PL177738B1 - Pochodna benzazepiny skondensowanej z 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną - Google Patents

Abstract

1 Pochodna benzazepiny skondensowanej z 5-czlonowym pierscieniem aromatycznym zawierajacym azot lub jej sól o ogólnym wzorze (I) w którym pierscien B oznacza 5-czlonowy pierscien aromatyczny z azotem zawieraiacym co najmmej 1 atom azotu i jeden atom tlenu lub siarki okreslony wzorem, w którym jeden z X 1, X3 oznacza grupe =N- a inny oznacza grupe -NR5-, -O- lub -S- X 2 oznacza grupe =C R 6- R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a oznacza a) atom wodoru b) nizsza grupe alkilowy mepodstawiona lub podstawiona nastepujacymi grupami grupa aminowa, grupa morfolinowa, grupa I-piperazynylowa która moze byc ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa przy atomie azotu w pierscieniu, grupa feny Iowa, imidazolilowa lub pirydylowa, które moga byc ewentualnie podstawione nizsza grupa alkilowa c) grupe cykloalkilowa zawieraiaca 3 do 8 atomów wegla, PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzazepiny skondensowanej z 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot, które są użyteczne jako antagoniści wazopresyny argininowej, ich sole, preparaty farmaceutyczne które zawierają te związki jako składnik czynny oraz półprodukty, które są użyteczne do syntezy tych związków.

Wazopresyna arginmowa (AVP) jest peptydem, który zawiera 9 reszt aminokwasowych i jest syntetyzowany i wydzielany w układzie podwzgórzowo-neuroprzysadkowym. Jako antagoniści wazopresyny argininowej zsyntetyzowano związki typu peptydowego i związki typu niepeptydowego. Na przykład, związek ujawniony w JP-A-2-32098 znany jest jako związek typu peptydowego (stosowane tutaj określenie „JP-A” oznacza „niezbadane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe”). Z drugiej strony, pochodne 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepiny reprezentowane następującym wzorem ogólnym ujawniono w EP-A-0514667 i JP-A-5-132466 jako antagoniści wazopresyny typu niepeptydowego.

177 738

(Znaczenie symboli w powyższym wzorze podane są w wyżej wymienionych publikacjach patentowych).

Znane sąpoza tym, związek o następującym wzorze ogólnym ujawniony w międzynarodowej publikacji patentowej Nr 91/05549 oraz pochodne 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzodiazepiny i pochodne 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepiny ujawnione w JP-A-4-154765.

(Znaczenie symboli w powyższym wzorze podane są w wyżej wspomnianych publikacjach patentowych).

Pomimo prowadzenia różnych badań opisanych wyżej, wytworzenie nowych antagonistów wazopresyny argininowej o wspaniałych profilach jest w dalszym ciągu ważnym celem klinicznym.

Z drugiej strony, prawie nie znany jest związek który byłby związkiem mającym szkielet benzazepiny skondensowanej z 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot, który jest podstawową strukturą związku według niniejszego wynalazku, a opublikowane w J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1978) No 89, 862- 70 i w Org. Prep. Proced. Int., 25(5), 602-6 (1993) syntezy kilku związków o takiej budowie pierścieniowej mają struktury wyraźnie różne od struktury związku według obecnego wynalazku. Ponadto, me jest znane zastosowanie tych związków jako preparatów farmaceutycznych.

Odkrywcy obecnego wynalazku przeprowadzili obszerne badania nad związkami wykazującymi antagonizm wazopresyny argininowej i dokonali obecny wynalazek w oparciu o odkrycie, że nowa pochodna benzazepiny skondensowanej z pierścieniem aromatycznym i heterocyklicznym, reprezentowana następującym wzorem ogólnym (I), nieoczekiwanie wykazuje doskonały antagonizm wazopresyny argininowej.

Przedmiotem obecnego wynalazku jest pochodna benzazepiny skondensowanej z 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot, reprezentowana wzorem (I) oraz jej sól.

177 738

Pochodna benzazepiny skondensowanej z 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot lub jej sól o ogólnym wzorze (I)

R² w którym pierścień B oznacza 5-członowy pierścień aromatyczny z azotem zawierający co najmniej 1 atom azotu i jeden atom tlenu lub siarki określony wzorem,

X^!

w którym jeden z X¹, X³ oznacza grupę =N- a inny oznacza grupę -NR⁵-, -O- lub -SX² oznacza grupę =CR⁶R5 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a

R⁶ oznacza

a) atom wodoru

b) niższą grupę alkilową, niepodstawioną lub podstawioną następującymi grupami: grupą aminową, grupą morfolinową, grupą 1 -piperazynylową, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową przy atomie azotu w pierścieniu, grupą fenylową, imidazolilową lub pirydylową, które mogą być ewentualnie podstawione niższą grupą alkilową

c) grupę cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla,

d) grupę aminową, grupę aminową mono- lub di-podstawioną niższą grupą alkilową lub niższą grupą alkanoilową, przy czym grupy te mogą być ponadto podstawione grupą aminową, niższą grupą mono- lub di- alkiloaminową, grupą piperydynową, grupą morfolinową, lub grupą 1-piperazynylową, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową

177 738

e) grupę guanidynową albo

f) grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotio,

R¹, R² są takie same i oznaczają atom wodoru,

A oznacza wiązanie pojedyncze, grupę określoną wzorem -NHCO- (CR³R⁴)_n-, n oznacza 0 lub 1, R³, R⁴ mogąbyć takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilowąpod warunkiem, że R³iR⁴ mogą razem tworzyć nizszą grupę alkilenową o 2 do 7 atomach węgla, a pierścień C oznacza pierścień benzenowy, który może ewentualnie zawierać 1 - 5 podstawników wybranych spośród

a) niższej grupy alkilowej,

b) niższej niepodstawionej grupy alkoksylowej,

c) atomu chlorowca,

d) grupy fenylowej, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową

e) grupy lmidazolilowej, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową.

Jako półprodukt do syntezy powyższej pochodnej benzazepiny skondensowanej z

5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot użyteczny jest kwas (bifenyl-2-ylokarboksamido)benzoesowy.

Chemiczna struktura związku według wynalazku charakteryzuje się tym, że jego podstawową strukturąjest pierścień benzazepiny skondensowany z 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot, do którego przyłączona jest podstawiona lub niepodstawiona grupa bifenylokarbonylowa, podstawiona lub niepodstawiona grupa benzoiloamino-benzoilowa albo podstawiona lub niepodstawiona grupa fenyloalkanoiloaminobenzoilowa. Związek według wynalazku o takiej podstawowej strukturze wykazuje doskonały antagonizm wazopresyny argininowej, wykazuje doskonałą absorpcję przy podawaniu doustnym i wykazuje doskonałe przedłużone działanie dzięki jego odporności na metabolizm w żywym organizmie.

Korzystnie pochodna benzazepiny skondensowanej z 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot lub jej sól zawiera pierścień B oznaczający pierścień o wzorze

w których R⁵ i R⁶ mają wyżej podane znaczenia.

oraz pierścień C oznaczający pierścień benzenowy, któryjest niepodstawiony lub podstawiony grupą fenylową podstawioną niższą grupą alkilową.

Korzystnymi związkami określonymi wzorem (I) są:

4'[(2-Metylo-l,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][l]-benzazepin-6-ylo)karbonylo]-2-fenylobenz anilid łub jego sól.

4'[(2-Etylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][l]-benzazepin-6-ylo)karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego sól.

4'[(2-Cyklopropylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d] [ 1 ]-benzazepin-6-ylo)karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego sól.

4'[(2-Propylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][l]-benzazepin-6-ylo)karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego sól.

Przedmiotem wynalazkujest także kompozycja farmaceutyczna o aktywności antagonistycznej wobec wazopresyny argininowej, zawierająca jako substancję czynną farmakologicznie efektywną ilość pochodnej benzazepiny ze skondensowanym 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot lub jej sól o wzorze I oraz farmakologicznie akceptowalne nośniki, rozcieńczalniki lub zarobki.

Sól związku według wynalazkujest solą addycyjną z kwasem nieorganicznym lub organicznym lub solą z zasadą nieorganiczną lub organiczną i korzystnie jest to sól akceptowana far8

177 738 maceutyaznle. Przykładami ilustrującymi takie sole są: sól addycyjna kwasu z kwasem mineralnym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodnrowy, kwas joWowoWorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy lub podobne, z kwasem organicznym, takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propinoowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas matanosulfonnwy, kwas tanneulfonowy lub tym podobne lub aminodwukwas, taki jak kwas asparaginowy, kwas glutaminowy lub podobne; i sól z zasadą nieorganiczną, takąjak sód, potas, magnez, wapń, glin lub podobne, sól z zasadą organiczną, takąjak metyloamina, styloamioa, etanolntmma, lub podobne, lub zasadowym aminokwasem takim jak lizyna, omil^a lub podobne. Użyteczne sątakże czwartorzędowe sole amoniowe. Przykłady iluetyuJącs takie czwartorzędowe sole amoniowe zawierają halogenek niższego alkilu, 3-:1^^^ karbnkeelao niższego alkilu, tosylan niższego alkilu, halogenek benzylu i podobne, korzystnie jodek metylu, chlorek benzylu i tym podobne.

Związek o wzorze ogólnym (I) może tworzyć izomery optyczne dzięki atomowi węgla asymetrycznego lub izomery geometryczne dzięki podwójnemu wiązaniu lub pislścisoiowi cykloheksanowemu. Mieszaniny i wydzielone formy różnych izomerów, włączając takie izomery geometryczne i izomery optyczne, wchodzą także w zakres obecnego wynalazku. Wynalazek obecny obejmuje również woWłiaoy. solwaty, tautomary i tym podobne związki o wzorze ogólnym (I). Niektóre ze związków obecnego wynalazku wykazują polimorfizm i wszystkie typy polimorfizmu wynalezionego związku są także włączone w zakres obecnego wynalazku.

Związek według wynalazku i jego soIs można wytwarzać różnymi metodami syntetycznymi bimąc pod uwagę właściwości jego podstawowego szkieletu lub typu podstawników. W takim wypadku może być efektywne, z punktu widzenia technik produkcyjnych, podstawienie grupy aminowej, grupy karbonylowej, grupy hydroksylowej i grupy merkapto w produkcie przejściowym lub w związku według wynalazku odpowiednimi grupami zabezpieczającymi, mianowicie grupami funkcyjnymi, które można łatwo przekształcić w grupę aminową, grupę karbnnylową, grupę hydroksylową i grupę merkapto. Grupy zabezpieczające ujawnione, na przykład, przez Greeoa i Wuts w „Proteative Groups in Organic Syntbesis, 2nW sW.” można ewentualnie używać zgodnie z warunkami reakcji. Poza tymi grupami, grupa hydrokeymetylowa (CH-OH) jest także grupą funkcyjną, którą można łatwo przekształcić w grupę kaybooylową i taką grupę funkcyjną można także używać jako grupę zabezpieczającą grupę kaybonylową.

Następnie opisane będątypowe przykłady procesu otrzymywania związku według wynalazku.

Pierwszy proces (amidowame A)

COOH (III) (IV) lub jego reaktywna pochodna lub jego sól jeśli konieczne, usuniecie grupy zabezpieczaj ącej

R

N (I)

177 738 (W powyższych wzorach, R¹, R², A, pierścień B i pierścień C mają takie same znaczenia (odpowiednio) jak opisano poprzednio).

Związek (i) według wynalazku można wytwarzać poddając, podstawiony kwas benzoesowy reprezentowany wzorem (III), który może być ewentualnie zabezpieczony, lub jego reaktywną pochodną, i pochodną benzazepiny skondensowanej z 5-członowym zawierającym azot pierścieniem aromatycznym i heterocyklicznym reprezentowaną wzorem (IV), reakcji amidowania w zwykły sposób i, jeśli to konieczne, usunięcia grupy zabezpieczającej.

Przykładami reaktywnej pochodnej związku (III) są: jego zwykłe estry, takie jak ester metylowy, ester etylowy, ester izobutylowy, ester tert-butylowy i tym podobne, jego halogenki kwasowe, takie jak chlorek kwasowy, bromek kwasowy i tym podobne, jego azydki kwasowe, jego aktywne estry otrzymane w wyniku reakcji ze związkiem fenolowym, takim jak p-nitrofenol lub związkiem N-hydroksyloaminowym, takim jak 1-hydroksybursztynoimid, 1-hydroksybenzotriazol lub tym podobne, jego symetryczne bezwodniki kwasowe i jego mieszane bezwodniki kwasowe, włączając mieszane bezwodniki kwasowe typu kwasu organicznego otrzymywane w wyniku reakcji z estrami alkilowymi kwasu chlorowcokarboksylowego, takimi jak halogenki kwasu alkilowęglowego lub halogenki piwaloilu oraz mieszane bezwodniki kwasowe typu kwasu fosforowego otrzymane w wyniku reakcji z chlorkiem difenylofosforylu lub N-metylomorfoliną.

Także, gdy związek (III) poddaje się reakcji jako wolny kwas, jako aktywny ester bez wydzielania, lub tym podobne, to pożądane jest zastosowanie środka kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodnmid, karbonylodiimidazol, difenylofosforyloamid, cyjanek dietylofosforylu, chlorowodorek etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu lub tym podobny.

Reakcje można generalnie prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym, na przykład, z chlorowcowanych węglowodorów takich jak dichlorometan, dichloroetan, chloroform i tym podobny, węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, eterów takich jak eter, tetrahydrofuran i tym podobne, estrów takich jak octan etylu i tym podobne, N,N-dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek w zależności od użytej reaktywnej pochodnej, środka kondensującego i tym podobne, w niskiej temperaturze lub w temperaturze od niskiej temperatury do temperatury pokojowej lub od temperatury pokojowej do temperatury ogrzewania, w zależności od użytej reaktywnej pochodnej

Aby uzyskać łagodny postęp reakcji, czasami korzystne jest użycie związku (III) w nadmiernej ilości lub prowadzenie reakcji w obecności zasady, takiej jak N-metylomorfolina, tnmetyloamina, trietyloamina, N,N-dimetyloamlma, pirydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, pikolina, lutydyna lub podobne. Pirydyna może być także używana jako rozpuszczalnik.

Reakcję można prowadzić korzystnie w nieobecności grupy merkapto i reaktywnej grupie aminowej, karboksylowej, hydroksylowej i podobnej, lecz interesujący produkt można otrzymać prowadząc reakcję po wprowadzeniu grup zabezpieczających i usunięciu grup zabezpieczających po zakończeniu reakcji

Sposób usuwania grup zabezpieczających różni się zależnie od typu stosowanej grupy zabezpieczającej.

Na przykład, gdy grupą zabezpieczającą dla grupy aminowej jest podstawiona lub niepodstawiona grupa benzyloksykarbonylowa lub podobna, to można przeprowadzić redukcję katalityczną i, w pewnych przypadkach, obróbkę kwaśną mieszaniną kwasu bromowodorowego/kwasu octowego, kwasem trifluorooctowym, kwasem chlorowodorowym, mieszaniną kwasu chlorowodorowego/kwasu octowego, mieszaniną kwasu chlorowodorowego/dioksanu i tym podobne.

Gdy grupa zabezpieczająca dla grupy aminowej jest grupą, która daje grupę ftahmidową razem z atomem azotu grupy aminowej, to pierwszorzędową grupę aminową można utworzyć przez usunięcie grupy ftaloilowej przez traktowanie hydrazynami takimi jak, hydrazyna, metylohydrazyna, etylohydrazyna i podobne, amoniakiem lub pierwsźorzędowymi aminami takimi jak metyloamina, etyloamina, propyloamma i tym podobne.

Grupy zabezpieczające dla grupy karboksylowej można łatwo usunąć przez zmydlanie gdy grupązabezpieczającąjest grupa metylowa lub etylowa, przez katalityczną redukcję lub zmydla10

177 738 me, gdy grupą zabezpieczającą jest grupa benzylowa i różne podstawione grupy benzylowe, przez wspomniane wyżej traktowanie kwasem gdy grupązabezpieczającąjest grupa tert-butylowa, i przez kontaktowanie z wodą, gdy grupą zabezpieczającą jest grupa trimetylosililowa.

W przypadku grup zabezpieczających dla grupy merkapto i grupy hydroksylowej, można je usunąć w większości przypadków przez działanie sodem w ciekłym amoniaku lub traktowanie kwasem fluorowodorowym. Niektóre rodzaje grup zabezpieczających (na przykład, O-benzylowa, O-benzyloksykarbonylowa i S-p-nitrobenzylowa) można usunąć przez redukcję katalityczną, a grupy zabezpieczające typu acylowego można usunąć przez ich hydrolizę w obecności kwasu lub alkaliów.

Te sposoby obróbki można przeprowadzić w zwykły sposób.

W związku z tym, wyjściowe związki (III) i (IV) można łatwo otrzymać drogą wyżej wspomnianej reakcji amidowania lub reakcji cyklizacji, które będą dalej opisane.

Drugi proces (amidowanie B)

(V) (VI) lub jego reaktywna pochodna lub jego sól >

jeśli grupy konieczne, usuniecie zabezpieczającej (CR³ R⁴)r

(W powyższych wzorach, R¹, R2, R3, R⁴, n, pierścień B i pierścień C majątakie same odpowiednie znaczenia jak opisano poprzednio).

Związek (la) jako jeden ze związków obecnego wynalazku, w którym A oznacza grupę -(CR³R⁴)_n-CONH-, można otrzymać w reakcji amidowania, zwykłym sposobem, pomiędzy odpowiednim kwasem karboksylowym (V), który może mieć ewentualnie grupę zabezpieczającą,

177 738 lub reaktywnąjego pochodną, i odpowiednią aminą (VI), która może mieć ewentualnie grupę zabezpieczającą lub jej solą i, jeśli to konieczne, usunięcia grupy zabezpieczającej.

Typy reaktywnych pochodnych, warunki reakcji, usuwanie grup zabezpieczających i tym podobne sątakie same jak w pierwszym procesie a reakcje można prowadzić w podobny sposób.

W związku z tym, związek wyjściowy (VI) można łatwo otrzymać w wyniku wyżej wspomnianej reakcji amidowania lub reakcji cyklizacji, która będzie dalej opisana.

Trzeci proces (amidowame C)

lub jego sól lub jego reaktywna pochodna

->

jeśli konieczne, usunięcie grupy zabezpieczającej

(We wzorach powyższych, R¹, R², pierścień C i A mają takie same odpowiednie znaczenia jak opisano powyżej, a pierścień B'jest taki sam jak pierścień B z tym wyjątkiem, że usumętyjest jeden atom wodoru lub podstawnik, R⁸ oznacza niższą grupę alkilową która może być ewentualnie podstawiona grupą aminową lub mono lub di-mżej alkiloaminową która może mieć ewentualnie grupę zabezpieczającą a A¹ oznacza pojedyncze wiązanie lub nizszą grupę alkilenową).

