodná fáze se extrahuje směsí rozpouštědel. Organické fáze se spojí, vysuší, zfiltrují a odpaří. Získá se 726 mg připravovaného produktu.

Stupeň D

3-Acety1 7-[(2,3-O-karbony 1-6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-a-Llyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methy1-2H-1-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 1,29 g produktu získaného ve stupni C, 1,344 g 4-dimethylaminopyridinu, 719 mg chlorhydrátu N(3-dimethy1aminopropy1)-N'-ethy1karbodiimidu a 15 ml dichlormethanu se přidá 225 μΐ octové kyseliny. Směs se míchá 6 hodin při teplotě okolí a zředí se 50 ml methylenchloridu. Promyje se vodným 10% roztokem hydrogensu1fátu sodného a vysuší se. Rozpouštědla se odpaří a směs se podrobí -chromatografi i na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/methanol (98/2) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a směs se vysuší. Získá se 1,18 g připravovaného produktu.

rf= 0,73 methylenchlorid/methanol (94/6).

Stupeň E

3'-Ester kyseliny cyk1opropy1karbaminové 3-acetyl-7-[(6-deoxy5-C-methy1-4-0-methyI-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8methy1-2H-1-benzopyran-2-onu «

• * • »

- - _ . . ♦ j · · · « t · ··· *· ·* ··· ·’ i *· i i »·* ···

Do roztoku obsahujícího 1,137 g produktu získaného ve předchozím stupni a 5 ml dimethy1formamidu se přidá 783 μΐ DBUT a 362 μΐ c.vklopropylaminu. Směs se míchá 3 hodiny a přidá se 1S1 μΐ cyklopropylaminu. Směs se míchá 3 hodiny a vlije se do 80 ml směsi hexan/ethylacetátu (1/2.) v přítomnosti vodného roztoku hydrogensu1 fátu sodného a extrahuje se směsí hexan/ ethylacetát (1/2). Organické fáze se spojí, promyjí se, vysuší a zfiltrují. Zbytek se odpaří k suchu. Získá se 1,04 g připravovaného produktu.

rf= 0,58 methylenchlorid/methanol (90/10,

RMN protonová (.300 MHz, DMS0-d& , ppm) ó

- 0,43 (m, 2H) , 0,60 (m, 2H) , 1,04 (s, 3H), 1,18 (s, 3H),

2,19 (S, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 3,12 (m, 1H, , 3,45 (s, 3H,, 3,49 (m, 1H) , ~ 4,02 (sl, 1H) , 5,18 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,60 (sl, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,50 (sl, 1H, , 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 13,75 (sl, 1H) .

Příklad 18

3'-Ester (E) kyseliny cyklopropylkarbaminové 7-[(6-deoxy5-C-methy1-4-0-methyl-a-L-1yxohexopyranosy 1) oxy ] - 4-hydroxy3-( 1-methoxyimino (ethyl )-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu

Na teplotě zpětného toku se udržuje 1 hodinu směs 100 mg produktu připraveného v předchozím příkladě, 34 mg methoxylaminchlorhydrátu, 50 ml octanu draselného a 2 ml ethanolu. Eťhanol se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do 40 ml methylenchloridu. Promyje se vodným ÍM roztokem hydrogenfosfátu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a směs se podrobí preparativní chromatografi i. Reakční směs se extrahuje, rozpoutědla se odpaří a získaný produkt se rozpustí v ethyletheru a přidá se n-pentan. Získaný produkt se odstředí a vysuší. Získá se 56 mg připravovaného produktu.

rf= 0,41 methylenchlorid/methanol (94/6)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) o

- 47 ? ·· , ·» · · i ·· * t ?

• I 1 · » · *» ·· ·« **· • 9 *· ► „· * 1 k · · · • « · · · ♦

0,44 ta, 2H), 0,60 ta, 2H), 1,04 (S, 3H), 1,26 (« ^{3H) 2}'²⁰' (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,45 (Ol, 1H), 3,45 (S, 3H), 3,95 (s,

3H), 4,09 ta, 1H), 5,19 (dd, 1H, J - 3,0 eC 10,0 Hz), 5,55 (sl, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,16 (α, 1H, J - 9,0 Hz),

7,51 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J - 9,0 Hz), 13,67 (ml, 1H)·

Příklad 19

3'-Ester (E) kyseliny cyklopropylkarbaminové 7-[(6-deoxy-5C-methy1-4-0-methy1-a-L-1yxohexopyranosy1)oxy3 — 3—(1-di-methylhydrazono)ethyl .1-4-hydroxy-8-me thy 1-2H-i-benzopyran-2-on

Postupuje se stejně jako podle, předchozího příkladu za použití methylaminu místo methoxylarainchlorhydrátu a získá se žádaný produkt.

RMN protonová	(300 MHz,	DMSO-de, ppm) δ
0,43 (m, 2H) ,	0,60 (m,	2H) , 1,04 (s,	3H), 1,25 (s,	3H7,/2,1
(S, 3H) , 2,68	(S, 6H),	2,76 (s, 3H),	3,44 (s, -3H) ,	3,48 (d,
1H, J = 10,0	Hz), 4,07	(Sl, 1H), 5,18	(dd, 1H, J =	3,0 et
10,0 Hz), 5,51 (sl, 1H)	, 5,61 (d, 1H,	J = 5,0 Hz),	7,05 (d,

1H, .J = 9,0 Hz), 7,50 (sl, 1H) , 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz),

14,50 (sl, 1H) .

