ES2249789T3 - Tratamiento de la agresividad extrema con olanzapina. - Google Patents
Tratamiento de la agresividad extrema con olanzapina.Info
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- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
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Abstract
LA INVENCION PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE UNA CONDUCTA AGRESIVA EXTREMA, Y COMPRENDE LA ADMINISTRACION, A UN PACIENTE QUE LA NECESITE, DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE OLANZAPINA.
Description
Tratamiento de la agresividad extrema con
olanzapina.
Esta invención proporciona el uso de
metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b]
[1,5] benzodiazepina, (en lo sucesivo denominado "olanzapina")
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
agresividad excesiva.
La agresividad excesiva puede ser un problema
para pacientes internados y puede asociarse con suicidios violentos.
La agresividad extrema puede ser lesiva para el individuo propenso a
una agresividad extrema, puede ser perjudicial para las relaciones
y miembros de la familia que interaccionan con el individuo y puede
complicar el control de pacientes o prisioneros en un centro de
internamiento.
Estudios en animales y seres humanos sugieren que
5-HT sirve como una función clave en la agresividad
y carácter impulsivo. Varios estudios en seres humanos informan de
una correlación entre un bajo nivel de 5-HIAA en el
fluido cerebrorraquídeo y suicidios violentos. Por tanto, la
agresividad extrema parece estar asociada con anomalías en
5-HT. Goodman and Gillman, The Pharmacololgical
Basis of Therapeutics, 257 (9ª Ed. McGraw-Hill,
Nueva York, 1996). No obstante, existe una necesidad de nuevos
tratamientos que puedan controlar la agresividad extrema de una
forma segura y ética.
Se sabe que olanzapina puede proporcionar
actividad antipsicótica y está en la actualidad sometida a
investigación para este fin. Olanzapina es un compuesto conocido y
descrito en la patente de Estados Unidos número 5.229.382 por ser
útil para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno
esquizofreniforme, manía aguda, estados de ansiedad leve y
psicosis.
No obstante, olanzapina no ha demostrado ser útil
para el tratamiento de la agresividad excesiva. Los solicitantes han
descubierto que olanzapina puede ser de utilidad para el tratamiento
de la agresividad excesiva. Olanzapina puede solucionar una
necesidad existente desde hace tiempo de tratamientos que
proporcionen un perfil favorable de seguridad y efectividad y
proporcionen alivio para el paciente o individuo que sufre una
agresividad extrema.
La invención que aquí se reivindica proporciona
el uso de una cantidad eficaz de olanzapina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la agresividad extrema.
La presente invención proporciona el uso de
olanzapina para la fabricación de un medicamento para tratar la
agresividad excesiva en un mamífero, no habiéndose diagnosticado que
el mamífero sufra un estado psicótico.
Olanzapina tiene la fórmula
o una de sus sales de adición de
ácidos.
Se prefiere de forma especial que olanzapina esté
en la forma polimórfica de olanzapina Forma II que tiene un patrón
de difracción de rayos x en polvo típico como se representa por las
siguientes separaciones interplanares:
d |
10,2689 |
8,577 |
7,4721 |
7,125 |
6,1459 |
6,071 |
5,4849 |
(Continuación)
d |
5,2181 |
5,1251 |
4,9874 |
4,7665 |
4,7158 |
4,4787 |
4,3307 |
4,2294 |
4,141 |
3,9873 |
