PL178963B1 - Sposób wytwarzania powlekanych tabletek PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania powlekanych tabletek, polegajacy na wprow adzaniu wytopu zawierajacego skladnik aktywny do kalandra z przeciwobrotowymi rolkami formierskimi, majacymi na swych powierzch- niach wglebienia do przyjmowania i formo- wania kompozycji tabletek, znamienny tym, ze przed wprowadzeniem do rolek formier- skich wytop zawierajacy skladnik aktywny wprowadza sie pomiedzy dwa arkusze mate- rialu pokrywowego. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania powlekanych tabletek, przez formowanie wytopu zawierającego składnik aktywny w kalandrze z przeciwobrotowymi rolkami formującymi, które mają na swych powierzchniach wgłębienia do przyjmowania i formowania kompozycji tabletki (kalandrowanie wytopu).

178 963

Z opisu DE-A 1 766 546 iUS-4 880 585 jest znane wytwarzanie tabletek przez kalandrowanie wytopu zawierającego składnik aktywny. Zasadą tego sposobujest osadzanie składnika aktywnego w wytopie nośnika, np. substancjach tłuszczowych lub rozpuszczalnych w wodzie polimerach termoplastycznych. Wytop jest wytwarzany przez stapianie mieszaniny składnika aktywnego, polimeru i tam gdzie jest to potrzebne innych substancji pomocniczych, np. w wytłaczarce i formowanie wytopu w usytuowanym dalej kalandrze formującym dla otrzymania tabletek, które twardniejąpo ochłodzeniu. Kalander formujący zawiera parę przeciwobrotowych rolek formujących, które mająna swych powierzchniach wgłębienia, odpowiadające kształtem połówce żądanej tabletki. Formowanie tabletki następuje w obszarze kontaktowania się tych dwóch rolek przez połączenie kompozycji tabletki w jednym wgłębieniu na jednej rolce z kompozycją w przeciwległym wgłębieniu na drugiej rolce.

Większość tabletek na rynku jest wytwarzana jako tabletki powlekane folią, to jest cienką warstwą rozpuszczalnych w wodzie polimerów, nałożoną na tabletki w ostatnim etapie produkcji. To powlekanie foliąjest często niezbędne z rozmaitych przyczyn, np. a) ze względu na smak składników aktywnych i/lub substancji pomocniczych, który musi być zamaskowany, dopóki tabletka nie dotrze do żołądka, b) stosowany składnik aktywny jest niestabilny pod wpływem przykładowo światła, wilgoci, itd., c) dla łatwiejszej identyfikacji tabletki wymagają zastosowania powłoki zabarwionej.

Warstwy ochronne (powłoka) były dotychczas stosowane prawie wyłącznie przez natryskiwanie roztworów rozpuszczalnych w wodzie polimerów (rozpuszczalniki organiczne i/lub woda) z natychmiastowym suszeniem. Poza powlekaniem folią(grubość warstwy w zakresie mikronów) stosowanym obecnie konwencjonalnie, stosuje się również powlekanie cukrem, w którym nakłada się grube warstwy, czasami w zakresie milimetrów, mieszanin zawierających cukier. Te szeroko stosowane technologie są opisane w rozmaitych publikacjach (patrz H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser: Technologia Farmaceutyczna, wyd. drugie, G. Thieme Verlag Stuttgart (1991), str. 347-368).

Jeżeli potrzebne jest powlekanie tabletek wytwarzanych przez kalandrowanie wytopu, wówczas konieczne jest stosowanie tego powlekania w oddzielnym etapie po ostygnięciu tabletek. Następuje to w konwencjonalny sposób, np. przez natryskiwanie w obrotowych bębnach, sposobem zanurzeniowym lub w złożu sfluidyzowanym itd.

Konwencjonalne sposoby nakładania warstw powłokowych lub powłoki cukrowej wymagają stosunkowo bardzo wysokiej energii wejściowej, ponieważ rozpuszczalniki stosowane w natryskiwanych roztworach muszą być ponownie szybko usunięte po natryśnięciu na tabletki. Ponadto, proces powlekania trwa zwykle kilka godzin ponieważ nie można ustawić szybkości natryskiwania na poziomie tak wysokim jak wymagany.