Příklad 20

7-[ ( 6-Deoxy-5-C-methy l-4-O-methyl-3-O-(. ( ( 5-methyl-3-izoxazolyl)amino)karbonyl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8methy1-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Stupeň A

7-[(2,3-0-Karbonyl-ó-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-a-L-1yxohexopyranosy 1 )oxy]-8-methyl-2-oxo-4-(fenylmethoxy)-2H-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Do směsi obsahující 8,00 g produktu z přípravy 3, 5,207 g

6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-L-lyxohexopyranosy a 50 ml methylenchloridu se přidá při teplotě O ’C 5,33 ml diisopropyla• »· 4· 4 ·· ♦· mi Hit .it« ,i , _w JO*- ¹ 4 fc · 4 Λ 4 4 9.99 — 4o ^—i·· 4 v * * · · l « » > 4 t b 4 *44 44

1 4 · 4

4*344 >4 10» ·· ·* zodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny pří telotě okolí. Přidá se 3,6 g tri feny 1fosfinu a 2,7 ml azodikarboxylátu a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se zkoncentruje a podrobí se chromatografii na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (2/3) jako elučního činidla. Získá se 8,43 g produktu, který se vlije do 70 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 5,17 g karbonyldiimidazolu a směs se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku. Roztok se ochladí a zředí 100 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2). Promyje se vodným roztokem dihydrogenfosfátu sodného. Vysuší se, zfiltruje a rozpouštědla se odpaří. Získaný produkt se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethy1acetát (1/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a směs se vysuší. Získá se 6,48 g připravovaného produktu.

Stupeň B

7-[(2,3-O-Karbonyl-6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methyl-a-L-íyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Do roztoku obsahujícího 6,00 g produktu připraveného ve stupmi A, 30 ml ethanolu a 15 ml tetrahydrofurnu se přidá 600 mg 10% palladia na uhlí. Směs se míchá pod tlakem vodíku šest hodin, zfiltruje se a propláchne tetrahydrofuranem. Rozpouštědla se odpaří a směs se vysuší. Získá se 4,572 g připravovaného produktu.

rf= 0,59 methylenchlorid/methanol (91/9)

Stupeň C

7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-0-methy1-3-0-(((5-methy1-3-isóxazoly1)amino)karbony 1)-a-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-ethyl karboxy lát

Na teplotu -76 C se ochladí roztok obsahující 254 mg 5-methylaminooxazoLu a 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Přidá se při teplotě -76 °C 1,08 ml n-butyl1ithia 1,6M v hexanu. Re• · b ί» » b * b · »9 9 9» » · 9 V

99· »·♦

9· akční směs se udržuje 15 minut za stálého míchání. Přidá se roztok 400 mg produktu, připraveného v předchozím stupni, ve 2 ml tétrahydrofuranu. Reakční směs se udržuje na teplotě -76 °C dvě hodiny za stálého míchání, pak při teplotě -20 ’C 40 minut, Zředí se 150 ml ethylacetátu a 20 % hexanu, promyje se 70 ml vodného 10% roztoku kyselého síranu sodného, vodou a solankou, a po filtraci se odpaří k suchu. Získá se 504 mg produktu, který se rozpustí v minimu dichlormethanu obsahujícího 10 % methanolu. Reakční směs se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/10 % ethanolu jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědel se získá 264 mg produktu, který se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/methanol (94/6) jako elučního činidla. Získá se 145 mg připravovaného produktu. rf= 0,21 methylenchlorid/methanol (95/5)

RMN protonová (300 MHz, DMS0-d6, ppm) δ

1,05 (S, 3H), 1,28 (m, 3H), 1,28 {m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,57 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,19 (sl,

1H), 4,32 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,25 (dd, 1H, J = 3,0 ec 10,0 Hz), 5,61 (sl, 1H), 5,83 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, ·- = - 9-, 0 -Hz)-,-7,83 ~(d,.~ 1K^ 9-,.0, Hz.)..

Postupuje se obdobně jako podle předchozího příkladu za použití produktu připraveného ve stupni.B předchozího příkladu a odpovídajících aminů a získají se následující produkty:

Příklad 21

7-[{6-Deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-3-0-( ((2-thiazoly1)amino)karbony1)-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]“4-hydroxy-8-methyl-2-oxO2H-1-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf= 0,07 methylenchlorid/methanol (95/5)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) δ *

» ** l· · ♦ <

» ί » • · · * t · *« ·♦· » · « V » Ť · * ··« ··· * · « · Λ

1,07 (s, 3Η) , 1,25 (t, 3Η, J = 7,0 Hz), 1,29 (s, 3Η), 2,18 (S, 3Η), 3,51 (s, 3Η), 3,57 (d, 1Η, J = 10,0 Hz), 4,21 (m,

3H), 5,28 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,57 (sl, 1H), 5,80 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,05 (dl, 1H, J = 9,0 Hz), 7,77 (d, 1H,

J = 9,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 11,95 (sl, 1H).