3,7206 |
3,5645 |
3,5366 |
3,3828 |
3,2516 |
3,134 |
3,0848 |
3,0638 |
3,0111 |
2,8739 |
2,8102 |
2,7217 |
2,6432 |
2,6007 |
Un ejemplo típico de un patrón de difracción de
rayos x para la Forma II es como sigue, representando d la
separación interplanar y representando I/I_{1} las intensidades
relativas típicas:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ d \+ \hskip1,5cm \+ I/I _{1} \cr \+\+\cr 10,2689 \+ \+ 100,00\cr 8,577 \+ \+ 7,96\cr 7,4721 \+ \+ 1,41\cr 7,125 \+ \+ 6,50\cr 6,1459 \+ \+ 3,12\cr 6,071 \+ \+ 5,12\cr 5,4849 \+ \+ 0,52\cr 5,2181 \+ \+ 6,86\cr 5,1251 \+ \+ 2,47\cr 4,9874 \+ \+ 7,41\cr 4,7665 \+ \+ 4,03\cr 4,7158 \+ \+ 6,80\cr 4,4787 \+ \+ 14,72\cr 4,3307 \+ \+ 1,48\cr 4,2294 \+ \+ 23,19\cr 4,141 \+ \+ 11,28\cr 3,9873 \+ \+ 9,01\cr 3,7206 \+ \+ 14,04\cr 3,5645 \+ \+ 2,27\cr 3,5366 \+ \+ 4,85\cr 3,3828 \+ \+ 3,47\cr 3,2516 \+ \+ 1,25\cr 3,134 \+ \+ 0,81\cr 3,0848 \+ \+ 0,45\cr 3,0638 \+ \+ 1,34\cr 3,0111 \+ \+ 3,51\cr 2,8739 \+ \+ 0,79\cr 2,8102 \+ \+ 1,47\cr 2,7217 \+ \+ 0,20\cr 2,6432 \+ \+ 1,26\cr 2,6007 \+ \+ 0,77\cr}
Los patrones de difracción de rayos x
representados en la presente memoria se calcularon usando un
difractómetro de rayos x de polvo Siemens D5000 que tiene una fuente
de radiación de cobre K_{\alpha} de una longitud de onda
\lambda= 1,541\ring{A}.
Se prefiere además que el polimorfo de olanzapina
Forma II se administre como un polimorfo de olanzapina Forma II
sustancialmente puro.
Tal y como se usa en la presente memoria
"sustancialmente puro" se refiere a la Forma II asociada con
menos de aproximadamente 5% de Forma I, con preferencia menos de
aproximadamente 2% de Forma II y, más preferiblemente, menos de
aproximadamente 1% de Forma I. Además, la Forma II
"sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente 0,5%
de sustancias relacionadas, haciendo referencia "sustancias
relacionadas" a impurezas químicas no deseadas o disolvente
residual o agua. En particular, la Forma II "sustancialmente
pura" contendrá menos de aproximadamente 0,05% de acetonitrilo,
más preferiblemente un contenido menor que aproximadamente 0,005% de
acetonitrilo. Además, el polimorfo Forma II contendrá menos de 0,5%
de agua asociada.
El polimorfo que se puede obtener por el
procedimiento descrito en la patente `382 se designará como Forma I
y tiene un patrón de difracción de rayos x de polvo típico
sustancialmente como sigue, obtenido usando un difractómetro de
rayos x de polvo Siemens D5000, en el que d representa la separación
interplanar:
d |
9,9463 |
8,5579 |
8,2445 |
6,8862 |
6,3787 |
6,2439 |
5,5895 |
5,3055 |
4,9815 |
4,8333 |
4,7255 |
4,6286 |
4,533 |
4,4624 |
4,2915 |
4,2346 |
4,0855 |
3,8254 |
3,7489 |
3,6983 |
3,5817 |
3,5064 |
3,3392 |
3,2806 |
3,2138 |
3,1118 |
3,0507 |
(Continuación)
d |
2,948 |
2,8172 |
2,7589 |
2,6597 |
2,6336 |
2,5956 |
Un ejemplo típico de un patrón de difracción de
rayos x para la Forma I es como sigue, representando d la separación
interplanar y representando I/I_{1} las intensidades relativas
típicas:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ d \+ \hskip1,5cm \+ I/I _{1} \cr \+\+\cr 9,9463 \+ \+ 100,00\cr 8,5579 \+ \+ 15,18\cr 8,2445 \+ \+ 1,96\cr 6,8862 \+ \+ 14,73\cr 6,3787 \+ \+ 4,25\cr 6,2439 \+ \+ 5,21\cr 5,5895 \+ \+ 1,10\cr 5,3055 \+ \+ 0,95\cr 4,9815 \+ \+ 6,14\cr 4,8333 \+ \+ 68,37\cr 4,7255 \+ \+ 21,88\cr 4,6286 \+ \+ 3,82\cr 4,533 \+ \+ 17,83\cr 4,4624 \+ \+ 5,02\cr 4,2915 \+ \+ 9,19\cr 4,2346 \+ \+ 18,88\cr 4,0855 \+ \+ 17,29\cr 3,8254 \+ \+ 6,49\cr 3,7489 \+ \+ 10,64\cr 3,6983 \+ \+ 14,65\cr 3,5817 \+ \+ 3,04\cr 3,5064 \+ \+ 9,23\cr 3,3392 \+ \+ 4,67\cr 3,2806 \+ \+ 1,96\cr 3,2138 \+ \+ 2,52\cr 3,1118 \+ \+ 4,81\cr 3,0507 \+ \+ 1,96\cr 2,948 \+ \+ 2,40\cr 2,8172 \+ \+ 2,89\cr 2,7589 \+ \+ 2,27\cr 2,6597 \+ \+ 1,86\cr 2,6336 \+ \+ 1,10\cr 2,5956 \+ \+ 1,73\cr}