Nakładanie powłoki w oddzielnym etapie wymaga zatem znacznego wydatkowania czasu, dodatkowego wyposażenia i dodatkowej załogi, co ma znaczny wpływ na koszty wytwarzania.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania powlekanych tabletek przez kalandrowanie wytopu, umożliwiającego proste i niekosztowne powlekanie tabletek.

Sposób wytwarzania powlekanych tabletek, polegający na wprowadzaniu wytopu zawierającego składnik aktywny do kalandra z przeciwobrotowymi rolkami formierskimi, mającymi na swych powierzchniach wgłębienia do przyjmowania i formowania kompozycji tabletek, według wynalazku charakteryzuje się tym, że przed wprowadzeniem do rolek formierskich wytop zawierający składnik aktywny wprowadza się pomiędzy dwa arkusze materiału pokrywowego.

Korzystnie stosuje się arkusze materiału pokrywowego w postaci folii do formowania powłoki foliowej na tabletkach.

Korzystnie stosuje się arkusze tworzące powłokę rozpuszczalną w jelicie lub powłokę do zmodyfikowanego uwalniania składnika aktywnego.

Korzystnie materiał arkuszy zawiera polimer wybrany spośród żelatyny, alkoholu poliwinylowego, alkilocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, estrów celulozy, karboksymetylocelulozy, ftalanów celulozy, poliwinylopirolidonu, estrów poliwinylowych i żywic akrylowych.

178 963

Korzystnie materiał arkuszy zawiera dodatkowo składnik aktywny, taki sam lub odmienny od składnika aktywnego tabletek.

Korzystnie jako materiał arkuszy stosuje się materiał przydatny do powlekania tabletek jako opakowanie.

Korzystnie jako materiał arkuszy stosuje się polietylen, polipropylen, polichlorek winylu, tereftalan polietylenowy, polistyren, aluminium lub powlekane aluminium.

Korzystnie arkusze do formowania powłoki foliowej wprowadza się jednocześnie z arkuszami do formowania opakowania.

Korzystnie stosuje się arkusze z materiałów odmiennych lub arkusze o rozmaitej grubości.

Korzystnie arkusze zawierająpigmenty barwnikowe i/lub substancje smakowe i/lub sąpowlekane czynnikiem uwalniającym.

Korzystniejako rolki formierskie stosuje się dwie rolki, które mająodmienne wgłębienia.

Korzystnie jako rolki formierskie stosuje się rolkę formierską z wgłębieniami, połączoną z drugą rolką gładką.

Korzystnie stosuje się przynajmniej jednąrolką formierską, mającąwgłębienia podzielone za pomocą przynajmniej jednej poprzeczki, sięgającej zasadniczo do powierzchni rolki formierskiej dla utworzenia zarysowania na tabletce.

Korzystnie stosuje się rolki formierskie, powleczone czynnikiem ułatwiającym wyjmowanie tabletek z wgłębień formujących.

Tabletki powleczone materiałem pokrywowym po wyprowadzeniu z rolek formierskich poddaje się chłodzeniu dla utwardzenia.

Tabletki są wytwarzane z mieszaniny, która zawiera przynajmniej jeden farmaceutyczny składnik aktywny i przynajmniej jedną konwencjonalną substancję pomocniczą, i która staje się pastą lub płynem lepkim (termoplastycznym), przez co może być wytłaczana, poprzez stopienie lub zmiękczenie przynajmniej jednego składnika. Mieszanina farmaceutyczna jest następnie topiona w konwencjonalny sposób, korzystnie w wytłaczarce, i podawana do kalandra formującego opisanego przykładowo w US-A 4 880 585.

