PL186975B1 - Zastosowanie 2-metylo-4-{4-metylo-1-piperazynylo}-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny - Google Patents
Zastosowanie 2-metylo-4-{4-metylo-1-piperazynylo}-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepinyInfo
- Publication number
- PL186975B1 PL186975B1 PL96328949A PL32894996A PL186975B1 PL 186975 B1 PL186975 B1 PL 186975B1 PL 96328949 A PL96328949 A PL 96328949A PL 32894996 A PL32894996 A PL 32894996A PL 186975 B1 PL186975 B1 PL 186975B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- olanzapine
- methyl
- aggression
- active ingredient
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000219100 Rhamnaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- -1 sachet Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 108010010573 serotonin 1C receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodia- zepiny, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia ekstremalnej agresji u ssaka bez klinicznie rozpoznanego stanu psychotycznego. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10Htieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (zwanej poniżej „olanzapiną”).
Ekstremalna agresja może stanowić problem w przypadku pacjentów w zakładach zamkniętych i może prowadzić do samobójstw popełnianych w sposób gwałtowny. Ekstremalna agresywność może być szkodliwa dla osoby do niej skłonnej, może szkodzić stosunkom międzyludzkim i członkom rodziny mającym kontakt z dotkniętym nią osobnikiem, oraz może utrudniać prowadzenie pacjentów lub więźniów w środowiskach zamkniętych.
Badania nad zwierzętami i ludźmi sugerują, że 5-HT odgrywa decydującą rolę w agresji i impulsywności. Badania nad ludźmi ukazują korelację pomiędzy niskim poziomem 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym, a gwałtownymi samobójstwami. Zatem wydaje się, że ekstremalna agresja jest związana z nieprawidłowościami w poziomie 5-HT. Goodman i Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 257 (9 wydanie, McGrawHill, Nowy Jork, 1996).
Olanzapina jest znanym związkiem, ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382, jako środek użyteczny w leczeniu schizofrenii, zaburzenia o postaci schizofrenii, ostrej manii, łagodnych stanów lękowych i psychozy.
Wiadomo, że olanzapina ma działanie antypsychotyczńe i w tym kierunku prowadzone są obecnie dalsze nad nią badania. Wyniki badań farmakologicznych pokazują, że olanzapina działa na muskarynowe receptory cholinergiczne. Związek ten jest czynny względem receptorów dopaminergicznych D-1 i D-2, na co wskazuje wartość IC50 mniejsza niż 1 μΜ uzyskana odpowiednio w próbach wiązania 3H-SCH233390 (Billard i inni, Life Sciences 35:1885 (1984) i 3H spiperonu (Seeman i inni Naturę 216:717 (1776). Ponadto olanzppina działa na receptory 5-HT-2 i 5-HT1C.
Istnieje zapotrzebowanie na nowe leki, które mogą być przeznaczone do leczenia ekstremalnej agresji w sposób bezpieczny i etyczny. Nieoczekiwanie okazało się, iż dzięki złożonemu profilowi farmakologicznemu olaadapiny może być ona użyteczna nie tylko w znanych dotychczas zastosowaniach medycznych.
Tak więc wynalazek dotyczy zastosowania olnodapiny albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia ekstremalnej agresji u ssaka bez klioicdoie rozpoznanego stanu psychotycznego.
186 975
W rozumieniu wynalazku określenie „ekstremalna agresja” odnosi się do stanu charakteryzującego się agresją na tyle silną, że koliduje z codziennymi czynnościami osobnika oraz jego relacjami i może zagrażać jego bezpieczeństwu, np. grozić popełnieniem przezeń gwałtownego samobójstwa. Ekstremalna agresja, którą można leczyć dzięki zastosowaniu według wynalazku jest niezależna od stanu psychotycznego i nie jest bezpośrednio związana z przyjmowaniem jakiegoś leku lub innej substancji.