Los patrones de difracción de rayos x de polvo de
la presente memoria se obtuvieron con una K_{\alpha} de longitud
de onda \lambda = 1,541 \ring{A}. Las separaciones
interplanares en la columna marcada "d" están en Angstroms. Las
intensidades relativas se dan en la columna marcada
"I/I_{1}".
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término "mamífero" se referirá a la clase de mamíferos de los
vertebrados superiores. El término "mamífero" incluye, aunque
sin quedar limitado al mismo, un ser humano. El término
"tratar" tal y como se usa en la presente memoria, incluye la
profilaxis del citado estado patológico o el alivio o eliminación
del estado patológico una vez que se ha establecido.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término "agresividad extrema" se referirá a un estado
patológico caracterizado por agresividad que es de un grado tan
extremo que interfiere con las funciones, relaciones diarias del
individuo y puede amenazar la seguridad del individuo, por ejemplo,
en una situación en la que se contempla un suicidio violento. La
agresividad extrema que se puede tratar usando el procedimiento
reivindicado en la presente memoria será independiente de un estado
psicótico y no está relacionada de forma directa con el consumo de
un fármaco u otra sustancia.
Los resultados de estudios farmacológicos
muestran que olanzapina tiene actividad de receptor colinérgico
muscarínico. El compuesto es activo en los receptores de dopamina
D-1 y D-2 como se indica por una
CI_{50} menor o igual que 1 uM en los ensayos de unión a
3H-SCH233390 (Billard, et al. Life Sciences
35:1885 (1984)) y a 3H espiperona (Seeman et al.
Nature 216:717 (1976)), respectivamente. Además, olanzapina
es activo en el receptor 5-HT-2 y en
el receptor 5-HT1C. El complejo perfil farmacológico
del compuesto proporciona un medicamento que puede ser de utilidad
para el tratamiento de la agresividad extrema.
La utilidad del compuesto para tratar la
agresividad extrema se puede apoyar por los estudios que se
describen a continuación.
Se diseñó un ensayo clínico multicéntrico con
doble enmascaramiento para valorar la seguridad y eficacia de
olanzapina. Se distribuyeron pacientes al azar a olanzapina o
placebo. Los resultados del estudio sugieren que olanzapina puede
ser de utilidad para el tratamiento de la agresividad excesiva.
Olanzapina es eficaz en un amplio intervalo de
dosis, dependiendo la dosis real administrada del estado que se esté
tratando. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos,
se pueden usar dosis de 5 a 20 mg por día. Normalmente es suficiente
con una dosis una vez al día, aunque se pueden administrar dosis
divididas. Para el tratamiento de la agresividad extrema, es
adecuado un intervalo de dosis que varía de 5 a 20 mg por día. Se
puede detectar olanzapina marcada radiactivamente en la saliva y, de
este modo, el compuesto se puede controlar potencialmente en
pacientes para valorar su cumplimiento terapéutico.
Una formulación preferida de la invención es una
formulación sólida oral que comprende de aproximadamente 1 a
aproximadamente 20 mg o 1 a 10 mg de olanzapina como cantidad eficaz
del ingrediente activo.