W tym samym czasie jak wytop, do rolek formierskich sąpodawane dwa arkusze tworzące materiał pokrywowy, przy czym rolki te są w kontakcie wzdłuż linii powierzchni lub są umieszczone jedynie w niewielkiej odległości względem siebie, tak że każdy arkusz jest umieszczony pomiędzy rolką formującą i wytopem. Następnie podczas kalandrowania kompozycja tabletki jest formowana na pożądany kształt z równoczesnym odcinaniem części tworzącej powłokę tabletki z arkusza i nakładaniem jej na tabletki. Temperatury panujące na rolkach formujących wynoszące ogólnie od 50 do 150°C, powodująz.miękczenie materiału arkuszowego i tym samym pokrycie tabletek. Materiał arkuszowy stapia się przy krawędziach tabletek i tym samym pojedynczo osłania tabletki tak, że tabletka jest całkowicie i jednolicie powleczona materiałem pokrywowym.

W razie potrzeby, powleczone tabletki są następnie poddawane procesowi chłodzenia np. powietrzem lub w kąpieli chłodzącej.

Sposób według wynalazku daje tę korzyść, że można połączyć w pojedynczy, ciągły etap indywidualne procesy granulowania, tabletkowania i powlekania, które następowały w sposób nieciągły przy konwencjonalnym wytwarzaniu tabletek. Ponadto, nakładanie powłoki nie wymaga dodatkowej energii wejściowej, ponieważ następuje w tym samym czasie co tabletkowanie (w tym przypadku kalandrowanie), której est prowadzone przy podwyższonych temperaturach.

W rozwiązaniu zalecanym stosowane są arkusze odpowiednie do wytwarzania na tabletkach powłoki foliowej. Grubość warstwy folii może ulegać zmianie w szerokim zakresie. W konwencjonalnym natryskiwaniu jest to możliwe jedynie poprzez zmianę czasów procesu (dłuższy/krótszy czas natryskiwania). Przewaga nowego procesu (oszczędność czasu) jest szczególnie widoczna w przypadku grubszych warstw, które mogą być nakładane nadzwyczaj szybko i bardzo jednolicie. W ogólności, stosowane są arkusze o grubości około 10 pm do 500 pm. Możliwe jest stosowanie arkuszy, które różniąsię grubością tak, że jest rozmaita grubość powłoki

178 963 foliowej na górnych i dolnych połówkach tabletek, co ma specyficzny wpływ przykładowo na właściwości rozpuszczania tabletki w układzie trawienno-wydalniczym.

Materiał arkuszowy może być wybrany z szerokiego zakresu materiałów Jedynym wymaganiem jest, aby materiał był akceptowany farmaceutycznie. Materiał arkuszowy może być tak wybrany, że otrzymywana tabletka rozpuszcza się w płynach trawiennych lub otrzymana tabletka ma zmodyfikowane uwalnianie składnika aktywnego, np. tabletka z powłoką rozpuszczalną w jelicie lub tabletka o przedłużonym działaniu, np. tabletka o uwalnianiu powstrzymywanym , przedłużonym, powtarzalnym lub opóźnionym.

Materiały arkuszowe przydatne do wytwarzania tego rodzaju powlekanych folią tabletek, rozpuszczające się szybko w kwasowym płynie trawiennym stanowią w szczególności żelatynę, alkohol poliwinylowy, alkilocelulozy takiej jak metylocelulozy, hydroksyalkilocelulozy takiej jak hydroksyetylo-, hydroksypropylo- lub hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, niektóre żywice akrylowe takie jak kopolimery na bazie metakrylanu dimetyloaminoetylowego i metakrylany (Eudragit E) itd. samodzielnie lub zmieszane ze sobą.

Przykłady środków formujących folię, przydatnych do stosowania wynalazku na powłoki o zmodyfikowanym uwalnianiu składnika aktywnego stanowią alkilocelulozy takie jak etyloceluloza, estry poliwinylu takiejak octan poliwinylu, niektóre żywice akrylowe takie jak kopolimery na bazie kwasu metakrylowego i metakrylanu (Eudragit L i S), ftalany celulozowe takie jak ftalan octanu celulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy itd. Na właściwości uwalniania może dodatkowo mieć wpływ stosowanie arkuszy z odmiennych materiałów, możliwe jest również stosowanie wielu arkuszy do pokrywania jednej lub obydwu połówek tabletki.