Związek (Ic) jako jeden ze związków według obecnego wynalazku, w którym podstawiona lub niepodstawiona grupa niżej alkanoiloaminowa znajduje się przy 5-członowym pierścieniu, można otrzymać, w reakcji amidowania, zwykłym sposobem, pomiędzy odpowiednim kwasem karboksylowym (VII), który może mieć ewentualnie grupę zabezpieczającą lub jego reaktywną pochodną i odpowiednią aminą (Ib), która może mieć ewentualnie grupę zabezpieczającą lub jej sól i, jeśli konieczne, usunięcia grupy zabezpieczającej.

177 738

Typy reaktywnych pochodnych, warunki reakcji, usuwanie grup zabezpieczających i tym podobne są takie same jak w pierwszym procesie a reakcję prowadzić w podobny sposób.

Ponadto, związek w którym podstawiona lub mepodstawiona grupa ammokarbonylowa znajduje się przy 5-członowym pierścieniu lub mny związek, w którym grupa -NHCO- lub -CONH- znajduje się przy pierścieniu C można otrzymać w taki sam sposób jak w pierwszym procesie.

Czwarty proces (cyklizacja)

--->

jeśli konieczne, usuniecie grupy zabezpieczającej

(W powyższych wzorach, R¹, R², pierścień C, A, X¹ i X³ mają odpowiednie takie same znaczenie jak opisano poprzednio, aj eden z Y¹ i Y², i Y³ i Y⁴ tworzą grupę okso (=0) w kombinacji a halogen!

inne oznaczają atom chlorowca i atom wodoru v©_H /’ R⁹ oznacza atom wodoru lub podstawmk, a Z oznacza grupę reprezentowaną przez =NH, =O lub =S).

Związek, jako jeden ze związków według obecnego wynalazku, który zawiera skondensowany pierścień imidazolowy, pierścień oksazolowy lub pierścień tiazolowy, można otrzymać w wyniku reakcji pomiędzy odpowiednim chlorowcoketonem (VIII), który może mieć ewentualnie grupę zabezpieczającą, a odpowiednimi amidynami, guanidynami, amidami, mocznikami, tioamidami lub tiomocznikami reprezentowanymi wzorem (IX) i, jeśli to konieczne, usunięcia grupy zabezpieczającej.

W tej reakcji, odpowiedni tioamid i tiomocznik, amidyna i guanidyna lub amid kwasu karboksylowego i pochodna mocznika mogą czasami tworzyć sól z kwasem. Celem przyspieszenia reakcji możnająpro wadzić w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek sodowy,

177 738 wodorotlenek potasowy, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy lub tym podobne lub sól słabego kwasu z silną zasadą lub zasada organiczna, taka jak pirydyna, diizopropyloetyloamina, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en lub podobne. Reakcję można korzystnie prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, który obejmuje rozpuszczalniki alkoholowe, takie jak alkohol metylowy, alkohol etylowy, alkohol izopropylowy i tym podobne, rozpuszczalniki eterowe, takie jak eter, tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, acetonitryl, dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek, i w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, reakcję można prowadzić pod ciśnieniem.

W tym przypadku, tworzą się czasami oksazole gdy używać w reakcji amidyny lub guanidyny. W takich przypadkach można otrzymać imidazole jako główny produkt prowadząc reakcję w atmosferze gazowego amoniaku w obecności węglanu amonowego, octanu amonowego lub tym podobnego.

Wyjściowy związek (VIII) używany w tej reakcji można otrzymać, jak pokazano w następującym schemacie reakcji, w wyniku reakcji amidowania, w taki sam sposób jak w pierwszym procesie, pomiędzy p-podstawionym kwasem benzoesowym (X), który może mieć ewentualnie grupę zabezpieczającą, lub jego reaktywną pochodną, i pochodnąbenzaazepiny (XI), która może ewentualnie mieć grupę zabezpieczającą, lub jej solą i pozwalając, aby otrzymany produkt reagował ze środkiem chlorowcującym i, jeśli to konieczne, usuwając grupę zabezpieczającą w dowolnym etapie. W związku z tym, związek w którym A p-podstawionego kwasu benzoesowego (X) oznacza grupę -(CR³R⁴)-CONH- można otrzymać w reakcji amidowania, w taki sam sposób jak w pierwszym procesie, pomiędzy odpowiednim kwasem karboksylowym (XIII) lub jego reaktywną pochodną i odpowiednim kwasem aminobenzoesowym (XIV).

(XII) środek halogenujący (VIII)

177 738 (W powyższych wzorach, R¹, R2, R3, r4, pierścień C i A majątakie same znaczenia, odpowiednio, jak opisano poprzednio, a jeden z Y⁵1 Y6, i Y⁷ i Y⁸ tworząprzez kombinację grupę okso a inne oznaczają oba atomy wodoru

Typy reaktywnych pochodnych, warunki reakcji, usuwanie grup zabezpieczających i tym podobne w pierwszym etapie reakcji amidowania są takie same jak w pierwszym procesie.

Co się tyczy środka halogenującego użytego w etapie halogenowania, to można stosować dowolny środek konwencjonalny stosowany do halogenowania nasyconych cyklicznych ketonów, lecz korzystnie jest używać reagentu metalicznego, takiego jak halogenek miedzi(II) (na przykład bromek miedzi(II), chlorek miedzi(II) lub podobne), lub nadbromek pirydyny, a-pirolidonu, czwartorzędowego amonu, dioksanu lub podobne, taki jak dibromek dioksanu, tribromek fenylotrimetyloamomowy, nadbromek pirydyniowy, hydrotribromek pirolidonu lub podobne, jak również sam chlorowiec taki jak chlor, brom lub podobny albo kwas chlorowcowodorowy taki jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub podobne.

Używając reagentu metalicznego lub nadbromku, reakcję związku (XII) z tym reagentem chlorowcującym korzystnie jest prowadzić, generalnie, w obojętnym rozpuszczalniku wybranym na przykład, spośród chlorowcowanych węglowodorów takich jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla i tym podobne, rozpuszczalników eterowych takich jak eter, tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, rozpuszczalników alkoholowych takich jak alkohol metylowy, alkohol etylowy i tym podobne, rozpuszczalników typu węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, kwasu octowego, octanu etylu, wody lub mieszanych rozpuszczalników, i w temperaturze pokojowej lub stosując ogrzewanie, jeśli koniecznie w obecności małej ilości katalizatora, takiego jak chlorowcowodór lub tym podobne.

Związek będący przedmiotem zainteresowania można także otrzymać poddając reakcji związek (XII) z samym chlorowcem jako środkiem chlorowcującym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór (na przykład dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla i tym podobne) i glikol etylenowy, kwas octowy i tym podobne, lub poddając reakcji związek (XII) z kwasem chlorowcowodorowym jako środkiem chlorowcującym w jego kwaśnym roztworze lub w roztworze zasadowym, takim jak wodny roztwór wodorotlenku sodowego. W tym przypadku, reakcję można prowadzić w temperaturze w zakresie, korzystnie, od -30°C do temperatury refluksu używanego rozpuszczalnika.

Chociaż proces syntezy związku, w którym skondensowany jest pierścień imidazolowy, pierścień oksazolowy lub pierścień tiazolowy, opisano powyżej, to związek ze skondensowanym pierścieniem oksadiazolowym, pierścieniem tiadiazolowym lub pierścieniem triazolowym można otrzymać sposobem konwencjonalnym według następującego schematu reakcyjnego.

177 738

nh₂ oh

V

Η o?

Ν

(I f )

177 738

Ο Υ’

( 1 g)

177 738

V

(Ib) Ui) (W powyższych wzorach, R, R², pierścień C i A majątakie same znaczenia, odpowiednio, jak opisano poprzednio a Y⁹ oznacza atom chlorowca).

I tak, związek (Ie) w którym jest skondensowany pierścień 1,2,5-oksadiazolowy i związek (If) w którym jest skondensowany pierścień 1,2,5-tiadiazolowy można otrzymać w reakcji pomiędzy pochodną benzazepinodionu i chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności zasady takiej, jak octan sodowy lub tym podobnej, otrzymując związek dioksymowy (XVI) i odwadniając otrzymany związek przez ogrzewanie w obecności środka odwadniającego lub działając na ten związek siarkowodorem. Każdy etap reakcji można przeprowadzić konwencjonalnymi sposobami.

Z drugiej strony, związek (Ig) w którym jest skondensowany pierścień 1,2,3-oksadiazolowy można otrzymać przez działanie amoniakiem na związek (VIlla) i działanie na otrzymany związek (XVIII) środkiem dwuazującym, takim jak azotyn sodowy. I tak, związek (Ig) jest w stanie równowagi ze związkiem dwuazowym (XIX). Także związek (Ih) w którym jest skondensowany pierścień 1,2,3-oks'adiazolowy i związek (Ii), w którym jest skondensowany pierścień 1,2,3-triazolowy można otrzymać poddając reakcji związek dwuazowy (XIX), lub związek (Ig), z wodorosiarczynem anionowym. Każdy z tych etapów reakcyjnych można przeprowadzić konwencjonalnymi sposobami

Wyjściowy związek (XV) można łatwo otrzymać w taki sam sposób jak w wyżej wspomnianym sposobie amidowania dającego związek (XII) ze związku (XI), a inny związek wyjściowy (VIII-a) można łatwo otrzymać sposobem opisanym poprzednio

Związki, w których pierścień 1,2,3-oksadiazolowy i pierścień 1,2,3-tiadiazolowy są skondensowane w różnych pozycjach można otrzymać, używając chlorowcoketon z grupą okso i atomem chlorowca w różnych pozycjach jako związku wyjściowego zamiast związku (VIII-a). Piąty proces (wzajemna konwersja podstawników na węglach pierścienia aromatycznego)

177 738

(W powyższych wzorach, R¹, R², pierścień B i A mają odpowiednio takie same znaczenia jak opisano powyżej, a pierścień Cjest taki sam jak pierścień C z tym wyjątkiem, że usunięto jeden atom wodoru lub podstawnik, R¹⁰1R¹¹ mogą być takie same lub różnić się jeden od drugiego i każdy oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę zabezpieczającą lub grupę amidynową, pod warunkiem że R^w i R¹1 mogąbyć połączone z sąsiednim atomem azotu tworząc hetero pierścień, który może zawierać ewentualnie podstawniki.

Związek według wynalazku, w którym jego aromatyczny pierścień węglowy zawiera podstawnik, można otrzymać wybierając odpowiedni związek wyjściowy i powtarzając powyższy proces lecz, gdy podstawnik w aromatycznym pierścieniu węglowym ma charakterystyczną grupę funkcyjną, to można go otrzymać w wyniku wzajemnej konwersji takiej jak wprowadzenie podstawnika lub podstawienie w aromatycznym pierścieniu węglowym.

Na przykład, związek (Ik) który zawiera co najmniej jeden podstawnik typu aminowego jako podstawnik w pierścieniu C można także otrzymać w reakcji pomiędzy związkiem fluorowym (Ij) mającym grupy -CO- lub -C=N w sąsiednich pozycjach, gdy A oznacza wiązanie pojedyncze lub -CONH-, a amoniakiem, odpowiednią aminą, odpowiednią cykliczną immą lub guanidyną.

W tym procesie można stosować konwencjonalny sposób N-alkilowania. I tak, pomimo że reakcja przebiega w nieobecności rozpuszczalnika, to reakcję można prowadzić, generalnie, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym z, na przykład, dimetyloformamidu, dimetylosulfotlenku, węglowodorów aromatycznych takich jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, chlorowcowanych węglowodorów takich jak dichlorometan, dichloroetan, chloroform i tym podobne, oraz alkoholi takichjak alkohol metylowy, alkohol etylowy, alkohol izopropylowy i tym podobne. Celem uzyskania łagodnego przebiegu reakcji, można czasami korzystnie prowadzić

177 738 reakcję w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak wodorek sodowy, węglan potasowy, węglan sodowy lub tym podobne. Generalnie, reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, stosując ogrzewanie lub w temperaturze refluksu.

Ten sposób konwersji i wytworzenia podstawnika typu aminowego w aromatycznym pierścieniu węglowym można również stosować w przypadku, w którym prowadzi się konwersję do podstawnika typu aminowego jako R2.

Szósty proces (wzajemna konwersja podstawników w hetero pierścieniu)

o

-N (W powyższych wzorach, R1, R2, pierścień B', A, pierścień C, R¹⁰1 R¹¹ mają, odpowiednio, takie same znaczenia jak opisane powyżej, A² oznacza wiązanie pojedyncze lub niższą grupę alkenylowąa Y¹¹ oznacza atom chlorowca, pozostałość organicznego kwasu sulfonowego lub, gdy A oznacza wiązanie pojedyncze, grupę alkoksylową lub alkilotiową)

Wzajemną konwersję podstawników przy 5-członowym hetero pierścieniu można łatwiej przeprowadzić mz w przypadku pierścienia aromatycznego. Na przykład, związek (Im) który zawiera co najmniej jeden podstawnik typu aminowego przy hetero pierścieniu można otrzymać poddając reakcji odpowiedni halogenek lub sulfonian lub, gdy A oznacza wiązanie pojedyncze, eter lub związek tioeterowy (Il), ze związkiem aminowym (XX).

Przykładami reszty organicznego kwasu sulfonowego są reszty kwasu alkanosulfonowego, takie jak grupa metanosulfonyloksylowa, grupa etanosulfonyloksylowa i tym podobne a reszt

177 738 aromatycznego kwasu sulfonowego, takie jak grupa benzenosulfonyloksylowa, grupa toluenosulfonyloksylowa (zwłaszcza p) i tym podobne.

Reakcję można przeprowadzić prawie w taki sam sposób jak w przypadku procesu piątego

W tym wypadku, wzajemną konwersję w podstawnik aminowy w hetero pierścieniu można zrealizować w procesie, w którym N-podstawiony związek otrzymuje się poddając reakcji związek zawierający skondensowany hetero pierścień zawierający azot iminowy, z odpowiednim halogenkiem lub sulfonianem, takim jak niższy halogenek alkilowy lub niższy sulfonian alkilowy.

Chociaż jedynie amidowanie, cykhzację i wprowadzanie podstawnika typu aminowego opisano poprzednio, to związek według wynalazku można syntetyzować różnymi konwencjonalnymi sposobami ponieważ wynaleziony związek zawiera różne charakterystyczne grupy funkcyjne.

Na przykład, związek zawierający grupę karboksylową można otrzymać przez hydrolizę jego odpowiedniego estru, związek estrowy można otrzymać przez estryfikowanie jego odpowiedniego kwasu karboksylowego, związki alkoholowe, fenolowe, merkaptanowe i tiofenolowe można otrzymać przez hydrr^lli^o^^w^me związków eterowych i tioeterowych, a związki eterowe i tioeterowe można wytwarzać poddając reakcji odpowiednie związki alkoholowe, fenolowe, merkaptanowe i tiofenolowe z odpowiednimi halogenkami, takimi jak halogenki alkilowe.

Produkty reakcji otrzymane w powyższych procesach są wyodrębniane i oczyszczane w postaci wolnych związków, ich soli, ich wodzianów lub ich różnych solwatów. Sole można otrzymywać w zwykłych reakcjach otrzymywania soli.

Wyodrębnianie i oczyszczanie można prowadzić stosując zwykłe techniki chemiczne takie jak ekstrakcja, zatężanie, destylacja, krystalizacja, filtracja, rekrystalizacja i różne typy chromatografii.

Jak opisano poprzednio, izomery takie jak racematy, substancje optycznie aktywne, diastereoizomery i tym podobne występująjako same lub jako mieszaniny, jeśli chodzi o związek według wynalazku. Związek w postaci sterochemiczme czystego izomeru można otrzymać używając właściwego związku wyjściowego lub konwencjonalnymi sposobami rozdziału racematów (na przykład, sposobem w którym związek racemiczny przerabia się na sól diastereoizomeryczną ze zwykłym kwasem optycznie czynnym (kwas winowy lub podobny), a następnie poddaje rozdziałowi optycznemu. Także mieszaninę diastereoizomerów można rozdzielać metodami konwencjonalnymi, takimi jak krystalizacja frakcjonowana, chromatografia i tym podobne.

Związki według wynalazku i ich sole wykazują wspaniały antagonizm receptora V, i/albo V 2 wazopresyny argininowej. I tak, związki według wynalazku obejmują związek, który wykazuje silny antagonizm obu receptorów V, i V₂, związek, który selektywnie wykazuje wspaniały antagonizm receptora V, i związek, który selektywnie wykazuje antagonizm receptora V₂.

Szczególnie korzystny jest związek, który wykazuje silny antagonizm obu receptorów V, i V₂.

Związki według wynalazku są wspaniale wchłaniane przy podawaniu doustnym i wykazują doskonałe przedłuzone działanie z powodu ich trwałości na metabolizm w organizmie żywym.

W konsekwencji, na podstawie tych funkcji, związki według wynalazku wykazują działanie diurezy, podwyższoną akcję wydzielania moczu, akcję zahamowanego wydzielania faktora VIII, działanie obniżające ciśnienie krwi, działanie przyspieszające czynność serca, działanie hamujące migrację i skupianie komórek śródbłonka, działanie hamujące proliferację komórek śródbłonka, działanie hamujące glukoneogenezy w wątrobie, działanie hamujące agregację płytek, działanie hamujące wydzielanie aldosteronu, działanie hamujące produkcję endoteliny, działanie regulujące ciśnienie tętnicze krwi, działanie hamujące wydzielanie reniny, działanie kontrolujące pamięć, działanie termoregulacyjne, działanie regulujące produkcję prostaglandyny i tym podobne i są użyteczne jako charakterystyczne środki moczopędne, środki wzmacniające wydzielanie mocznika, środki rozszerzające naczynia, środki wywołujące spadek ciśnienia, środki używane przy leczeniu niewydolności serca i niewydolności nerek i inhibitory

177 738 krzepnięcia krwi, oraz są skuteczne przy zapobieganiu i leczeniu niewydolności serca, hyponatremii, syndromu nieodpowiedniego wydzielania wazopresyny (SIADH), nadciśnienia, chorób nerkowych (nerczyca, zapalenie nerek, nefropatia cukrzycowa, chroniczna lub ostra niewydolność nerek), obrzęk, obrzęk mózgu, wodobrzusze, marskość wątroby, hypokalemia, zaburzenia wodno elektrolitowe, cukrzyca, różne choroby związane z niedokrwieniem, choroba naczyniowa mózgu, metabolizm gruczołu tarczycy, wada związana z cyklotymią, wrzód żołądka, odwodnienie, wymioty, utrata przytomności, zaburzenie funkcjonowania nerek i tym podobne, oraz wspomagające przy leczeniu urazów czaszki, wewnątrzmózgowego krwawienia i tym podobne.

Użyteczność związków według wynalazku była potwierdzona następującymi testami.

(1) próba związania receptora V,

Próbkę błony nerkowej szczura spreparowano według sposobu Nakamura et al. (J. Biol. Chem., 258, 9283 (1983)), i [³H]-Arg-wazopresynę (2 nM, aktywność właściwa = 75.8 Ci/mmol), 70 pg próbki błonkowej oraz każdy testowany lek (10'⁸ do 10'⁴ M) poddano inkubacji w temperaturze 30°C przez 30 minut w 250 pl 100 mM Tris-HCl buforu (pH 8.0) zawierającego 5 mM chlorku magnezowego, 1 mM kwasu etylenodiaminoczterooctowego (EDTA) i 0.1% albuminy surowicy wołowej (BSA). Następnie, inkubowany roztwór odessano używając urządzenie do łapania komórek i wolny ligand oraz nadmiar buforu usunięto przez przepuszczenie mieszaniny reakcyjnej przez filtr ze szkła (GF/B), łapiąc w ten sposób receptor związany ze znaczonym ligandem na filtrze szklanym. Filtr szklany wyjęto, dokładnie wysuszono i następnie zmieszano z ciekłym koktailem scyntylacyjnym, a ilość [3H]-wazopresyny związanej z membraną zmierzono używając ciekłego licznika scyntylacyjnego aby obliczyć stosunek zahamowania według następującego wzoru.