Lo más preferible, la formulación sólida oral
está contenida en materiales de envasado que protegen la formulación
de la humedad y la luz. Por ejemplo, materiales de envasado
adecuados incluyen frascos de polietileno de alta densidad de color
ámbar, frascos de vidrio de color ámbar y otros recipientes
realizados en un material que inhiba el paso de la luz. Lo más
preferible, el material de envasado incluirá una bolsita desecante.
El recipiente puede cerrarse herméticamente con un blíster de
lámina de aluminio para proporcionar la protección deseada y
mantener la estabilidad del producto.
Normalmente olanzapina se administrará por vía
oral o por inyección y, para este fin, normalmente se emplea en la
forma de una composición farmacéutica.
Conforme a esto, se pueden preparar composiciones
farmacéuticas que comprenden olanzapina, como ingrediente activo
asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En la
preparación de las composiciones de la invención se pueden usar
técnicas convencionales para la preparación de composiciones
farmacéuticas. Por ejemplo, el ingrediente activo se mezclará
normalmente con un vehículo, o estará diluido por un vehículo, o
inmerso en un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula,
sobrecillos, papelillos u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve
como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o
líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el
ingrediente activo. El ingrediente activo puede adsorberse sobre un
contenedor sólido granulado, por ejemplo, en un sobrecillo. Algunos
ejemplos de vehículos adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio,
alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa,
hidroxibenzoato de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio o
aceite mineral. Las composiciones de la invención se pueden
formular, si así se desea, de modo que proporcionen una liberación
rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la
administración al paciente.
Dependiendo del procedimiento de administración,
las composiciones para el tratamiento de estados patológicos del
sistema nervioso central se pueden formular en forma de comprimidos,
cápsulas, soluciones para inyección para uso parenteral, gel o
suspensión para liberación transdérmica, suspensiones o elixires
para uso oral o supositorios. Con preferencia, las composiciones se
formulan en una forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis de 5
a 20 mg del ingrediente activo.
\newpage
Olanzapina puede ser útil para el tratamiento de
la agresividad excesiva con fines de investigación veterinaria. De
forma más preferible, el paciente veterinario es un mamífero. Con
fines de salud animal, se puede administrar olanzapina en forma de
aditivo en el pienso.
Los materiales de la presente invención se pueden
adquirir o preparar por una diversidad de procedimientos bien
conocidos por los expertos en la técnica. Se puede preparar
olanzapina como se describe por Chakrabarti en la patente de Estados
Unidos número 5.229.382 (`382), incorporada en la presente memoria
como referencia en su totalidad. Además, las siguientes
preparaciones ilustran un procedimiento para preparar el polimorfo
de olanzapina Forma II especialmente preferido.
Los procedimientos de caracterización del
compuesto incluyen, por ejemplo, análisis de patrón de rayos x de
polvo, análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría de barrido
diferencial (DSC), análisis de valoración para el agua y análisis de
RMN de ^{1}H para el contenido en disolvente.
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
Se añadió en un matraz de tres bocas adecuado lo
siguiente:
Dimetil sulfóxido (analítico): 6 volúmenes
Intermedio 1 : 75 g
N-Metilpiperazina (reactivo) : 6
equivalentes
El Intermedio 1 se puede preparar usando
procedimientos conocidos por el experto. Por ejemplo, la preparación
del intermedio 1 se describe en la patente `382.
Se añadió una tubería de agitación con nitrógeno
por debajo de la superficie para eliminar el amoníaco formado
durante la reacción. La reacción se calentó hasta 120ºC y se mantuvo
a dicha temperatura durante toda la duración de la reacción. Las
reacciones se siguieron por HPLC hasta que quedó sin reaccionar
menos de 5% del intermedio 1. Después completarse la reacción, se
dejó que la mezcla se enfriara lentamente hasta 20ºC
(aproximadamente 2 horas). La mezcla de reacción se traspasó
entonces a un matraz de fondo redondo de tres bocas adecuado y baño
de agua. Se añadieron a esta solución con agitación 10 volúmenes de
metanol de calidad reactivo y se agitó la reacción a 20ºC durante 30
minutos. Se añadieron lentamente tres volúmenes de agua durante
aproximadamente 30 minutos. Se enfrió la suspensión de reacción
hasta 0-5ºC y se agitó durante 30 minutos. El
producto se filtró y la torta de filtro húmeda se lavó con metanol
frío. Se secó la torta de filtro húmeda a vacío a 45ºC durante toda
la noche. El producto se identificó como olanzapina de calidad
técnica.