Określenie „ssak” odnosi się do gromady Mammalia wyższych kręgowców. Określenie „ssak” obejmuje, ale nie wyłącznie, człowieka.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „leczenie” obejmuje zapobieganie określonemu stanowi, łagodzenie tego stanu lub usunięcie stanu po jego pojawieniu się.
Przydatność olanzapiny w leczeniu ekstremalnej agresji może być poparta próbami klinicznymi, które stanowiła podwójnie ślepa, równoległa próba prowadzona w wielu ośrodkach badawczych w celu wykazania bezpieczeństwa i skuteczności olanzapiny. Pacjentom podawano losowo olanzapinę lub placebo. Wyniki badań sugerują, że olanzapina może być użyteczna w leczeniu ekstremalnej agresji.
Olanzapina jest związkiem o wzorze:
Szczególnie korzystnie olanzapina występuje w polimorficznej Postaci II wykazującej w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d wyrażone w m (x 10'l<5): 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217,2,6432 i 2,6007.
Poniżej przedstawiono typowy przykład proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci II, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczne natężenie względne:
| d | I/I1 |
| 10,2689 | 100,00 |
| 8,577 | 7,96 |
| 7,4721 | 1,41 |
| 7,125 | 6,50 |
| 6,1459 | 3,12 |
| 6,071 | 5,12 |
| 5,4849 | 0,52 |
| 5,2181 | 6,86 |
| 5,1251 | 2,47 |
| 4,9874 | 7,41 |
| 4,7665 | 4,03 |
| 4,7158 | 6,80 |
| 4,4787 | 14,72 |
| 4,3307 | 1,48 |
| 4,2294 | 23,19 |
| 4,141 | 11,28 |
| 3,9873 | 9,01 |
| 3,7206 | 14,04 |
| 3,5645 | 2,27 |
186 975
| 3,5366 | 4,85 |
| 3,3828 | 3,47 |
| 3,2516 | 1,25 |
| 3,134 | 0,81 |
| 3,0848 | 0,45 |
| 3,0638 | 1,34 |
| 3,0111 | 3,51 |
| 2,8739 | 0,79 |
| 2,8102 | 1,47 |
| 2,7217 | 0,20 |
| 2,6432 | 1,26 |
| 2,6006 | 0,77 |
Powyższe proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano przy użyciu proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000 z miedziowym źródłem promieniowania Ka o długości fali λ = 1,541 m (x 10'10)·
Ponadto korzystne jest podawanie polimorficznej Postaci II olanzapiny w postaci zasadniczo czystej.
Użyte określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do Postaci II o zawartości Postaci I poniżej około 5%, korzystnie o zawartości Postaci I poniżej około 2%, a jeszcze korzystnie o zawartości Postaci I poniżej około 1%. Ponadto „zasadniczo czysta” Postać II będzie zawierać poniżej około 0,5% substancji pokrewnych, przy czym określenie „substancje pokrewne” odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub śladowych ilości rozpuszczalników albo wody. W szczególności „zasadniczo czysta” Postać II powinna zawierać acetonitryl w ilości mniejszej niż 0,05%, a korzystniej w ilości mniejszej niż 0,005%. Ponadto postać polimorficzna według wynalazku powinna zawierać mniej niż 0,5% zasocjowanej wody.
Postać polimorficzna wytwarzana sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 jest zwana Postacią I i wykazuje w rentgenowskim dyfraktogrami.e proszkowym następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d wyrażone w m (x 10*1): 9,9463, 8,5579, 8,2445, 6,8862, 6,3787, 6,2439, 5,5895, 5,3055, 4,9815, 4,8333, 4,7255, 4,6286, 4,533, 4,4624, 4,2915, 4,2346, 4,0855, 3,8254, 3,7489, 3,6983, 3,5817, 3,5064, 3,3392, 3,2806, 3,2138, 3,1118, 3,0507, 2,948, 2,8172, 2,7589, 2,6597,2,6336,2,5956.
Ten proszkowy dyfraktogram rentgenowski uzyskano przy użyciu proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000, z użyciem miedzianego źródła promieniowania K« o długości fali λ = 1,541 m (x 1040).