Jeżeli stosowane są rozpuszczalne w wodzie arkusze, wówczas jako materiał arkuszowy szczególnie odpowiednie sąpolimery termoplastyczne takie jak hydroksyalkiloceluloza, żelatyna lub żywice akrylowe. Mogą one być stosowane w grubościach około 50 do 150 pm, w którym to przypadku tworzą one cienką, bardzo jednolitą, rozpuszczalną w wodzie powłokę na tabletkach.

Sposób według wynalazku umożliwia zasadniczo aseptyczne wytwarzanie tabletek. Topienie kompozycji tabletki, i jeżeli następuje to w wytłaczarce, intensywne wejście energii przecinania produktu zabija mikroby w kompozycji tak, że kompozycja ta jest podawana do rolek formujących jako produkt sterylny. Jeżeli stosowane są wysterylizowane arkusze polimerowe, i jeżeli kalandrowanie wytopujest prowadzone w warunkach aseptycznych, np. za pomocąsterylnego powietrza (przepływ laminamy), wówczas otrzymuje się sterylnąpostać tabletek. Tabletki te mogąnastępnie być pakowane sterylnie w następnym procesie, lub - co jest szczególnie zalecane - pakowane pęcherzowo równocześnie z formowaniem tabletek (patrz stwierdzenia poniżej). W tym ostatnim przypadku jest znacznie zredukowane niebezpieczeństwo zanieczyszczenia produktu mikrobami chorobotwórczymi w porównaniu z konwencjonalnym procesem, zastosowanym pakowaniem oddzielnym.

Arkusze te mogą również według wynalazku zawierać następny składnik aktywny. Może to być składnik aktywny, który nie jest kompatybilny z jednym ze składników kompozycji tabletki. Niekompatybilne składniki są tym samym oddzielone od siebie. Włączenie do arkusza składnika aktywnego umożliwia również uwalnianie początkowej dawki w wyniku obecności składnika aktywnego w arkuszu, a następnie dostarczenie następnej pojedynczej dawki lub utrzymanie stężenia lekarstwa pochodzącego z zawartości tabletki.

W następnym rozwiązaniu, stosowane arkusze są odpowiednie do opakowania tabletek. Są to w szczególności nierozpuszczalne w wodzie, termoformowalne arkusze, a zalecanym materiałem jest polietylen, polipropylen, polichlorek winylu, tereftalan polietylenowy, polistyren, aluminium lub powlekane aluminium. Tabletki sąw ten sposób bezpośrednio uszczelnione w opakowaniu pęcherzowym. Tym samym staje się niekonieczny oddzielny etap pakowania, a ponadto zyskuje się w ten sposób możliwość aseptycznego pakowania tabletek w nadzwyczaj prosty sposób, zwłaszcza jeżeli zewnętrzne krawędzie listka z tabletkami zostaną uszczelnione względem powietrza.

178 963

Nieoczekiwanie stwierdzono, że nie występuje, jak się spodziewano, gwałtowne przyklejanie gorącej kompozycji tabletki do nierozpuszczalnego w wodzie, termoformowalnego arkusza, które spowodowałoby utrudnienie lub uniemożliwienie wyjęcia tabletek z opakowania.

Okazało się szczególnie korzystne przy pakowaniu tabletek połączenie rolki formującej z wgłębieniami dla przyjmowania i formowania kompozycji tabletki z rolką gładką. Otrzymuje się „połówki” tabletek, które są uszczelnione w opakowaniu pęcherzowym, które ma po jednej stronie wgłębienia dla pomieszczenia tabletek i jest zamknięte z drugiej strony gładkim arkuszem, który może być zerwany. W tym przypadku dla zamknięcia opakowania okazał się szczególnie korzystny arkusz aluminiowy lub arkusz z powlekanego aluminium.

Może okazać się korzystne niedopuszczenie do chłodzenia w powietrzu opakowanych tabletek, jak stosowano dotychczas, i zastosowanie oddzielnego etapu chłodzenia. Odpowiednia do tego celu jest kąpiel wodna, strumień zimnego powietrza itd. Zapobiega się w ten sposób zbyt powolnemu chłodzeniu tabletek w opakowaniu, co może prowadzić do następnego odkształcenia tabletek.