Rendimiento: 76,7%; Potencia farmacológica:
98,1%
Preparación
2
Se suspendió una muestra de 270 g de
2-metil-4-(metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
de calidad técnica en acetato de etilo anhidro (2,7 l). La mezcla
se calentó hasta 76ºC y se mantuvo a 76ºC durante 30 minutos. La
mezcla se dejó enfriar hasta 25ºC. El producto resultante se aisló
usando filtración a vacío. El producto se identificó como la Forma
II usando análisis de rayos x de polvo.
Rendimiento: 197 g.
El procedimiento descrito antes para preparar la
Forma II proporciona un producto farmacéuticamente elegante que
tiene una potencia farmacológica mayor o igual al 97%, sustancias
relacionadas totales menores que 0,5% y un rendimiento aislado mayor
que 73%.
Se disolvió una porción de hidroxipropilcelulosa
en agua purificada hasta formar una solución de granulación. Se
combinó la hidroxipropilcelulosa restante (total de 4,0% peso/peso
del peso final de comprimido) que era de una calidad extrafina, con
la olanzapina (1,18% p/p), lactosa (79,32% p/p) y una porción de la
crospovidona (5% p/p) en un granulador de alto cizallamiento. Todos
los ingredientes se tamizaron con seguridad antes de la adición y
mezclado en seco en el granulador. Se granuló esta mezcla a
continuación con la solución de hidroxipropilcelulosa en el
granulador de alto cizallamiento. El granulado se clasificó por
tamaños por vía húmeda usando procedimientos convencionales. La
granulación por vía húmeda se secó a continuación en un secador de
lecho fluido y se realizó la granulometría. El material se añadió
entonces a un mezclador de tambor.
Los polvos fluidos consistían en celulosa
microcristalina (granular) (10% p/p), estearato de magnesio (0,5%
p/p) y el resto de la crospovidona se añadieron al granulado
clasificado por tamaños. La mezcla se homogeneizó y comprimió con el
utillaje apropiado en un equipo de compactación de comprimidos.
Se mezcló hidroxipropilmetilcelulosa (10% p/p)
con agua purificada para formar una solución. Los comprimidos de
núcleo se dividieron en secciones aproximadamente iguales y se
revistieron por pulverización con la solución de
hidroxipropilmetilcelulosa. La operación se llevó a cabo en una
bandeja de revestimiento perforada.
Se combinó Mezcla de Color Blanco
(hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, polisorbato 80 y
dióxido de titanio) con agua purificada para formar la suspensión de
revestimiento.
Los comprimidos con el revestimiento secundario
se dividieron en secciones aproximadamente iguales y se revistieron
por pulverización con la suspensión de revestimiento descrita antes.
La operación se realizó en una bandeja de revestimiento
perforada.
Los comprimidos revestidos se pulieron
ligeramente con cera de carnauba y se imprimieron con la
identificación apropiada.
Claims (8)
1. El uso de olanzapina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento
para tratar la agresividad extrema.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
olanzapina es el polimorfo de olanzapina Forma II que tiene un
patrón de difracción de rayos x típico como sigue, en el que d
representa las separaciones interplanares:
3. El uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que la cantidad eficaz varía de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg por día.
4. El uso de olanzapina o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento para tratar la agresividad excesiva en un mamífero, no
habiéndose diagnosticado clínicamente que el mamífero sufre un
estado psicótico.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que la
cantidad eficaz varía de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 30 mg
por día.
6. Un uso de olanzapina, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un
medicamento para la aplicación terapéutica en el tratamiento de
agresividad excesiva.
\newpage
7. Un uso según la reivindicación 6, en el que se
administra olanzapina a aproximadamente 2,5 a aproximadamente 30 mg
por día.
8. Un uso según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7, en el que no se ha diagnosticado clínicamente que
el mamífero sufra un estado psicótico.
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