PL175988B1 - Pastylka nikotynowa - Google Patents
Pastylka nikotynowaInfo
- Publication number
- PL175988B1 PL175988B1 PL94312719A PL31271994A PL175988B1 PL 175988 B1 PL175988 B1 PL 175988B1 PL 94312719 A PL94312719 A PL 94312719A PL 31271994 A PL31271994 A PL 31271994A PL 175988 B1 PL175988 B1 PL 175988B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nicotine
- lozenge
- xylitol
- flavor
- craving
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Pastylka nikotynowa, zawierajaca nikotyne, chlonny rozczynnik i slodzik, znamien- na tym, ze nikotyna jest w ilosci pomiedzy 0,5 i 5 mg, chlonny rozczynnik jest w ilosci pomiedzy 5 i 15% wagowych, a slodzik stanowi slodzik nie posiadajacy wartosci odzywczej i wystepuje w ilosci pomiedzy 80 i 90% wagowych. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest pastylka nikotynowa służąca do zmniejszania głodu nikotynowego i do porzucania nałogu palenia tytoniu.
Terapia polegająca na dostarczaniu nikotyny jako czynnik wspomagający porzucanie nałogu palenia staje się coraz bardziej popularna. Nikotynowa guma do żucia (nikotynowy polacrilex)i przezskórne podawanie nikotyny stanowią dwie bardzo popularne formy dostarczania nikotyny dostępne w handlu. Stało się jednakże jasne, iż samo zastąpienie papierosów innym źródłem nikotyny może być nie wystarczające do zapewnienia sukcesu w terapii porzucania nałogu palenia tytoniu. W szczególności, konwencjonalna terapia dostarczania nikotyny nie podchodzi w sposób właściwy do objawów związanych z porzucaniem nałogu palenia tytoniu.
Spośród wielu objawów odstawienia tytoniu, niepohamowane pragnienie zapalenia papierosa jest jednym z najtrudniejszych do pokonania. Jak opisano w artykule J.D. Steuera i M.E. Wewersaw Oncology Nursing Forum 1989,16,193 -198, niepohamowane pragnienie zapalenia papierosa jest jednym z najbardziej stałych, najpoważniejszych i najwcześniejszych objawów odstawienia, których doświadczają osoby próbujące porzucić nałóg palenia. Niektóre doniesienia sugerują, iż pragnienie to osiąga szczytową wartość w ciągu pierwszych 24 do 72 godzin abstynencji, po czym zmniejsza się, choć donoszono o niepohamowanym pragnieniu nawet po pięciu latach abstynencji.
175 988
Badania koncentrują się na czynnikach, które wywołują niepohamowane pragnienie, próbując lepiej zrozumieć i podchodzić do problemu nawrotu nałogu. Niektórzy badacze wierzą, iż u niektórych palaczy prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepohamowanego pragnienia jest znacznie większe niż u innych, zwłaszcza przy próbie porzucenia nałogu palenia. W oparciu o doniesienia z piśmiennictwa oraz własne badania, Harrington (w Br. J. Soc. Clin.. Psychol. 1978, 17, 363 - 371) doniósł, iż palaczy można podzielić według kryterium obecności bądź braku niepohamowanego pragnienia, i że te oddzielne populacje wykazują inną odpowiedź na terapię porzucania nałogu palenia. (W badaniu tym leczenie polegało na różnych strategiach behawioralnych, a dostarczanie nikotyny nie było stosowane). W szczególności, abstynencja w czasie leczenia i sukces na koniec leczenia znacząco były skorelowane z brakiem niepohamowanego pragnienia.
Większość z dostępnych w handlu produktów do dostarczania nikotyny w terapii porzucania nałogu palenia nie podchodzi w szczególny sposób do problemu zaspokajania głodu nikotynowego. Zamiast tego, jak wspomniano powyżej, ich celem jest na ogół zapewnienie stałych poziomów podstawowych nikotyny we krwi. Pewne dowody wskazują na to, iż niskie, stałe poziomy nikotyny (jakie uzyskuje się przy przezskórnym podawaniu nikotyny, a w mniejszym stopniu dzięki gumie nikotynowej) zmniejszają niektóre objawy odstawienia nikotyny, ale objawy niepohamowanego pragnienia mogą nie znajdować się wśród nich (patrz M.A.H. Russel w Nicotine Replacement: a Critical Evaluation; pod red. O.F. Pomerleau i C.S. Pomerleau; Alan R. Liss, Inc.: Nowy Jork, 1988; ss. 63-94). Może to być spowodowane tym, że palenie papierosa powoduje początkowy ostry wzrost poziomu krwi, czego nie ma w tych terapiach dostarczających nikotyny. Szczyt poziomu we krwi wytworzony przez papierosy jest i wyższy (pomiędzy 30 - 40 ng/mL) i ostrzejszy (szczyt ten osiągany jest w ciągu 10 minut) niż bardziej stabilne poziomy uzyskiwane w systemach z gumą bądź podawaniem przezskórnym. Russel stwierdza, że optymalny stabilny poziom we krwi dla dostarczania nikotyny wynosi 10- 15 ng/mL, ale efekty szybkiego wzrostu są prawdopodobnie konieczne do całkowitego uwolnienia od niepohamowanego pragnienia we wczesnych stadiach odstawienia nikotyny. Jego badania wskazują, że wzrost poziomu nikotyny we krwi przynajmniej 10 ng/mL w ciągu 10 minut wymagany jest do uzyskania efektów postsynaptycznych w nikotynowych receptorach cholinergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym i w zwojach autonomicznych. Te efekty postsynaptyczne mogą być odpowiedzialne za narkotykopodobne odlotowe uczucia, takie jak beztroskość i oszołomienie, jakich doświadczają palacze papierosów.
Jak wspomniano powyżej, guma nikotynowa (nikotynowy polacrilex) jest jednym z dostępnych w handlu źródeł nikotyny dla terapii dostarczania nikotyny. Guma nikotynowa jest w rzeczywistości żywicą jonowymienną, która uwalnia nikotynę powoli, gdy pacjent ją żuje, a nikotyna obecna w ustach jest dostarczana bezpośrednio do krążenia obwodowego poprzez wchłanianie policzkowe. Jednakże duża część z tej nikotyny jest zatrzymywana w gumie przez niecałkowite jej żucie albo jest w dużej mierze tracona przez połykanie, tak, że obwodowa biodostępność nikotyny z gumy jest niska i wynosi średnio 30 ' - 40%. Co więcej, w porównaniu z paleniem papierosa, guma nikotynowa jest powolnym i mało wydajnym źródłem nikotyny.
Dostarczanie nikotyny przez systemy podawania przezskórnego jest innym rodzajem terapii, który stał się dostępny w handlu. Takie łatki nikotynowe zapewniają użytkownikowi powolne, stabilne poziomy nikotyny we krwi i omijają pierwsze efekty przejścia przez jelito i wątrobę. Systemy podawania przezskórnego można zaprojektować tak, by zapewnić wyższe stabilne poziomy nikotyny we krwi, ale nie mogą one zapewnić szczytów nikotyny we krwi albo zapewnić szybkiego wzrostu poziomu we krwi. Dlatego też i guma nikotynowa i nikotyna przezskórna są konkurencyjne względem siebie jako produkty zapewniające stałe poziomy nikotyny we krwi, ale nie zaspokajają objawów niepohamowanego pragnienia zapalenia papierosa u niektórych palaczy.
Inne produkty dostarczania nikotyny, które znajdują się na rynku albo które proponowano w piśmiennictwie, nie spotkały się z poważnym zainteresowaniem w terapii porzucania nałogu palenia z uwagi na problemy związane z ich użyciem, jak również z powodu ograniczonej zdolności do zaspokajania niepohamowanego pragnienia zapalenia papierosa. Parę nikotynową
175 988 dostarczano pacjentom w postaci aerozolu, podobnie jak w technologii inhalatorów, stosowanych do podawania leków w astmie oskrzelowej oraz w papierosach bezdymnych, takich jak te wytwarzane przez Advanced Tobbaco Products pod nazwą handlową Favor®. Niektóre dane wskazują jednak, że te sposoby dostarczania nikotyny nie dają znacznych poziomów nikotyny we krwi u pacjentów po ich zastosowaniu. Dodatkowo, inhalacja tych produktów pary nikotynowej może być zbyt drażniąca dla śluzówki, by mogli to znieść pacjenci.
Inna beztytoniowa wersja nikotyny podawanej do śluzówki policzków zapewniona jest poprzez żucie tytoniu, doustne zażywanie tabaki i saszetki nikotynowe. Saszetki nikotynowe, które są szczególnie popularne w Skandynawii i USA zawierają zmielony tytoń, w paczkach, które ssie się lub trzyma w ustach. Jednakże jak przedstawiono na fig. 1 (poziomy po papierosie, gumie nikotynowej i saszetce tytoniowej z pracy M.A.H. Russella, M.J. Jarvisa i in., Lancet
1985, 2 1370), stosowanie saszetek tytoniowych powoduje poziomy nikotyny we krwi, które porównywalne są bardziej z tymi otrzymanymi przy zastosowaniu gumy nikotynowej, niż tymi, które otrzymuje się po wypaleniu papierosa; tj. wymagają one około 30 minut stosowania w celu uzyskania maksymalnego poziomu około 12 ng/ml, co stanowi mniej niż połowę wartości szczytowej z wypalenia jednego papierosa. Jedną z możliwych przyczyn tego, że nikotyna z saszetek tytoniowych wchłania się tak wolno jest to, że nikotyna uwalniana jest powoli do jamy ustnej, tak jak przy gumie nikotynowej; inną przyczyną może być to, że znaczną część nikotyny połyka się, przez co ulega ona wpływowi pierwszego przejścia przez żołądek i wątrobę. W każdym przypadku, te formy dostarczania doustnego mogą być użyteczne do wytwarzania niskich, stabilnych poziomów nikotyny we krwi, ale nie zapewniają szczytowych poziomów niezbędnych do zaspokojenia głodu.