Możliwe jest również równoczesne stosowanie arkuszy do powlekania tabletek folią i arkuszy do pakowania pęcherzowego tabletek. W tym przypadku, wytop w rolkach formierskich jest pokrywany arkuszem dla powlekania foliowego i równocześnie uszczelniany w arkuszu opakowaniowym. Umożliwia to prowadzenie w pojedynczym etapie a ponadto w sposób ciągły wszystkich podstawowych operacji potrzebnych do wytworzenia tabletek, a mianowicie tabletkowanie, powlekanie i pakowanie. Daje to ogromne oszczędności kosztów.

W niektórych przypadkach okazało się korzystne powlekanie rolek formujących lub stosowanych arkuszy, w szczególności ich zewnętrznych boków, czynnikiem ułatwiającym uwalnianie z formy dla ułatwienia odłączania tabletek lub opakowania od rolek formierskich. Przykładami odpowiednich czynników ułatwiających uwalnianie z formy są żywice silikonowe, kwas stearynowy, stearynian wapnia lub magnezu, parafina, alkohol etylowy lub lecytyna.

Sposób według wynalazku umożliwia również wprowadzanie do arkuszy następnych dodatków w prosty sposób. Przykładami takich dodatków są zabarwione pigmenty, co umożliwia zróżnicowanie koloru górnej i dolnej strony tabletki lub opakowania, smakowe substancje maskujące, plastyfikatory itd. Możliwe jest również nadrukowywanie jednego lub obydwu arkuszy, np. cyframi, nazwami itd. dla zapewnienia identyfikacji tabletek przez pacjentów Dotychczas było możliwe jedynie następujące potem nadrukowywanie za pomocą drukarek ze strumieniem tuszu.

Kształt wgłębień a tym samym tabletek można zmieniać w szerokim zakresie według potrzeby. Szczególnie korzystne sąwgłębienia podłużne i w kształcie części elipsoidy, tak że otrzymywane są tabletki podłużne i soczewkowate.

Możliwe jest również w razie potrzeby wytwarzanie tabletek podzielnych. Dla tego celu możliwe jest wykonanie niewielkiego żebra często w zakresie mikrometrów, na dnie wgłębień, które powoduje wytworzenie zarysowania w gotowych tabletkach. Jednakże zaleca się stosowanie przynajmniej jednej rolki formującej, w której wgłębienia sąpodzielone przynajmniej jedną poprzeczką, która przechodzi zasadniczo po powierzchni rolki formującej i tworzy zarysowanie.

Wspomniane powyżej mieszaniny do wytwarzania tabletek stanowią w szczególności mieszaniny zawierające farmakologicznie akceptowalne polimery (o temperaturze przemiany szkła mieszaniny poniżej temperatury dekompozycji wszystkich składników mieszaniny, przykładowo poliwinylopirolidon (PVP), kopolimery N-winylopirolidonu (NVP) i estry winylowe, zwłaszcza octan winylu, kopolimery octanu winylu i kwas krotonowy, w szczególności hydrolizowany octan poliwinylu, alkohol poliwinylowy, kopolimery octanu etylenu/winylu. poli(hydroksyetylometakrylan), kopolimery metakrylanu metylowego i kwasu akrylowego, estry celulozowe, etery celulozowe, w szczególności hydroksypropyloceluloza, glikol polietylenowy lub polietylen, korzystnie kopolimery NVP z octanem winylu, hydroksypropylocelulozą i glikolami polietylenowymi/tlenkami polietylenowymi. Wartości K (H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932) 58-64 i 71-74) polimerów są w zakresie od 10 do 100, a korzystnie 12 do 70, w szczególności 12 do 35, dla PVP korzystnie 12 - 35, w szczególności 12-17.