Poniżej przedstawiono typowy przykład proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci I, gdzie d oznacza odległość międzypłaszczyznową a I/I1 oznacza charakterystyczne natężenie względne:
| d | I/I1 |
| 9,9463 | 100,00 |
| 8,5579 | 15,18 |
| 8,2445 | 1,96 |
| 6,8862 | 14,73 |
| 6,3787 | 4,25 |
| 6,2439 | 5,21 |
| 5,5895 | 1,10 |
| 5,3055 | 0,95 |
| 4,9815 | 6,14 |
| 4,8333 | 68,37 |
| 4,7255 | 21,88 |
| 4,6286 | 3,82 |
| 4,533 | 17,83 |
| 4,4624 | 5,02 |
| 4,2915 | 9,19 |
186 975
| 4,2346 | 18,88 |
| 4,0855 | 17,29 |
| 3,8254 | 6,49 |
| 3,7489 | 10,64 |
| 3,6983 | 14,65 |
| 3,5817 | 3,04 |
| 3,5064 | 9,23 |
| 3,3392 | 4,67 |
| 3,2806 | 1,96 |
| 3,2138 | 2,52 |
| 3,1118 | 4,81 |
| 3,0507 | 1,96 |
| 2,948 | 2,40 |
| 2,8172 | 2,89 |
| 2,7589 | 2,27 |
| 2,6597 | 1,86 |
| 2,6336 | 1,10 |
| 2,5956 | 1,73 |
| Olanzapina jest skuteczna w | szerokim zakresie dawkowania, przy czym rzeczywiste |
stosowane dawki będą zależeć od leczonego stanu. Przykładowo w leczeniu ludzi dorosłych można stosować dawki około 2,5 - 30 mg/dzień, a zwłaszcza 5-20 mg/dzień. Zwykle wystarczające jest jednorazowe podanie dawki w ciągu dnia, chociaż można także podawać dawki podzielone.
Olanzapinę znaczoną izotopami promieniotwórczymi można wykryć w ślinie, a zatem istnieje potencjalna możliwość monitorowania, czy pacjenci przyjmują lek.
Korzystnym preparatem według wynalazku jest stały preparat do podawania doustnego zawierający około 1-20 mg lub 1 -10 mg olanzapiny jako skuteczną ilość substancji czynnej.
Najkorzystniej stały preparat do podawania doustnego jest umieszczony w materiałach opakowaniowych chroniących preparat przed wilgocią i światłem. Dla przykładu odpowiednimi materiałami opakowaniowymi są butelki wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości barwy bursztynowej, butelki szklane barwy bursztynowej i inne pojemniki wytworzone z materiałów zapobiegających przenikaniu światła. Najkorzystniej opakowanie będzie zawierać wkład ze środkiem suszącym. Ten pojemnik może być uszczelniony krążkiem folii aluminiowej dla zapewnienia wymaganej ochrony i zachowania trwałości produktu.
Olanzapinę zazwyczaj podaje się doustnie lub drogą iniekcji i w tym celu stosuje się ją zwykle w postaci preparatu farmaceutycznego.
Tak więc można wytworzyć środki farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną olanzapinę, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Do sporządzenia środków według wynalazku można użyć tradycyjnych technik wytwarzania środków farmaceutycznych. Dla przykładu substancję czynną miesza się zazwyczaj z nośnikiem, rozcieńcza nośnikiem lub umieszcza w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozpuszczalnik, może mieć on postać substancji stałej, półstałej lub ciekłej i działać jako nośnik, zaróbka lub ośrodek dla substancji czynnej. Substancja czynna może być zaadsorbowana na granulowanej substancji stałej, np. w saszetce. Do pewnych przykładowych odpowiednich nośników należy laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapnia, alginiany, żywica tragakantowa, żelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylu i propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny. Jeśli jest to pożądane, ś^^^^i według wynalazku można formułować tak, by zapewniały one szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi.