Piśmiennictwo opisuje inne kapsułki, tabletki i pastylki do doustnego dostarczania nikotyny. Na przykład, opis patentowy WO 8803808 opisuje kapsułkę do żucia, wypełnioną płynem zawierającym 0,1 - 10,0 mg nikotyny, wraz z dodatkami polepszającymi smak i rozchodzenie się. Zapewnia się kapsułki o różnych wartościach pH w celu umożliwienia pacjentowi wyboru prędkości wchłaniania nikotyny i są one szczególnie przeznaczone do wspomagania porzucenia nałogu palenia tytoniu.
Inna postać kapsułki nikotynowej opisana jest przez M.E. Jarvika i in. (w Clin. Pharm. Ther. 1970, 11 574 - 576) do połykania jako pomoc w porzuceniu nałogu palenia tytoniu. Kapsułki te były jednak najwyraźniej połykane w całości przez pacjentów, według teorii, że wchłanianie jelitowe może wytwarzać znaczne poziomy we krwi. Badanie to wykazało niewielki, ale znaczący spadek liczby papierosów wypalanych przez pacjentów, ale nie uzyskano żadnych ilościowych pomiarów poziomów nikotyny we krwi.
Piśmiennictwo opisuje również inne projekty tabletek do dostarczenia nikotyny do ust i przewodu pokarmowego. Opis patentowy BE 899037 przedstawia tabletkę zawierającą 0,1 do 5 mg nikotyny w postaci zasady albo rozpuszczalnej w wodzie kwaśnej soli, jako pomoc w porzuceniu nałogu palenia tytoniu.
Wesnes i Warburton (w Psychopharmacology 1984,82,147 -150; i Psychopharmacology
1986, 89, 55 - 59) przedstawiają dyskusję dotyczącą zastosowania tabletek nikotynowych w doświadczeniach, badających wpływ nikotyny nauczenie się i obróbkę informacji. W pierwszym doświadczeniu, nikotynę dodano do tabletek dekstrozowych z kroplą sosu tabasco dodanego w celu ukrycia smaku nikotyny. W drugim doświadczeniu, nikotynę dodano do tabletek z wodorotlenku magnezu, według teorii, że środowisko zasadowe w jamie ustnej zwiększa wchłanianie policzkowe. Ponownie do tabletek dodano sos tabasco w celu zamaskowania smaku nikotyny zarówno w aktywnych tabletkach, jak i w placebo. Pacjentów poinstruowano, by trzymali tabletki w ustach przez pięć minut przed połknięciem w celu maksymalnego zwiększenia kontaktu ze śluzówką policzka.
W brytyjskim opisie patentowym GB 2142822 i w amerykańskim opisie patentowym nr 4 806 356 jest przedstawiona pastylka nikotynowa przygotowana z mieszanki obojętnego materiału wypełniającego, materiału wiążącego, słodzika odżywczego i czystej nikotyny albo substancji zawierającej nikotynę, drogą kompresji na zimno. Pastylki należy trzymać w ustach, gdyż rozpuszczają się powoli i uwalniają nikotynę stopniowo do jamy policzkowej.
175 988
Opis patentowy WO 9109599 przedstawia produkt nikotynowy do podawania doustnego w postaci związku włączeniowego nikotyny i składnika cyklodekstrynowego. Opis ten przedstawia również dyskusję dotyczącą zastosowania różnych rozczynników i kompresji bezpośredniej do wytwarzania tego produktu.
W ostatnich latach kilka tabletek nikotynowych pojawiło się w handlu i są one dostępne bez recepty w Wielkiej Brytanii. Pastylki Resolution®, wytwarzane przez Phoenix Pharmaceuticals i rozprowadzane przez Ernest Jackson zawierają 0,5 mg nikotyny, wraz z witaminami przeciwutleniaczowymi A, C i E. Pastylki Stoopers®, rozprowadzane przez Charwell Pharmaceuticals Ltd. zawierają 0,5 mg nikotyny i są dostępne w smakach czekoladowym, pomarańczowym i miętowym.
Ponieważ nikotyna ma ostry, piekący smak, takie pastylki nikotynowe zawierają w swym składzie zwykle cukier jako główny składnik. Jednakże, przyrost masy ciała po porzuceniu nałogu palenia zidentyfikowano jako znaczący czynnik przyczyniający się do nawrotu nałogu palenia tytoniu. Według niedawnego badania przeglądowego, obecnych palaczy, którzy próbowali wcześniej porzucić nałóg poproszono o ocenę ważności kilku możliwych przyczyn ich powrotu do palenia tytoniu. Trzydzieści siedem procent uznało, że rzeczywisty przyrost masy ciała był bardzo ważną lub dosyć ważną przyczyną, z powodu której powrócili do palenia tytoniu: dwadzieścia dwa procent stwierdziło, że możliwość przyrostu masy ciała była ważną przyczyną ich powrotu do nałogu. Patrz The Health Benefits of Smoking Cessation: A Report of the Surgeon General, Executive Summary (1990). A zatem pastylki nikotynowe o składzie opartym na cukrze mogą być nie do zaakceptowania w programach porzucania nałogu palenia dla pacjentów, martwiących się o przyrost masy ciała. Należy zauważyć, iż trudne było dostarczenie nikotyny w sposób imitujący poziomy nikotyny we krwi osiągane przy stałym paleniu, zaspokojenie głodu nikotynowego u osób, które próbują porzucić nałóg palenia, a tym samym zapewnienie większego zabezpieczenia przed nawrotem nałogu niż w innych terapiach dostarczania nikotyny osobom, które próbują porzucić nałóg palenia.
Celem wynalazku jest opracowanie ulepszonej pastylki nikotynowej, która dostarczy do organizmu nikotynę w sposób imitujący poziom nikotyny we krwi osiągany przy stałym paleniu, przy jednoczesnym wyeliminowaniu niekorzystnego wpływu na przyrost masy ciała.
Pastylka nikotynowa, zawierająca nikotynę, chłonny rozczynnik i słodzik, według wynalazku charakteryzuje się tym, że nikotyna jest w ilości pomiędzy 0,5 i 5 mg, chłonny rozczynnik jest w ilości pomiędzy 5 i 15% wag, a słodzik stanowi słodzik nie posiadający wartości odżywczej i występuje w ilości pomiędzy 80 i 90% wagowych.
Chłonny rozczynnik korzystnie stanowi mannitol względnie β-cyklodekstrynę.
Słodzik bez wartości odżywczej korzystnie stanowi ksylitol.
Pastylka nikotynowa według wynalazku korzystnie zawiera dodatkowo glicyryzynian amonu.
Pastylka według wynalazku korzystnie zawiera także środek buforujący w ilości wystarczającej do ustawienia pH pastylki na poziomie pomiędzy 6 a 11.
Chłonny rozczynnik w pastylce według wynalazku korzystnie wybrany jest z grupy złożonej z mannitolu i β-cyklodekstryny zaś słodzik bez wartości odżywczej stanowi ksylitol, a ponadto pastylka taka zawiera środek poślizgowy w ilości pomiędzy 0,1 a 5% wagowych, substancję smakową oraz środek buforujący w ilości wystarczającej do ustawienia pH pastylki na poziomie pomiędzy 6 a 11, i korzystnie zawiera glicyryzynian amonu, względnie monofluorofosforan sodu lub fluorek sodu.
Substancję smakową korzystnie stanowi związek włączeniowy cyklodekstryny z substancją smakową w postaci oleju eterycznego.
Pastylki nikotynowe według wynalazku powinny być trzymane w ustach pacjenta i ssane dla uwalniania nikotyny do jamy policzkowej. W zalecanym przykładowym wykonaniu, nikotyna uwalnia się szybko z maksymalnymi poziomami nikotyny we krwi, występującymi od 2 do 30 minut po podaniu pastylki.
Pastylki zawierają dość niskie dawki, dogodnie mniej niż 5 mg, a najdogodniej od 0,5 do 2,0 mg nikotyny. W szczególnie zalecanych przykładowych wykonaniach, nikotyna rozproszona
175 988 jest w mannitolu albo β-cyklodekstrynie, a pastylka ma skład buforowy, dogodnie w pH 6 -11, a najdogodniej w pH 7 - 9. W najbardziej zalecanym składzie pastylka zawiera słodzik bez wartości odżywczej ksylitol, znany z braku własności próchnicotwórczych, w połączeniu ze słodzikiem glicyryzynianem amonu.
Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony na podstawie rysunku, na którym fig. 1 przedstawia wykres średnich poziomów nikotyny w osoczu (nanogramy (ng)/mililitr (ml), powstające po zastosowaniu papierosów, saszetek tytoniowych albo gumy nikotynowej, w funkcji czasu (minuty)), a fig. 2 - wykres krzywych rozkładu/rozpuszczenia (% wagowy rozpuszczony) trzech różnych składów pastylki, w których każdy zawiera 1 mg nikotyny, w funkcji czasu (minuty).
Jeśli nie zaznaczono inaczej, to stosowane w opisie patentowym i zastrzeżeniach określenia mają znaczenia podane poniżej:
Podanie dopoliczkowe odnosi się do każdego systemu bądź środka do doustnego podawania leku pacjentowi, które trzyma się w ustach i używa do dostarczenia leku przez śluzówkę policzka do organizmu pacjenta. Termin ten obejmuje, ale nie ogranicza się do pastylek, kapsułek i tabletek.