Příklad 22

7-[(6-Deoxy-5-C-methy1-4-0-met hy1-3-0-(((f enylmethy1)amino)karbony1)-α-L-1yxohexopyranosy1) oxy ]-4-hydroxy-8-methyi-2-oxo2H-1-benzopyran-3-ethy1karboxy1át rf= 0,30 methylenchlorid/methanol (95/5)

RMN	protonová	(300	MHz,	DMSO·	-de ,	ppm) ó
1,02 (s, 3H),	1,27	<s,	3H) ,	1,32	(t, 3H,	J =	7,0 Hz), 2,17
(s,	3H) , 3,48	(s,	3H) ,	3,51	(d,	1H, J =	10,0	Hz), 4,11 (sl,
1H)	, 4,21 (m,	2H) ,	4,37	(g,	2H,	J = 7,0	Hz) ,	5,22 (dd, 1H,

J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,71 (1, 1H) , 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (ml, 5H) , 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (t, 1H, J = 6,0 Hz).

Příklad 23

7-[(3-O-((Cyk1openty1)amino)karbony 1)-6-deoxy-5-C-methy1-4-0methyl-a-L-1yxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H1-benzopyran-3-ethy1karboxy1át.

rf= 0,30 methylenchlorid/methanol (95/5)

RMN p	fotonová (300	MHz, DMSO-de,	ppm) '6
1,26	(S, 3H), 1,32	(S, 3H), 1,32	(t, 3H,	J	« 7,0 H	z), 1,40-
1,90	(m, 8H), 2,18	(S, 3H), 3,46	(s, 3H)	, 3	,50 (d,	1H, J =
10,0	Hz), 3,82 {m,	1H), 4,08 (1,	1H), 4,	32	(q, 2H,	J = 7,0
Hz ) ,	.5,19. {.dd,.. .lH,	J. = 3,0 et 10	,0 Hz) ,	5,.5	8 ..(sl,	1H) , 5,64
(1,	1H), 7,18 (d,	1H, J = 9,0 Hz	), 7,33	(d,	1H, J	= 7,0 Hz)

7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hž) .

Příklad 24

- [ (3-0-(Aminokarbony1)-6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-α-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyI-2-oxo-2H-l-benzopyran3-ethylkarboxy1át φ ·«

φ«φ ·» ·« * · ··

4 19 1:11 Φ

Φ « '· · · ί» · ί · φφφ φφφ 1 I · · · φ» φφφ φφ φφ

3-ethyIkarboxylát rf= 0,06 methylenchlorid/methanol (95/5).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) ó

1,03 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,18 (S, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,48 (1, IH), 4,08 (dd, IH, J = 2,5 et 3,0 Hz), 4,3 7 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,15 (dd;, IH, J = 3,.Ó et 10,0 Hz), 5,58 (d, IH, J - 2,5 Hz) , 6,55-6,75. (1, 2H)/7,19 (d, IH, J = 9,0 Hz), 7,85 (d, IH, J = 9,0 Hz).

Příklad 25

7-((6-Deoxy-5-C-methy1-4-O-methy1-3-0-(((2-pyridiny 1 methyl lamino) karbony 1 )-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methy12-oxo-2H“l-benzopyran-3-ethyIkarboxylát rf= 0,11 methylenchlorid/methanol (95/5)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) δ.

1,02 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,16 (S, 3H), 3,5Ó (s, 3H), 3,54 (d, IH, J = 10,0 Hz), 4,11 (sl, IH), 4,36 (m, 4H), 5,22 (dd, IH , J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,60 (d, IH, J = 2,0 Hz), 5,73 (1, 1H),.7,19 (d, IH, J = 9,0 Hz), 7,29 (t, IH, J = 6,0 Hz), 7,36 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,83 (m, 2H) 7,97 (t, IH, J = 6,0 Hz), 8,22 (m, IH) .

Příklad 26

7-[(3-O-(Cyklopropy1amino)karbony1-6-deoxy-5-C-methy1-4-O-methy Ι-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-lbenzopyran-3-ethyIkarboxylát rf= 0,32 methylenchlorid/methanol (92/8)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) 6

0 4 * Š 4 4

0 0 • » '

4 ϊ

0 0 0 0 «· 0* 0*0 · * 0 '4 0

44· *44 • 4

4 ·*

0,43 (m, 2H) , 0,59 (m, 2H) , 1,03 <S, 3H) , 1,26 (s, 3H.) , 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,19 (s, 3H), 3,45-3,48 (m, 2H), 3,44 (S, 3H) , 4,09 (sl, 1H) , 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), .5,17 (dl, 1H, J = 10,0 Hz), 5,58 (sl, 1H), 5,65 (m, 1H), 7,19 (d, 1H,

J = 9,0 Hz), 7,50 (sl, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 27

7-[(3-0-(Cyk1 obuty lamino)karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl“4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosy1.) oxy]-4-hydroxy-8-mět hyl-2-oxo-2H-1benzopyran-3-ethy1karboxylát rf= 0,38 methylenchlorid/methanol (92/8).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) o