W zależności od sposobu podawania środki do leczenia ekstremalnej agresji można formułować w postaci tabletek, kapsułek, roztworów iniekcyjnych do podawania pozajelitowego, żelu lub zawiesiny do podawania przezskómego, zawiesin lub eliksirów do podawania
186 975 doustnego lub w postaci czopków. Korzystnie preparaty formułuje się jako jednostkowe postaci dawkowane, z których każda zawiera 5-20 mg substancji czynnej.
Olanzapina może być przydatna w leczeniu ekstremalnej agresji u zwierząt. Najkorzystniej pacjentem weterynaryjnym jest ssak. Olanzapinę można podawać jako dodatek do paszy.
Materiały stosowane zgodnie z · wynalazkiem można nabyć gotowe lub wytworzyć różnymi sposobami dobrze znanymi specjalistom. Olanzapinę można wytworzyć sposobem opisanym przez Chakrabarti'ego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382. Ponadto poniższe przykłady preparatywne ilustrują sposób wytwarzania szczególnie korzystnej polimorficzej Postaci II olanzapiny.
Sposoby charakteryzowania związku obejmują np. rentgenowską analizę proszkową, analizę termograwimetryczną (TGA), kalorymetrię różnicową (DSC), analizę miareczkową na zawartość wody i analizę Hl-NMR na zawartość rozpuszczalników.
Poniższe przykłady przedstawiono w celu ilustracji i nie można ich interpretować jako ograniczających zakres zastrzeżonego wynalazku.
Przepis 1
Olanzapina techniczna
Związek wyjściowy 1
W odpowiedniej trójszyjnej kolbie umieszczono następujące składniki:
Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy) : 6 objętości
Związek wyjściowy 1 : 75 g
N-metylopiperazyna (odczynnik) : órównowtożuków
Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom. Dla przykładu sposób otrzymywania związku wyjściowego 1 opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382.
Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaż azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję śledzono metodą HPLC, aż do pozostania < 5% nieprzereagowanego związku wyjściowego. Gdy reakcja zaszła do końca, mieszaninę odstawiono do powolnego schłodzenia do 20°C (około 2 godziny). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej kolby okrągłodennej i umieszczono w łaźni wodnej. Do roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Następnie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odsączono, a mokry placek filtracyjny przemyto schłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny suszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako olanzapinę
Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%
186 975
Przepis 2
Polimorficzna Postać II olanzapiny
Próbkę technicznej 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynyło)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny (270 g) zawieszono w bezwodnym octanie etylu (2,7 litra). Mieszaninę ogrzano do temperatury 76°C i w tej temperaturze utrzymywano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać II.
Wydajność: 197 g.
Powyższy sposób wytwarzania Postaci II dostarcza produktu farmaceutycznie estetycznego, o czystości > 97% i całkowitej zawartości substancji spokrewnionych < 0,5%, z wydajnością wyodrębnienia > 73%.
Przykład 1
Część hydroksypropylocelulozy rozpuszczono w oczyszczonej wodzie z wytworzeniem roztworu do granulowania. Pozostałą część hydroksypropylocelulozy (całkowity udział wagowy 4,0% w końcowej masie tabletki), o najwyższym stopniu rozdrobnienia, połączono z olanzapiną (udział wagowy 1,18%), laktozą (udział wagowy 79,32 %) i częścią usieciowanego poliwinylopirolidonu (udział wagowy 5%) w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Wszystkie składniki zostały dla bezpieczeństwa przed wprowadzeniem przesiane i zmieszane na sucho w granulatorze. Następnie mieszaninę poddano granulacji z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Granulat posortowano na mokro z użyciem standardowych metod. Mokry granulat wysuzono następnie w suszarce ze złożem fluidalnym i posortowano. Materiał dodano następnie do mieszarki bębnowej.
Do posortowanego granulatu dodano sypkiego proszku złożonego z celulozy mikrokrystalicznej (granulat) (udział wagowy 10%), stearynianu magnezu (udział wagowy 0,5%) i reszty usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszankę wymieszano i sprasowano w tabletkarce z odpowiednim oprzyrządowaniem.