Olejek eteryczny odnosi się do naturalnego olejku o charakterystycznym zapachu wydzielanego przez gruczoły pewnych roślin pachnących, zawierającego jako główny składnik terpeny. Przykłady olejków eterycznych obejmują, ale nie ograniczają się do olejku cytrusowego, olejków kwiatowych (np. różanego i jaśminowego) oraz olejku z goździków.
Nikotyna odnosi się do wolnej zasady nikotynowej, tj. związku mającego wzór chemiczny:
Sól nikotynowa odnosi się do dowolnej dopuszczalnej domieszkowej farmaceutycznie kwaśnej w pozycji mono- lub bis- soli albo metalicznej soli nikotyny.
Pastylka nikotynowa odnosi się do dowolnej pastylki, kapsułki, tabletki lub innego środka do dopoliczkowego dostarczania nikotyny.
Słodzik bez wartości odżywczej odnosi się do substancji syntetycznej bądź naturalnej, której słodycz jest większa lub porównywalna z sacharozą i która może mieć właściwości takie jak: zmniejszona próchnicotwórczość, korzyści zdrowotne dla cukrzyków albo zmniejszona wartość kaloryczna w porównaniu z cukrami.
Farmaceutycznie dopuszczalna kwaśna sól domieszkowa odnosi się do tych soli, które zachowują skuteczność biologiczną i właściwości wolnych zasad i które nie są biologicznie lub z innego względu niepożądane, utworzonych z kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp. oraz kwasów organicznych takich jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy itp. Dla opisu farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli domieszkowych, patrz H. Bundgaard, red., (1985) Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól metaliczna odnosi się do tych soli, które zachowują skuteczność biologiczną i właściwości wolnych zasad, i które nie są biologicznie bądź z innego
175 988 względu niepożądane, utworzonych z jonów metali alkalicznych, takich jak sód bądź potas, z jonów metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez; i innych jonów metali takich jak cynk.
Niniejszy wynalazek zapewnia pastylki stosowane do dostarczania nikotyny pacjentowi w celu zmniejszania jego głodu nikotynowego i do terapii porzucania nałogu palenia tytoniu. Pastylka nikotynowa według niniejszego wynalazku obejmuje dowolną postać pastylki, tabletki bądź kapsułki, która dostarcza nikotynę do jamy policzkowej, obejmującą nikotynę rozproszoną w chłonnym rozczynniku i słodziku bez wartości odżywczej.
Nikotyna jest heterocyklicznym związkiem, który istnieje zarówno w postaci wolnej zasady, jak i w postaci soli. Wolna zasada jest niezwykle lotna i łatwo ulega wchłanianiu przez błony śluzowe i nieuszkodzoną skórę. Główne problemy pojawiające się w produktach opartych na nikotynie wolnozasadowej wynikają z lotności nikotyny, jej ostrego, palącego smaku, uczucia podrażnienia błon śluzowych i rozkładu nikotyny w obecności tlenu. Dotychczas problemy te rozwiązywano częściowo dzięki zastosowaniu nikotyny w postaci soli, tj. kwaśnej soli domieszkowej lub soli metalicznej.
Zaskakujące jest, iż pastylki opisane tutaj można wytworzyć albo z wolnej zasady, albo z jej farmaceutycznie dopuszczalnej kwaśnej soli domieszkowej, albo tez z dowolnej ich kombinacji. W przykładowym wykonaniu stosuje się nikotynę, tj. nikotynę w postaci wolnej zasady.
Niezależnie od zastosowanego składu pastylka zawiera dość niskie dawki nikotyny, dogodnie pomiędzy 0,5 a 5 mg, a najdogodniej od 0,5 do 2,0 mg w celu uniknięcia przypadkowego przedawkowania przy połknięciu całej pastylki. Wysokie dawki nie są wymagane, ponieważ celem pastylki nikotynowej jest zapewnienie przejściowego szczytu poziomu nikotyny we krwi. Nikotyna rozproszona jest w chłonnym rozczynniku. Rozczynniki te są farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami, które są zdolne do:
1) zmniejszania lotności nikotyny na przykład poprzez absorpcję albo zamykania nikotyny, takie jak w związku włączeniowym oraz
2) poddania się kompresji w pastylkę lub tabletkę.
Dogodne chłonne rozczynniki obejmują, ale nie ograniczają się do mannitolu; cyklodekstryn, w tym α-, β- i γ-cyklodekstryn, jak również pochodnych cyklodekstryn, takich jak trimetylo-e-cyklodekstryna, dimetylo-e-cyklodekstryna, hydroksyetylo-e-cyklodekstryna, oraz hydroksypropylo-e-cyklodekstryna; preparatów krzemionkowych, takich jak syntetyczna postać krzemionki, sprzedawana pod nazwą handlową Syloid™ przez W.R. Grace Limited of North Dale House, North Circular Road, London; materiałów celulozowych, takich jak mikroceluloza Avicel wytwarzana przez FMC Corporation; oraz innych konwencjonalnych substancji wiążących i wypełniających stosowanych w przemyśle spożywczym, takich jak proszek akacjowy, żelatyna, guma arabska i sorbitol.
Według niektórych przykładowych wykonań chłonny rozczynnik będzie pełnić więcej niż jedną rolę w składzie pastylki. Na przykład mannitol może działać jako słodzik bez wartości odżywczej jak i chłonny rozczynnik pochłaniacza. Podobnie chłonny rozczynnik może służyć jako substancja smakowa, środek buforujący, poślizgowy bądź inny składnik pastylki.
Chłonny rozczynnik jest zwykle obecny w ilości pomiędzy około 5 a 25% wagowych (% wag.), dogodnie w ilości pomiędzy około 5 a 20% wag, a najdogodniej w ilości pomiędzy około 5 a 15 % wag.
W zalecanym przykładowym wykonaniu, chłonny rozczynnik obejmuje mannitol lub β-cyklodekstrynę.
Pastylka będzie również zawierać słodzik bez wartości odżywczej. Jako iż nikotyna ma ostry, palący smak, dobór słodzika do pastylki nikotynowej może być krytyczny, gdyż wielu pacjentów nie uważa smaku nikotyny w postaci pastylki za przyjemny. Zwykle słodzik bez wartości odżywczej albo kombinacja słodzików będzie stosowana w pastylkach opisanych poniżej.
Słodzik bez wartości odżywczej jest syntetycznym lub naturalnym substytutem cukru, którego słodycz jest wyższa lub porównywalna z sacharozą. Tabela 1 wylicza przykłady słodzików bez wartości odżywczej i ich względne wartości słodyczy.
175 988
Tabela 1
Słodziki bez wartości odżywczej
Słodzik | Słodycz1 | Słodzik | Słodycz |
Sacharyna | 400-500 | Cukier inwertowany | 1,1 - 1,2 |
Cyklaminian | 30-40 | Palantynoza | 0,4 - 0,5 |
Aspartan | 100 - 200 | Ksylitol | 1,0 |
Acesulfam | 200 | Sorbitol | 0,5 - 0,6 |
Monelina | 2500 | Mannitol | 0,4 - 0,6 |
Neohesperydyna | 1000 | Maltitol | 0,7 - 0,9 |
Palatonit | 0,4 - 0,5 | - | - |
Sacharoza = 1.0
A zatem słodzik bez wartości odżywczej powinien mieć względną słodycz o wartości pomiędzy około 0,4 do 2500 w porównaniu z sacharozą, zwykle pomiędzy około 0,4 a 500, dogodnie pomiędzy około 0,4 a 200, a najdogodniej pomiędzy około 0,4 a 2. Patrz Makinen (1988) Oral Health 78:58-66, która to praca jest tu włączona przez odniesienie.
W zalecanym przykładowym wykonaniu, słodzik bez wartości odżywczej nie jest również próchnicotwórczy. Próchnicotwórczość substancji zależy od jej podatności na fermentację przez Streptococcus mutans i inne mikroorganizmy jamy ustnej. Badacze stomatolodzy od dawna wiedzą, iż ulegające fermentacji słodziki takie jak sacharoza, glukoza, skrobia i syrop skrobiowy są próchnicotwórcze. Słodziki poliolowe bez wartości odżywczej, takie jak ksylitol, sorbitol, fruktoza, cukier inwertowany, palantynoza, mannitol, maltitol, palatynit i glicyryzynian amonu nie ulegają jednak fermentacji w wykrywalnym stopniu i są mniej próchnicotwórcze niż sacharoza. Patrz praca Olingera umieszczona w Interphex-USA Conference/Exhibition, Nowy Jork; Maj 8 - 11, 1990.
Bardziej szczegółowo, zdolność ksylitolu do zapobiegania rozwojowi nowej próchnicy wykazano w licznych badaniach in vitro i in vivo. Na przykład badania zakresowe produktów doustnych zawierających ksylitol sugerują, iż zastąpienie sacharozy ksylitolem w produktach takich jak guma do żucia może pomóc w zapobieganiu próchnicy zębowej (patrz E. Soderling i A. Scheinin, Proc. Finn. Dent. Soc. 1991, 87(2), 217-229). Badania wykazały także, że gdy produkty spożywcze zawierające ksylitol spożywa się jako część normalnej diety, w połączenia z przyjętymi regułami higieny jamy ustnej, częstość występowania nowej próchnicy zmniejsza się o około 50% nawet do 80%. Patrz Olinger jak wyżej.