1,01 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H,\ J = 7,0 Hz), 1,58

(m, 2	!H), :	1,93	(m,	2H)	, 2,1!	5 (m,	2H) ,	2,1	7 (s, 3H), 3,46 (s,
3H) ,	3,28	(d,	1H,	J =	10,0	Hz) ,	4,00	(m,	1H), 4,07 (sl, 1H),
4,36		2H,	J =	7,0	Hz) ,	5,15	(dd,	1H,	J = 3,0 et 10,0 Hz),
5,57	(d,	1H,	J =	2,0	Hz) ,	5,67	(m, :	1H) ,	7,18 (d, 1H, J = 9,0
Hz) ,	7,63	(d,	1H,	. J =	= 8,0	Hz) ,	7,85	(d,	1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 28

7-[(6-Deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-3-0-(((1-methyl ethyl)amino)karbony1)-α-L-1yxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo2H-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf= 0,30 methylenchlorid/methanol (92/8)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) 6

1,03	' (s,	, 3H), 1,09 (d, 6H,	J =	1 6,5 Hz), 1,26 (s, 3H)	, 1	,32
(t	3H,	J = 7,00 Hz), 2,18	(s,	3H), 3,46 (s, 3H), 3,	50	(d,
1 u	.T —	π η n \ -> z·*-? / —	1 TT\	J Λ Λ t _ , » »fí Λ ř*l	/ —	TT
	LJ —	□.u , U 114. i , J , O / (Ul,	xn/	, *±, ua i s±, ±rt) , a, J /		zn t
J =	7,0	Hz), 5,19 (dd, 1H,	J =	3,0 et 10,0 Hz), 5,58	(d	, 1H,
J =	2,0	Hz), 5,65 (sl, 1H)	, 7,	18 (d, 1H, J = 9,0 Hz)	, Ί	,22
(d,	1H,	J = 7,5 Hz), 7,85	(d,	1H, J = 9,0 Hž).

Příklad 29

7-[{6-Deoxy-3-0-(((1,1-dimethy1 ethyl)amino)karbony1)-5-C-met“ hy1-4-0-met hy1-a-L-1yxohexopyranosy1) oxy ]-4-hydroxy-8-me thyl2H-l-benzopyran-3-ethy1karboxylát • «φ ·♦ φ * ·· • φ < « · · · « 9 9 * · *·* 9 9 9 * · · '·« ·· '* · « · ···*♦· ««*«·» 9 · •·Φ ·* ·» 999 99 99 rf= 0,37 methylenchlorid/methano1 (92/8)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) 6 l,02.(s, 3H), 1,26 (s, 12H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,19 (S, 3H), 3,46 (s, 3H) , 4,06 (sl, 1H), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,17 (dd, ih, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,62 (sl, 1H), 7,03 (sl, 1H) , 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 30

7-[(3-O-(Cyklohexylamino)karbony1-6-deoxy-5-C-methy1-4-O-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-S-methyl-2H-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf= 0,33 methylenchlorid/methanol (92/8)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-de, ppm) 8

1,00-1,80 (m, 10H), 1,03 (s, 3H), 1,26 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H,

J = 7,0 Hz), 2,18 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,63 (d, 1H, J =

10,0 Hz), 4,08 (sl, 1H), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,20 (dd,

1H, J = 3,0 et 10,0 Hz),. 5,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,65 (sl,.

1H) , 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 31

7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-0-methy1-3-0-((4-methy1-1-piperaziny1)karbony Ι-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2Hl-benzopyran-3-ethy1karboxylát rf= 0,22 methylenchlorid/methanol (85/15).

RMN protonová (3ΌΟ MHz, DMSO-d6, ppm) δ 1,02 (S, 3H) , 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,30 (s, 3H),-2^;,12 (S, 3H), 2,60 (sl, 3H), 3,04 (1, 8H), 3,44 (s, 3H), 3,54 (d, 1H, J « 10 Hz), 4,05 (m, 3H), 5,4 (dd, 1H, J = 3 et 10 Hz), 5,50 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

—54 * · • ♦· •« · · ·' • ·» «· » < · * • ♦ *» flflfl a fl «· • fl flfl fl ·. · • fl' · • flfl flfl 4 • · • v flfl

Příklad 32 (Z) 7 — [ (6-Deoxy-5-C-methy1-4-O-methy1-2,3-0-(1-methylethyliden)-a-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-(2pyr idiny1)etheny1-S-methy1-2H-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 1,452 g (Z) 7-[(6-deoxy-5-Cmethy1-4-0-methy1-2,3-0-(1-methylethyliden)-α-L- lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu a 15 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 611 mg chlorhydrátu kyseliny paridyloctové a 1,29 mg 4-dimethylaminopyridinu. Přidá se 606 μΐ diisopropylkarbodiimidu. Směs se míchá 20 hodin. Přidá se 305,5 mg chlorhydrátu kyseliny pyridyloctové a 0,645 mg 4dimethylaminopyridinu. Znovu se míchá 12 hodin. Zředí se 250 ml methylenchloridu, promyje se 70 ml vodného IN roztoku dihydrogenfosfátu sodného. Promyje se vodou, solankou, vysuší se, zfiltruje a odpaří se k suchu. Získá se 4,06 g produktu, který se vyjme do ethyletheru při teplotě O °C. Po odstředění se získá 1,594 g produktu, který se Čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/methanol (96,5/3,5) jako elučního činidla. Získá se 1,54 g produktu, který se trituruje v absolutním ethanolu ochlazeném na -10 °C. Odstředí se a vysuší. Matečný louh se odpaří do sucha a získá se 0,317 g produktu, který se trituruje v 5 ml ethanolu, do kterého se přidají 4 ml sirného etheru. Po izolaci a vysušení se získá 287 mg připravovaného produktu.