Powlekanie podpowłoczką:
Hydroksypropylometylocelulozę (udział wagowy 10%) zmieszano z oczyszczoną wodą z wytworzeniem roztworu. Rdzenie tabletek podzielono w przybliżeniu na równe porcje i powleczono natryskowo roztworem hydroksypropylometylocelulozy. Operację wykonano w perforowanej powlekarce panwiowej.
Powlekanie rdzeni tabletek:
Zmieszano Color Mixture White (mieszaninę nadającą barwę bialłą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy, polisorbat 80 i ditlenek tytanu) z wodą oczyszczoną z wytworzeniem zawiesiny powlekającej. Tabletki pokryte warstwą podpowłoczki podzielono w przybliżeniu na równe porcje i powleczono natryskowo wyżej opisaną zawiesiną do wytwarzania powłoczki. Operację tę przeprowadzono w perforowanej panwi do powlekania.
Powleczone tabletki opudrowano lekko woskiem karnauba i oznaczono przez nadrukowanie odpowiednich znaków identyfikacyjnych.
186 975
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (4)
1. Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia ekstremalnej agresji u ssaka bez klinicznie rozpoznanego stanu psychotycznego.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stosuje się 2-metylo-4-(4-metylo-1piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]-benzodiazepinę w polimorficznej postaci II wykazującej w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości miedzypłaszczyznowe d wyrażone w m (x 10rt)): 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432 i 2,6007.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek zawiera 2,5 - 30 mg substancji czynnej.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym lek zawiera 5-20 mg substancji czynnej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1312796P | 1996-03-11 | 1996-03-11 | |
| PCT/US1996/019573 WO1997033584A1 (en) | 1996-03-11 | 1996-12-04 | Method for treating excessive aggression |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328949A1 PL328949A1 (en) | 1999-03-01 |
| PL186975B1 true PL186975B1 (pl) | 2004-04-30 |
Family
ID=21758447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96328949A PL186975B1 (pl) | 1996-03-11 | 1996-12-04 | Zastosowanie 2-metylo-4-{4-metylo-1-piperazynylo}-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0900085B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000506858A (pl) |
| KR (1) | KR19990087716A (pl) |
| CN (1) | CN1124847C (pl) |
| AT (1) | ATE306269T1 (pl) |
| AU (1) | AU719517B2 (pl) |
| BR (1) | BR9612549A (pl) |
| CA (1) | CA2248753C (pl) |
| CZ (1) | CZ296579B6 (pl) |
| DE (1) | DE69635282T2 (pl) |
| DK (1) | DK0900085T3 (pl) |
| EA (1) | EA000741B1 (pl) |
| ES (1) | ES2249789T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9903685A3 (pl) |
| IL (1) | IL126157A (pl) |
| NO (1) | NO323579B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ325035A (pl) |
| PL (1) | PL186975B1 (pl) |
| RO (1) | RO117347B1 (pl) |
| TR (1) | TR199801799T2 (pl) |
| UA (1) | UA57727C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997033584A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002530339A (ja) | 1998-11-23 | 2002-09-17 | セプラコール， インク． | ２−ヒドロキシメチルオランザピン組成物及び方法 |
| JP2002530341A (ja) * | 1998-11-23 | 2002-09-17 | セプラコール， インク． | デスメチルオランザピン組成物及び方法 |
| ATE253364T1 (de) * | 1998-11-23 | 2003-11-15 | Sepracor Inc | Olanzapin-n-oxide enthaltende pharmaceutische zusammensetzungen |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4595535A (en) * | 1983-06-06 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5605897A (en) * | 1991-04-23 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| AU707858B2 (en) * | 1995-05-30 | 1999-07-22 | Eli Lilly And Company | Method for treating cognitive dysfunction |
-
1996
- 1996-04-12 UA UA98094803A patent/UA57727C2/uk unknown