C — B

Stosunek zahamowania (%) = 100 - —^!-^Lxl00

C_o-B,

C,: ilość [H³]-wazopresyny związanej z membraną w koegzystencji ze znaną ilością każdego testowanego związku i [³H]-wazopresyny

C0: ilość [H³]-wazopresyny związanej z membraną gdy dodano testowanego związku

B1 ilość [H³]-wazopresyny związanej z membraną w obecności nadmiaru wazopresyny

Stężenie testowanego leku dające 50% stosunek zahamowania według powyższego wzoru określono jako IC ₅₀ i używano w następującym wzorze do obliczenia powinowactwa wiążącego niepromieniotwórczego ligandu, mianowicie stałej dysocjacji (Ki).

+ [L]/KD [L]: stężenie radioaktywnego ligandu

KD: stała dysocjacji obliczona z zależności Scatchard'a

Ujemny logarytm obliczonej w ten sposób wartości stosowanojako wartość pK1. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1.

(2) Próba związania receptora V ₂

Próbkę błonkową miąższu nerkowego spreparowano według metody Campbell et al. (J Biol. Chem., 247, 6167 (1972)), i [3H]-Arg-wazopresynę (2 nM, aktywność właściwa = 75 8 Ci/mmol), 100 pg próbki błonkowej i każdy testowany lek (10- do 10- M) poddano próbie w taki sam sposób jak w przypadku wyżej wspomnianej próby związania receptora V] i wartości pK1 obliczono w taki sam sposób.

Związki według wynalazku wykazują wspaniały antagonizm wazopresyny argininowej. Na przykład, związki z przykładów 17, 18(2), 20,21,213 i 37 wykazywały wspaniałe antagonizmy obu receptorów V, i V₂, które były wyraźnie silne nawet w porównaniu ze związkiem oPC-31260 antagonistą receptora V 21 związkiem OPC-21268 antagonistą receptora V,, które są rozwijane jako antagoniści wazopresyny argininowej (patrz tabela 1).

177 738

Tabela 1

Antagonizm waznpraseoe algiomnwaj receptorów V) i V 2

Przykład nr	Aktywność wiązania na wazoprseynie argminowej receptor V, (pki)	Aktywność wiązania na wazoprseyoie algimoowsj receptor V- (pki)
1	8.33	7.21
2	8.82	8.25
4	8.36	8.69
6	7.95	8.62
8	7.74	8.25
10	8.61	8.59
12	8.52	8.01
15	8.91	8.93
17	9.04	9.11
18(1)	8.37	8.59
18(2)	9.05	8.83
20	9.18	9.04
21	8.74	8.42
22	8.11	8.07
23	8.91	8.98
24	7.77	8.64
27	8.21	7.23
37	9.49	9.30
38	8.24	7.31
Związek porównawczy (1)*	6.71	8.01
Związek porównawczy (2)**	7.85	4 29

177 738 * OPC-31260 (WO 9105549, związek z przykładu 408, chlorowodorek)

** OPC-21268 (EP 0382185, związek z przykładu 141)

(3) Antagonizm V, na żywych szczurach (podawanie doustne)

Antagonizm V, sprawdzano stosując samce szczurów Wister (waga ciała, 300 do 320 g), z których każdemu wprowadzono, 2 do 3 dni przed testem, rurkę do lewej tętnicy szyjnej dla mierzenia ciśnienia krwi i do lewej żyły szyjnej do podawania wazopresyny argininowej (AVP). Ciśnienie krwi mierzono, nie pod narkozą, w rurce umieszczonej w tętnicy szyjnej za pomocą przetwornika ciśnienia. Każdy testowany związek zawieszano w wodnym 0.5% roztworze metylocellulozy i podawano doustnie w dawce 1 lub 10 mg/kg.

Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi spowodowany przez dożylne podawania 30 mU/kg AVP przed podaniem testowanego związku określano jako 100%, a wzrost ciśnienia krwi spowodowany podaniem dożylnie 30 mU/kg AVP mierzono periodycznie w ciągu od 30 minut po podaniu testowanego związku do 8 godzin po podaniu testowanego związku w celu obliczenia stosunku zahamowania wzrostu ciśnienia przez testowany związek, to jest antagonizmu V, testowanego związku.

Wzrost ciśnienia spowodowany przez AVP był stłumiony do 50% lub poniżej w ciągu okresu od 30 minut po podaniu testowanej próbki do 6 godzin po podaniu testowanego związku przez podanie 1 mg/kg każdego związku z przykładów 18(2), 21 i 23, w ten sposób pokazując przedłużające działanie wynalezionych związków. Z drugiej strony, doustnie podanie OPC-21268 w dawce 10 mg/kg, która była dziesięć razy większa niz dawka wynalezionych związków, była skuteczna w tłumieniu wzrostu ciśnienia przez AVP do 50% lub niższego poziomu lecz w okresie jedynie od 30 minut do 1 godziny po podaniu, i wzrost ciśnienia wywołany przez AVP wrócił do poziomu 100% 4 godziny po podaniu, wykazując w ten sposób zanik antagonizmu V_r

177 738

Na podstawie powyzszych rezultatów, potwierdzono że antagonizm V, związków według wynalazku podawanych doustnie żywym szczurom jest silny i długotrwały w porównaniu z

OPC-21268.

(4) Antagonizm V₂ (diureza) u żywych szczurów (podawanie doustne)

Każdy testowany związek zawieszono w 0.5% wodnym roztworze metylocelulozy i podawano doustnie w dawce 3 mg/kg samcom szczurów Wister (waga ciała, 270 do 300 g), którym nie podawano wody od 16 do 20 godzin. Używając naczynie do produktów przemiany materii, zbierano próbki moczu zaraz po podaniu każdej testowanej próbki i po 4 godzinach po podaniu i zmierzono ilość moczu.

W testowanej grupie, w której podawano każdy testowany związek z przykładów 18(2), 20,21 123, ilość moczu zebranego w okresie od momentu zaraz po podaniu do 2 godzin po podaniu była 47 do 95 razy większa niż ilość w grupie podawania rozpuszczalnika, a ilość moczu zebranego w okresie od 2 godzin do 4 godzin po podaniu była 8 do 10 razy większa niż w grupie podawania rozpuszczalnika, wykazując w ten sposób przedłużony efekt zwiększonej diurezy wodnej. Z drugiej strony, w grupie podawania OPC-31260, ilość moczu zebranego w okresie od momentu zaraz po podaniu do 2 godzin po podaniu, była 11 razy większa niż w grupie podawania rozpuszczalnika, lecz ilość moczu zebranego w okresie od 2 godzin do 4 godzin po podaniu była prawie taka sama jak w grupie podawania rozpuszczalnika, pokazując w ten sposób zanik efektu zwiększania diurezy wodnej.

Na podstawie powyższych rezultatów, potwierdzono ze efekt zwiększania diurezy wodnej w wyniku podawania żywym szczurom związków według wynalazku, jest silny i długotrwały w porównaniu z OPC-31260.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające jako ich składnik czynny jeden lub więcej związków o wzorze ogólnym (I) i jego sól akceptowaną farmaceutycznie, otrzymuje się w różnych postaciach dawkowania takich jak tabletki, proszki, bardzo drobne granulki, granulki, kapsułki, pigułki, roztwory, zastrzyki, czopki, maście, przylepce i tym podobne, stosując konwencjonalnie używane nośniki farmaceutyczne, zarobki i inne dodatki i podaje doustnie lub pozajelitowo.

Kliniczna dawka związku według wynalazku podawana człowiekowi może ewentualnie zalezeć od symptomów, wagi, wieku, płci i tym podobnych dla każdego pacjenta, lecz generalnie może wahać się od 0.1 do 500 mg dla dorosłego człowieka na dzień w przypadku podawania doustnego, i dawka dzienna może być podawana w jednej porcji lub dzielona na porcje. Ponieważ dawka zmienia się w różnych warunkach, to dostateczne efekty można uzyskać w pewnych przypadkach przy mniejszych dawkach niż podane w powyższym zakresie.

Jako stałe kompozycje do podawania doustnego według wynalazku można używać tabletki, proszki, granulki i tym podobne. W takich stałych kompozycjach, jeden lub kilka czynnych składnik(ów) można mieszać z co najmniej jednym obojętnym rozpuszczalnikiem takim jak, laktoza, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, bardzo drobno krystaliczna celuloza, krochmal, poliwinylopirolidon lub metakrzemian magnezowo glinowy. Zgodnie z konwencjonalną drogą kompozycja może zawierać inne dodatki niż obojętny rozcieńczalnik, do których należą środek smarny, taki jak stearynian magnezowy, środek dezintegrujący, taki jak fibryna, glikolan wapniowy, środek stabilizujący, taki jak laktoza, środek zwiększający rozpuszczalność lub roztwór pomocniczy, taki jak kwas glutamowy lub kwas aspartowy. Jeśli konieczne, tabletki lub pigułki mogą być pokryte filmem substancji która rozpuszcza się dopiero w żołądku lub jelitach, takiej jak sacharoza, żelatyna, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub podobne.

Ciekłe kompozycje stosowane do podawania doustnego obejmująfarmaceutyczme akceptowane emulsje, roztwory, zawieśmy, syropy, eliksiry i tym podobne, które zawierają konwencjonalnie używane obojętne rozcieńczalniki, takie jak oczyszczona woda i etanol. Poza obojętnymi rozcieńczalnikami, takie kompozycje mogą także zawierać substancje wspierające takie jak środek zwiększający rozpuszczalność lub roztwór substancji wspierającej, środek zwil177 738 żający, środek podtrzymujący zawiesinę i tym podobne, jak również środek słodzący, środek zapachowy, środek aromatyczny i środek antyseptyczny.

Środki do wstrzykiwania podawane pozajelitowo obejmująwodne lub niewodne roztwory aseptyczne, zawiesiny i emulsje. Przykłady rozcieńczalnika stosowanego w wodnych roztworach i zawiesinach obejmują wodę destylowaną do zastrzyków i sól fizjologiczną. Przykładami niewodnego rozcieńczalnika używanego w roztworach i zawiesinach są oleje roślinne takie jak glikol propylenowy, glikol polietylenowy, olej z oliwek i tym podobne, alkohole takie jak etanol i tym podobne oraz Polysorbate 80 (nazwa handlowa). Takie kompozycje mogą także zawierać dodatki, takie jak środek wzmacniający, środek antyseptyczny, środek zwilżający, środek wytwarzający emulsję, środek rozpraszający, środek stabilizujący (na przykład laktoza), środek zwiększający rozpuszczalność lub środek wspierający i tym podobne. Kompozycje te są sterylizowane drogą filtracji bakteryjnej przez filtr zatrzymujący bakterie, przez zmieszanie ze środkiem baktenobój czym lub napromieniowanie. Alternatywnie, stałą kompozycję wyprodukowaną aseptycznie można stosować po rozpuszczeniu jej przed użyciem w sterylnej wodzie lub w sterylnym roztworze do wstrzykiwania.

Opisane związki według wynalazku oraz ich sposoby wytwarzania będą następnie zilustrowane w szczegółach z odniesieniem do następujących przykładów Jednakże, obecny wynalazek nie jest ograniczony tymi przykładami. Ponieważ niektóre ze związków wyjściowych są nowymi związkami, dlatego przykłady ich sposobów wytwarzania przedstawiono jako przykłady odniesienia.

Przykład odniesienia 1

3.32 g porcję 2,3,4,5-3e4rahydro-lH-l-benzazepin-5-onii 14.31 ml 3ri etyloaminy rozpuszczono w 33 ml dichlorometanu i, mieszając w łaźni lodowej, dodano 4.59 g chlorku p-pitrobepzzlu do otrzymanego roztworu. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez następne 60 minut. Następnie roztwór reakcyjny zmieszano z wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i pozostawiono do rozdzielenia faz. Warstwę 7ichlzrometanowąy7dzielzpy i przemyto jednokrotnie IN wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego. Przemytą w ten sposób warstwę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną w ten sposób pozostałość pr5ekrystallzowapz z alkoholu metylowego i otrzymano 5.68 g 1-(4-mtroZepzoilo)-2,3,4,5-tet-ahudro-lH-l-benzazepln-5-ypu.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (5 ppm w CCf,. TMS wzorzec wewnętrzny):

2.17 (2H, m), 2 .00 (2a9em 3H), 4.1 (1H1 . (6.7 (lH, m), 7 .0-1.55 (razem 4H), 4.78-7 18 (razem 3H).

MS (FAB): 311 (M+ + 1).

Przykład odniesienia 2

19.2 g porcję )-(4-nitroZenzoilo)-2,3,4,5-tetrahudro-)H-)-bepza5eoin-5-opu rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku zawierającym 200 ml dimetyloformamidu i 100 ml alkoholu metylowego, i dodano 3 ml niklu Raneya do otrzymanego roztworu dla przeorowad5epia uwodornienia pod normalnym ciśnieniem. Po zakończeniu absorpcji wody-u, roztwór reakcyjny przesączono i zatężono. Otrzymaną w ten sposób pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę dichlorometanową wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość przek-ustall5owapy z alkoholu metylowego i otrzymano 15.5 g 1 -(4-aminzZenzzllo)-5,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -ben5a5eplP-5-onu.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (8 ppm w CDC^, TMS standard wewnętrzny):

2.15 (2H, m2,7,90 (2H, m2,7,00 ^2^^, 6.47 (2H, d(, 7.7 7( 1H, m1,7,0-7.35 (razem 4H), 7.87 (1H, m).

MS (FAB): 281 (M+ + 1).

177 738

Przykład odniesienia 3

Stosując mieszanie w temperaturze -15°C, 2.25 ml chlorku oksalilu i katalitycznie skuteczną ilość N,N-dimetyloformamidu dodano do roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 3.4 g kwasu o-fenylobernzoesowego w 34 ml dichlorometanu, i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do temperatury pokojowej przez 2 godziny a potem mieszano przez następne 2 godziny. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano trzy razy destylacji azeotropowej z dichlorometanem. Otrzymanąw ten sposób pozostałość rozpuszczono w 34 ml dichlorometanu i, mieszając na łaźni lodowej, otrzymany roztwór wkroplono do 40 ml roztworu dichlorometanu zawierającego 4.0 g 1-(4-aminobenzoilo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-5-onu i 3.0 ml tnetyloaminy. Roztwór reakcyjny ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 120 minut. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i poddano rozdzieleniu faz. Warstwę dichlorometanową oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu i następnie zatężono. Otrzymaną w ten sposób pozostałość przekrystalizowano z toluenu i otrzymano 5.82 g2ffenylo-4'-[5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepm-1-ylo)karbonylo]benzanilidu.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (δ ppm w CDCl₃, TMS standard wewnętrzny):

2.23 (2H, m), 2.87 (2H, m), 4.1 (2H), 6 75 (1H, m), 6.8-7.7 (razem 15H), 7.85 (1H, m).

MS (FAB): 461 (M++ 1).

Przykład odniesienia 4

Używając kwas o-(4-metylofenylo)benzoesowy i 1-(4-ammobenzoik))-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepίn-5-or jako materiały wyjściowe, powtórzono sposób postępowania jak w przykładzie odniesienia 3 i otrzymano 2-(4-metyłofenylo)-4-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzazepin-1 -ylo^arbonylojbenzamlid.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (δ ppm w CDC13, TMS standard wewnętrzny)

2.18 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2 δδ (2H, m), 4.1 (2H), 6.72 (1H, m), 6.85-7.7 (razem 13H), 7.85 (2H).

MS (FAB): 475 (M+ + 1).

Przykład 1

Po rozpuszczeniu 500 mg 2-fenylo-4'-[5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-ylo)karbonylo]benzanilidu w mieszanym roztworze składającym się z 15 ml chloroformu i 1.5 ml octanu etylu, otrzymany roztwór mieszano z 560 mg bromku miedzi (II) i poddano 3 godzinnemu ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną stosując energiczne mieszanie. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie a otrzymany przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie odparowano do sucha stosując pompę próżniową Otrzymanąw ten sposób substancję rozpuszczono w 12 ml alkoholu etylowego, i otrzymany roztwór mieszano ze 100 mg tiomocznika i poddano ogrzewaniu do wrzenia przez 3 godziny. Podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wytrącają się bezbarwne kryształy. Po oziębieniu roztworu reakcyjnego na łaźni lodowej, kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą objętością alkoholu etylowego otrzymując 540 mg bromowodorku 4'-[(2-amino-5,6-dihydro-4H-tiazolo[5,4-d][l]benzazepln-6-ylo)karbonylo]-2-ferylobenzanilidu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: >250°C

Dane analizy elementarnej (C _3IH₂4N 4O₂S -HBr)

Obliczono:	C(%) 62.31	H(%) 4.22	N(%) 9.38	S(%) 5.37	Br(%) 13.37
Znaleziono:	62.39	4.42	9.18	5.21	13.51

'H-NMR (5 ppm w DMSO-d₆, TMS wzorzec wewnętrzny).

2.8-3.4 (razem 3H), 5.0 (1H), 6.6-7.8 (razem 16H). 8.16 (1H, m), 10.27 (1H, s). MS (FAB): 517 (M++ 1).

177 738

Przykład2

Po rozpuszczeniu 500 mg 2-f'enylo-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahγdro-1H-1-benzazepln-1-ylo)karbonylo]benzamlidu w mieszanym rozpuszczalniku zawierającym 15 ml chloroformu 11.5 ml octanu etylowego otrzymany roztwór zmieszano z 560 mg bromku miedzi (II) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą przez 3 godziny energicznie mieszając. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczone materiały usunięto przez odsączenie Otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. Otrzymaną w ten sposób stałą substancję rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z 10 ml alkoholu izopropylowego i 2 ml alkoholu metylowego, i otrzymany roztwór zmieszano ze 155 mg guanylotiomocznika i poddano ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Podczas ogrzewania do wrzenia wytrącają się bezbarwne kryształy. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego na łaźni lodowej, kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą objętością alkoholu izopropylowego. W ten sposób przemyte kryształy przekrystahzowano z alkoholu metylowego i otrzymano bromowodorek 4'-[(2-guanidyno- 5,6-dihydro4H-ti^;azolo[5,4-d][lb^'^i^:^iaze]pni6--ylh3)l^irrh^(^r^yllo]-^2^-^:ie^ny^lc^h^£^nza^mhdu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: >250°C 'H-NmR (δ ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny)2.9-3.5 (razem 3H), 4.95 (1H), 6.7-7.8 (razem 16H), 8.18 (razem 5H), 10.32 (1H, s).

MS (FAB): 559 (M+ + 1).