178 963

Spoiwo polimerowe musi mięknąć lub topić się w kompletnej mieszaninie wszystkich składników w zakresie od 50 do 180, korzystnie 60 do 130°C tak, aby można było tę kompozycję wytłaczać. Temperatura przemiany szkła mieszaniny musi zatem zawsze być poniżej 180, a zwłaszcza poniżej 130°C. Jest ona w razie potrzeby zredukowana przez konwencj onalne, dopuszczalne farmakologicznie plastyfikujące substancje pomocnicze takie jak długołańcuchowe alkohole, glikol etylenowy, glikol propylenowy, trimetylolopropan, trietylenoglikol, butanodiole, pentanole, heksanole, glikole polietylenowe, silikony, aromatyczne estry karboksylowe (np. ftalany dialkilowe, estry trimelitowe, estry benzoesowe, estry tereftalowe) lub alifatyczne estry dikarboksylowe (np. adypiniany dialkilowe, estry sebacynowe, estry azelainowe, estry cytrynowe i tartarowe) lub estry kwasów tłuszczowych.

Przykładami konwencjonalnych farmaceutycznych substancji pomocniczych, których łączna ilość może wynosić do 100% wagowo na bazie polimeru, są wypełniacze takie jak krzemiany lub ziemia diatomitowa, kwas stearynowy lub jego sole np. sól magnezowa lub wapniowa, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, talk, sukroza, laktoza, skrobia zbożowa lub kukurydziana, mąka ziemniaczana, alkohol poliwinylowy, środki zwilżające, konserwujące, rozdrabniające, absorbenty, barwniki, środki smakowe (np. H. Sucker i in., Technologia Farmaceutyczna, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978). Musząone być stabilne cieplnie w stosowanych temperaturach.

Farmaceutycznie czynne składniki dla celów wynalazku stanowią wszystkie substancje dające efekt farmaceutyczny i minimalne efekty uboczne, jeżeli tylko nie rozkładająsię w warunkach procesu. Ilość czynnika aktywnego na jednostkę dawki i stężenie mogąulegać zmianie w obrębie szerokich granic w zależności od aktywności i szybkości uwalniania. Jedynym warunkiem jest, aby dawały one pożądany efekt. Tak więc, stężenie składnika aktywnego może być w zakresie od 0,1 do 95, korzystnie od 20 do 80, a zwłaszcza 30 do 70% wagowo. Możliwe jest również stosowanie kombinacji składników aktywnych. Składniki aktywne dla celów wynalazku stanowią również witaminy i minerały, jak również środki do obróbki płodów rolnych i środki owadobójcze.

Sposób według wynalazku nadaje się przykładowo do przerobu następujących składników aktywnych:

acebutolol, acetylocysteina, kwas acetylosalicylowy, acyklowir, alprazolam, alfakalcydol, allantoina, allopurynol, ambroksol, amikacyna, amylorid, kwas aminooctowy, amiodaron, amitryptylina, amlodypina, amoksycylina, ampicylina, kwas askorbinowy, aspartam, astemizol, atenolol, beklometazon, benserazyd, wodorotlenek benzalkonium, benzokaina, kwas benzoesowy, betametazon, bezafibrat, biotyna, biperiden, bisoprolol, prazosyna, bromazepam, bromheksyna, bromokryptyna, budesonid, bufeksamak, buflomedyl, buspiron, kofeina, kamfora, kaptopryl, karbamazepina, karbidopa, .karboplatyna, karotenoidy takie jak β-karoten lub kantaksantyna, cefaklor, cefaleksyna, cefatroksyl, cefazolina, cefiksim, cefotaksym, ceftazidym, ceftriakson, cefuroksym, celedylina, chloramfenikol, chlorheksydyna, chlorofeniramina, chlortalidon, cholina, cyklosporyna, cilastatyna, cymetydyna, ciprofloksacyna, cisapryd, cisplatyna, klarytromycyna, kwas klawulanowy, klomipramina, klonazepam, klonidyna, klotrimazol, kodeina, kolestyramina, kwas kromoglikolowy, cyjanokobolamina, cyproteron, desogestrel, deksametazon, dekspantenol, dekstrometorpan, dekstropropoksypen, diazepan, diklofenak, digoksyna, dihydrokodeina, dihydroergotamina, diltiazem, difenhydramina, dipirydamol, dipiron, dizopiramid, domperydon, dopamina, enalapril, efedryna, epinefryna, ergokalcyferol, ergotamina, erytromycyna, estradiol, etynyloestradiol, etopozyd, Eucaliptus globulus, famotydyna, felodypina, fenofibrat, fenoterol, fentanyl, mononukleotyd flawinowy, flukonazol, flunaryzyna, fluorouracyl, fluoksetyna, flurbiprofen, furosemid, gemfibrozyl, gentamycyna, Ginkgo biloba, glibenklamid, glipizyd, klozapina, gycyrhyza glabra, gwajfenezyna, haloperidol, heparyna, kwas hialuronowy, hydrochlorotiazyd, hydrokodon, hydrokortizon, hydromorfon, wodorotlenek ipratropium, ibuprofen, imipenem, indometacyna, ioheksol, iopamiclol, dwuazotan izosorbitolu, monoazotan izosorbitolu, izotretynoina, ketotyfen, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak, labetalol, laktuloza, lecytyna, lewokarnityna, lewodopa, lewoglutamid, lewonorgestrel, lewotyro8