- 1996-12-04 IL IL12615796A patent/IL126157A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 EP EP96943659A patent/EP0900085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 DE DE69635282T patent/DE69635282T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 BR BR9612549A patent/BR9612549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 AU AU12846/97A patent/AU719517B2/en not_active Ceased
- 1996-12-04 HU HU9903685A patent/HUP9903685A3/hu unknown
- 1996-12-04 PL PL96328949A patent/PL186975B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 AT AT96943659T patent/ATE306269T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 WO PCT/US1996/019573 patent/WO1997033584A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-04 CN CN96180206A patent/CN1124847C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 CA CA002248753A patent/CA2248753C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 ES ES96943659T patent/ES2249789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-04 KR KR1019980707183A patent/KR19990087716A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-04 RO RO98-01386A patent/RO117347B1/ro unknown
- 1996-12-04 TR TR1998/01799T patent/TR199801799T2/xx unknown
- 1996-12-04 EA EA199800822A patent/EA000741B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 CZ CZ0290598A patent/CZ296579B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 NZ NZ325035A patent/NZ325035A/en unknown
- 1996-12-04 JP JP09532569A patent/JP2000506858A/ja not_active Ceased
- 1996-12-04 DK DK96943659T patent/DK0900085T3/da active
-
1998
- 1998-09-11 NO NO19984198A patent/NO323579B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ296579B6 (cs) | 2006-04-12 |
| AU719517B2 (en) | 2000-05-11 |
| EP0900085A1 (en) | 1999-03-10 |
| JP2000506858A (ja) | 2000-06-06 |
| EP0900085A4 (en) | 2000-12-13 |
| HUP9903685A2 (hu) | 2000-03-28 |
| BR9612549A (pt) | 1999-07-20 |
| NO984198D0 (no) | 1998-09-11 |
| WO1997033584A1 (en) | 1997-09-18 |
| IL126157A0 (en) | 1999-05-09 |
| CA2248753A1 (en) | 1997-09-18 |
| KR19990087716A (ko) | 1999-12-27 |
| ES2249789T3 (es) | 2006-04-01 |
| CA2248753C (en) | 2008-11-18 |
| TR199801799T2 (xx) | 1999-01-18 |
| IL126157A (en) | 2002-09-12 |
| PL328949A1 (en) | 1999-03-01 |
| CZ290598A3 (cs) | 1999-09-15 |
| AU1284697A (en) | 1997-10-01 |
| NZ325035A (en) | 2001-06-29 |
| UA57727C2 (uk) | 2003-07-15 |
| RO117347B1 (ro) | 2002-02-28 |
| EA199800822A1 (ru) | 1999-02-25 |
| DE69635282D1 (de) | 2006-02-23 |
| ATE306269T1 (de) | 2005-10-15 |
| DK0900085T3 (da) | 2006-01-30 |
| NO323579B1 (no) | 2007-06-11 |
| CN1124847C (zh) | 2003-10-22 |
| DE69635282T2 (de) | 2006-04-20 |
| CN1213969A (zh) | 1999-04-14 |
| NO984198L (no) | 1998-11-02 |
| EP0900085B1 (en) | 2005-10-12 |
| HUP9903685A3 (en) | 2001-12-28 |
| EA000741B1 (ru) | 2000-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU734011B2 (en) | Method for treating bipolar disorder | |
| AU709181B2 (en) | Method for treating autism | |
| PL186975B1 (pl) | Zastosowanie 2-metylo-4-{4-metylo-1-piperazynylo}-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny | |
| US5744470A (en) | Method for treating insomnia | |
| EP0831835B1 (en) | Treating anorexia | |
| US6274636B1 (en) | Method for treating a tic disorder | |
| PL189714B1 (pl) | Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny | |
| US6071902A (en) | Method for treating excessive aggression | |
| AU724245B2 (en) | Method for treating insomnia | |
| GB2305859A (en) | Treatment of obsessive-compulsive disorder | |
| GB2305860A (en) | Anti-emetic | |
| CA2248905A1 (en) | Method for treating bipolar disorder | |
| MXPA98007431A (en) | Medications to treat the bipo disorder | |
| MXPA98007438A (en) | Medications to treat the insom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081204 |