Co więcej, piśmiennictwo sugeruje, iż słodziki bez wartości odżywczej, a w szczególności ksylitol, mogą być użyteczne jako zastępstwo dla cukru w celu kontroli masy ciała (patrz amerykański opis patentowy nr 3 717 711), co rzecz jasna jest poważnym zmartwieniem osób porzucających palenie. Dodatkowo, ksylitol, jak wykazano, przedłuża opróżnianie się żołądka i zmniejsza pobór pokarmu u ludzi. Patrz Shafer i in. (1987), Am. J. Clin. Nutr. 45:744-47. Podobnie, ponieważ ksylitol nie ulega takiemu metabolizmowi, jak cukier, ma on wartość dla ludzi, którzy muszą ograniczyć swój pobór cukru, takich jak cukrzycy (patrz K. Maukinen, Oral Health 1988, 78(9), strona 60).
Ksylitol ma również wpływ ochładzający, gdy rozpuszcza się w ustach, z uwagi na jego ujemne ciepło rozpuszczania. Ciepło rozpuszczania ksylitolu wynosi -153 J/g, w porównaniu z -121 J/g dla mannitolu, -111,2 J/g dla sorbitolu i -18 J/g dla sacharozy (patrz P.M. Olinger, praca zamieszczona w Interphex USA Conference/Exhibition, Nowy Jork, Maj 8-11, 1990). Dlatego też ksylitol stanowi doskonały wybór jako słodzik i rozczynnik w pastylce, którą trzeba trzymać w ustach przez dłuższy okres czasu i którą trzeba zażywać często codziennie dla maksymalnego efektu leczniczego.
Często stosować się będzie połączenie słodzików bez wartości odżywczej. Według jednego z przykładowych wykonań, słodzik o czasowych właściwościach organoleptycznych podobnych do sacharozy (tj. pojawienie się w czasie około 4 sekund i czas trwania przez około
175 988 sekund, np. dla pewnych słodzików poliolowych, sacharyny, cyklaminianu i aspartamu) będzie się łączyć ze słodzikiem, którego słodycz narasta wolnej bądź utrzymuje się dłużej. Na przykład glicyryzynian amonu, słodzik bez wartości odżywczej o lekkim smaku lukrecji ma początek smaku albo inaczej czas ujawnienia około 16 sekund dla glicyryzynianu amonu oraz utrzymywanie się smaku albo inaczej czas wygasania 69 sekund. Dubois i Lee (1983) Chem. Sens. 7:237-248. Inne przykłady słodzików bez wartości odżywczej o czasowych właściwościach organoleptycznych innych od sacharozy obejmują, ale nie ograniczają się do dwuwodorochalkonu neohesperydyny (czas ujawnienia 9 sekund i czas wygasania 40 sekund) oraz stewiozydu (czas ujawniania 4 sekundy i czas wygasania 22 sekundy).
A zatem, w zalecanym składzie, pastylka będzie zawierać słodzik niepróchnicotwórczy bez wartości odżywczej, taki jak ksylitol, sorbitol, fruktozę, cukier inwertowany, palantynozę, mannitol, maltitol oraz palatynit, albo sam albo w połączeniu z innymi słodzikami bez wartości odżywczej. Dogodniej stosować się będzie ksylitol, albo sam albo w połączeniu ze słodzikiem bez wartości odżywczej o czasie wygasania dłuższym niż sacharoza, takim jak glicyryzynian amonu, dwuwodorochalkon neohesperydyny albo stewiozyd. W przykładowym wykonaniu, słodzik bez wartości odżywczej będzie obejmował ksylitol i glicyryzynian amonu.
Słodzik bez wartości odżywczej jest na ogół obecny w ilości pomiędzy około 50 a 90% w., dogodnie w ilości pomiędzy około 70 a 90% w., a najdogodniej w ilości pomiędzy około 80 a 90% w.
Zaleca się, by pastylka miała skład buforowany, by wspomóc wchłanianie policzkowe nikotyny. Zalecany skład ma pH około 6-11, a dogodnie pH około 7-9. Zalecane składy buforowane będą obejmować węglan sodu, dwuwęglan sodu, fosforan sodu, węglan wapnia, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek potasu, węglan magnezu, wodorotlenek glinu i inne substancje znane osobom biegłym w stanie techniki, jak również połączenia wspomnianych wyżej substancji. W najbardziej zalecanym składzie, pastylka będzie zawierać węglan i dwuwęglan sodu jako składniki buforujące.
Składnik(i) buforujący(e) powinien(ny) być obecny(e) w ilości wystarczającej do ustalenia pH pastylki pomiędzy 6 a 11, typowo pomiędzy około 0,1 a 25% wagowo (%w), dogodniej w ilości pomiędzy około 0,1 a 10%w, a najdogodniej w ilości pomiędzy około 0,1 a 5%w.
Dodatkowo, pastylka może zawierać substancję smakową, na przykład o smaku cukierkowym, takim jak czekoladowy, pomarańczowy, waniliowy itp.; olejki eteryczne takie jak z mięty pieprzowej bądź zielonej itp.; inną substancję smakową, taką jak anyżek, eukaliptus, 1-mentol, karwon, anetol itp., w celu zamaskowania smaku nikotyny. Patrz Hall i in. Food Technol. 14:488 (1960); 15:20 (1961):19:151 (1965); 24:25 (1970); 26:35 (1972); 27:64 (1973); 27:56 (1973); 28:76 (1974); 29:70 (1974); 31:65 (1977); 32:60 (1978); oraz 33:65 (1979), z których to prac każdajest tu włączona przez odniesienie. Może ona również zawierać substancję o smaku tytoniu w celu odtworzenia pewnego wrażenia palenia tytoniu u użytkownika. Niewielka ilość kolidalnej krzemionki (mniej niż około 1% w.) jest typowo dodawana do tabletek zawierających substancję o smaku tytoniu w celu ułatwienia wytwarzania.
Stearynian magnezu i/lub uwodorowany olej roślinny można również dodać do składu jako substancje poślizgowe. Zwykle substancja poślizgowa będzie obecna w ilości pomiędzy około 0,1 a 25%w., dogodniej w ilości pomiędzy około 0,1 a 10% w., a najdogodniej w ilości pomiędzy około 0,1 a 5% w.
Pastylki opisane tutaj mogą również zawierać różne inne domieszki. Na przykład w razie potrzeby można dodać takie składniki aktywne farmakologicznie jak monofluorofosforan sodu, fluorek sodu, dekstranaza, mutanaza, hinokitiol, allantoina, kwas aminokapronowy, kwas traneksaminowy, azulen, pochodne witaminy E, chlorek sodu itp. Bardziej szczegółowo, ponieważ efekty ksylitolu i fluorków na higienę jamy ustnej sumują się, ksylitol może znacznie wzmocnić skuteczność tradycyjnych kuracji fluorowych. A zatem, według jednego z przykładowych wykonań, fluorek, a dokładniej monofluorofosforan sodu albo fluorek sodu będzie zawarty w składzie pastylki, zawierającym ksylitol jako słodzik bez wartości odżywczej.
175 988
Dodatkowo, pastylka może być zabarwiona tradycyjnymi, dopuszczalnymi farmaceutycznie środkami barwiącymi produkty spożywcze. Inne dodatki, które mogą być zawarte w pastylkach opisanych tutaj obejmują, ale nie ograniczają się do środków konserwujących, przeciwbakteryjnych i antyutleniaczy.
Sposobem wytwarzania tych pastylek może być dowolny nadający się sposób znany ze stanu techniki, włączając ale nie ograniczając się do dodawania składnika nikotynowego do wstępnie wytworzonych tabletek; kompresji na zimno obojętnego wypełniacza, substancji wiążącej i albo czystej nikotyny, albo substancji zawierającej nikotynę (jak opisano w· amerykańskim opisie patentowym nr 4 806 356, zawartym tu przez odniesienie); oraz zamykania w kapsułce nikotyny bądź składnika zawierającego nikotynę. Patrz amerykański opis patentowy nr 5 135 753, zawarty tu przez odniesienie, zawierający przykłady sposobów wytwarzania różnych pastylek nikotynowych, tabletek podjęzykowych i kapsułek żelatynowych. W zalecanym przykładowym wykonaniu, pastylki tworzy się przy użyciu bezpośredniej kompresji. Patrz przykład 4, zawierający dyskusję procesu wytwarzania, w którym nikotynę rozprasza się w mannitolu.
Według innego przykładowego wykonania, tworzy się in situ związek włączeniowy z nikotyną i β-cyklodekstryną, przy użyciu techniki ugniatania. Dokładniej, niewielką ilość roztworu nikotyny w wodzie dodaje się do cyklodekstryny i ugniata się albo miesza. Patrz Szezetli w Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes, Akademiai Kiado: Budapest, 1992; str. 109; praca zawarta tu przez odniesienie. Ten sposób tworzenia związku włączeniowego nikotynowo-cyklodekstrynowego jest zalecany, gdyż minimalizuje on użycie rozpuszczalników albo rozcieńczalników, a tym samym eliminuje etap oczyszczania w procesie wytwarzania. Patrz również przykład 5 zawierający dyskusję techniki ugniatania z nikotyną i β-cyklodekstryną.
Inne przykładowe wykonanie niniejszego wynalazku zapewnia wytwarzanie związków włączeniowych i z nikotyny i z substancji smakowej. To przykładowe wykonanie stosuje się, na przykład, gdy w składzie pastylki wykorzystuje się olejek lotny albo inną lotną substancję smakową, taką jak karwon albo mentol. Tak jak w przypadku nikotynowych związków włączeniowych opisanych tutaj, włączenie substancji smakowej w cuklodekstrynę zmniejsza lotność substancji smakowej i zwiększa stabilność składu. Dodatkowo, ponieważ substancja smakowa uwalnia się powoli z kompleksu w czasie podawania pastylki, substancja smakowa będzie działać dłużej, a tym samym nie dopuści ostrego smaku nikotyny przez dłuższy czas.