Przykład 3

Reakcję z przykładu 1 powtórzono z tym wyjątkiem, że użyto 470 mg 2-(4-metylofenylo)-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepm-1 -ylo)karbonylo]benzamlidu jako materiału wyj ściowego, otrzymany roztwór reakcyjny zatężono i w ten sposób otrzymanąpozostałość poddano rozdzieleniu fazowemu używając octanu etylowego i wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Warstwę octanu etylowego oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i następnie zatężono. Otrzymaną w ten sposób pozostałość przekrystalizowano z octanu etylowego i otrzymano 356 mg ^-^-amino-Sjó-dihydro^H-ttaaooofS^-dj^benzazepin-6-ylo)karbonylo]-2-(4-metylofenylo)benzanilidu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia. 161 - 163°C Dane analizy elementarnej (C32H26N 4O₂S)

	C(%)	H(%)	N(%)	S(%)
Obliczono:	77.43	4.94	10.56	6.04
Znaleziono:	Ί2.32.	4.85	10.52	578

’H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.27 (3H,s), H07 (2H), 5H ( 1H), 6H2 (6H, m), 6.^7 7 (wszysfcie 14H), 8 H8 (1H, m), 10.29 (1H, s).

MS (FAB): 531 (M+ + 1)

Przykład 4

Używając 400 mg 2-(4tmetylofenylo)-4'-t(5-ok)o-2,3,4,5--ettahhdro-tH-l-benzazeeintl -ylo)karbonylo]benzanilidujako materiału wyjściowego, powtórzono procedurę z przykładu 2 i otrzymano 392 mg bromowodorku 4'-[(2-guamdyno-5,6-dihydro-4H-tlazo(o[5,4-di[l]benzat zepint6-ylo)karbonylo]t5-(4-metylofenylo)benzanilidu

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: >230°C

Dane analizy elementarnej (C 33H ₂8N · HBr)

	C(%)	H(%)	N(%)	S(%)	Br(%)
Obliczono:	60.64	4 47	12.^6	4.91	12.23
Znaleziono:	60.35	4.-49	12 72	4.73	12.08

177 738 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d₆, TMS wzorzec wewnętrzny)·

2.27 (3H, s(, 3.3 0 (razem 3H), 6.7-7.6 (ra7em 15H), 7.92 (razem 4H), 8.22 ( 1H, m), 10^9 (1H, s).

MS (FAB): 573 (M+ + 1).

Przykład 5

Po rozpuszczeniu 400 mg 2-fenylo-4'-[(5-okoo-2,3,4.,5-tetrahy<dΌ-)H-b)nzazepin-)-ylo)karbonylo]benzamhdu w mieszanym rozpuszczalniku składającym się z 15 ml chloroformu i 2 ml octanu etylu, otrzymany roztwór zmieszano z 390 mg bromku miedzi(H) stosując energiczne mieszanie. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej nierozpuszczalne materiały usunięto przez osączenie Otrzymany przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. W ten sposób otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w 20 ml alkoholu izopropylowego i otrzymany roztwór zmieszano z 372 mg chlorowodorku 4-lmldazolilO] tioacetamidu i poddano 24 godzinnemu ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymaną pozostałość zmieszano z chloroformem i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie poddano usunięciu rozpuszczalnika drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymaną pozostałość poddano chromatografu kolumnowej na zelu krzemionkowym prowadząc eluowanie mieszaniną chloroformu i alkoholu metylowego (25:1). Otrzymany eluat w chloroformie zmieszano a 5 ml 4N kwasu chlorowodorowego i octanu etylowego i rozpuszczalnik usunięto przez destylację, a w ten sposób otrzymana. pozostałość krystalizowano z mieszaniny alkoholu etylowego i eteru dietylowego i otrzymano 262 mg 2'-[(2-(2-imιdazolllometylo)-2^,5-dlhy] dro-4H-ttazolo[5,4-d][)]benzaz)pm-6-ylo)karbonylo]]2]fenylobenzanilidu · 2HC1.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: 192- 195°C

Dane analizy elementarnej (C 35H27N 50₂S ^HO · 1.5 H20)

	C(%)	H(%)	N(%)	S(%)	Cl(%)
Obliczono:	61.67	4.773	10.27	4.^7)	10.40
Znaleziono:	61.82	4.37	10.27	4.79	10.30

‘H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny).

3.04 (1H, 337 (2H, m), 4 36 (2H, s), H.OO (1H, 1^,678 (617, d1, H,90 (619, d), H.OS (1H, t), 7.25-7.69 (razem 14H), 8.29 (1H, d), 10.35 (1H, s), 14.59 (1H, s).

MS (FAB): 582 (M+ + 1).

Przykład 6

Używając 400 mg 2-fenylo-2'-[(5-okoo-2,2,2,5]tetrahydrO] 1H-1 -benzazepin-1 -ylo)karbonylojbenzanilidu i 262 mg chlorowodorku 2-(2-metyloimidazolilo)tloac)tamidu, powtórzono procedurę z przykładu 5 i otrzymano 263 mg 4'-[[2-[2](2-m)ty'loimidazolilo)metylo)-5.6adlhydro-4H-ttazolo[5,4-d][l]ben5az):pm]6-ylo)karbonylo]-2-fenylob)nzanllldu HCl.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: 197 - 200°C

Dane analizy elementarnej (C 36H 29N 50^ ^HCł · 1.5 H₂0)

Obliczono:	C(%) 62.97	H(%) 4.82	N(%) 10.20	S(%) 4.67	Cl(%) 00 33
Znaleziono:	62.75	4 62	10.24	4.73	9.99

‘H-NMR (8 ppm w DMSO-df,, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.56 (3H, s), (3^5ιη^ 3 36 m^ 4.a (4^8 s), H 00 QH₃ nT), 6 Ά9 (1H, d), H,90 (2H, d), 7.09 (1H, t), 7.25-7 58 (razem 13H), 8.33 (1H, d), 10 34 (1H, s), 14.20 (1H, s)

MS (FAB): 596 (M++ 1).

177 738

Przykład 7

Używając 400 mg 2-feoylo-4'-[(5-nksn-2,3,4,n-tetlabydrn-1H-1 -bsozazspin-1 -yln)karbnnylojbenzanilidu i 370 mg ahlorowoWnlku 2-pirydylotloaaatamidu, pnwtóyzonn procedurę z przykładu 5, i otrzymaną wolną zasadę przeklyetaliłowaoo z mieszaniny chlnrofolm-etar dietylowy otrzymując 300 mg 4'-[[2-(2-pilyWylometylo)-5,6-<(ϋτγί:1π'>-4Ι-1-tiaaoloo5,4-d]| l]bsnzazepin-6-yl)karbonyln]t2-fsnylnbeołanilidu.

Własności fizyczne

Temperatura topnienia 215 - 218°C

Dane analizy elementarnej (CjyHjgNiC^S)

	C(%)	H(%)	N(%)	S(%)
Obliczono:	74.98	4 76	9.45	5.41
Znaleziono:	74.69	4.68	9.32	5.39

'H-NMR (8 ppm w CDC1₃, TMS wzorzec wewnętrzny):

3.10 (2H, m), 3.49 (1H, m), 4.56 (2H, s), 5.17 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 6.85 (1H, W), 6.96-7.10 (5H, m), 7.22-7.49 (razem 8 H), 7.46 (1H, t), 7.53 (1H, t), 7.61 (1H, t), 7.86 (1H, d), 8.42 (1H, d) 8.63 (1H, W).

MS (FAB): 593 (M+ + 1).

Przykład 8

Używając 400 mg 2-feoylo-4'-[(5tQksn-2,3,4,5-teirabydro-1H-1 ^Mazepin-1 nylo]baozanllidu i 400 mg chlorowodorku 3-piyyWyloiioaaatamlWu, powtórzono procedurę z przykładu 5 i otrzymano 100 mg chlorowodorku 4'-[[2-(3-plrydylnmetyln)t5,6-WihyWrot4H-ilaznln[n,4-d][lbbenzazepln-6-ykt)karbonylo]-2-ienylobsozazlliWu jako bezpostaciowej stałej substancji.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (8 ppm w DM-SO-d,,, TMS wzorzec wewnętrzny):

3.03 (1H, m), 3.29 m), 4.66 (2H, s) , 4.99 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.89 22H, d), 7.08 11H, t),

7.25-7.58 (razem 12H), 8.03 (1H, t), 8.25 (1H, W), 8.60 (1H, d), 8.85 (1H, W), 9.04 (1H, s), 10.32 (1H, s).

MS (FAB) 593 (M+ + 1).

Przykład 9

Używając 400 mg2ffeoylo-4't[(5-okeo-2,3,4,5ttsirahydro-1H-1-bsnzazepm-1-ylo)karbooylo]benzamliWu 1337 mg cblnrowoWnrku 4-mnlfolmnbutaootloamidu, powtórzono procedurę z przykładu 5, a nirzemaoą pozostałość krystalizowano z mieszaniny alkoholu metylowego i ssIiu dieiylowego otrzymując 360 mg chlorowodorku 4'-[[2t(3tmorfolmnpropylo)-5.6-Wihydro-4H-tlazolo[5,4-d][(]benzazepiOt6-ylotkarbnnylo]t2tfsoylnbsozanillWu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: 215 - 218°C

Dane analizy slemeoiaiosJ (C 3₈H36N₄0₃S -2HC1 · 1.6 H20)

Obliczono:	C(%) 62.48	H(%) 5.68	N(%) 7.67	S(%) 4.39	Cl(%) 9.71
Znaleziono:	62.13	5.59	7.45	4.38	9 16

'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

27 (2H, m), 3.06-3.39 (razem 9H), 4.45 (2H, m), 3.85 (1H, m), 3.85 (2H, t), 3.95 (2H, m), 5.00 (1H, m), 6.79 (1H, W), 6.90 (2H, W), 7.08 (1H, t), 7.25-7.57 (razem 12H), 8.35 (1H, W), 10.34 (1H, s).

MS (FAB): 629 (M++ 1)

Przykład 10

Używając 400 mg 2-fsoeln-4't[(ntokso-2,3,4,5-is'trabeWlOt 1H-1 -benzazepm-1 oylo]benzaoilldu i 300 mg cblorownWorku Wimsteloammnetylntlnmnazmka i stosując alkohol etylowy jako rozpuszczalnik reakcji, pnwiólznon procedurę z przykładu 5 i otrzymaną pozostałość krystalizowano z mieszaniny octanu etylowego i eteru Wistylowegn otrzymując 300 mg 4'-[(2tdimetyloamlnoetyloamloo-5,6-dihydrQ-4H-tiaaoloj5,4-d][l]bsnzazspin-6tyloSkarbooyt ln]-2-feoylobenzamllWu 2HC1.

177 738

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: 187- 190°C

Dane analizy elementarnej (C 35H 33N 5O2S -2HCl -3^0)

	C(%)	H(%)	N(%)	S(%)	Cl(%)
Obliczono:	58.82	5.78	9.80	4 49	9.92
Znaleziono:	58.60	5.40	9.73	4.53	9.51

'H-NMR (5 ppm w DMSO-d₆, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.85 (6H, sinosreb^), 3.0)! (210, nty 3.19 (IH, m), 3 37 (213, t), 3.76 (317, m), 4 ,17 (119, ny), 6.74 (1H, d), 6.93 (2H, d), 7.04 (1H, t), 7.24-7.58 (razem 12H), 8.24 (1H, d), 10.35 (1H, s), 10.59 (1H, s).

MS (FAB): 514 (M++ 1).

Przykład 11

Używając 400 mg 2-fenolo-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahodro-1H-1 -benzazepin-1 -ylo)karbonylojbenzanilidu 1 204 mg chlorowodorku dimetyloaminotioacetamidu, powtórzono procedurę z przykładu 5 otrzymując 167 mg chlorowodorku 4'-[(2-dim3tyloammo-5,6-dihydro-4H-tiazzlo[5,4-d][l]benzazepln-6-olo)karbonylo]-2-fenolobenzanilidu jako substancji bezpostaciowej.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

3.04 (lH,m), 3.12 (6 H, sincerely), 3.29 (2H,d), 4.96 (lH,m), 6 73 (1H, d), 6.92 (2H, d), 7.04 (1H, t), 7.24-7.58 (razem 12H), 8 24 (1H, d), 10.33 (1H, s).

MS (FAB): 545 (M+ + 1).

Przykład 12

Używając 400 mg2-fenylo-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-b3nzazepln-1-ylo)karbonylojbenzanilidu i 285 mg chlorowodorku dimetyloaminobutanotioamidu, powtórzono procedurę z przykładu 5 1 otrzymano 212 mg chlorowodorku ^[P-O-dimetyloammopropylo)5,6-dihydro-4H-ttazolo[5,4-d][l]b3nzacepln-6-olo)karbonolo]-2-fenolzb3nzanihdu jako substancji bezpostaciowej.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny)'

2.19 (2H, m), (6H, s\ 3.10 (3H, m), 3.^ (2H, (), H. 27 m), 5Ό4 (1H, m), 6!7 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.08 (1H, t), 7.25-7.58 (razem 12H), 8.35 (1H, d), 10.33 (1H, s).

MS (FAB): 587 (M++ 1).

Przykład 13

Używając 400 mg2-fenylo-4'-[(5-okso-2,3,4,5-t3trahydrz-1H-1-benzazepin-1-olo7karbznylojbenzanilidu i 185 mg 2-karboksypropanotioamidu, powtórzono procedurę z przykładu 5 i otrzymaną wolną zasadę krystalizowano z mieszaniny al koholu metylowego 1 eteru di etylowego 1 otrzymano 186 mg 4'-[(2-metylo-5,6-dihydro-4U--tazolo[5₁4-d][ ^benzazepin-ó-y^karbonylo]-2-fenylobenzamlidu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: 165 - 168°C

Dane analizy elementarnej (C 32H 2₅N 3O2S 0.4 H 2O)

C(%) H(%) N(%) S(%)

Obliczono: 73.52 4.97 8.04 6.13

Znaleziono: 73.35 5.08 7.i^<6 5.88 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.75 (3H, s), 3.07-3.19 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.20 (1H, m), 6.65 (1H, d), 6 85 (2H, d), 6.96-6.99 (3H, m), 7.01-7.85 (razem 9H), 8.38 (1H, d), 8 39 (1H, d).

MS (FAB): 516 (M++ 1).

Przykład 14 (1) Po trzppszczeniu 461 mg 2)fe3ylo-4'-[(5-oZsz-2,3,4.5-tetrahy0ro-lH-l-benzazepinl-0lo7karbonolo]b3nzanilidu w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z 14 ml chloroformu 11.4 ml octanu etylu, otrzymany roztwór zmieszano z 560 mg bromku miedci(II7 1 ogrzewano

177 738 godziny do wrzenia pod chłodnicą zwrotną stosując energiczne mieszanie. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie. Otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. Otrzymanąw ten sposób stałą substancję rozpuszczono w 12 ml alkoholu izopropylowego i otrzymany roztwór zmieszano z 220 mg ftalimidotioacetamidu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą przez 6 godzin. Podczas ogrzewania do wrzenia wytrącają się kryształy. Po oziębieniu roztworu reakcyjnego na łaźni lodowej, kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małąobjętościązimnego alkoholu izopropylowego otrzymując 410 mg 4'-[(2-ftalimidometylo-5,6-dihydro-4H-tiazolo[5,4-d][l]benzazc^in-6-ylo)karbony]o]-2-fenyk)benzariihdu.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (5 ppm w CDC1₃, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.8-3.8 (razem 3H), 5.21 (2H, s), 6.64 (1H, dd), 6.75-8 1 (razem 19H), 8.40 (1H, dd).

MS (FAB): 661 (M++ 1).

(2) Po zawiezzeniu enO mg 4m(2-fta[(midameiylo-5,6-dihydroi4H-tia4olo[5,4-d][l] benzazepin-5-ylo]-2-fenylobenzamlidu w 20 ml alkoholu metylowego, otrzymaną zawiesinę zmieszano z 1.2 ml mieszanego rozpuszczalnika składającego się z 40 części wagowych metyloaminy i 60 części wagowych alkoholu metylowego i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zatężono i w ten sposób otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform-alkohol metylowy = 20:1). W ten sposób otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w 3 5 ml alkoholu metylowego : otrzymany roztwór zmieszano z roztworem 4N kwasu chlorowodorowego i octanu etylowego a następnie z acetomtrylem dla wytrącenia osadu. W ten sposób otrzymany osad zebrano przez odsączenie i przemyto małą objętością acetonitrylu otrzymując 200 mg chlorowodorku 4·-[(2-ammometylo-5,6rdi4ydro-4H-r)azolo[5,4-d][l]benzazepin-6-ylo)katbonylo]-2-fenylor benzamlidu.

Własności fizykochemiczne

Czystość oznaczona metodą HPLC: >96%; ODS-8 OTM (Tosch) ‘H-NMR (5 ppm w DMSO-d₆, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.51 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.36 (razem 2H), 4.47 (2H, s), 5.02 (1H), 6.85 (22^), 7.11 (1H, t), 1.2-1.'1 (razem 13H), 7.9 (1H), 8.45 (1H, d), 8.81 (2H), 10.35 (1H, s)

MS (FAB): 531 (M++ 1).

Przykład 15

Używając 400 mg 2-ferylo-4'-[(5rokso-2,3,4,5r)etra4yyro-1H-1 -benzazepin-1 -ylo)karbonylo]ben;zmllidui300mga-ftallm-dopropanotioaml-l.u, powtórzono procedurę z przykładu 14 i otrzymano 135 mg chlorowodorku 4'-r[2-amlnoety-o-a,6-dlhhdro-4H-t-azolol5l4-0-]l]berzazepm-6-ylo)karbonylo]-2-fenylobenzamlidu.

Własności fizykochemiczne

Czystość oznaczono metodą HPLC: >91%; ODS-8 OTM (Tosoh) 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

3.05 (1H, m), 3.40-3.37 (razem 6H), 5.01 (1H, m), 6.77 (1H, d), 6.91 (2H, d), 7 09 (IH, t), 7.25-7.58 (razem 12H), 8.14 (1H, br), 8.38 (1H, d), 10.33 (1H, s)

MS (FAB): 545 (M+ + 1).

Przykład 16

Używając 400 mg 2-fenylo-f'-[(5-okso-2,3,4,5-)e)rahyyro-1H-1 -benzazepin-1 -yIo)karboryloJberzanllidu i 376 mg 4-f)alimldobutano)ioamiyu, powtórzono procedurę z przykładu 14 żeby otrzymać, stosując mieszankę alkoholu etylowego i octanu etylowego jako rozpuszczalnik do krystalizacji, 193 mg chlorowodorku f·-[(3-amlnopropylo-5,6-dlhydrtl-41l-tlazolo[5,f-y] [l]t^enzazepm-6-ylo^arbonylo]^-ferylobenzanilidu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia· 185 - 188°C

177 738

Dane analizy elementarnej (C 34H ₃₀N 4O2S · HCl · H 20)

	C(%)	H(%)	N(%)	S(%)	Cl(%(
Obliczono:	62.50	5.29	8.41	6.39	7.90
Znaleziono:	62.27	5.09	8.51	5.17	8.15

'H-NMR (5 ppm ^w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

09 (2H, n^ 2.07 12^71(2 3.05 .3^51(17 3.0013H, 1(1 3.3412H. m^ 5 .01.5^ m1, 6.07 (1H, d), 6 89 (2H, d), 7.08 (1H, t), 7.26-7.58 (razem 12H), 7.99 (2H, br), 8.33 (1H, d), 10.33 (1H, s)

MS (FAB). 559 (M++ 1).

