CN1213969A - 治疗过度攻击行为的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了治疗过度攻击行为的方法,该方法包括向所需患者施用有效量的奥氮平。
Description
本发明提供使用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂(下文称为“奥氮平”)治疗过度攻击行为的方法。
对于被管制的患者,过度攻击行为是个问题并可能伴有强烈的***倾向。过度攻击性对于倾向过度攻击的个体是有害的,可能对其亲属及家庭成员不利并使得管制环境中的患者和犯人难以管理。
动物和人类研究表明,5-HT在攻击和冲动中起重要作用。许多人类研究报道了脑脊液中低水平5-HIAA和强烈***倾向之间的关系。因此,过度攻击行为似乎与5-HT异常有关。Goodman和Gillman,治疗剂的药理学基础,257(第9版,McGraw-Hill,New York,1996)。但是仍需要一种能够以安全、道德的方式控制过度攻击行为的新治疗方法。
已知奥氮平具有抗精神病药物活性,目前正为此而对其进行研究。奥氮平是一种已知化合物,美国专利5229382中记载了可将其用于治疗精神***症、精神***症样的障碍、急性躁狂、中度焦虑状态以及精神病。美国专利5229382全文引入本文作为参考。但是,并不知道奥氮平可用于治疗过度攻击行为。申请人发现奥氮平可用于治疗过度攻击行为。奥氮平具有良好的安全性并能有效地使患有过度攻击行为的患者或个体得到缓解,从而可长期用于治疗。
本发明提供了治疗过度攻击行为的方法,该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的奥氮平或其可药用的盐。
本发明提供了治疗哺乳动物过度攻击行为的方法,其中所述哺乳动物在临床上未被诊断为患有精神病。
或其酸加成盐。
特别优选Ⅱ型奥氮平多晶型物,该多晶型物具有由下列面间距所表示的标准x-射线粉末衍射类型:d0.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
Ⅱ型x-射线衍射类型的典型例子如下,其中d代表面间距,I/I1代表标准相对强度:d I/I110.2689 100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.194.141 11.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.273.5366 4.853.3828 3.473.2516 1.253.134 0.813.0848 0.453.0638 1.343.0111 3.512.8739 0.792.8102 1.472.7217 0.202.6432 1.262.6007 0.77
本文所列的x-射线衍射类型是用波长λ=1.541埃的铜Kα辐射源的西门子D5000x-射线粉末衍射侧量仪得到的。
进一步优选的是将Ⅱ型奥氮平多晶型物以基本上纯的Ⅱ型奥氮平多晶型物给药。
文中所用的“基本上纯的”是指含少于约5%Ⅰ型、优选少于约2%Ⅰ型、更优选少于约1%Ⅰ型的Ⅱ型。此外,“基本上纯的”Ⅱ型含少于约0.5%的相关物质,其中“相关物质”指不想要的化学杂质或残留溶剂或水。具体地讲,“基本上纯的”Ⅱ型应含少于约0.05%的乙腈,更优选少于约0.005%的乙腈。另外,Ⅱ型多晶型物应含有少于0.5%的缔合水。
用专利US 5229382中教导的方法得到的多晶型物被称作Ⅰ型,其具有用西门子D5000x-射线粉末衍射侧量仪得到的基本如下的一般x-射线粉末衍射类型,其中d代表面间距:d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643. 33923. 28063. 21383. 11183. 05072. 9482. 81722. 75892. 65972. 63362. 5956