Według tego przykładowego wykonania, mieszaninę nikotyny i substancji smakowej, a także opcjonalnie wodę, dodaje się do cyklodekstryny i ugniata. Alternatywnie związek włączeniowy nikotyny i związek włączeniowy substancji smakowej można przygotować oddzielnie, a następnie zmieszać przed utworzeniem pastylki.
Według innego wykonania wynalazku, część słodzika bez wartości odżywczej, dogodnie ksylitolu, wykorzystuje się do twardego powleczenia pastylki nikotynowej. Zastosować można tradycyjne techniki pokrywania panewkowego. Typowo, wzrost wagi w przybliżeniu o około 35% można osiągnąć w ciągu mniej niż trzech godzin. Patrz, np. Olinger, jak wyżej.
Pastylki można pakować w taki sposób, by wspomóc utrzymywanie stabilności nikotyny. Zalecane sposoby pakowania obejmują laminowanie paskowe w foliowym materiale, takim jak Barex®, albo pakowanie w pęcherzach przy użyciu Teflonopodobnego materiału, takiego jak Aclar®. Patrz również Hunt i in. (1991), amerykański opis patentowy nr 5077104.
Jak wspomniano powyżej, nikotyna jest substancją lotną. Inni donosili o krótkim czasie półtrwania pastylek nikotynowych ze względu na parowanie nikotyny, zwłaszcza gdy otaczająca temperatura przekracza 15°C. Patrz Belcher i in. (1989) Brit. J. Med. 298:570. Pastylki opisane tutaj są jednak stabilne przez dłuższe okresy w podwyższonych temperaturach, jak przedstawiono w tabeli 2. Patrz przykład 6, zawierający dyskusję procedury oznaczania, zastosowanej do określania stabilności.
175 988
Tabela 2
Dane Dotyczące Stabilności Pastylki Nikotynowej
Temperatura' (°C) | Czas (miesiące) | Wygląd | Nikotyna mg/past. | Produkty degradacji | Test rozpuszczalności 5 min. | Test rozpuszczalności 10 min. |
— | Początek | Biała | 1,001 | <0,1% | 89,7% | 99,8% |
35 | 1 | Bez zmian | 0,996 | <0,1% | 90,3% | 100,0% |
35 | 2 | Bez zmian | 0,998 | <0,1% | 88,7% | 100,0% |
35 | 3 | Bez zmian | 1,000 | <0,1% | 92,2% | 99,6% |
R. T. | 1 | Bez zmian | 1,000 | <0,1% | 93,1% | 99,8% |
R. T. | 2 | Bez zmian | 0,986 | <0,1% | 95,3% | 99,9% |
R. T. | 3 | Bez zmian | 1,000 | <0,1% | 94,5% | 100,1% |
Pastylki opisane tutaj będą miały typowo wagę pomiędzy około 70 a 1000 mg i będą zawierać dość niskie dawki nikotyny, dogodnie mniej niż 5 mg, a najdogodniej od 0,5 do 2,0 mg.
Niniejszy wynalazek zapewnia ponadto sposób zastosowania pastylek nikotynowych w celu zapewnienia okresowych przejściowych szczytów poziomu nikotyny we krwi, jako pomoc w zmniejszaniu objawów głodu nikotynowego. Typowo, pastylka opisana tutaj będzie stosowana ad libitum przez pacjenta w celu złagodzenia pojawiającego się głodu nikotynowego. A zatem, sposób ten zapewnia możliwość samokontroli przez pacjenta jego potrzeb przyjmowania.
Bardziej szczegółowo, głód nikotynowy zależy częściowo od codziennego wzorca stresu, nawyków snu i żywieniowych oraz masy ciała, stopnia uprzedniego palenia tytoniu itp. A zatem pragnienie bądź potrzeba użycia pastylki (porównywalna z potrzebą wypalenia papierosa) będzie się zmieniać w ciągu każdego danego dnia i z dnia na dzień, jak również u każdego pacjenta. Sposoby opisane tutaj pozwalają pacjentowi na spożywanie pastylek w ilościach i w czasie, gdy najsilniej odczuwa on głód nikotynowy. Jako iż głód nikotynowy uważany jest przez niektórych za najbardziej stały i najczęstszy czynnik powstrzymujący daną osobę przed porzuceniem nałogu palenia, ta zdolność do samokontroli, a tym samym oddalania głodu nikotynowego zwiększy skuteczność programu porzucania nałogu palenia tytoniu.
W celu określenia głodu nikotynowego można stosować różne metody, obejmujące lecz nie ograniczające się do testu głodu nikotynowego, określonego w Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third Edition (DSM-III-R), (patrz (1991) J. Am. Assoc. 266:3133); Podskali Głodu Shiffmana-Jarvika (patrz O’Connel i Martin (1987) J. Consult. Clin. Psychol. 55:367-371 oraz Steur i Wewrs (1989) ONF 16:193-198, opisujące również równoległy analogowy test wzrokowy); metody Westa i in. (1984) Br. J. Addiction 79:215-219; oraz Hughesai in. (1984) Psychopharmacology 83:82-87, z których każda jest tu jasno zawarta przez odniesienie.
Zalecaną skalą głodu nikotynowego jest ta opisana w DSM-III-R. Supra. Według tej skali, pacjenta prosi się o określenie ciężkości głodu nikotynowego w skali pomiędzy 0 a 4, gdzie 0 oznacza żaden; 1 oznacza lekki; 2 oznacza łagodny; 3 oznacza średni; a 4 oznacza ciężki. Przy użyciu mieszanek i sposobów opisanych tutaj, pacjent powinien osiągnąć zmniejszenie głodu nikotynowego o jeden stopień, a najdogodniej o przynajmniej dwa stopnie, według pomiaru w metodzie wyłożonej w DSM-III-R w ciągu 2 do 30 minut po podaniu pastylki nikotynowej. Dogodniej, maksymalne zmniejszenie głodu nikotynowego nastąpi od około 2 do 10 minut po podaniu pastylki nikotynowej.
Skala głodu Shiffmana-Jarvika jest sześciofazową, samoodnoszącą metodą wymuszonego wyboru, która mierzy głód nikotynowy. Każda faza ma siedem możliwych odpowiedzi, które odpowiadają wynikom od 1 (brak głodu) do 7 (duży głód). Uzyskuje się średni wynik w celu ustalenia poziomu głodu respondenta. Typowy wynik głodu zmierzonego
175 988 w 48 godzin po rozpoczęciu programu porzucania nałogu palenia tytoniu wynosi pomiędzy około 4 a 5; natomiast powtórny wynik na skali głodu po dwóch tygodniach wyniesie pomiędzy około 3 a 4. Przy użyciu mieszanek i sposobów opisanych tutaj, pacjent powinien osiągnąć zmniejszenie głodu nikotynowego o przynajmniej jedną jednostkę, a dogodniej o przynajmniej dwie jednostki, według pomiarów według sposobu wyłożonego w Skali głodu Shiffmana-Jarvika od 2 do 30 minut po podaniu pastylki nikotynowej. Dogodniej, maksymalne zmniejszenie głodu nikotynowego wystąpi od około 2 do 10 minut po podaniu pastylki nikotynowej.
Skala głodu kwestionariusza głodu wykorzystuje pięcioelementowy kwestionariusz, który prosi pacjentów o określenie, jak bardzo brak im papierosów, jak trudno im jest bez papierosa, jak bardzo uświadamiają sobie, ze nie palą, jak bardzo są zajęci myśleniem o papierosach i jak bardzo odczuwają niepohamowaną chęć zapalenia papierosa. Pacjent odpowiadana każde pytanie liczbą pomiędzy 1 a 3, gdzie 1 oznacza poziom niski, a 3 wysoki. Wyniki sumuje się w celu otrzymania pojedynczego wyniku głodu. Według tej skali głodu, sumaryczny wynik pomiędzy około 9 a 12 jest typowy. Przy użyciu mieszanek i sposobów opisanych tutaj, pacjent powinien osiągnąć spadek głodu nikotynowego o przynajmniej trzy jednostki, a dogodniej o przynajmniej cztery jednostki w pomiarach według metody przeznaczonej do zastosowania z tymże kwestionariuszem głodu w ciągu 2 do 30 minut po podaniu pastylki nikotynowej. Dogodniej, maksymalne zmniejszenie głodu nikotynowego wystąpi od około 2 do 10 minut po podaniu pastylki nikotynowej.
Oczywiście pastylkę można również stosować według wzorca dawkowania przepisanego przez 'lekarza. Wzorzec dawkowania będzie zmieniał się zależnie od wskazań. Na przykład jako dodatek do ' zastosowania w terapii porzucania bądź ograniczania nałogu palenia tytoniu, pastylki nikotynowe opisane tutaj można zastosować w leczeniu choroby Alzheimera, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i zbliżonych schorzeń oraz chorób związanych ze zmniejszeniem funkcji układu cholinergicznego, utratą neuronów cholinergiicznych, znacznym zmniejszeniem wiązania z receptorem nikotynowym, otępieniem neurodegeneracyjnym albo zaburzeniami poznawczymi i pamięciowymi. Patrz Masterson (1991), amerykański opis patentowy nr 5 069 904; Wesnes i Warburton (1984) Psychopharmacology 82:147-150; oraz Warburton i in. (1986) Psychopharmacology 89:55-59.