rf= 0,40 methylenchlorid/methanol (95/5)

Příklad 33 (Z) 7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-( 2-pyridiny 1)etheny1-8-methyΙΣΗ- 1-benzopyran-2-on

Při teplotě O ^flC se přidá 1,15 g produktu připraveného v předchozím příkladu v 5 ml roztoku trifluoroctové kyseliny obsahujícího 10 % vody. Směs se míchá 4 minuty při teplotě O

--55 · · · » • ♦♦ *· 4 *

» · · · »« «» • · · , * • · »' · «·· · ·9 • · ·« *>

la se odpaří a ml absolutního cí. Promyje se ^aC a přidá se 80 ml roztoku pufru sestávajícího ze 40 ml dihydrogenfosforečnanu draselného 2M a 40 ml hydrogenfosforečnanu draselného 2M, Sraženina se izoluje a vyjme se do systému methylenchlorid/tetrahydrofuran. Promyje se 10% roztokem hydrogenuhl ici tanu sodného, pak solankou a vysuší se. Rozpouštědzíská se 1,09 g produktu, který disperguje ve 4 ethanolu. Nerozpustný podíl se izoluje filtraethanolem a po vysušení se získá 291 mg připravovaného produktu.

Příklad 34 (Z) 3'-Ester (Z) kyseliny karbaminové 7-[{6-deoxy-5-C-methyl4-0-methy1-α-L-1yxohexopyranosy1}oxy]-4-hydroxy-3-(1-hydroxy2-(2-pyridiny1)etheny1-8-methy1-2H-l-benzopyran-2-onu

Stupeň A (Z) 7-[(2,3-0-Karbony1-6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-α-L-lyxohexopyranosyl )oxy]-4-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-(2-pyr idiny1)etheny1-8-methy1-2H-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 210 mg produktu z předchozího příkladu a 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 84 mg karbonyldiimidazolu. Směs se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku další jedné hodině na Promyje se 1M roztosolaňkou. Směs se vyvysušení se získá Í07 mg připravovaného produktu.

a pnda se 40 mg karbonyldiímidazolu. Po této teplotě se směs zředí ethylacetátem, kem sodné soli fosforečné kyseliny a pak sušší-, zfiltruje a odpaří se k suchu. Po

Stupeň B

3'-Ester (Z) karbaminové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-0methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-(2pyr idiny1)etheny 1-8-methy1-2H-1-benzopyran-2-onu

V baňce se kondenzuje přibližně 15 ml amoniaku. Přidá se

107 mg produktu ze stupně A a reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku amoniaku 30 minut. Amoniak se nechá vytékat. Získaný produkt se vlije do 100 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 50 ml vodného 10% roztoku hydrogensu1fátu sodného. Organická fáze se promyje solankou a vysuší se. Zfiltruje se a odpaří k suchu. Získaný produkt se s trituruje isopropyletherem pod livem ultrazvuku. Odstředí se a vysuší. Získá se 89 mg připravovaného produktu.

rf= 0,27 methylenchlorid/methanol (90/10)

RMN protonová (300 MHz, ĎMS0-d6 , ppm) δ.

1,05 (s, 3H) , 1,26 (S, 3H) , 2,19’(š, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,50 (1, 1H) , 4,07 (sl, 1H), 5,15 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz),

5,52 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,60 (sl, 1H), 6,50-6,70 (1, 2H) , 6,82 (s, 1H), 7,05 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,09 (a, 1H, J = 9,0 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (tl, 1H,

J = 7,5 Hz), 8,16 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 13,81 (sl, 1H) , 16,0 (sl, 1H).

Příklad 35

3'-Ester 5-methy1-ΙΗ-pyrroI-2-karboxy1ové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy8-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-karboxamidu

Stupeň A

3'-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-2-0-{tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-a-Llyxohexopyranosy1)oxy]-8-methy1-2-oxo-4-(f eny1methoxy J-2H-1benzopyran-3-ethyl karboxy lát

Do roztoku obsahujícího 4,51 g produktu z přípravy A příkladu 4 se přidá 1,3 ml 1,2-dihydropyranu, pak 70 mg kyseliny paratoluensulfonové. Směs se míchá lf hodiny při teplotě okolí, promyje se uhličitanem sodným, vysuší se síranem horečná57

»· *· • * · · » * · »

tým a zfiltruje se. čistí se chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi hexan/ethylacetát 7/3 jako elučního činidla. Získá se 1,92 g připravovaného produktu.

rf= 0,38 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň B

3'-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)-a-Llyxohexopyranosy1)oxyj-4-hydroxy-8-methy1-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Do roztoku obsahujícího 1,92 g produktu ze stupně A a 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 200 mg palladia na uhlí. Směs se míchá 1 hodinu pod tlakem vodíku při teplotě okolí. Zfiltruje se k odstranění katalyzátoru a reakční směs se odpaří k suchu. Směs se rozpustí v ethyletheru, vysráží se hexanem a rozpouštědlo se odpaří k suchu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 1,629 g připravovaného produktu.

rf= 0,30 hexan/ethylacetát (1/4).