Ⅰ型的x-射线衍射类型的典型例子如下,其中d代表面间距,I/I1代表标准相对强度:d I/I19.9463 100.008.5579 15.188.2445 1.966.8862 14.736.3787 4.256.2439 5.215.5895 1.105.3055 0.954.9815 6.144.8333 68.374.7255 21.884.6286 3.824.533 17.834.4624 5.024.2915 9.194.2346 18.884.0855 17.293.8254 6.493.7489 10.643.6983 14.653.5817 3.043.5064 9.233.3392 4.673.2806 1.963.2138 2.523.1118 4.813.0507 1.962.948 2.402.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.6336 1.102.5956 1.73
本文所列的x-射线衍射类型是用波长λ=1.541埃的铜Kα得到的。“d”栏中的面间距以埃计。“I/I1”栏中是标准相对强度。
文中所用术语“哺乳动物”应指高等脊椎动物中的哺乳动物纲。术语“哺乳动物”包括,但不限于,人。文中所用术语“治疗”包括对所述疾病的预防或者减轻或消除已确定的疾病。
文中所用术语“过度攻击行为”是指特征为非常极度的攻击以致于干扰了个体的日常功能、亲属并可能威胁个体安全的情况,例如具有强烈***倾向的情况。可用本文所述方法治疗的过度攻击行为应与精神病无关并且不直接涉及使用药品或其他物质。
药理学研究的结果表明奥氮平有毒蕈碱胆碱能受体活性。该化合物对多巴胺D-1和D-2受体有活性,如在3H-SCH233390(Billard等,生命科学35:1885(1984))和3H螺哌隆(Seeman等,自然,216:717(1976))结合试验中的IC50均小于1μM所表明的。此外,奥氮平对5-HT-2受体和5-HT1C受体有活性。该化合物复杂的药理学活性提供了可用于治疗过度攻击行为的药物。
该化合物用于治疗过度攻击行为的有用性受到下述研究的支持。
临床观察
设计双盲多中心临床试验以评估奥氮平的安全性和效力。给患者随机施用奥氮平和安慰剂。研究结果表明奥氮平可用于治疗过度攻击行为。
奥氮平在很宽的剂量范围内是有效的,所施用的实际剂量取决于待治疗的疾病。例如,在治疗成人时,可以使用5-20mg/天的剂量。通常,一天给药一次即可,但也可以分多次给药。治疗过度攻击行为时,适宜的剂量范围是5-20mg/天。放射性标记的奥氮平可在唾液中检测到,因此,可在患者中监测该化合物以评估依从性。
本发明的优选制剂是固体口服制剂,该制剂含有约1至约20mg或1至10mg奥氮平作为活性成分的有效量。
首选将所述固体口服制剂包装在可使制剂防潮和避光的包装材料中。例如,适宜的包装材料包括琥珀色高密度聚乙烯瓶、琥珀色玻璃瓶和用可阻止光通过的材料制成的其他容器。包装中最好含有干燥剂袋。可将容器用铝箔泡密封以提供理想的保护作用并保持产品的稳定性。
通常将奥氮平通过口服或注射给药,为此,常以药物组合物的形式使用。
因此,可以制备含有奥氮平作为活性成分以及可药用载体的药物组合物。在制备本发明组合物的过程中,可以使用制备药物组合物的常规技术。例如,通常将活性成分与载体混合,或将其用载体稀释,或包封在可以是胶囊、小药囊、纸或其他容器的载体内。当载体起稀释剂的作用时,它可以是作为活性成分的载体、赋形剂或溶媒的固体、半固体或液体材料。可将活性成分吸附在颗粒状固体容器如小药囊上。适宜载体的例子是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油。如需要,可将本发明的组合物配制成可在向患者给药后提供快速、缓释或延迟释放活性成分的形式。
根据给药方法,可将用于治疗中枢神经***疾病的组合物制成片剂、胶囊、用于胃肠外使用的注射溶液、用于经皮给药的凝胶或悬浮剂、用于口服的悬浮剂或酏剂或栓剂。优选将组合物配制成单位剂量形式,每一剂量含有5-20mg的活性成分。
奥氮平可用于控制兽医学上的过度攻击行为。最佳地,病兽是哺乳动物。为了动物健康的目的,可将奥氮平作为饲料添加剂施用。
本发明所用的物质可购买到或通过本领域技术人员熟知的各种方法来制备。可按照Chakrabarti在美国专利5229382(该专利全文引入本文作为参考)中所作的描述制备奥氮平。此外,下列制备例具体说明了用于制备特别优选的Ⅱ型奥氮平多晶型物的方法。