Pastylkę należy podawać bez trzymania w ustach innej substancji, takiej jak jedzenie bądź napój. Szczególnie ważne jest, by substancje lub napoje kwaśne, takie jak owoce, kawa, herbata lub soki owocowe nie były spożywane tuż przed bądź jednocześnie z pastylką nikotynową, aby zapewnić utrzymywanie zasadowego środowiska w jamie ustnej.
Zaleca się, by trzymać pastylkę od 2-10 minut w ustach, tak by rozpuściła się całkowicie i uwolniła nikotynę doj amy ustnej, a rozpuszczony roztwór nikotyny trzymać w ustach tak długo, jak to tylko możliwe, tak, by nikotyna uległa wchłonięciu przez śluzówkę policzka.
Przykład 7 przedstawia procedurę pomiaru poziomu nikotyny we krwi u pacjentów stosujących pastylkę nikotynową według niniejszego wynalazku. Zastosowanie pastylki powoduje przejściowy szczyt poziomu nikotyny we krwi od 2 do 30 minut, a dogodniej od 2 do 10 minut po umieszczeniu pastylki w ustach.
Figura 2 przedstawia krzywe rozkładu/rozpuszczenia trzech składów opisanych w przykładach 1 - 3 (skład 1 zawiera nikotynę, mannitol, ksylitol, substancję o smaku mięty i inne rozczynniki; skład 2 zawiera nikotynę, mannitol, ksylitol, substancję o smaku tytoniu i inne rozczynniki; a skład 3 zawiera nikotynę, cyklodekstrynę, ksylitol i substancję o smaku mięty). Jak przedstawiono na fig. 2, pastylki o składzie według niniejszego wynalazku będą przynajmniej w 60% rozpuszczone po 3 minutach w ustach, przynajmniej w 80% rozpuszczone po 5 minutach i w przybliżeniu w 100% rozpuszczone po 10 minutach.
Specjalne przykłady mieszanek według niniejszego wynalazku wyłożono poniżej.
W celu umożliwienia pełniejszego zrozumienia opisanego tutaj wynalazku, przedstawiono następujące przykłady. Należy rozumieć, iż przykłady te mają jedynie cel ilustracyjny i nie zostały skonstruowane jako ograniczenia niniejszego wynalazku pod żadnym względem.
175 988
Przykład 1. Skład pastylki nikotynowej z ksylitolem, mannitolem i substancją o smaku mięty
Składniki mg/pastylkę
Nikotyna 1,0
Mannitol 200,0
Ksylitol 1309,0
Substancja o smaku mięty 20,0
Glicyryzynian amonu 11,0
Węglan sodu 5,0
Dwuwęglan sodu 11,0
Uwodorniony olej roślinny 25,0
Stearynian magnezu 10,0
Proces wytwórczy
Nikotynę rozproszono w mannitolu.
Zmieszano proszki.
Mieszaninę poddano kompresji w odpowiedniej alternatywnej prasie do tabletek, przy użyciu stempla 16 mm kwadratowych, dawkując 1699 mg/tabletkę.
Pakowanie
Tabletki opakowano paskami aluminium/Barex.
Przykład 2. Skład pastylki nikotynowej z ksylitolem, mannitolem i substancją o smaku tytoniu
Składniki mg/pastylkę
Nikotyna 1,0
Mannitol 209,0
Ksylitol
Substancja o smaku tytoniu 6,0
Krzemionka koloidalna 1,5
Glicyryzynian amonu 11,0
Węglan sodu 5,0
Dwuwęglan sodu 1^,0
Uwodorniony olej roślinny 30,0
Stearynian magnezu 11),0
Proces wytwórczy
Nikotynę rozproszono w mannitolu.
Zmieszano proszki.
Mieszaninę poddano kompresji w odpowiedniej alternatywnej prasie do tabletek, przy użyciu stempla 16 mm kwadratowych, dawkując 1600 mg/tabletkę.
Pakowanie
Tabletki opakowano paskami aluminium/Barex.
Przykład 0. Skład pastylki nikotynowej z ksylitolem, β-cyklodekstryną i substancją o smaku mięty
Składniki mg/pastylkę
Nikotyna | ID |
β-cyklodekstryna | |
Woda | 11,0 |
Ksylitol | 110,,0 |
Substancja o smaku mięty | 22,0 |
Glicyryzynian amonu | 11,0 |
Węglan sodu | 5^^ |
Dwuwęglan sodu | 11,0 |
Uwodorniony olej roślinny | 20,0 |
Stearynian magnezu | u,o |
175 988
Proces wytwórczy
Nikotynę rozproszono w β-cyklodekstrynie.
Zmieszano proszki.
Mieszaninę poddano kompresji w odpowiedniej alternatywnej prasie do tabletek, przy użyciu stempla 16 mm kwadratowych, dawkując 1600 mg/tabletkę.
Pakowanie
Tabletki opakowano paskami aluminium/Barex.
Przykład 4. Sposób wytwarzania pastylki nikotynowej o składzie z ksylitolem, mannitolem i substancją o smaku mięty
1) Przygotowanie mieszaniny nikotynowo-mannitolowej
Jeden kg mannitolu przesiano przez sito o oku 50 i umieszczono w mikserze Tonazzi. Następnie 10 g nikotyny dodawano powoli, mieszając przez 10 minut. Mieszaninę przeniesiono do butelki ze szkła bursztynowego o pojemności 2 litry i mieszano przez 15 minut w mikserze Turbula.
2) Przygotowanie granulatu
Mieszaninę z (1) powyżej w ilości 50,5 g oraz 654,5 g Xilitabu 200 (ksylitol) przesiano przez sito o oku 20, a następnie zmieszano z 50 g mannitolu, 5 g stearynianu magnezu,' 12,5 mg Lubritab (uwodorniony olej roślinny), 10 g substancji o smaku mięty, 7,5 g glicyryzynianu amonu, 7,5 dwuwęglanu sodu i 2,5 g węglanu sodu, a następnie przesiano przez sito o oku 50. Mieszaninę tę przeniesiono do butelki ze szkła bursztynowego o pojemności 2 litry i mieszano przez 15 minut w mikserze Turbula.
3) Formowanie tabletki
Mieszaninę uformowano w tabletki w prasie alternatywnej Belloni, przy użyciu stempla ^6-mra. Waga tabletki wyniosła 1600 mg/tabletkę.
4) Pakowanie
Tabletki opakowano paskami z papieru/aluminium/Barex.
Przykład 5. Proces wytwarzania pastylki nikotynowej o składzie z ksylitolem, β-cyklodekstryną i substancją o smaku mięty
1) Przyygtowaaie kkmpleksu, nikktyny i β-cyyiodekstryny
Początkową ilość 56,76 g β-cyklodekstryny umieszczono w piecu o pojemności 400 ml i dodano, mieszając 5,68 g H2O (odpowiednik 10% proszku). Wodę dodawano w ilościach po 1,9 g, mieszając przez 10 minut po każdym etapie. Proszek, przed dodaniem nikotyny, był podobny do mokrego granulatu. Następnie dodano 6,37 g nikotyny, bardzo powoli, mieszając, a na koniec tego procesu granulat mieszano przez 10 minut. Uzyskany granulat suszono w piecu w 35°C przez 2 godziny. Próbkę zanalizowano następnie pod względem zawartości nikotyny.
2) Przygotowanie suchego granulatu
Kompleks nikotyny-β-cyklodekstryny w ilości 5,25 g, 50 g β-cyklodekstryny, 5 g stearynianu magnezu, 12,5 g Lubritabu® (uwodorniony olej roślinny), 10 g substancji o smaku mięty,
7,5 g glicyryzynianu amonu, 7,5 g dwuwęglanu sodu i 2,5 g węglanu sodu przesiano przez sito o oku 80. Następnie, 700 g Xilitabu® 100 (ksylitol) przesiano przez sito o oku 50. Mieszaninę mieszano w mikserze Turbula przez 20 minut.
3) Formowanie tabletek
Mieszaninę z (2) powyżej uformowano w tabletki za pomocą prasy Belloni do tabletki, wyposażonej w kwadratowe stemple. Waga tabletek wynosiła 1600 mg/tabletkę.
4) Pakowanie
Tabletki ułożono w paskach papieru/aluminium/Barex, mających następujący skład: papier 50 g/m2, aluminium o grubości 12 μ, 32 g/m2, Barex 35 g/m.
Przykład 6. Pomiar stabilności pastylki nikotynowej
Jedną pastylkę nikotynową skruszono i umieszczono w kolbie wolumetrycznej o objętości 50 ml. Do kolby dodano następnie tetrahydrofuran (25 ml) i kolbę przeniesiono do łaźni sonifikującej, gdzie pozostawia się ją na 20 minut. Dodano wystarczająco dużo octanu etylu, by doprowadzić objętość roztworu do 50 ml. Część tego roztworu (1 ml) usunięto i umieszczono
175 988 w kolbie wolumetrycznej o objętości 25 ml. Do tej kolby dodano następnie kilka mililitrów wody i 0,25 ml roztworu wewnętrznego standardu, składającego się z 50 mg acetanilidu rozpuszczonego w 100 ml wody. Rozpuszczalniki organiczne usunięto przy użyciu delikatnego strumienia gazowego azotu, co spowodowało zmętnienie roztworu. Do mętnego roztworu dodano wystarczającą ilość wody w celu doprowadzenia roztworu do objętości 25 ml. Roztwór filtrowano następnie przez błonę 0,22 mcm.