Przykład 17

Po rozpuszczeniu 176 mg t-Zutoksukarbzpuloglicynu, 205 mg 1-hydroksybep5tnazzlu i 0.15 ml N-metylymo-folinu w 3.5 ml dichlorometanu, 192 mg chlorowodorku 1-etylo-3-(3-7lmetyloaminopropulo)ka-Zzdπmi7u dodano do otrzymanego roztworu mieszając na łaźni lodowej. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 60 minut. Do tej mieszaniny reakcyjnej, znowu oziębionej w łaźni z lodem, wkroplono 4 ml dichlorometanu w którym rozpuszczono 400 mg bromzwz7orku 4'-[(2-amiP0-5,6-7lhydro4H-tia5zlo[5,4-d][l]benzazepm-6-ylo)karbznulo]-2-fenulobenzanlll7u opisanego w przykładzie 1 i 0.103 ml metyloaminy a potem mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór -eakcyjnu zmieszano z wodą, mieszano przez 60 minut i pozostawiono do rozdzielenia fazowego. Warstwę dichly-ometapową oddzielono, o-5emuto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego po jednym razie a następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika przez destylację, w ten sposób otrzymaną pozostałość zawieszono w 3 ml alkoholu metylowego. Chłodząc na łaźni lodowej zawiesinę zmieszano z 4.4 ml mieszaniny 4N kwasu chlorowodorowego i dioksanu i mieszano przez 3 godziny. Następnie, roztwór reakcyjny zatężono i w ten sposób otrzymaną pozostałość krystalizowano z alkoholu izopropylowego otrzymując 250 mg 4'-[(2-gllcyloamipo-5,6-7lhydro-4H-tlazolo[5,4-7][l]benzazepin-6-ylo)karbonylo]-2-fenylzbenzanilidu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: > 230^OC

Dane analizy elementarnej (C ₃₃H2₇N ^S · HCl · H20)

Obliczono:	C(%) 64.51	H(%) 5.41	N(%) 10.45	S(%) 4.78	Cl(%) 5.29
Znaleziono:	64.35	5.19	10.20	4.80	5.10

‘H-NMR (5 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

1.04 (6H, d), 3.8^(1H, m), 5 05 (1H), 6.7-7.8 (razem 16H), 8.24 (1H, dd), 1030 (1H, s(.

MS (FAB): 574 (M++ 1).

Przykład 18

Po rozpuszczeniu 500 mg 2-fepulo-4'-[(5-okso-2,2,4,5-tetrahy7ro-)H-1-bepza5eom-)-ulo)karZznylo]Zen5anilldu w mieszanym roztworze złożonym z 15 ml chloroformu i 1.5 ml octanu etylowego, otrzymany roztwór zmieszano z 560 mg bromku miedz^II) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą przez 3 godziny energicznie mieszając. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, niero5ous5czope materiały usunięto przez odsączenie Otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a następnie odparowano do sucha używając pompę próżniową. W ten sposób otrzymaną substancję rozpuszczono w 10 ml acetzmt-ylu i otrzymany roztwór zmieszano z 750 mg węglanu potasowego i 510 mg chlorowodorku acetoami7ynu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, energicznie mieszając, przez 90 minut. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczone materiały usunięto przez odsączenie a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w chloroformie i zt-5umapu roztwór przemyto wodąi suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika,

177 738 w ten sposób otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform- alkohol metylowy = 20' 1) otrzymując, w kolejności eluowama,

4'-[(2-metylo-5.6-dlhycdΌ-4l·l-oksazolo[4,5-ci][4]bcnzaz.epir-6)-ylo)karbonylo]-2-feIryl()berz.anilid i 4'-[(2-metyl^-1,^,5,6-tet^ah:^i^]^<^i^i^ii^i^^<^ll^[[^,^-^-^][l]benzazepin-6-ylo)karbonylo]-2-fenylobenzamlid.

4'-[(2-Metylo-5,6-dihvdro-4H-oksazolo[4,5-d][ 1Jbenzazepin-6,-ylo)karbonylo]~2-f'enylobenzanilid krystalizowano z octanu etylowego otrzymując 40 mg kryształów (przykład 18(1))

4'-[(2-Metylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazolo[4,5-d][1]benzazepm-6-ylo)karbonylo]-2-fenylobcrzamlid rozpuszczono w 5 ml alkoholu etylowego, otrzymany roztwór zmieszano z 0.19 ml mieszaniny 4N kwasu chlorowodorowego z octanem etylu i oziębiono w łaźni z lodem a następnie w ten sposób wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą objętością alkoholu etylowego otrzymując 220 mg chlorowodorku 4'-[(2-metylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]berzazcpln-6-ylo)karbonylo]-2-fcryloberzamlidu (przykład 18 (2))

Własności fizykochemiczne

4'4(2-Metylo-5,6-dihydro-4H-oksazolo[4.5-d][l]-benzazepin-6)-yk>)karbonyl(:)]-2-fenylobenzanilid

Temperatura topnienia: 234 - 236°C ‘H-NMR (5 ppm w CDC1₃, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.57 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.27 (1H, m), 5.17 (1H, m), 6.66 (1H, d), 6.8 - 7 0 (razem 6 H), 7.23 (1H), 73-7 6 (razem δH), 7.7 - 7.9 (razem 2H).

MS (FAB): 500 (M+ + 1).

Wysoko rozdzielcze MS (FAB)· znaleziono 500. 200597 obliczono 500 197417 racjonalny wzór C ₃₂H ₂₅N ₃O ₃

Chlorowodorek 4'-[(2-Metylo-1,4,5,6-tetrahydro(mldaao(4,5-d]]l]bcnzazepln-6-ylo)karbonylo] -2-fenylobcrzanllidu

Temperatura topnienia: > 230°C ‘H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.70 (3H, s), 2.99 (1H, t), 3.17 (2H, m), 4.99 (1H, m), 6.δ - 7.0 (razem 3H), 7.14 (1H, t), 7.2 7.7 (razem 12H), 8.02 (1H, d), 10.31 (1H, s), 14.6 (razem 2H).

MS (FAB): 499 (M+ + 1) (Cl): 498 (M+)

Wysoko rozdzielcze MS (FAB): znaleziono 499. 215808 obliczono 499. 213401 racjonalny wzór C 32H26N 40 2 Przykład 19

Po rozpuszczeniu 800 mg 2-(4-metyfenylo)-4'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-l-ylo)karbonylo]benzamlidu w mieszanym roztworze złożonym z 24 ml chloroformu 1 2.4 ml octann etylowej o(rzymanr' roztwórzmleczznr z 5 50 mm bromu mieezi (Π) 1 ogrzewann do wrzenia pod chłodnicą, energicznie mieszając, przez 3 godziny. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie. Otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. W ten sposób otrzymaną stalą substancj ę rozpuszczono w 16 ml ncetcmtoylu, 1 otrzymany roztwór zmieszano z

1.17 g węglanu potasowego 1 800 mg chlorowodorku acetamidyny i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą, energicznie mieszając przez 120 minut. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie a potem rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w chloroformie, 1 uzyskany roztwór przemyto wodą 1 wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, w ten sposób otrzymaną pozostałość oczyszcza34

177 738 no na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (chloroform-alkohol metylowy =

30:1) otrzymując, w kolejności eluowania, 2-(4-metylofenylo)-4'-[(5-metylot5,6-dihydro-4H-oksazolo[4,5-d][l j-benzazcpinkT-ylojkarbonylc^benzamlid (przykład 19(1)) i 5-(4tmetylot

-fenylo)t4'-[(5-metylo-1,4,5,6-tetrahydrolmldazo[4,5-d][l]-benzazeplnt6tylo)karbonylo]ben

- zanilid.

5t(4-Metylofenylo)-4'-[(5-metylo-l ,4,5,6)ttetrahydroltnldazo[4,5-d][l]-benzazepln-6:>-ylo)karbonylo]benzanilid rozpuszczono w 10 ml alkoholu etylowego, otrzymany roztwór zmieszano z 0.37 ml mieszaniny 4N kwasu chlorowodorowego z octanem etylowym i oziębiono w łaźni z lodem a następnie, w ten sposób wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto małą objętością alkoholu etylowego otrzymując 500 mg chlorowodorku 2-(4-metylofenylo)t 4'-[(2tmetylo-1,4,5,6-tetrahydrolmldazo[4,5td][l]-benzazepln-6-ylo)karbonylo]benzamlidu.

(Przykład 19(2)).

Własności fizykochemiczne

Chlorowodorek 5-(4-metylofenylo)-4'-[(2tmetylo-1,4,5,6-tetrahydro(mldazo[4,5-d][l]benzazepi^-ylo)karbonylo]benzanilidu

Temperatura topnienia: 220 - 223°C 'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.25 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.02 (1H, m), 3.16 (2H, m), 4.99 (1H, m), 6.8 - 7.0 (razem 3H), 7.15 (razem 3H), 7.2 - 7.6 (razem 9H), 8.04 (1H, d), 10.33 (1H, s), 14.6 ().

MS (FAB)· 513 (M++ 1)

Przykł a d 20

Po rozpuszczeniu 400 mg 2tfenylot4'-[(5-okso-2,3,4,δ-tetrahydro-1H-1tbenzazepln-l-ylo)karbonylo]benzanilidu w mieszanym roztworze złożonym z 15 ml chloroformu i 2 ml octanu etylowego, otrzymany roztwór zmieszano z 390 mg bromku miedzi(II) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą, energicznie mieszając przez 3 godziny. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie. Otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. W ten sposób otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w 20 ml acetonitrylu i otrzymany roztwór zmieszano z 1.1 g węglanu potasowego i 371 mg węglanu etylokarbamidyny i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotną, energicznie mieszając, przez 1 godzinę. Po przesączeniu roztworu reakcyjnego, rozpuszczalnik w otrzymanym przesączu oddestylowano i otrzymanąeozoltalość zmieszano z wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i chloroformem celem oddzielenia warstwy chloroformowej, którą następnie przemyto wodą i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, w ten sposób otrzymanąpozostałość wprowadzono na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym i eluowano mieszanym rozpuszczalnikiem chloroformu i alkoholu metylowego (50·1). Otrzymany eluat zmieszano z 5 ml 4N kwasu chlorowodorowego i octanu etylowego i oziębiono na łaźni lodowej otrzymując w ten sposób wytrącone kryształy, które zebrano przez odsączenie i poddano krystalizacji używając alkoholu etylowego jako rozpuszczalnika do krystalizacji. W ten sposób otrzymano 248 mg chlorowodorku 4'-t(2-etylo-tl4,5,6--ettahhdro(mldrao[4,5-di]l]benzazepin-7-ylo)karbonylo]-2-fenylobenzanilidu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: > 230°C

Dane analizy elementarnej (C33H2(N4O₂ -HC 1 · 1 6H₂O)

C(%) H(%) N(%) Cl(%)

Obliczono- 68.59 5.62 9 69 6.13

Znaleziono: 68.28 5.54 9.62 6.48

Π7 738 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny).

1.38 (3H, t), 2.99 (1H, t), 3.08 (2H, g), 3.12 (2H, m), 4.98 (1H, m), 6.76 (1H, d), 6.93 (2H, d), 7.14 (1H, t), 7.26 -7.58 (razem 12H), 8.13 (lH,d), 10.31 (1H, s), 14.70 (1H, br).

MS (FAB): 513 (M++ 1).

Przykład 21

Używając 400 mg 2rfenylor4'r[(5-oksor2,Z,4,5rtetrahydro-1H-1-benz4zepin-1-ylo)karbonylo]benzamhdu, 597 mg węglanu propylokarbamidyny i 1.2 g węglanu potasowego, powtarzając procedurę z przykładu 20 otrzymano, stosując octan etylowy z alkoholem etylowym jako rozpuszczalnik do krystalizacji, 243 mg chlorowodorku 4-[(2-propylo-1,4,5,drtetta4ydtoimidazo-[4,5-s][1]benzazepm-6-ylo)karbonylo]-2-feryloberzamlidu.

Temperatura topnienia: > 230°C

Dane analizy elementarnej (C, 4H₃₀N 4O2 · HCl· 2H2O)

	C(%)	H(%)	N(%)	C((%)
Obliczono-	68 16	509	9.35	502
Znaleziono:	68.86	5.6(	9.62	6.00

'H-NMR (8 ppm w DMSO--6, TMS wzorzec wewnętrzny)1.00 (3H,t),1.80(2H,q(, 2.99 (3H,m), 3.-6(2Η,π(), 409 (lH,m), ó.-ó (IH, d1, 603 (2H, d), 7.13 (1H, t), 7.23 - 7.58 (razem 12H), 8.08 (1H, d), 10.32 (1H, s), 14.60 (1H, br).

MS (FAB): 527 (M+ + 1).

Przykład 22

Używając 400 mg 2-fenylo-f·-[(5-okso-2,3,4,5-)e)rahydro-1H-1rbenzazepm-1-ylorkatr bonylojbenzamlidu, 576 mg węglanu benzylokarbamidyny i 740 mg węglanu potasowego, powtórzono procedurę z przykładu 20 i otrzymano, stosując octan etylowy z alkoholem etylowym jako rozpuszczalnika do krystalizacji, 225 mg chlorowodorek 4-[(2-benzylo-1,4,5,6-tetrahydrolmldazo[4,5-d][l]benzazepiro6l-ylo)karbonykl]-2-fenylober/.aelliyu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: > 230°C

Dane analizy elementarnej (C ₃gH ₃₀N4O2 · HCl · 1.5 H₂0)

C(%) H(%) N(%) Cl(%)

Obliczono: 71.52 5.37 8.78 5.56

Znaleziono: 71.55 5.22 8.82 5.59 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.97 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.41 (2H, s), 4.96 (1H, m), 6.86 - 7.58 (razem 22H), 8.14 (1H, d), 10.32 (1H, s), 15.00 (1H, br).

MS (FAB): 575 (M+ + 1).

Przykład 23

Używając 400 mg 2-fenylo-4·-[(5roksor2,3,f,5r)e)rahydro-1H-1 -benzazepin-1 -ylo)karbonylojbenzamlidu, 585 mg węglanu cyklopropylokarbamidyny i 750 mg węglanu potasowego, powtórzono procedurę z przykładu 20 żeby otrzymać, używając octanu etylowego w mieszaninie z alkoholem etylowym jako rozpuszczalnika do krystalizacji, 276 mg chlorowodorku ©-[(2-cyklopropylo-l ,4,5,ć·-tetra4yytorimiyaz,o[4,5-y][ l]benzazepln-6^-ylo)karbonykl]-2fenylobenz.amlidu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: > 230°C

Dane analizy elementarnej (C^H2₈N402 · HCl · 1.5 H20)

C(%) H(%) N(%) Cl(%)

Obliczono: 69.44 5.48 9.53 6.03

Znaleziono: 69.10 5.39 9.-42 6.15 ‘H-NMR (8 ppm w DMSO--6, TMS wzorzec wewnętrzny):

1.28 - 1.37 (raz7m 4H-, 109 (119, m), 2 06 (119, nty 3 09 (110, (53 06 (4H, 6 06 (1H, d), 6.94 (2H,d).

7.12 (1H, t), 7.21 - 7.58 (razem 12H), 8.17 (1H, d), 10.33 (1H, s), 14.60 (1H, br).

MS (FAB): 525 (M⁺+l).

177 738

Przykład odniesienia 5

Używając kwasu o-metylobenzoesowego i 1](2-aminobenzollo)-2,3,2,5-tetrahydrO]lH1-benzazepin]5-onu jako materiałów wyjściowych, powtórzono procedurę z przykładu odniesienia 3 dla otrzymania 2-metylo-2'-[(5-okso-2,3,2,5-tetrahydro-1H]1 -benzazepin-1-ylo)karbonylo]benzanilidu.

Własności fizykochemiczne ‘H-NMR (5 ppm w CDO3, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.47 (3H, s), 2.90 (2H, m), 4.1 (2H), 6.8 (1H, m), 7.1 - 7.7 (razem 10H), 7.82 (2H).

MS (El): 398 (M+).

Przykłady odniesienia 6 do 11

Następujące związki zsyntetyzowano takim samym sposobem jak opisano w przykładzie odniesienia 5.

P r z y k ł a do d n i e s i e n i a 6

2]Izopropylo-4'-](5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-]H-l-benzazepin-lylo)karbonylo]benzanilid

P r zy kł a do dn i e s i e n i a 7

2-Metokoy]2'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-1 ]ylo)karbonylo]ben5ambd

P r z y k ł a do d n i e s i e n i a 8

2]Etokoy]4'-[(5]Okso-2,2,2,5-t)trahydro-1H-1 -benzazepin-1 -ylo^arbonylojbenzanihd

P r z y k ł a do d n ie s i e n i a 9

2-Izopropyloksy-4'-[(5-okso-2,3,2,5-t)trahydro-1H-1 -benzazepin-1 -ylo)karbonylo]benzanilid

P r z y kł a do d n i e s i e n i a 10

2-Metylo-2'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-1 -ylo^arbonyiojfenyloacetanilid

P r z y kł a do d n i e s i e n i a 11

2]Metoksy]2'-[(5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzazepin-1 -ylo)karbonylo]fenyloac)] tanilid

P r z y k ł a do d n i e s i e n i a 12

1.67 g porcję kwasu 2'-metoksnbifen-4iy)oaarboksylowego rozpusozzonz w 17 ml di chlorometanu i do otrzymanego roztworu dodano 0.95 ml chlorku oksalilu i katalitycznie efektywną ilość dimetyloformamidu, stosując oziębienie na łaźni z lodem, a następnie otrzymaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po stwierdzeniu że ustało pienienie, roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dwukrotnie poddano go destylacji azeotropowej z toluenem. W ten sposób otrzymanąpozostałość rozpuszczono w 8.4 ml dichlorometanu, i oziębiając w łaźni z lodem, otrzymany roztwór wkroplono do roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 1.0 g 5-okoo-2,3,2,5-tetrahydro-1H-1 benzazepiny 11.53 ml triety loaminy w 10 ml dichlorometanu. Roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wodą i poddano rozdzieleniu fazowemu, aby oddzielić warstwę dichlorometanowi którą następnie przemyto 0.5N kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika na drodze destylacji, w ten sposób otrzymanąpozostałość krystalizowano z toluenu i otrzymano 1.65 g 1 -(^'-metoksybifenA-ylokarbonyloo-S-okso^B 3,^,:5t^t^ttrHTy^cdro- - Η-11benzazepmy jako surowego produktu.

Własności fizykochemiczne ‘H-NMR (8 ppm w CDG3, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.17 (2H, m2 H.93 ,2Η, ηή, H.7A ,317, s)» H7 - 7/7 (raam 8Η\ 7NH ( 1H, H.89,2Η), 8.2 (1H, d)

MS (El): 371 (M+).