Stupeň C

3'-Ester kyseliny 5-methy1-ΙΗ-pyrro1-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy8-methy1-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-ethy1 karboxamidu

Při teplotě O C se nasytí roztok 350 mg produktu z předchozího stupně v 10 ml tetrahydrofuranu amoniakem (probubláváním amoniaku). Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě okolí. Zředí se 50 ml směsi hexan/ethylacetát (1/4), promyje se 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensulfátu sodného, vysuší se a odpaří se k suchu. Získaný produkt (340 mg) se rozpustí v 10 ml methanolu a 10 ml methylenchloridu. Přidá se 50 mg monohydrátu kyseliny paratoluensulfonové. Míchá se 3 hodiny při teplotě okolí. Zředí se 70 ml methylenchloridu promyje se vodným masyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se a odpaří

- -Ί

Φ «Φ φφ

Φφφ* * * ♦ φφ » φ φ φ ♦ « φ φ • » φ » · φφφφφ φφ φ φφ φφ

ΦΦ Λ · Φ ·

Φ ΦΦΦΦ

Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ· Φ · ·

ΦΦΦ Φ» ΦΦ se k suchu. Trituruje se v přítomností isopropyletheru. Nerozpustný podíl se odstředí a získá se 170 mg připravovaného produktu.

RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) δ

1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,47 ,(s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,18 (sl·,-1H,), 5,48 (dd,

1H, J = 3 et 10 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,74 (sl, 1H) ,

5,93 (t, 1H, J = 3 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 3 Hz), 7,24 (d, 1H,

J = 9 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,73 (sl, 1H), 8,98 (sl,

1H), 11,66 (sl, 1H), 13,50 (sl, 1H).

Příklad 36

3'-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 3-cyklopropylkarbony 1-7-[(6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy]-4-hydroxy-8-methy1-2H-l-benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 400 mg produktu ze stupně C příkladu 1, 173 mg chlorhydrátu N-(3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimidu a 306 mg 4-dimethylaminopyridinu v methylenchloridu se přidá 78 μΐ kyseliny cyklopropylkarboxylové. Směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí. Znovu se přidá 86 mg chlorhydrátu N-(3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimÍdu a 159 mg 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se zředí 50 ml methylenchloridu a promyje se 50 ml vodného 10% roztoku hydrogensulfátu sodného, vysuší se a reaKcni směs se odpaří k suchu. Získá se 408 mg produktu. (rf= 0,78 methylenchlorid/methanol 94/6). Produkt se rozpustí ve směsi 15 ml methanolu a 10 ml methylenchloridu. Přidá se 60 mg kyseliny paratoluensulfonové a míchá se 3 hodiny při teplotě okolí. Zředí se methylenchloridu, promyje se vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchlorid/methanol (94/6) jako elučního činidla. Produkt se rozpustí v 1 ml ethyletheru, načež se vysráží přidáním 5 ml n-pentanu. Odstředí se a vysu- 59

ΙΚ·Ι|| .

·· ·· * ♦'· *

44 4 «

4 4* * • 4 · « 4

444 ·· 4· • 44 *4 »4 4 · · * · · * 4 í « 44« 4«4 *4

4*4 M ·* ší. Získá se 139 mg připravovaného produktu.

RMN (300 MHz, DMSO-dů, ppm) δ

1,07 (s, 3H), 1,30 (S, 3H), 1,24 (sl, 2H), 1,27 (sl, 2H), i 2,24 (s, 3H), 2,25 (sl, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,66 . (d, 1H, J = 10 Hz), 4,18 (1, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3 et 10 • Hz), 5,68 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,75 (Č, 1H, J = 5 Hz), 5,93 (t, 1H, J = 3 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 9

Hz), 7,91 (d, 1H, J = 9 Hz), 11,67 (s, 1H) , 13,88 (1, 1H) .

Příklady farmaceutických prostředků

Připraví se tablety obsahující produkt pod 1 epří kl adu 4 ............. 150 mg excipient q.s.p.......... 1 g

Složení excipientu: škrob, mastek, sterát hořečnatý produkt podle příkladu 5 ............ 150 mg excipient q.s.p..................... 1 g

Složení excipientu: škrob, mastek, sterát hořečnatý produkt podle příkladu 2 ............ 150 mg excipient q.s.p............... í g

Složení excipientu: škrob, mastek, sterát hořečnatý.

Obdobně se připraví injekční roztoky ze solí.

Farmako l ogi cká. studie produktů podle vynálezu

A - Způsob ředění v kapalném prostředí

Připraví se soubor zkumavek, do nichž se vnesou stejná množství sterilního živného prostředí. Do každé zkumavky se rozdělí růstové množství studovaného produktu, pak še každá zkumavka naočkuje bakteriálním kmenem. Inkubuje se po dobu 24 hodin v sušičce při teplotě 37 °C a zjistí se inhibice růstu prosvícením umožňujícím stanovit minimální inhibiční končen• ίψ

60”'44 44 4 ·· 44

4' 4 4**4 »..♦··

444 · 4 4 4

4 4 4 4 4 4 44* *«·

4 4 4 4 · «

44 444 44 44 trace (C.M.I.) vyjádřené v mikrogramech na cm².