Ilość nikotyny w próbce określano przy użyciu chromatografii cieczowej wysokiej wydajności (temperatura w kolumnie 30 ± 1°C; faza ruchoma, woda:metanol:bufor octanowy (0,1 M, pH = 4,0): acetonitryl 60:31:7:2, ustawiona na pH = 6,82 przy użyciu trójetyloaminy, przefiltrowana i odpowietrzona; prędkość przepływu fazy ruchomej, 1,0 ml/min; faza stała, Supelcosil LC1808 (5 mcm) 25 centymetrów (cm) x 4,6 milimetrów (mm), dostępny w Supelco Inc.; i długość fali analitycznej 254 ± 1 nanometr (nm). W tych warunkach, nikotyna i acetanilid mają czasy zatrzymania około 7,7 i 9,3 minut, odpowiednio. Stosunek składników w fazie ruchomej można zmieniać w celu zapewnienia odpowiednich czasów wymywania dla nikotyny i wewnętrznego standardu.
Przykład 7. Pomiar uwalniania nikotyny z pastylki in vivo
Kliniczna próba pastylki opisanej w przykładzie 1 objęła sześciu pacjentów, z których każdemu podano jedną pastylkę w dniu badania 1 o 8:00 rano. Przed każdym podaniem pobrano próbkę krwi przeddawkową. Pacjentów poproszono, by ssali pastylkę. Próbki krwi pobrano po 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 i 240 minutach. Dodatkowo, tuż po rozpuszczeniu się pastylki, pacjent poinformował o tym personel medyczny, tak by można było zarejestrować czas rozpuszczania.
Próbki krwi 5 ml pobierano do probówek z heparynianem litu. Tuż po pobraniu, próbki schłodzono i odwirowano w 4°C przy 1500 obr/min przez 15 minut. Osocze następnie przenoszono do probówek polipropylenowych i przechowywano w -30°C aż do czasu analizy nikotyny i kotyniny. Do analizy nikotyny i kotyniny stosowano metodę kapilarnej chromatografii gazowej. Próg wykrywalności wynosił 0,8 ng/ml dla nikotyny i 5,0 ng/ml dla kotyniny. Próg określenia ilościowego wynosił 1,0 ng/ml dla nikotyny i 10 ng/ml dla kotyniny.
175 988
FIG. 2.
175 988
PA PIEROS t GUMA I SASZETKA l
CZAS (MINUTY) _I
FIG. Z
Departament Wydawnictw UP RP- Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pastylka nikotynowa, zawierająca nikotynę, chłonny rozczynnik i słodzik, znamienna tym, że nikotyna jest w ilości pomiędzy 0,5 i 5 mg, chłonny rozczynnik jest w ilości pomiędzy 5 i 15% wagowych, a słodzik stanowi słodzik nie posiadający wartości odżywczej i występuje w ilości pomiędzy 80 i 90% wagowych.
- 2. Pastylka nikotynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że jako chłonny rozczynnik zawiera mannitol.
- 3. Pastylka nikotynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że jako chłonny rozczynnik zawiera β-cyklodekstrynę.
- 4. Pastylka nikotynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że jako słodzik bez wartości odżywczej zawiera ksylitol.
- 5. Pastylka nikotynowa według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera dodatkowo glicyryzynian amonu.
- 6. Pastylka nikotynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo środek buforujący w ilości wystarczającej do ustawienia pH pastylki na poziomie pomiędzy 6 a 11.
- 7. Pastylka nikotynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że chłonny rozczynnik wybrany jest z grupy złożonej z mannitolu i β-cyklodekstryny, słodzik bez wartości odżywczej stanowi ksylitol, a ponadto pastylka zawiera środek poślizgowy w ilości pomiędzy 0,1 a 5% wag., substancję smakową oraz środek buforujący w ilości wystarczającej do ustawienia pH pastylki na poziomie pomiędzy 6 a 11.
- 8. Pastylka nikotynowa według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera ponadto glicyryzynian amonu.
- 9. Pastylka nikotynowa według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera ponadto monofluorofosforan sodu względnie fluorek sodu.
- 10. Pastylka nikotynowa według zastrz. 7, znamienna tym, że substancja smakowa stanowi związek włączeniowy cyklodekstryny z substancją smakową w postaci olejku eterycznego.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/097,962 US5549906A (en) | 1993-07-26 | 1993-07-26 | Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation |
PCT/US1994/008160 WO1995003050A2 (en) | 1993-07-26 | 1994-07-20 | Improved nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL312719A1 PL312719A1 (en) | 1996-05-13 |
PL175988B1 true PL175988B1 (pl) | 1999-03-31 |
Family
ID=22265948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94312719A PL175988B1 (pl) | 1993-07-26 | 1994-07-20 | Pastylka nikotynowa |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5549906A (pl) |
EP (2) | EP0707478B1 (pl) |
JP (2) | JPH09505553A (pl) |
KR (1) | KR100341340B1 (pl) |
CN (1) | CN1109542C (pl) |
AT (1) | ATE515257T1 (pl) |
AU (1) | AU691826B2 (pl) |
CA (1) | CA2166394C (pl) |
DK (1) | DK0707478T3 (pl) |
ES (1) | ES2369060T3 (pl) |
FI (1) | FI960324A (pl) |
HU (1) | HUT74920A (pl) |
NO (1) | NO960313L (pl) |
NZ (1) | NZ269670A (pl) |
PL (1) | PL175988B1 (pl) |
PT (1) | PT707478E (pl) |
RU (2) | RU2153338C2 (pl) |
UA (1) | UA41369C2 (pl) |
WO (1) | WO1995003050A2 (pl) |
Families Citing this family (193)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5525351A (en) * | 1989-11-07 | 1996-06-11 | Dam; Anders | Nicotine containing stimulant unit |
US5549906A (en) | 1993-07-26 | 1996-08-27 | Pharmacia Ab | Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation |
US5889028A (en) * | 1996-02-09 | 1999-03-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease |
RU2192245C2 (ru) | 1996-05-13 | 2002-11-10 | Новартис Консьюмер Хелс С.А. | Трансбуккальная система доставки |
FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
US5760049A (en) * | 1997-02-21 | 1998-06-02 | Synapse Pharmaceuticals International, Inc. | Method for controlling tobacco use and alleviating withdrawal symptoms due to cessation of tobacco use |
US6166032A (en) * | 1997-02-07 | 2000-12-26 | Synapse Pharmaceuticals International, Inc. | Method for controlling tobacco use and alleviating withdrawal symptoms due to cessation of tobacco use |
JP3236249B2 (ja) | 1997-09-03 | 2001-12-10 | 廣次 野原 | 油水エマルジョン燃料 |
US6908631B1 (en) | 1997-12-01 | 2005-06-21 | Nicogen, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods dependent on CYP2A enzymes |
US6211194B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-04-03 | Duke University | Solution containing nicotine |
US6268386B1 (en) * | 1998-06-25 | 2001-07-31 | Marshall Anlauf Thompson | Nicotine beverage |
US6358060B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-03-19 | Jsr Llc | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief |
US6344222B1 (en) | 1998-09-03 | 2002-02-05 | Jsr Llc | Medicated chewing gum delivery system for nicotine |
US6224897B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-05-01 | Novartis Consumer Health S.A. | Methods to abate the use of tobacco by humans |
SE9803986D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compositions |
US6242473B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-06-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
US6248760B1 (en) * | 1999-04-14 | 2001-06-19 | Paul C Wilhelmsen | Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration |
US6409991B1 (en) * | 1999-12-15 | 2002-06-25 | Mark Reynolds | Treatment and system for nicotine withdrawal |
US6749882B2 (en) * | 2000-05-17 | 2004-06-15 | Stephen Fortune, Jr. | Coffee having a nicotine composition dissolved therein |
WO2001089476A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Npd Llc | Chewing gums, lozenges, candies, tablets, liquids, and sprays for efficient delivery of medications and dietary supplements |
KR100381622B1 (ko) * | 2000-08-30 | 2003-04-26 | 디디에스텍주식회사 | 자극성을 줄인 염기성 약물의 구강 투여 조성물 |
CA2440713A1 (en) * | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Nicotine-containing oral dosage form |
NZ530439A (en) * | 2001-04-20 | 2004-11-26 | Lavipharm Lab Inc | Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation |
US20040020503A1 (en) * | 2001-05-01 | 2004-02-05 | Williams Jonnie R. | Smokeless tobacco product |
US6668839B2 (en) | 2001-05-01 | 2003-12-30 | Jonnie R. Williams | Smokeless tobacco product |
AP1510A (en) * | 2001-05-01 | 2005-12-17 | Jonnie R Williams | Smokeless tobacco product. |
SE0102197D0 (sv) * | 2001-06-20 | 2001-06-20 | Pharmacia Ab | New product and use and manufacture thereof |
SE521512C2 (sv) * | 2001-06-25 | 2003-11-11 | Niconovum Ab | Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla |
SE0103211D0 (sv) * | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Pharmacia Ab | New formulations and use thereof |
SE0103210D0 (sv) * | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Pharmacia Ab | New formulations and use thereof |
US20030119879A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-06-26 | Thomas Landh | Nicotine and chocolate compositions |
US20030087937A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-05-08 | Nils-Olof Lindberg | Nicotine and cocoa powder compositions |
JP2005510501A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-04-21 | マキシム ファーマシューティカルス,インコーポレイテッド | 肝臓疾患治療へのヒスタミンの使用 |
US20030111088A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-06-19 | Addiction Therapies, Inc. | Device and method for treating combination dependencies |
WO2003039418A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-05-15 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the treatment of infectious diseases |
US20030108592A1 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-12 | Thompson Marshall Anlauf | Method of producing a nicotine composition |
US20100160376A1 (en) * | 2001-12-10 | 2010-06-24 | Marshall Anlauf Thompson | Nicotine-alternative compositions and methods of producing such compositions |