178 963 ksyna, lidokaina, lipaza, kwas lipoilowy, lizynopryl, loperamid, lorazepam, lowastatyna, medroksyprogesteron, mentol, metotreksat, metylodopa, metyloprednisolon, metokloproamid, metoprolol, mikonazol, midazolam, minocyklina, minoksydyl, mizoprostol, morfina, mieszanki bądź połączenia wielu witamin i soli mineralnych N-metyloefedryna, naftidrofuryl, naproksen, neomycyna, nikardypina, nicergolina, nikotynamid, nikotyna, kwas nikotynowy, nifedypina, nimodypina, nitrendypina, nizatydyna, noretysteron, norfloksacyna, norgestrel, nortryptylina, nystatyna, ofloksacyna, omeprazol, ondansetron, pankreatyna, pantenol, kwas pantotenowy, paracetamol, penicylina G, penicylina V, fenobarbital, pentoksyfilina, fenylefryna, fenylopropanolamina, fenytoina, piroksykam, polimiksyna B, jodek powidonu, prowastatyna, prednizolon, bromokryptyna, propafenon, propranolol, pseudoefedryna, pirydoksyna, chinidyna, ramipryl, ranitidyna, rezerpina, retinol, ryboflawina, rifampicyna, rutozyd, sacharyna, salbutamol, salkatonina, kwas salicylowy, simwastatyna, somatotropina, sotalol, spironolakton, sukralfat, sulbaktam, sulfametoksazol, sulpiryd, tamoksyfen, tegafur, teprenon, terazosyna, terbutalina, terfenadyna, teofilina, tiamina, tiklopidyna, tymolol, kwas traneksamowy, tretynoina, acetonid triamcynolonu, triamteren, trimetoprym, trokserutyna, uracyl, kwas walproinowy, wankomycyna, werapamil, witaminy, B_b B₂, B₄, B₆, B₁₂, D₂, E, K, kwas foliowy, zydowudyna.

W niektórych przypadkach mogą powstać roztwory stałe. Określenie „roztwór stały” jest znane fachowcom np. z cytowanej powyżej literatury. W roztworach stałych farmaceutycznie aktywnych składników w polimerach, składnik aktywny występuje w postaci dyspersji molekularnej w polimerze.

Następujący przykład ilustruje wynalazek bez jego ograniczenia.

Przykład

Wytłaczano mieszaninę 60,0 % wagowo Kollidon VA-64 (BASF) (kopolimer poliwinylopirolidonu z octanem winylu) (60 : 40) i 40,0 % wagowo monowodzianu laktozy w wytłaczarce dwuśrubowej (ZSK-40, Werner + Pfleiderer) w następujących warunkach:

Temperatury:

Przebieg 1: 80°

Przebieg 2: 100°

Przebieg 3: 130°

Przebieg 4: 130°

Matryce: 135°

Wydajność przelotowa materiału: 25 kg/h

Prędkość śruby: 160obr./min.