177 738

Przykład 24

Po rozpuszczeniu 2.0 g 2-metylot4'-[(5-okso-2,3,4,5ttsirabydro-1H-1-beozazepln-l-ylo)karbonylo]benzanilidu w mieszanym rozpuszczalniku zawierającym 30 ml chloroformu i 3 ml octanu etylowego, oilzymaoy roztwór zmieszano z 2 47 g bromku miedzi(II) i poddano ogrzewaniu do wlzsoia pod chłodnicą zwrotną energicznie mieszając. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nisrozpuezcłaloe materiały usunięto przez odsączenie Otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężonn pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie odparowano do sucha używając pompy wodnej. W ten sposób otrzymana, stałą substancję rozpuszczono w 80 ml chloroformu i otrzymany roztwór mieszano z 2.37 g chlorowodorku acstamlWyoy i 4.86 g węglanu potasowego i poddano ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w eilumiamu argonu, przez 20 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wodąi poddano rozdzieleniu fazowemu aby wydzielić fazę organiczną, którą następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika na WroWze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, w ten sposób otrzymanąpnzostałość krystalizowano z toluenu i otrzymano 1.41 g 2-mstylo-4'-[(2-metylo-(,4,n,6 drolmidazo[4,5td][l]benzazepln-6-yjo)karbooylo]bsnzazllidu. 1 0 gramową porcję tego związku rozpuszczono w 10 ml alkoholu siylnwegn, mieszano z 0.86 ml 4N kwasu chlnrownWnrowsgo z octanem etylowym i kyysializnwann, otrzymując 860 mg ablorowoWnrku 2-metylo4'-[(2-metylo-l,4,5,6-tetrahedrolmiWazn[4,5-d][l]beozazepln-6-yln)-kaybnaylo]bao.zambWu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia > 230°C 'H-NMR (5 ppm w DMSO-W6, TMS wzorzec wewnętrzny)

2.33 (3H, m), 2.70 (3H, s), 3.00 (2H, t), 5.0 (1H, m), 6 99 (2H, W), 7.14 (1H, t), 7.27 (1H, t),

8.17 (1H, d), 10.40 (1H, s), 14.9 (1H, br).

MS (FAB)” 437 (M+ + 1).

Przykład 25

Używając 2.0 g 2tmetokeyt4'-[(5-okeot2,3,4,5-isiyabydro-1H-1-bsnzazepm-(-ylotkaybonylo]beozaniliWu, otrzymano 890 mg surowych kryształów według powtórzonej procedury z przykładu 24, i 360 mg cblorowoWnlku 2-11^^81-4^((2-11101^30-1.4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][l]benzazepln-6-yjo)-karbonylo]beozazlhdu z otrzymanych w ten sposób 400 mg surowych kryształów.

Własności fizyknabemiazoe

Temperatura topnienia: >210°C 'H-NMR (5 ppm w DMSO-W6, TMS wzorzec wewnętrzny):

69 (3H, s), 3.00 (1H,t), 3.85 (3H, s), 5.01 (1H, m), 6 88 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.48 (1H, t),

8.17 (1H, d), 10.20 (1H, s), 14.83 (1H, br)

MS (FAB): 453 (M++ 1).

Przykład 26

Używając 2.0 g 2-etoksyt4't[(5-nkeOt2,3,4,5tietrahyWro-1Ht1tbenzazepin-l-ylotkalbooyln]benzanlllWu otrzymano 927 mg surowych kryształów według powtórzonej procedury z przykładu 24, i 465 mg chlorowodorku 2-etokey-4'-[(2-metylo-1,4,5,6-tetrabydroimidat zo[4,5-d][l ] benzazepm-6-yln)kaybnnyln]beozanillduz 500 mg nirzymanyab w ten sposób surowych kryształów.

Własności fizykncbamlcłns

Temperatura topnienia: > 220°C 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny)·

1.344 (3H, t), 2.70 (3H, s), 3.00 (1H, t), 4 16 (3H, q), 5.02 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7 03 (3H, m), 7.13 (1H, t), 7.35 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7,54 (1H, W), 8.18 (1H, d), 10.19 (1H, s), 14.86 (1H, br)

MS (FAB): 467 (M+ + 1).

177 7.38

Przykład 27

410 mg porcję bromu rozpuszczonego w 2 ml chloroformu stopniowo wkroplono (w czasie około 60 minut) do 20 ml chloroformowego roztworu zawierającego 1.0 g 2-icoprzpzkso-4'-[(5-okzo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -benzacepln-1 -ylo)karbznylo]bencamhdu, w temperaturze pokojowej. Po stwierdzeniu zaniku zabarwienia bromem, roztwór reakcyjny przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. W ten sposób otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w 40 ml chloroformu i otrzymany roztwór zmieszano z 1.10 g chlorowodorku acetamidyny i 2.25 g węglanu potasowego i poddano 20-godzinnemu ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w strumieniu argonu. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wodąi miezcanz w celu zebrania wytrąconej stałej substancji przez odsączenie. W ten sposób zebrany związek zawieszono w 20 ml alkoholu etylowego, cmiescanz z 0.58 ml 4N kwasu chlorowodorowego z octanem etylowym i po krystalizacji otrzymano 600 mg chlorowodorku 2-izopropzksy-4'-[(2-metylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][l]benzazepln-6-ylo)-karbonolo]benzanilidu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia. > 300°C 'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny)'

1.30 (6 H, d), 2.68 (3H, s), 3.02 (1H, t), 4.72 (1H, q), 5.00 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.65 (1H, d), 8.10 (1H, d), 10.18 (1H, s), 14.7 (1H, br).

MS (FAB): 481 (M++ 1).

Przykład 28

1.32g porcję bromu rozpuszczoną w 6.6 ml chloroformu stopniowo w^oplono (w czasie około 60 minut) do 36 ml chloroformowego roztworu zawierającego 3.55 g 4'-[(δ-zkso^^L-tetrahydro-1H -1 -bencazepm-1 -ylo)karbonylz]benzanihdu, w temperaturze pokojowej. Po stwierdzeniu zaniku zabarwienia bromu, roztwór reakcyjny przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, catężonz pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. W ten sposób otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w 40 ml chloroformu i otrzymany roztwór zmieszano z 5.0 g chlorowodorku zyklopropolzkarbamidono i 8.02 g węglanu potasowego i poddano 20-godzmnemu ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w strumieniu argonu. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wodą aby spowodować rozdzielenie faz i oddzieloną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, w ten sposób otrzymany związek krystalizowano z toluenu i otrzymano 2.96 g 4'-[(2-cyklopropylo-1,4,5,6-t3h·ahydroimid£jro[4,5-d][l]bencazepln-6-olz)karbznolo]2-iczpropzkzob3nzanilidu. 1.08 g porcję tego związku rozpuszczono w 20 ml alkoholu etylowego, zmieszano z 0.8 ml 4N kwasu chlorowodorowego z octanem etylowym i po krystalizacji otrzymano 916 mg chlorowodorku 4'-[(2-zyklopropylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,δ-d][l]benzazepln-6-ylo)karbonylo]-2-izopropokzyb3nzαnilidu

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: > 210°C 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

około 1.36 (razem 10H), 2.98 (1H, t), 3.46 (1H, br), 4,72 (1H, q), 5.00 (1H, m), 6.87 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.66 (1H, d), 8.17 (1H, d), 10.18 (1H, s), 14.47 (1H, br).

MS (FAB): 507 (M++ 1).

Przykład 29

Używając 5,0 g 2-fluoro-4'-[(δ-okzz-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-b3nzaz3pm-1-ylo7karbznylo]bencanillds otrzymano 4.76 g surowych kryształów według powtórzonej procedury z przykładu 24, i 1.02 g chlorowodorku 2-fluoro-4'-[(2-metylo-l.4,5,6-tetrahydrolmidazo[4,5-d]

177 738 [l]benzazepm-6-ylo)karrcrylo]rerzamlldu z 1.0 g otrzymanych w ten sposób surowych kryształów.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: > 270°C 'H-NMR (5 ppm w DMSOA, TMS wzorzec wewnętrzny)·

2.70 (3H, s), 3.01 (1H, t), 5.02 (1H, m), 6.87 (1H, d), 7.02 (2H, m), 7.14 (1H, t), 8.18 (1H, d), 10.55 (lH,s), 14 δ (1H, br).

MS (FAB): 440 (M++ 1).

Przykład 30

Chłodząc na łaźni z lodem, 793 mg porcję tnbromku fcrylotrlmetyloamonlgwegg dodano do 20 ml roztworu tetrahyZoofuoaru zawierającego 1.0 g 4^^[(5-<^l^!^o-ł2,3,4,5-tet^ah;ydro-1H-1-lzopocpylorerzanlliZu i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Po stwierdzeniu zaniku zabarwienia bromem po około 60 minutach, roztwór przesączono Przesączony materiał przemyto tetrahyZoofurarem, przesącze połączono i zatężono. W ten sposób otrzymaną pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość dalej odparowano do sucha używając pompy próżniowej. W ten sposób otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w 40 ml chloroformu, i otrzymany roztwór zmieszano z 1.11 g chlorowodorku acetamidyny 12.26 g węglanu potasowego i poddano 20-godzinnemu ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w strumieniu argonu. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wodą aby spowodować rozdzielenie faz i oddzieloną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, w ten sposób otrzymaną pozostałość krystalizowano z toluenu i otrzymano 640 mg 2-iecprgpoksy-4''-[(2-me[ tylc-1,4,5,6-tetrahydrolmldazo[4,5-d][l]r>eneazepin-0-ylo)karbonylo]berzamlidu. 563 mg porcję tego związku rozpuszczono w 5.5 ml alkoholu etylowego, zmieszano z 0.45 ml 4N kwasu chlorowodorowego z octanem etylowym i po krystalizacji otrzymano 400 mg chlorowodorku 2-izcpropylc-4'-[(2-mctylo-1,4,δ,6-tetrahydro(mldazo[4,5-d][l]beneazcpm-0-ylo)-karrorylo]-2 [izoprcpoksybenzamlldu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: 251 do 253°C 'H-NMR (5 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

1.18 (6H, t), 3.00 (1H, t), 3.38 (2H, br, q), 5.00 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.55 (2H, d), 8.11 (1H, d), 10.47 (1H, s), 14.7 (1H, br).

MS (FAB): 467 (M+ + 1).

Przykład 31

Używając 2.0 g 2[metcksy[4'-[(δ-okso-2,3,4,5[tctoahyZro-1H[1-benzazepin-1-ylo)karronylojfenyloacctamliZu, otrzymano 1.19 g surowych kryształów, według powtórzonej procedury z przykładu 30, i 1.25 g chlorowodorku 2-metoksy-4'-[(2-metylo-1,4,5,6-tetrahyZooimidazc[4,δ-Z][l)bellzazepln3[-yg))karbonylo]ferlyl(}acetamhZu z 1.19 g otrzymanych w ten sposób surowych kryształów.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: > 200°C ‘H-NMR (δ ppm w DMSO^, TMS wzorzec wewnętrzny)

2.68 (3H, s), 2.98 (1H, t(, 3.60 (2H, s(, 3 73 (3 H, s(, 5.0 )1 51, m1,7 32 (IH, ,(1 8.10(1 H, d),

10.26 (1H, s), 1.74 (2H, br).

MS (FAB): 467 (M++ 1).

Przykład 32

Używając 2.0 g 2-mctylC[4'-[(δ-cksg[2,3,4,5[tctrahyZro-1H-1-benzazcpin-1-ylo)karrcnylcjfenylgacetanllldu, otrzymano 1.26 g surowych kryształów, według powtórzonej procedury z przykładu 30, i 1.26 g chlcrowoZcrku 2-metylc-4'-[[2-metylo-l,4,5,0[tetoahyZooim(Za[

177 738

5θ[4,5-d][l]beP5azepip-6-ulz)karZzpulz]fepyloacetanlll7u z 1.2 g otrzymanych w ten sposób surowych kryształów'.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: 201 do 203°Ο 'H-NMR (5 ppm w DMSO-76, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.25 (3H, s), H68, 3H, s(, 7.98, 2H, t), (2H, s), HO (,H, m1,6.00 ( IH, d), 7.14( 7.3, 1(1

09 (1H, d), 10.44 (1H, s), 14.7 (2H, br)

MS (FAB): 451 (M++ 1).

Przykład 33 ml porcję chlorofolmowrno rozto rzz zawiezającero 300 m 3 8002011 rZonu 10wg wkroplonz (w czasie okołz 60 minut), w temperaturze pokojowej, do 700 mg l-^-metoksybifenylzr4ryloaarbopylo)-5-okso-2,3,4,5rtctraJ^ydro-l H-ll-Zepzazzo^lPU Po stwierdzeniu zaniku zabarwienia bromu, roztwór reakcyjny przemyto wodnym nasycznym roztworem wodorowęglanu sz7owzgz. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężonz pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. W ten sposób otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w 28 ml chloroformu i otrzymainy roztwór zmieszano z 714 mg c0lorowy7orku acztamidypu i 1.46 g węglanu potasowego i poddany 20-godzinnemu ogrzewaniu 7w wrzenia pzd chłodnicą zwrotną w strumi-niu argonu. Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wzdą aby spowodować rozdzizlzme faz i oddzieloną warstwę organiczną suszony nad bezwodnym siarczanem magpzzywum. Po usunięciu rozpuszczalnika na drodze destylacji pzd zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem k-zzmizpkowym (chlzrofz-m-alkoOol metylowy = 20: 1) i otrzymano, w kolejności zlezwapia, 210 mg (szklista substancja) 6-[(5'-metoksy-4-blfePululz)karZzpylo]-2-metylo-5,6-dihydro-4H-oZa8ao)o)4,5-d][l]bzpzazepmy (przykład 32()) i 390 mg (szkliste ciało stałe) 6-[(5'-meΐoksy-4-bifepyIylo)karbzpylo|-2-metylo-).4.5,6 4ζ^0ι7-ζιmidazo[4,5 -d] [ 1 ^enzaz-piny.

6-[)2'-Metoksu-4-blfepu lylz)karbopuło]-2-mztylz-),4,5,6-tetraOydroimidazo[4,5-7][l]bep5azepiny rozpuszczony w 4.8 ml alkzhzlu etylowego, roztwór zmieszany z 0.44 ml 4N kwasu chlzrowodorzwegz z octanem etylowym i oziębiono w łaźni z lodem dla wytrącenia kryształów. W ten sposób otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie i przemyty małą objętością alkoholu etulowzgz otrzymując cOlorowzdorek 6-[(5'-metoksy-4- bifenylylo( karZopylo]-2-metylo-),4,5,6-tetrahydroimidaz5W4,5-d][l]Zernzazzpuny (przykład 33(5().

Własności fizykochemiczne

6-[(2'-metoksu-4-blfzpylylz)karZopylo]-2-metylo-5,6-7lhudro-4H-oksazolo[4,5-7] [l]ben5azeoinu 'H-NMR (8 ppm w CDG3, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.57 (3H, s), 3.53 OH, s(, 5.22 (1H, m(, 6.78 (1H, dd), 7.82 (1H, dd).

MS (El): 410 (M+).

COlzrowodorek 6r[(2'-metoksy-4-blfepylylo)aarZzpylz]r2-metylo-1,4,5,6>-tetral'iydroiml7a5z[4,5-7] [ 1 ]ben5azeplpu

Temperatura topnienia: > 240OC 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.69 (3H, s(. 7.03 13^31(1 7.70 βΗ, .), Hm 15^2 ηή, 6.0 ) 7..91raz4m J5H). 8.7) .ΙΗ» d), 14.7 (razem 2H).

MS (El): 409 (M+).

Przykład 34

1.0 g porcję rurowych kiys ztatów 2-ąuo20f4'-[-Zrmctylo--.U,5.6-tetrahydrooUldzzz[4,5r7][l]Zznza5epiP-6-ulz)aa-bopylo]Zepzamlldu otrzymanych w przykładzie 29 i 1.1 g 2retylzlmldazzlu rozpuszczono w 5 ml 7lmetylzsulfztlznau i mieszano przez 24 godziny w 120OC. Otrzymany roztwór dodany dz wody i ekstrahowano dwukrotni- chloroformem. Warstwy cOlzrofo-mzwe połączono, o-zzmutz wzdnym nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika na

177 738 drodze destylacji, otrzymanąw ten sposób pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym używając następujący układ rozpuszczalników chloroform-alkohol metylowy-28% roztwór amoniaku (10' 1:0.1) i otrzymano 1.02 g szklistej stałej substancji. Związek ten rozpuszczono w 20 ml alkoholu etylowego, mieszano z 1 42 ml 4N kwasu chlorowodorowego z octanem etylowym i następnie zatężono. Otrzymanąw ten sposób pozostałość przerobiono w bezpostaciowy proszek używając alkoholu izopropylowego, a następnie zebrano go przez odsączenie i otrzymano 460 mg 2t)2-etyIo-1Htlmldazol-1tylo)t4'-[(2tmetyt lo-1,4,5,6^-tetrahydIΌlmidazo[4,5-d][l]benz.azeplnt6tylo)karbonylo]benzanilldu-27ICl.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (5 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny)'

2.70 (3H, s), 3.01 (1H, t), 5.02 (1H, m), 7 12 (1H, t), 8.24 (1H, d), 10.93 (1H, s).

MS (FAB): 517 (M+ + 1)

P r z y k ł a do d n i e s i e n i a 13

5.46 g porcję 3-ftalimidopropionitrylu rozpuszczono w 35 ml suchego chloroformu i do roztworu dodano 1.76 ml suchego etanolu, a następnie wpuszczano gazowy chlorowodór do otrzymanej mieszaniny, chłodząc na łaźni z lodem, przez 30 minut, po czym mieszano przez 12 godzin. Roztwór reakcyjny mieszano z eterem uzyskując w ten sposób wytrącenie produktu, który zebrano przez odsączenie i rozpuszczono w 150 ml etanolu. Następnie otrzymany roztwór zmieszano z 3 g węglanu amonowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika z roztworu reakcyjnego otrzymano 5.5 g 1/2 węglanu 3-ftalimldoeroplonoamidyny.

Własności fizykochemiczne

MAAS (FAB): 218 (M+ + 1)

P r z y kł a do dn i e s i e n i a 14

Używając 2.963 g 4-ftalimidobutylonitrylu jako materiału wyjściowego, powtórzono procedurę z przykładu odniesienia 13 i otrzymano 3.162 g 1/2 węglanu 4-ftalimidobutanoamidyny.

Własności fizykochemiczne

MS (FAB): 232 (M++ 1)

Przykład odniesienia 15

Używając 4.472 g 5tftalimldow'alcronitrylu jako materiału wyjściowego, powtórzono procedurę z przykładu odniesienia 13 i otrzymano4.364 g 1/2 węglanu4-ftalimidopentanoamidyny.