化合物鉴定方法包括,例如x-射线粉末类型分析法、热重量分析法(TGA)、示差扫描量热法(DSC)、对水的滴定分析法和对溶剂含量的H1-NMR分析法。
提供下列实施例的目的是为了说明目的,而不是构成对本发明范围的限制。
制备例1
工业级奥氮平
中间体1
向适宜的三颈烧瓶中加入下列物质:
二甲亚砜(分析纯): 6体积
中间体1: 75g
N-甲基哌嗪(试剂纯): 6当量
可用本领域技术人员已知的方法制备中间体1。例如,US专利5229382中教导了中间体1的制备方法。
液面下通入氮气流以除去在反应过程中形成的氨。将反应液加热到120℃,并在整个反应过程中保持该温度。通过HPLC监测反应,直到剩余≤5%的中间体1未反应。反应结束后,将混合物缓慢冷却至20℃(约2小时)。然后将反应混合物转移到适宜的三颈圆底烧瓶中并置于水浴中。搅拌下向该溶液中加入10体积试剂醇的甲醇,然后将反应液在20℃搅拌30分钟。在约30分钟内缓慢加入3体积水。将反应浆液冷却到0至5℃并搅拌30分钟。将产物过滤并将温的滤饼用冷甲醇洗涤。将湿的滤饼在45℃下真空干燥过夜。经鉴定,产物为工业纯奥氮平。
产率:76.7%;效力:98.1%
制备例2
Ⅱ型奥氮平多晶型物
将270g工业纯2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂样品悬浮于无水乙酸乙酯(2.7L)中。将混合物加热到76℃,并在76℃保持30分钟。将混合物冷却到25℃。真空过滤分离所得产物。经x-射线粉末分析鉴定,所述产物是Ⅱ型。
产量:197g。
上述用于制备Ⅱ型的方法提供了效力≥97%,总相关物质<0.5%,且分离的产率>73%的精细药物产品。
实施例1
将部分羟丙基纤维素溶解在纯水中以形成用于制粒的溶液。将剩余的极细的羟丙基纤维素(共4.0%w/w最终片剂重)与奥氮平(1.18%w/w)、乳糖(79.32%w/w)和部分交联聚维酮(5%w/w)在高剪切成粒机中混合。在加入前将所有成分过筛,然后在成粒机中干法混合。然后将该混合物与羟丙基纤维素溶液在高剪切成粒机中制粒。用标准方法将颗粒湿法过筛。然后将湿颗粒用流化床干燥器干燥并过筛。然后将材料加到鼓转仓混合器中。
将由微晶纤维素(颗粒)(10%w/w)、硬脂酸镁(0.5%w/w)和剩余的交联聚维酮组成的流动粉末加到过筛的颗粒中。将混合物混合并用压片装置上的适宜工具压片。
内层包衣:
将羟丙甲基纤维素(10%w/w)与纯水混合以形成溶液。将片芯分成近似相等的部分并用羟丙甲基纤维素溶液喷雾包衣。该操作在多孔包衣锅中进行。
片芯的包衣:
将着色混合物白(Color Mixture White)(羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、吐温80和二氧化钛)与纯水混合形成包衣悬浮液。将内层包衣的片剂分成近似相等的部分并用上述包衣悬浮液喷雾包衣。该操作在多孔包衣锅中进行。
将包衣片剂用巴西棕榈蜡粉打光并打上适宜的标记。
Claims (9)
1.治疗过度攻击行为的方法,该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的奥氮平或其可药用盐。
2.权利要求1的方法,其中的奥氮平是具有如下标准x-射线粉末衍射类型的Ⅱ型奥氮平多晶型物,其中d代表面间距:d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
3.权利要求1的方法,其中有效量是约5mg至约20mg/天。
4.权利要求3的方法,其中有效量是约5mg至约20mg/天。
5.治疗哺乳动物过度攻击行为的方法,其中所述哺乳动物在临床上未被诊断为患有精神病,所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的奥氮平或其可药用盐或溶剂化物。
6.权利要求5的方法,其中有效量是约2.5mg至约30mg/天。
7.奥氮平或其药用盐或溶剂化物在生产用于治疗过度攻击行为的药物中的用途。
8.权利要求7的用途,其中奥氮平以约2.5mg至约30mg/天给药。
9.权利要求8的用途,其中所述哺乳动物在临床上未被诊断为患有精神病。
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