Na	následujících kmenech:
S.	aureus	O11HT3
S.	aureus	Ol1UC4
S.	aureus	O11HT28
s.	epidermidis	O12GO2O
s.	aureus	011DU5
s.	aureus	011CB20
s.	aureus	O11HT26
s.	epidermidis	O12GO39
s.	epidermidis	012HT1
Staph.coag.negat ivní	O12HT5
S taph.coag.negat ivní	014HT1
S.	pyogenes	02A1UC1

Získají se následující výsledky: 0,04 < CMI < 20

B- Inhibice gyrázy B

Produkty jsou inhibitory gyrázy B: dávka 35 až 50 % svinutí ADN je nižší než 5 pg/ml.

Průmyslová využitelnost

Aromatický derivát substituovaný ribózou vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování infekcí působených zejména stafylokoky jako jsou stafylokokové septikemie, maligní stafyiokokie, hnisavé kožní onemocnění, septieké nebo hnisavé rány furunkly, anthrax, flegmony, růže a akné, stafylokoková onemocnění jako akutní anginy původní nebo pochřipkové, bronchopneumonie, záněty plic, záněty ucha, spála, plicní onemocnění a difterie a infekcí způsobených choroboplodnými zárodky, jako je Haemophilus chřipky.

* ··	·*	•	44	44
«4 « ·	4	4	44	4 4	4 4
4 44	4	4	4	4 4	4 4
• 4 ·	4 4	4	4	4 4<4	444
• 4 4	4	4	4	4	9
44 4 44	»4		44 4	44	44

TOVÉ

Claims (19)

NÁROKY

1. Aromatický derivát substituovaný ribózou obecného vzorce (I) kde

Ri znamená atom vodíku, hydroxylovou, alkylovou, alkenylovou nebo alkinyiovou skupinu přerušenou popřípadě atomem kyslíku, síry nebo dusíku s až 12 atomy uhlíku, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou., substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, jednou nebo několika hydroxy1ovámi skupinami, skupinami

Ra /

C=N, NO2, N , kde Ra a Rb jsou stejné nebo různé \

Rb a znamenají atomem vodíku, alkylovou skupinou s až 8 atomy uhlíku, nebo Ra a Rb tvoří s atomem dusíku na který jsou vázány, heterocyklickou skupinu obsahující popřípadě ještě jako další heteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku, nebo

Ri znamená alkoxyskupinu s až 8 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním nebo několika dále uvedenými substituenty nebo

Ri znamená skupinu obecného vzorce NRcRd, kde Rc a Rd jsou

62'Φ »φ φ* «φφφ φ φ φ φφ φ φ • φ Φ¹ φ φ φ φ φ φ φ φ •φ* φφ φφ φ φ« φφ φφ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ

Φφφ φφ φφ stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu přerušenou popřípadě atomem kyslíku, síry nebo dusíku s až 12 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním nebo několika dále uvedenými substituenty, nebo Ra a Rb tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, heterocyklickou skupinu obsahující popřípadě jako další heteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku,

X znamená atom kyslíku nebo skupinu N-Nalci nebo NOalC2, kde alci a alc2 znamenají alkylovou skupinu s až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, jednou nebo několika skupinami obecného vzorce

Re /

N \

Rf kde Re a Rf, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou, nebo Re a Rf vytvářejí s atomem dusíku, na který jsou vázány, heterocyklickou skupinu obsahující popřípadě jako další heteroatom atom dusíku, síry nebo kyslíku,

R2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku nebo atom halogenu,

R4 znamená skupinu obecného vzorce

Rg /

N \

Rh kde Rg a Rh, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom

63-> ·· 44 • 4 4 4 4 4 4 • 44 · 4

2. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 obecného vzorce (I), kde znamená R2 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.

3'-ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methy1-4-O-methyΙ-α-L-1yxo-hexopyranosy1)oxy)-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-i-benzopyran-3-karboxamÍdu.

3-ester kyseliny 5-methyl-ΙΗ-pyrro1-2-karboxylové 3-cyklopropylkarbony 1)-7-((6-deoxy-5-C-methy1-4-O-methyΙ-α-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu,

3'-ester kyseliny 5-methyi-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy- 5-C-methy1-4-0-methy1-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy)-4-hydroxy3-(1-(methoxyimino)ethyl-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu, 3'-ester kyseliny 5-methy1-lH-pyrrol-2-karboxy1ové 7-((6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy)-3-(ethoxyacety1)-4-hydroxy-8-methy1-2H-l-benzopyran-2-onu, • 4 • 4 ii 4 ' ·' • · ·

3'-ester kyseliny 5-methy1-ΙΗ-pyrro1-2-karboxylové 7-{(6-deoxy- 5-C-methyI-4-0-methy1-α-L-lyxohexopyranosy1)oxy)-4-hydroxy8-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-ethylkarboxyiátu

3. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 a 2 obecného vzorce (I), kde znamená Ra methylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam.