Własności fizykochemiczne

MS (FAB): 245 (M+ + 1)

Przykł ład odniesienia 16

Po rozpuszczeniu 3.03 g 2-fenylo-4'-[(δtoksOt2,3,4,5-tetrahydro-1Ht1-benzazepln-1tylo)karbonylo]benzanilidu w mieszanym rozpuszczalniku złożonym ze 120 ml chloroformu i 15 ml octanu etylowego, otrzymany roztwór zmieszano z 2.95 g bromu miedzi(II) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, energicznie mieszając. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie. Otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie odparowano do sucha stosując pompę próżniową. 500 mg porcję otrzymanej w ten sposób substancji w postaci pianki rozpuszczono w 150 ml chloroformu, i otrzymany roztwór zmieszano z 900 mg węglanu potasowego i 1.3 g 1/2 węglanu 3-ftalimldoeroeionoamldyny otrzymanego w przykładzie odniesienia 13 i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie. Otrzymany przesącz zmieszano z wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem ten sposób pozostałość wprawadzono na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym i otrzymano 221 mg

177 738

4'-[[(2-(2-ftallmldoetylo)-1,4,5,6-tetrahydro-mldazo[4,5-d][ł]benzaz)pln-6-yl7]karb7nylo]-2-fenylobenzamlidu z eluatu złożonego z chloroformu i alkoholu metylowego (50:1).

Własności fizykochemiczne

MS (FAB): 658 (M+ + 1)

P r z y k ł a do d n i e s i e n i a 17

Po rozpuszczeniu 2.02 g 2-f)nyl7]4'-](5-okso-2,3,4,5-tetrahydro-]H-l]b)nza5epln-i-ylo-karb7nyl7]benzanib9u w mieszanym rozpuszczalniku złozonym ze 120 ml chloroformu 115 ml octanu etylu, otrzymany roztwór zmieszano z 2.95 g bromu miedzi i poddano 3 godzinnemu ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą, energicznie mieszając. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie. Otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. Używając 500 mg porcję otrzymanej w ten sposób substancji w postaci pianki i 1.758 g 1/2 węglanu 2]ftalimldobutanoami9yny otrzymanego w przykładzie odniesienia 14 jako materiałów wyjściowych, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 16 i otrzymano 389 mg 4'-[(2-(3-fiallInidopropylo)-l,4,5,67tetrahydtΌlmldazo[4,--9][l]ben5.a5.eplll-6-yk-)kata bonyloj^-fenyl7ben5amlidu.

Własności fizykochemiczne

MS (FAB): 672 (M+ + 1)

P r z y k ł a do d n i e s i e n i a 18

Po rozpuszczeniu 2.02 g 2-fenyl7-4'-[(5-okso-2,3,2,5-tetrahydro-1H]1]benzazepin-1-yio-karb7nyl7]b)nzanill9u w mieszanym rozpuszczalniku złożonym ze 120 ml chloroformu i 15 ml octanu etylu, otrzymany roztwór zmieszano z 2.95 g bromu miedzi i poddano 3 godzinnemu ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą, energicznie mieszając. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie. Otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. Używając 500 mg porcję otrzymanej w ten sposób substancji w postaci pianki 11.424 g 1/2 węglanu --ftalimid7pentanoamidyny otrzymanego w przykładzie odniesienia 15 jako materiałów wyjścl7mych, powtórzono podobną procedurę jak w przykładzie odniesienia 16 i otrzymano 316 mg 4'-[(2-(4-ftalimidobutylo)-1,4,5,67t)trahydIΌlmida5o[2,--9][ 1 jbenzazepin-ó ]yl7)karbonyl7]-2-fenyl7benzanlli9u.

Własności fizykochemiczne

MS (FAB): 686 (M+ + 1)

P r z y k ł a do d n i e s i e n i a 19

60% wodorek sodowy rozpuszczono, w strumieniu argonu, w 10 ml tetrahydrofuranu i roztwór zmieszano z 2.0 g cyjanku benzylu, roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokoj7mej, a następnie zmieszano z 3 69 g 1 A-dibromobutanu i znowu mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z wodą i octanem etylowym i otrzymaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, a następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym Po usunięciu rozpuszczalnika przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, w ten sposób otrzy manapoz7] stałość chromatografow-ano na kolumnie z żelem kr5emionk7mym i otrzymany eluat heksanowy zmieszano z 45 ml kwasu siarkowego i poddano 24]godzinn)mu ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, roztwór reakcyjny zmieszano z lodowatą wodą i octanem etylowym aby oddzielić warstwę wodną, którą następnie mieszano ze stężonym kwasem chlor7W7dor7mym i octanem etylowym. Otrzymaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 978 mg kwasu 1 -fenylocyklopentanokarboksylowego

177 738

Własności fizykncbemicłoe 'H-NMR (5 ppm w CDCl₃, TMS wzorzec wewnętrzny):

1.84 - 2.08 (m, 8 H), 7.21 - 7 45 (m, 4H)

MS (El): 190 (M+)

Przykład odniesienia 20

Używając 2.0 g cyjanku benzylu i 3.9 g 1,5tWlbromopeniaou, powtórzono procedurę z przykładu nWnieeisnla 19 i otrzymano 980 mg kwasu 1-fenylocyklQheks;tn0karbokeyk)wsgo.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (6 ppm w CDC1₃, TMS wzorzec wewnętrzny):

1.26 - 1.87 (m, 10H), 7.22 - 7 52 (m, 4H)

MS (El): 204 (M+)

Przykład odniesienia 21

978 mg porcję kwasu 1-fsnylncyklnpsniaookalboksylowego, nil'zemaoego w przykładzie odniesienia 19, w 20 ml dichlorometanu zmieszano z 0.7 ml chlorku oksalilu i mieszano przez 1 godzinę w łaźni z lodem Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, w ten sposób otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 10 ml dlcblnromstaou i dodano do 20 ml Wicblnrometanowegn roztworu zawieyająaegn lt(4-aminobs’ozollot-2,3,4.5-isiltbydIynlH-l-beozazepin-5tOou i 0.72 ml tostyloammy, i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano z nasyconym wodnym roztworem węglanu sodowego aby oddzielić warstwę organiczną którą następnie przemyto wodąi suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, w ten sposób otrzymaną pozostałość chromatografowa^ na kolumnie z żelem krzemionkowym i otrzymano 759 mg 1-[4-(1-fsoylocyklnpao-1-ylotamlnobenzojio]-5-okso-2,3,4,5-(H-(-bsozazspmy z eluatu ablnroformowegn z alkoholem metylowym (501).

Własności fizykochemiczne

MS (FAB): 453 (M++ 1)

Przykład o W n i e s i e n i a 22

Używając 980 mg porcję kwasu 1-feaylocykloheksaookarboksylo\iegn i 1,2 g 1-(4-aminobeozollnS-2,3,4,5-tetyahyWro-lH-l-benzazepio-5-oou jako materiałów wyjśaiowyab, powtórzono procedurę z przykładu odniesiema 21 i otrzymano 1.453 g 1-[4-(l-feoyk)aykkjheksan-1 tylotammnbenzollo)-5-oksot2,3,4,5-1H-1 tbsozazaploy.

Własności fizykochemiczne

MS (FAB): 467 (M+ + 1)

Przykład odniesienia 23

Po rozpuszczeniu 2.966 g lt(4-zlirnbenzolln)t2,3,4,5ttetrahydIΌ-tH-l-benzazepin-5tnou w mieszanym rozpuszczalniku zawierającym 925 ml chloroformu i 9.2 ml octanu etylowego, otrzymany roztwór zmieszano z 5 34 g bromku miedzi i poddano 2-gnWzmoemu ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, energicznie mieszając. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, merozpuszazaloa materiały usunięto przez odsączenie i otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zaiężoon pod prózmąi odparowano Wo sucha używając pompy próżniowej. W ten sposób otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w 250 ml chloroformu i otrzymany roztwór zmieszano z 10.5 g węglanu potasowego i 5.12 g chlorowodorku acetamideni i poddano 20 godzinnemu ogrzewaniu do wrzenia Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego Wo temperatury pokojowej, oisrnzpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie i otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika Wrogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, w ten sposób oirzymanąpnłosi.akjść abromatngrafowaoo na kolumnie z żelem krzemionkowym i otrzymano 2.077 g 6-(4-oitlΌbenzoilnS-2-msiylnt l,4,5,6-teiyahyWrolmldazn[4,5-W][l]beozałsplne z eluatu złożonego z chloroformu i alkoholu metylowego (30:1).

177 738

Własności fizykochemiczne

MS (FAB): 349 (M+ + 1)

Przykład odniesienia 24

144 mg 60% wodorku sodowego zawieszono, przepuszczając strumień argonu, w małej objętości N^-dimetyloformamidu do którego, oziębiając na łaźni z lodem, wkroplono następnie roztwór przygotowany przez rozpuszczenie 500 mg g 6-(4-gltrobenzzllz)-2-metylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][l]benzacepiny w 20 ml NN-dimetyloformamidu. Po 1-godcmnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny zmieszano z 0.11 ml jodku metylu i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zmieszano z wodą i chloroformem, otrzymaną warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, w ten sposób ztrzymanąpzzostαłzść chromatografowa^ na kolumnie z żelem krzemionkowym i otrzymano 351 mg 6-(4-gltrob3nzollo)-2,3-dimetylz-3,4,5,6-tetrahydrolmldazz[4,5-d]]l]bencacepmy z eluatu złożonego z chloroformu i alkoholu metylowego (30:1).

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (8 ppm w CDCty, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.37 (3H, s(, H8^ - 2.90 ( 2H, m1H. IH, m1H. mb - 3.36 - H5jn1H. 19 ( 3H, s(, HI 4-5.17 (1H, dd), 6.57 (1H, d), 6.83 (1H, t), 7.22 - 7.26 (3H, m), 7.92 (1H, d).

MS (FAB): 303 (M+ + 1)

Przykład odniesienia 25

1.421 gpozrcję6)14-nlrTObenzollo)-2,3-dlmetylz-3.4,δ,6l-tetrahydroimidαzo[4,5(d] [ljbenzazepiny rozpuszczono w 50 ml alkoholu metylowego i otrzymany roztwór zmieszano z 300 mg palladu na węglu i uwadamiano pod normalnym ciśnieniem. Po ustaniu absorpcji wodoru, mieszaninę reakcyjną przesączono i otrzymany' przesącz catężznz, otrzymując 571 mg 6-(4-aminO( benczilo)-2,2-dlm3tylo-3,4,5,6-tetrahydrolmldazo[4,5-d][1]bencaz3plny.

Własności fizykochemiczne

MS (FAB): 333 (M+ + 1)

Przykład 35

392 mg porcję 4'-[(2-ftalimidoetylo)-l !4,5,6-tetrahydrolmidazo[4,δ-d][l]benzacepln-6-y^karbonylo]^-fenylzbenzanilidu otrzymanego w przykładzie odniesienia 16 rozpuszczono w 10 ml alkoholu metylowego i otrzymany roztwór zmieszano z 10 ml roztworu złożonego z metyloaminy i alkoholu metylowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny'. Roztwór reakcyjny zmieszano z chloroformem i IN kwasem chlorowodorowym aby oddzielić warstwę wodną, którą następnie zmieszano z chloroformem i zobojętniono IN wodorotlenkiem sodowym aby wydzielić warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto wodąi wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego, zuzczno nad bezwodnym siarczanem magnezowym i następnie poddano usunięciu rozpuszczalnika na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób ztrzymanąpzzostałzść rozpuszczono w małej objętości octanu etylowego i zmieszano z mieszaniną 4N kwasu chlorowodorowego i octanu etylowego. W ten sposób wytrącony osad przemyto alkoholem etylowym i otrzymano 70 mg 4'-[[2-(2-αmino3tylz)-l,4,5,6-tetrahodroi( mldαzo[4!5(d][l ]benzazepln-6-ylo)karbonyk)]-2(f3nylob3nzαglllds-2HCl jako bezpostaciowego ciała stałego.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

1.44- 1.64 (m,3H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.26-2.30 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 6 96-7.δ9 (razem 17H), 8.14 (d, 1H), 15.0 (br, 1H).

MS (FAB): 528 (M++ 1).

Przykła d 36

Używając 389 mg 4'-[(2-(3(ftαlimidzprzpylo)-1,4,5,6-tetrahydroimldazo[4,5-d][l]benzαc3pin-6(ylo)karbonylz]-2(f3nylzb3ncanllidu, otrzymanego w przykładzie odniesienia 17, jako substancji wyjściowej, powtórzono procedurę z przykładu 35 i produkt krystalizowano z miesza177 738 mny octanu etylowego i alkoholu etylowego otrzymując 90 mg 4-[[2-(3-ammopropylo)-1,4,5,d-)e)ta4ydIΌimldazo[4,5rd][l]benzazepin-drylo)k4tborylo]-2rfenylobenzamliyu-2HCl

Własności fizykochemiczne '

Temperatura topnienia. 220 do 223°C

Dane analizy elementarnej (C^H2iN₅O2 -2HC1 · 3H20)

C(%) H(%) N(%) Cl(%)

Obliczono: 60.779 5 88 10)357 10.60

Znaleziono- 60.51 5 2(6 9.94 10 300 'H-NMR (5 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

1.44.1.64 (m, 3H), 2.14 - 2.17 (m, 2H), 3.40 - 3,45 (m, 4H), 4.96 (m, 1H), 6.82 - 7.54 (razem 17H), 8.14 (d, 1H), 15,0 (br, 1H).

MS (FAB): 542 (M+ + 1).

Przykład 37

Używając 316 mg f·-[(2r(4rf)alimiyobutylo)-1,4,5,6rtetrahydrolmldazo[4,5-d][l]benzazepin-6-ylo^arbonylo]^-fenylobenzanilidu, otrzymanego w przykładzie odniesienia 18, jako substancji wyjściowej, powtórzono procedurę z przykładu 35 otrzymując 136 mg 4-|j'2-(4-amlnobutylo)-1.4,5,6r)e)tahydIΌlmldazo[4,5-d|[l]be'rιzazeplrrdι-ylo)kαtbory'lo]r2rferlylobenzanilidu · 2HC1 w postaci bezpostaciowego proszku.

Własności fizykochemiczne

Czystość oznaczona HPLC. > 90% (TOSOH ODS-8 OT)

1H-NMR (5 ppm w DMSOry6, TMS wzorzec wewnętrzny):

1.2(0- 1.26 (2H, m), 1.44- 1.64 (3H, m), 2.14 - 2.17 (2H, m), 3.40 - 3.43 (4H,br), 4.99 (1H, m), 6.86 - 7.58 (razem 17H), 8.14 (1H, d), 15,0 (1H, br)

MS (FAB): 556 (M++ 1).

Przykład 38

Po rozpuszczeniu 726 mg l-[f-(lffenylocykloper)anrlrylo)aminobenzoilo)-5rokso-2,3,4,5-1H-1-benz4zepiry, otrzymanej w przykładzie odniesienia 21, w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z 35 ml chloroformu i 4 ml octanu etylowego, otrzymany roztwór zmieszano z 717 mg bromku miedzi i poddano 1 -godzinnemu ogrzewaniu do wrzenia, energicznie mieszając. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie i otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego Otrzymaną warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie odparowano do sucha używając pompy próżniowej. W ten sposób otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w 50 ml chloroformu i otrzymany roztwór zmieszano z 1.6 g węglanu potasowego i 780 mg chlorowodorku acetamidyny i poddano 20 godzinnemu ogrzewaniu do wrzenia. Po ochłodzeniu roztworu reakcyjnego do temperatury pokojowej, nierozpuszczalne materiały usunięto przez odsączenie i otrzymany przesącz przemyto wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego i następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, w ten sposób otrzymanąpozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluat złożony z chloroformu i alkoholu metylowego (30:1) zmieszano, w octanie etylu, z mieszaniną 4N kwasu chlorowodorowego i octanu etylu i następnie pozostałość otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika na drodze destylacji, krystalizowano z alkoholu etylowego otrzymując 181 mg Nr[f-[(2-metylo-1,4.,5,6r)ettahydrolmidazo-[4,5-d][ 1 ]benzazepm-6 rylo)katbonylo]-ferylocyklopentanokarboksamido chlorowodorku.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: 213 do 216°C

Dane analizy elementarnej (C₃₁H₃₀N4O2 HCl· 2.5H20)

C(%) H(%) N(%) Cl(%)

Obliczono: 65 08 6.34 9..79 6.20

Znaleziono. 65 099 5.98 9.72 6.28

177 738 'H-NMR (δ ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

1.54- 1.64 (dl, m), 1.90 - 2.00 (1H, m), 3.68 (3H, sincerely), 2.97 - 3.12 (2H, m), 4.99 (1H, m), 6.82 - 7.41 (razem 13H), 8.08 (1H, d), 14.6 (1H, br).

MS (FAB): 491 (M++ 1)

Przykład 39

Używając 1.38 g l-[4-(lffenylocykloheklantl-y(o)karboksamldobenzeil]-5-ekso2,3,4,5-lH-l-benzazepiny, 1,32 g bromku miedzi i 1,4 g chlorowodorku acetamidyny jako materiałów wyjściowych, powtórzono procedurę z przykładu 38 i otrzymano 877 mg N-[4-[(5tmetylo-1,4,5,6-tetrahydro(mldazo-t4,5-di]l]benzazepint6-ylo)karbonylo]-l-fenylot cykloheksanokarboksamido chlorowodorku.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: 222 do 225°C

Dane analizy elementarnej (C^H^^O, HCl · 5.5H2H7

C(%) H(%) N(%) Cl(%)

Obliczono: 67.87 6..37 9 89 6.26

Znaleziono' 67.53 6.76 9.64 6.21 'H-NMR (8 ppm w DMSO-d6, TMS wzorzec wewnętrzny):

1.27 - 1.73 (10H, m), 1 K) · 2.00 (2H, m1,3m (3H, s), H,9') · 3J212H, m2,4m 14H, n)), 7.92 - 7.41 (razem 13H), 9.0δ (1H, d), 14.6 (1H, br).

MS (FAB): 505 (M++1).

Przykład 40

512 mg porcję kwasu otfenylobenzoelowego rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu i, chłodząc na łaźni z lodem, otrzymany roztwór zmieszano z 0.45 ml chlorku oksazylu i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika reakcyjnego, otrzymaną w ten sposób pozostałość rozpuszczono w 10 ml dichlorometanu i, mieszając na łaźni z lodem, wkroplono go do 30 ml roztworu dichlorometanu zawierającego 571 mg 7-(4-amlnobenzoit le)-2,2tdimetylo-3,4,5,6-tebrahydro(inidazo[4,5-di]l]benzfzzeiny i 0,72 ml trietyloammy. Po zagrzaniu do temperatury pokojowej, roztwór reakcyjny mieszano przez 6 godzin. Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego w celu oddzielenia warstwy organicznej, którą następnie przemyto wodąi nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną w ten sposób pozostałość wprowadzono na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, otrzymany eluat zawierający chloroform i alkohol metylowy (30:1) zmieszano z mieszamną4N kwasu chlorowodorowego z octanem etylowym i następnie pozostałość otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika drogą destylacji krystalizowano z mieszaniny alkoholu etylowego i eteru dietylowego otrzymując 230 mg chlorowodorku 4'-[(2,2-dimetylo-3,4,δ,6-tetrahydroimidazo-[4,5-d] [ 1 ]benzazepin-6tylo)karbonylo]t2-fenylobenzamhdu.