Wytop 5 wprowadzano razem z dwoma arkuszami polipropylenowymi 2 o grubości około 300 mikrometrów (termoformowalny arkusz pęcherzowy) do kalandra formującego z dwiema rolkami formierskimi 1, które obracająsię w kierunku strzałek (odpowiednie szerokości rolek formierskich około 14 cm). Wgłębienia 3 w rolkach formierskich 1 powodowały formowanie z wytopu podłużnych tabletek 4 (20 x 8,5 mm) o ciężarze około 1000 mg. Materiał opuszczał kalander w postaci taśmy tabletek opakowanych w arkuszu PP. Tabletki nie były pojedynczo uszczelnione w arkuszu, ponieważ rolki formujące kalandra były tak ustawione, że w żadnym miejscu nie znajdowały się w bezpośrednim kontakcie (odstęp około 0,1 mm). Po ochłodzeniu arkusz PP łatwo zdjęto z tabletek w postaci taśmy o szerokości około 14 cm (7 równoległych rzędów tabletek na rolce formującej). W żadnym przypadku nie wystąpiło przyklejenie wytopu do arkusza PP. Możliwe było szczelnienie poszczególnych rzędów tabletek lub taśmy z tabletkami poprzez całą szerokość rolki formierskiej przez następne zespawanie zewnętrznych krawędzi (wykluczenie powietrza).

Kalander i rolki formierskie stosowane w wynalazku mogą być chłodzone lub ogrzewane w znany sposób, przez co można regulować optymalną temperaturę powierzchni rolek dla danego etapu obróbki.

178 963

178 963

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania powlekanych tabletek, polegający na wprowadzaniu wytopu zawierającego składnik aktywny do kalandra z przeciwobrotowymi rolkami formierskimi, mającymi na swych powierzchniach wgłębienia do przyjmowania i formowania kompozycji tabletek, znamienny tym, że przed wprowadzeniem do rolek formierskich wytop zawierający składnik aktywny wprowadza się pomiędzy dwa arkusze materiału pokrywowego.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się arkusze materiału pokrywowego w postaci folii do formowania powłoki foliowej na tabletkach.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się arkusze tworzące powłokę rozpuszczalną w jelicie lub powłokę do zmodyfikowanego uwalniania składnika aktywnego.
4. 4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że materiał arkuszy zawiera polimer wybrany spośród żelatyny, alkoholu poliwinylowego, alkilocelulozy, hydroksyalkilocelulozy, estrów celulozy, karboksymetylocelulozy, ftalanów celulozy, poliwinylopirolidonu, estrów poliwinylowych i żywic akrylowych.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że materiał arkuszy zawiera dodatkowo składnik aktywny, taki sam lub odmienny od składnika aktywnego tabletek.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał arkuszy stosuje się materiał przydatny do powlekania tabletek jako opakowanie.
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako materiał arkuszy stosuje się polietylen, polipropylen, polichlorek winylu, tereftalan polietylenowy, polistyren, aluminium lub powlekane aluminium.
8. 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że arkusze do formowania powłoki foliowej wprowadza się jednocześnie z arkuszami do formowania opakowania.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się arkusze z materiałów odmiennych lub arkusze o rozmaitej grubości.
10. 10. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 9, znamienny tym, że arkusze zawierają pigmenty barwnikowe i/lub substancje smakowe i/lub są powlekane czynnikiem uwalniającym.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rolki formierskie stosuje się dwie rolki, które mają odmienne wgłębienia.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rolki formierskie stosuje się rolkę formierską z wgłębieniami, połączoną z drugą rolką gładką.
13. 13. Sposób według zastrz. 1 albo 11, albo 12, znamienny tym, że stosuje się przynajmniej jedną rolkę formierską, mającą wgłębienia podzielone za pomocą przynajmniej jednej poprzeczki, sięgającej zasadniczo do powierzchni rolki formierskiej dla utworzenia zarysowania na tabletce.
14. 14. Sposób według zastrz. 1 albo 11, albo 12, znamienny tym, że stosuje się rolki formierskie, powleczone czynnikiem ułatwiającym wyjmowanie tabletek z wgłębień formujących.
15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że tabletki powleczone materiałem pokrywowym po wyprowadzeniu z rolek formierskich poddaje się chłodzeniu dla utwardzenia.

    * * *