4·4 ·44

4

44 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, takto získaná sloučenina obecného vzorce IV podrobí najednou nebo postupně

-uvolnění hydroxylové skupiny v poloze 4 po případném zavedení chránící skupiny na hydroxylovou skupinu cukru v poloze α OR’4,

- je-li Z atom vodíku zavedení skupiny obecného vzorce

X ff

C - Ri po případném chránění reaktivních hydroxylových skupin,

- zavedení skupiny obecného vzorce

O íl

C - R4 substitucí této skupiny na skupině R'4

- modifikaci skupiny X.

4 4 «

4 4 4

4« 44 t «4 4 4 4 4 ·4

44 444 • 4 · 4 4 4 4 • 4 4 4 · 4

444 44 44 444 *4 44

4«

4. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 až 3 obecného vzorce (I), kde znamená Re methylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.

4 4 4

444 444 heterocyklickou heteroatom atom vodíku skupinu alkylovou, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou s až 8 atomy uhlíku, skupinu arylovou nebo heteroarylovou, popřípadě substituovanou, nebo Rg a Rh vytvářejí s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu obsahující popřípadě jako další dusíku, síry nebo kyslíku, nebo R4 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, jednou nebo několika hydroxylovými skupinami, jednou nebo několika alkyiovými skupinami nebo a 1koxyskupinámi s až 8 atomy uhlíku,

Rs znamená atom vodíku, skupinu O-alkylovou s až 4 atomy uhlíku,

Re znamená alkylovou nebo CH2-O-alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R? znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, a jeho soli.

4* 44 ,44 4

4 4 4 4

444 44 44 4

4 4 4 4 4

5. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 až 4 obecného vzorce (I), kde znamená R7 atom vodíku nebo met9 Μ «4 _β ·9 ♦ · * · z- , · «9 9 9 o4 « 9 999 9

6. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 až 5 obecného vzorce (I), kde znamená Rs methoxyskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený, význam.

7. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 až 6 obecného vzorce (I), kde znamená R4 skupinu obecného vzorce

H a ostatní symboly mají v nároku 1 až 6 uvedený význam.

8. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 až 6 obecného vzorce (I), kde znamená R4 skupinu NH-cyklopropylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 až 6 uvedený význam.

9. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 až 8 obecného vzorce (1), kde znamenal X atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 8 uvedený význam.

9,9 9 9 9 9 « «·« 99« ·

«« uvedený

9 9 9 9

99« 9« 99 hýlovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku význam.

až «9

10. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 až 8 obecného vzorce (I), kde znamená X skupinu NOR, R skupinu alkylovou, substituovanou popřípadě alespoň jedním atomem halogenu a přerušenou popřípadě atomem kyslíku, dusíku, síry a nesoucí popřípadě heterocyklickou popřípadě substituovanou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 8 uvedený význam.

11. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 10 obecného vzorce (I), kde znamená X skupinu NOCH3 a ostatní symboly mají v nároku 10 uvedený význam.

12.

Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1

• ·< · *· ·· • » · · * · ♦ · - 65 - * ·· • · · · « ··· ··· »·♦ ·· *· »» ·· až 10 obecného vzorce (I), kde znamená Ri skupinu alkylovou, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo síry, alkoxyskupinu

popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo síry nebo aminoskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 10 uvedený význam.

13. Aromatický derivát substituovaný.ribózou podle nároku 12 obecného vzorce (I), kde znamená Ri methylovou skupinu nebo skupinu vzorce . nh₂, oc₂h₅,.

^CH3 a ostatní symboly mají v nároku 12 uvedený význam.

14. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 13 obecného vzorce (I), kde znamená Ri skupinu methylovou nebo ethoxyskupinu a ostatní symboly mají v nároku 13 uvedený význam.

15. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 až 14 obecného vzorce (I) volený ze souboru zahrnujícího 3'-ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 3-acetyl-7((6-deoxy-5-C-methy1-4-0-methy1-a-L-lyxohexopyranosy1)oxy)-4hýdroxy-8-methy1-2H-1-benzopyran-2-onu,

16. Způsob přípravy aromatického derivátu substituovaného ribózou podle nároku 1 až 15 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam , v y značující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) ·*

Φ Φ » • 4 Φ Φ

Φ Φ·Φ Φ

Β Φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦ

ΦΦ ΦΦ V : Φ Φ · » Φ Φ ¹ Φ

Φ·Φ ΦΦΦ Φ *

Φ« Φ« kde znamená Rs volnou nebo chráněnou hydroxylovou skupinu, Z atom vodíku nebo skupinu vzorce

X tf

C - Rí a X, Ri, Ri a R3 mají shora uvedený význam, OR9 znamená volnou nebo chráněnou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného

OH (III) ^R'₄ ^X

OR.

kde Rs, Re a R7 mají shora uvedený význam, OR’4 znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, R’^T4 znamená atom vodíku nebo R’4 a R’tvoří spolu s atomy uhlíku, na které jsou vázány cyklus m

za získání sloučeniny obecného vzorce IV (IV)

OR i

17. Meziprodukty obecného vzorce II, III a IV pro způsob přípravy aromatického derivátu substituovaného ribózou podle nároku 16.

18. Aromatický derivát substituovaný ribózou podle nároku 1 až 15 jako léčivo.

19’. Farmaceutický prostředek pro potírání infekcí, vyznačující se tím, že obsahujíce jako účinnou složku alespoň jedno léčivo podle nároku 18.