Własności fizykochemiczne

Temperatura topnienia: 195 do 198^

Dane analizy elementarnej (C33^2(N4O2 1.1HC1 · 5.δH2H)

C(%) H(%) N(%) Cl(%)

Obliczono: 65.71 5 80 9..29 6 47

Znaleziono: 65.73 5 61 9.82 6.96 ‘H-NMR (8 ppm w DMSO-dd TMS wzorzec wewnętrzny):

37 (3H, βν.δό- 2.90- 2H,m),3. 12( lH,m)H· mi-3.31 - IK m)H· 2H,s(,7.1 4-5.17 (1H, br), 6.72 - 7.57 (razem 17H), 8.02 (1H, d).

MS (FAB): 513 (M++ 1).

Przykł ad odniesienia 26

3.0 g porcję kwasu o-fenyoofenzoesowego rozpuszczono w T5 ml 5hlorku metylem y oziębiając w łaźni z lodem, dodano do roztworu katalitycznie skuteczną ilość dimetylofoemamlt du i 1.98 g chlorku tionylu Po lteeniewym ogrzaniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rea177 738 kcyjną mieszano 1 godzinę w tej temperaturze, a następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąβczostałcść zmieszano z 15 ml benzenu i znowu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną w ten sposób oleistą substancję rozpuszczono w 20 ml acetonu i, oziębiając na łaźni z lodem, zmieszano z 2.08 g kwasu p-aminobenzoesowego 12.02 g N,N[Zimetyloamhny i pozostawiono do stopniowego ogrzania się do temperatury pokojow^. Po 1,5-godzmnym mieszaniu w tej samej temperaturze, roztwór reakcyjny zmieszano z 20 ml wody aby zebrać wytrącony produkt przez odsączenie. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 4.52 g kwasu 4-(rii'er[2-[^Ί<^0^^π3^<.0^ί^s^ί^I^m(^Z()1^(c^r^^(^c^.sowcgo w postaci białego krystalicznego proszku.

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (δ ppm w DMSO^, TMS wzorzec wewnętrzny)

7.28 - 7.61 (9H), 7.66 (2H, d), 7.86 (2H, d), 10.57 (1H, s)

MS (El): 317 (M+)

Przykład odniesienia 27

500 mg porcję kwasu 4-(rlfcr-2[ylckarboksyamldo)-benzoescwegc rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu i, oziębiając na łaźni lodowej, dodano do roztworu katalitycznie skuteczną ilość dimetyloformamidu i 220 mg chlorku oksalilu. Po stopniowym ogrzaniu się do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1.5 godziny w tej samej temperaturze, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zmieszano z 10 ml benzenu i znowu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymaną oleistą substancję rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu aby otrzymać roztwór chlorku kwasowego.

Oziębiając na łaźni z lodem, w ten sposób otrzymany roztwór chlorku kwasowego dodano do 2.5 ml roztworu chlorku metylenu zawierającego 254 mg δ[Ckso-2,3,4,5-tetoahydro-1H[ [1-berzazcpiny 1149 mg pirydyny Po stopniowym ogrzaniu się do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 2 godziny w tej samej temperaturze Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z 5 ml chlorku metylenu 110 ml wody w celu wydzielenia warstwy organicznej, którą następnie przemywano 10 ml rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego i 10 ml wodnego 5% roztworu węglanu sodowego. Po zatężeniu warstwy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem, w ten sposób otrzymany bezpostaciowy proszek choomatcgrafowang na kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu-octan etylu = 6:1) i zebrano frakcje zawierające pożądany związek. Po usunięciu rozpuszczalnika przez destylację otrzymano 530 mg 2-fcnylC[4'[(5-okso-2,3,4,5-tctrahydro-1H-1 -benzazeprn-1 -ylo)karronylo]beneaniliZu w postaci bezpostaciowego proszku

Własności fizykochemiczne 'H-NMR (8 ppm w CDC1₃, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.19 (2H, m), 2.86 (2H, m), 4.03 (2H), 6.69 (1H, m), 6.8 - 7.6 (15H), 7.85 (1H, m)

Przykład 41

Po rozpuszczeniu 2.7 g 2[fenylo-4'--[5-okko-2,3„4,5--eCrrhhyzO([H-l-rcnzaecβln-l-ylo)-karbonylo]berzanilldu w 40 ml chloroformu, otrzymany roztwór zmieszano z 1.92 g nadbromku pirydynowego 1 mieszano w 40°C przez 60 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, roztwór reakcyjny przemyto dwukrotnie wodą, a następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, w ten sposób otrzymanąpozostałość rozpuszczono w 120 ml chloroformu 1 otrzymany roztwór zmieszano z 2.7 g chlorowodorku acetamidyny 1 5.52 g węglanu potasowego 1 poddano 20-gcdzinnemu ogrzewaniu do wrzenia w strumieniu argonu Otrzymany roztwór reakcyjny zmieszano z wodą 1 poddano rozdzieleniu fazowemu w celu wydzielenia fazy chloroformowej, którą następnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika przez destylację, otrzymaną w ten sposób pozostałość krystalizowano z alkoholu metylowego otrzymując 2 09 g 4'[[(2-metylC[l,4,5,6-tcn·ahyZooimldaeo[4,δ-Z][lrbenzazepln-6-ylc)-kaorcnylo]-2-fcnylobenzanlIldu Po krystalizacji tego związku z 31.5 ml alkoholu etylowego 127.2 ml IN kwasu chlorowodorowego otrzymano surowe kryształy (β kryształy) chlorowodorku 4'[[(2-metylc-l,4,5,6-tetrahydocl48

177 738 mida5o[4,5-d][l]benzazepin-6-ylo)karbonylo]-2-fepylobenzanilidu. Kryształy tz zawieszono w ml acztznitrulu, ogrzewano przez 30 minut do wrzenij pzd chłodnicą zwrotną, ochłodzony, zebrany przez odsączenie i następnie wysuszony otrzymane surowe kryształy (y kryształy). Następnie, kryształy zawieszono w 26 ml alkoholu etylowego, og-5zwano do wrzenia pzd chłodnicą zwrotną przez 30 minut, oziębiono, zebrano przez odsączenie i pz wysuszeniu otrzymano

1.6 g cOlzrowodzrau 4'r[(2-mztylo-),4,5,6rtetrahydroimldazo[4,5-d][l]bepzazepin-6-ylz)ka-·r bznylz]r2-fznuloZznzapilidu w postaci kryształów (a kryształy).

Własności fizykochemiczne (a kryształ) ‘H-NMR (5 ppm w DMSO^, TMS wzorzec wewnętrzny):

2.66 (3H, s), 3.00 (1H, t(, 4.99 (1H, m), 6.89 (2H), 7.14 (1H, t(, 8.02 (1H, d), 10.31 (1H, s(,

14.6 (1H, br)

MS (El): 498 (M+)

Przykłady preparatów Iniekcje

Skład

Preparat 1	Związek wynaleziony	1.5 mg
	Kwas mlekowy	0.2 mg
	Laktoza	200 mg
	Wzda destylowana do wstrzykiwania	2.0 ml w całości
Preparat 2	Związek wynaleziony	1 5 mg
	Kwas mlekowy	0.2 mg
	Gliceryna	52 mg
	Wzda destylowana do wstrzykiwania	2.0 ml w całości

Około 300 ml wzdy destylowanej używanej dz wstrzykiwania zawierającej 0.75 g wupjIzziopzgz związku 10.1 g kwasu mlekzwegz zmieszano z zkzłz 500 ml wzdy destylowanej używanej do wstrzykiwania zawierającej 100 g laktozy (lub 26 g glice-uny), i mieszaninę mieszano. Składniki w otrzymanej mizszaniniz rozpuszczony w wyniku zgrzewania mieszaniny w 60°Ο. Po zchłzdzeniu do temoe-ayuru pzkojzwej, całkowitą objętość roztworu uzupełniono dz 1)00 ml. W ten sposób przygotowany roztwór przesączono przez filtr membranowy, rozdysponowano i zatopiono w ampułkach w 2 ml pzrcjach, a następnie pzddanz sterylizacji otrzymując ampułki do inizkcji, z których każda zawiera 1.5 mg wynalezionego związku

Tabletki

Skład

[tabletka]
Wynaleziony związek	5.0 mg
Laktoza	73.2
Skrobia kukurydziana	18.3
Hudroksuorzouloceluloza	3.0
Stearynian magnezu	0.5
razem (częściowe)	100.0

177 738 ciąg dalszy

[pokrycie tabletki]
Hydroksypropylometyloceluloza 2910	2.5 mg
Glikol polietylenowy 6000	0.5
Talk	0.7
Tlenek tytanu	0.3
razem (częściowe)	4.0 mg
Razem	104.0 mg

g ilość związku wynalezionego zmieszano z 366 g laktozy i sproszkowano używając młynek Sample Mili (produkcji Hosokawa Micron) Po uzyskaniu jednorodnego produktu zmieszania 391 g sproszkowanej w ten sposób mieszaniny z 91.5 g skrobi kukurydzianej w maszynie do fluidalnego powlekania granulek (produkcji Okawara Mfg.), użyto 150 g 10% wodnego roztworu hydroksypropyloceluloz.y, którym spryskano mieszaninę w celu wytworzenia granulek. Po wysuszeniu, w ten sposób spreparowane granulki przesiano przez sito o otworach 24 mesh, zmieszano z 2.5 g stearynianu magnezu i następnie wytworzono tabletki, każda o wadze 100 mg, używając do tego obrotową maszynę do tabletkowania (produkcji Hata Tekko-sho) ot7sującąsystem stempel/matryca o średnicy 6.5 mm x 7.8 R. Używając aparat do powlekania (produkcji Freund Sangyo), 154 g wodnego roztworu do powlekania za witającego 12 5 g hydroksypropylocelulozy, 2.5 g glikolu polietylenowego 6000, 3.5 g talku i 1.5 g tlenku tytanu rozpylono na otrzymane w ten sposób tabletki dla uzyskania tabletek powleczonych filmem, z których każda zawiera film powlekający o wadze 4 mg i 5.0 mg wynalezionego związku.

177 738

Związki otrzymane w przykładzie odniesienia 1 do 271 przykładach 1 do 41 mają struktury podane poniżej.

Tabela 2

Przykład odniesienia nr	Wzór chemiczny
1	o©
2	oo
3	. oo O-O H
4	t«. Ok h

177 738

Tabela 3

Przykład odniesienia nr	Wzór chemiczny
5	o© CH3 1 0 Aj 0 ©X
6	o© CH, CH, i U z ·
7	o© ”'ć©©°
8	0©

177 738

Tabela 4

Przykład odniesienia nr

Wzór chemiczny

O

O

177 738

177 738

Tabela 6

Przykład odniesienia nr	Wzór chemiczny
1 7	Η NN 7 =
1 8	o °=<>=0 \n/ 1 Λ HN N ę„ ©o
1 9	qPc°iH

177 738

Tabela 7

Przykład odniesienia nr	Wzór chemiczny
2 0	ζΓεο,Η
2 1	aS
2 2	q6 ©X”
2 3	CH, A HN N oo Χ©0 O2 N

177 738

Tabela 8

Przykład odniesienia nr	Wzór chemiczny
2 4	C H 3 N N - C H 3 CO 02 N
2 5	C H 3 N N-CH3 o© £%° Hz n
2 6	rf© COOH kk H
2 7

177 738

177 738

177 738

Tabela 11

177 738

177 738

177 738

m 738

177 738

177 738

Tabela 17

Przykład nr	Wzór chemiczny
			C zHi K'1'4
2 0			0© -HCl
	y 0	N‘	£©°
			n-C 3H7 HN©\
2 1			Co -HCl 1
	Q o	Ν'
			^©T) .HC
2 2		ζ	3Q 1
	ę °	X	p
	<y©

177 738

177 738

Tabela 19

Przykład nr	Wzór chemiczny
2 6	C H 3 HN© l N -HCl C , H , 0 0 0 Ό
2 7	C H 3 HN© 1 N · H C ] Go CH, H 3 C 0 0 ©©G 0 O
2 8	HN^^ 1 N - H C 1 Co ch3 H 3 C 0 0 ©©G 0 O

177 738

Tabela 20

Przykład nr	Wzór chemiczny
					C H,
				HN U	N A	•HCl
2 9	F 0 ó©	'h	c X		3 0
						C H ,
					HN	X N - H C ]
3 0	CH,	CH,	c	c ©
	'δ		h	X	0
y
					C H	3
			z	HN	©\ N	•HCl
3 1	0		c	ę	J 55 0
	OCH,	Ν’ H

177 738

Tabela 21

Przykład _ nr	Wzór chemiczny
			C H 3 HI©	H C 1
3 2	Π 2		©c ©»
	ch3		©©X
			C H 3 θ'© ©r©
	ch3		©”
3 3	c	J	c h3
			HN© xA<N'	H C 1
			0Q
	CH,	0	©°

177 738

Tabela 22

Przykład nr	Wzór chemiczny
3 4	ch3 ην'Λ 1 N · 2 H C 1 oA '•-O, π,λο O©
3 5	Χν/ΝΚ, HN© Λ — H
3 6	^/MT\nh2 HN

177 738

177 738

Tabela 24

Przykład nr	8 ' Wzór chemiczny
4 0	C H , / f N - C H r _ OQ © K n0
4 1	C H 3 | N · HC 1 Οζ© O„ rż»

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. PochoPna benzazepiny spondensowanej z 5-członowym piemcieniem aromatycznym zawierającym azot lub jej sól o ogólnym wzorze (I) w którym pierścień B oznacza n-członowy pierścień aromatyczny z azotem zawierającym co najmniej 1 atom azotu i jeden atom tlenu lub siarki określony wzorem, \'O w którym jeden z X¹, X³ oznacza grupę =N- a inny oznacza grupę -NR⁵-, -O- lub -SX² oznacza grupę =CR⁶R⁵ oznacza atom wnWolu lub niższą grupę alkilową, a

   R⁶ oznacza

   a) atom wodoru

   b) niższą grupę alkilową, zlepodstawlnną lub podstawioną następującymi grupami: grupą aminową, grupą mnyfolinnwą, grupą 1-pipeyazyoylnwą, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alki Iową przy atomie azotu w pierścieniu, grupą fenylową, imidaznlilową lub piyyWylową, które mogą być ewentualnie podstawione niższą grupą alkilową

   c) grupę cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla,

   d) grupę aminową, grupę aminową mono- lub di-podstawioną niższą grupą alkilową lub niższą grupą alkannilnwą, przy czym grupy te mogą być ponadto podstawione grupą aminową niższą grupą mono- lub di- alniloamionwą, grupą pipelydyoową, grupą morfolmnwą lub grupą 1-pipsrazynylową, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową

   s) grupę guanidynową albo

   f) grupę hydroksylową niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilono,

   Ri, R2 są takie same i oznaczają atom wodoru,

   A oznacza wiązanie pojedyncze, grupę określoną wzorem -NHCO- (CR3R⁴)o-, m 738 n oznacza 0 lub 1, R³, R⁴ mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową pod warunkiem, że R³ i R4 mogą razem tworzyć niższą grupę alkilenową o
2. 2 do 7 atomach węgla, a pierścień C oznacza pierścień benzenowy, który może ewentualnie zawierać 1 - 5 podstawników wybranych spośród

   a) niższej grupy alkilowej,

   b) niższej niepodstawionej grupy alkoksylowej,

   c) atomu chlorowca,

   d) grupy fenylowej, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową

   e) grupy imidazolilowej, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową.

   2. Pochodna benzazepiny skondensowanej z 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot lub jej sól według zastrz. 1, w której pierścień B oznacza pierścień o wzorze

   R^e R^e R⁶ R⁶ w których R⁵ i R⁶ mają znaczenia podane w zastrz. 1.
3. 3. Pochodna benzazepiny skondensowanej z 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot lub jej sól według zastrz. 1, w której pierścień C oznacza pierścień benzenowy, który jest niepodstawiony lub podstawiony grupą fenylową podstawioną niższą grupą alkilową.
4. 4. Pochodna benzazepiny według zastrz. 1, którą stanowi 4'[(2-Metylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][l]-benzazepm-6-ylo)karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego sól.
5. 5. Pochodna benzazepiny według zastrz. 1, którą stanowi 4'[(2-Etylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][l.]-benzazepin-6-ylo)karbonylo]-2-fenylobenzanilid lub jego sól.
6. 6. Pochodna benzazepiny według zastrz. 1, którą stanowi 4'[(2-Cyklopropylo-1,4,5,6-tetrahydiOimidazolA^-djJdj-benzazepin-ó-ylojkarbonyloj^-fenylobenzanihd lub jego sól.
7. 7. Pochodna benzazepiny według zastrz. 1, którą stanowi 4'[(2-Propylo-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][l j-bernaazepin-ó-ylojkarbonyloj^-fenylobenzanilid lub jego sól.
8. 8. Kompozycja farmaceutyczna o aktywności antagonistycznej wobec wazopresyny argininowej, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera farmakologicznie efektywną ilość pochodnej benzazepiny ze skondensowanym 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot lub jej sól o wzorze I w którym pierścień B oznacza 5-członowy pierścień aromatyczny z azotem zawierający co najmniej 1 atom azotu i jeden atom tlenu lub siarki określony wzorem,

   177 738

   X’

   X \ Χ'/-\ X w którym jeden z X¹, X³ oznacza grupę =N- a inny oznacza grupę -NR⁵-, -O- lub -SX² oznacza grupę =CR⁶R5 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a

   R6 oznacza

   a) atom wodoru

   b) niższą grupę alkilową, niepodstawioną lub podstawioną następującymi grupami: grupą aminową, grupą morfolinową, grupą 1-piperazynylową, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową przy atomie azotu w pierścieniu, grupą fenylową, unidazolilową lub pirydylową, które mogą być ewentualnie podstawione niższą grupą alkilową

   c) grupę cykloalkilową zawierającą 3 do 8 atomów węgla,

   d) grupę aminową, grupę aminową mono- lub di-podstawioną niższą grupą alkilową lub niższą grupą alkanoilową, przy czym grupy te mogą być ponadto podstawione grupą aminową, niższą grupą mono- lub di- alkiloaminową, grupą piperydynową, grupą morfolinową, lub grupą 1-piperazynylową, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową

   e) grupę guanidynową albo

   f) grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotio,

   R‘, ' R2 są takie same i oznaczają atom wodoru,

   A oznacza wiązanie pojedyncze, grupę określoną wzorem -NHCO- (CR3R⁴)_n-, n oznacza 0 lub 1, R3, R4 mogą być takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub mższągrupę alkilowąpod warunkiem, że R3i R4 mogą razem tworzyć niższą grupę alkilenową o 2 do 7 atomach węgla, a pierścień C oznacza pierścień benzenowy, który może ewentualnie zawierać 1 - 5 podstawników wybranych spośród

   a) niższej grupy alkilowej,

   b) niższej niepodstawionej grupy alkoksylowej,

   c) atomu chlorowca,

   d) grupy fenylowej, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową

   e) grupy imidazohlowej, która może być ewentualnie podstawiona niższą grupą alkilową oraz farmakologicznie akceptowalne nośniki, rozcieńczalniki lub zarobki.