US20060204598A1 (en) * | 2001-12-10 | 2006-09-14 | Thompson Marshall A | Nicotine-alternative compositions and methods of producing such compositions |
US20050131031A1 (en) * | 2001-12-10 | 2005-06-16 | Thompson Marshall A. | Method of producing a nicotine composition |
US20030159702A1 (en) * | 2002-01-21 | 2003-08-28 | Lindell Katarina E.A. | Formulation and use manufacture thereof |
US20030171408A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-11 | Caplan Jay L. | Therapeutic method of delivering a medicament to avoid irritating effects on membranes of user |
US20040101543A1 (en) * | 2002-03-22 | 2004-05-27 | John Liu | Nicotine-containing oral dosage form |
US7767698B2 (en) * | 2002-06-03 | 2010-08-03 | Mcneil Ab | Formulation and use thereof |
CA2733212C (en) * | 2002-08-22 | 2014-01-07 | Nutrition 21, Inc. | Arginine silicate inositol complex and use thereof |
US20040052851A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-18 | Graff Allan H. | Modified release oral dosage form |
KR100443722B1 (ko) * | 2002-09-26 | 2004-08-09 | 이용원 | 니코틴을 함유한 하드츄잉캔디 및 그의 제조방법 |
WO2004041283A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Recovery Pharmaceuticals, Inc. | Device and method for treating combination dependencies |
US20040115244A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Holgate Eric Jamison | Methods and compositions for nicotine replacement therapy |
WO2004056363A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Niconovum Ab | A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material |
US9498454B2 (en) | 2003-02-24 | 2016-11-22 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal drug delivery system |
US9358296B2 (en) | 2003-02-24 | 2016-06-07 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal drug delivery system |
US10172810B2 (en) | 2003-02-24 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Productions, Inc. | Transmucosal ketamine delivery composition |
US8992974B2 (en) * | 2003-02-24 | 2015-03-31 | Pharmaceuticals Productions, Inc. | Transmucosal drug delivery system |
US9254294B2 (en) | 2003-02-24 | 2016-02-09 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal hormone delivery system |
US20040180110A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-16 | Atul Mistry | Chewing gum and confectionery compositions containing an endothermic agent |
US20070130132A1 (en) * | 2003-06-30 | 2007-06-07 | Business Objects | Apparatus and method for personalized data delivery |
US20050045197A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-03 | Gelder Steven K. | Multiple drug delivery system & method |
GB0320854D0 (en) | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Arrow No 7 Ltd | Buccal drug delivery |
US20050123502A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-06-09 | Chan Shing Y. | Nicotine containing oral compositions |
US8627828B2 (en) | 2003-11-07 | 2014-01-14 | U.S. Smokeless Tobacco Company Llc | Tobacco compositions |
WO2005046363A2 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco compositions |
WO2005060960A2 (en) * | 2003-12-11 | 2005-07-07 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Use of histamine to treat bone disease |
US20050234024A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-20 | Clarke David E | Materials and methods for the treatment of ulcerative colitis |
CN1332666C (zh) * | 2004-05-26 | 2007-08-22 | 中国科学院生物物理研究所 | 一种抗老年痴呆症复合制剂 |
CN1332667C (zh) * | 2004-05-26 | 2007-08-22 | 中国科学院生物物理研究所 | 一种抗帕金森症(pd)复合制剂 |
US20060002913A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Gehlsen Kurt R | Use of histamine and related compounds to treat disorders affecting muscle function |
DE602005015446D1 (de) * | 2004-06-29 | 2009-08-27 | Fertin Pharma As | Tabakalkaloid freisetzendes kaugummi |
AU2005284908B2 (en) | 2004-09-13 | 2011-12-08 | Morningside Venture Investments Limited | Biosynchronous transdermal drug delivery |
US8252321B2 (en) | 2004-09-13 | 2012-08-28 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like |
US7766018B2 (en) * | 2004-09-30 | 2010-08-03 | Smoke-Break, Inc. | Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking |
JP2008528028A (ja) * | 2005-01-27 | 2008-07-31 | マーシャル アンラーフ トンプソン | ニコチン組成物の製造方法 |
US9044049B2 (en) * | 2005-04-29 | 2015-06-02 | Philip Morris Usa Inc. | Tobacco pouch product |
EP1909603B1 (en) * | 2005-04-29 | 2009-10-21 | Philip Morris Products S.A. | Tobacco pouch product |
WO2006127748A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | President & Fellows Of Harvard College | Use of huperzine for disorders |
CN101262786B (zh) * | 2005-05-25 | 2015-04-08 | 美国无烟烟草有限责任公司 | 烟草组合物 |
NZ565765A (en) * | 2005-08-02 | 2010-01-29 | Baxter Int | Multiple chamber container |
US8685478B2 (en) | 2005-11-21 | 2014-04-01 | Philip Morris Usa Inc. | Flavor pouch |
US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
US20070267033A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-11-22 | Philip Morris Usa Inc. | Gamma cyclodextrin flavoring-release additives |
AU2007224585A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Niconovum Ab | Chewing gum compositions providing rapid release of nicotine |
CA2646942C (en) | 2006-03-16 | 2014-07-29 | Niconovum Ab | Improved snuff composition |
US20070297991A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Minu, L.L.C. | Neural conduit agent dissemination for smoking cessation and other applications |
US8642016B2 (en) * | 2006-07-21 | 2014-02-04 | Jsrnti, Llc | Medicinal delivery system, and related methods |
US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
CA2670886A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Cima Labs Inc. | Oral transmucosal nicotine dosage form |
US20090214442A1 (en) * | 2006-12-01 | 2009-08-27 | Cephalon, Inc. | Oral Transmucosal Nicotine Dosage Form |
EP2114414B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-11-06 | Trustees Of Tufts College | Synthetic lipophilic inositol glycans for treatment of cancer and glucose-metabolism disorders |
US8616221B2 (en) | 2007-02-28 | 2013-12-31 | Philip Morris Usa Inc. | Oral pouch product with flavored wrapper |
US20080230078A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Oby George Tolman | Method of smoking cessation |
CN103977003A (zh) * | 2007-04-02 | 2014-08-13 | 帕金森氏病研究院 | 用于降低治疗的副作用的方法和组合物 |
US9888712B2 (en) * | 2007-06-08 | 2018-02-13 | Philip Morris Usa Inc. | Oral pouch products including a liner and tobacco beads |
WO2009010881A2 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Philip Morris Products S.A. | Oral pouch products with immobilized flavorant particles |
WO2009010876A2 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Philip Morris Products S.A. | Oral pouch product having soft edge and method of making |
US8119173B2 (en) * | 2007-07-16 | 2012-02-21 | Philip Morris Usa Inc. | Method of flavor encapsulation through the use of a drum coater |
US8424541B2 (en) | 2007-07-16 | 2013-04-23 | Philip Morris Usa Inc. | Tobacco-free oral flavor delivery pouch product |
US20090081291A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Gin Jerry B | Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User |
US20090081294A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Gin Jerry B | Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity |
RU2449717C2 (ru) * | 2007-12-21 | 2012-05-10 | Свидиш Мэтч Норт Юроп Аб | Табачный или нетабачный продукт, содержащий карбонат магния |
CL2009001025A1 (es) * | 2008-05-01 | 2010-09-24 | Smithkline Beecham Corp | Composicion de pastilla para chupar que comprende: a) un granulo patron con al menos: un agente tampon alcalino, un modificador de la disolucion y una carga, b) un principio activo de nicotina definido extragranular y al menos un agente tampon alcalino; procedimiento de preparacion; util para eliminar o reducir el uso de tabaco. |
JP5587298B2 (ja) | 2008-05-21 | 2014-09-10 | ノバルティス アーゲー | ニコチンおよび緩衝剤を含む打錠可能なチューインガム |
US9700525B2 (en) | 2008-08-20 | 2017-07-11 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural & Mechanical College | Continuous local slow-release of therapeutics for head and neck problems and upper aerodigestive disorders |
US20100055050A1 (en) * | 2008-08-30 | 2010-03-04 | Kathleen Moore | Nicotine chewing gum on a stick |
EP2328584A4 (en) * | 2008-09-04 | 2012-01-18 | Harvard College | TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS USING HUPERZINE |
US8377215B2 (en) | 2008-12-18 | 2013-02-19 | Philip Morris Usa Inc. | Moist botanical pouch processing |
EP2213181A1 (en) * | 2009-01-28 | 2010-08-04 | Philip Morris Products S.A. | Smokeless dissolvable compressed tobacco product |
US8863755B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-10-21 | Philip Morris Usa Inc. | Controlled flavor release tobacco pouch products and methods of making |
US20110038915A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Eduardo Jose Gonzalez | Chewing Gum Formula for Enhancing Psycho-Spirituality |
US8747562B2 (en) | 2009-10-09 | 2014-06-10 | Philip Morris Usa Inc. | Tobacco-free pouched product containing flavor beads providing immediate and long lasting flavor release |
DK2515918T3 (en) * | 2009-12-21 | 2015-01-12 | Rcp Dev Inc | SMOKING SUGAR TABLET CONTAINING TOBACCO ALKALOID AND SILVER SALT |
US20110186062A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Carra Leah Hood | Smoking risk reduction/reduction to quit/cessation aid |
CN102770138B (zh) * | 2010-02-18 | 2015-12-09 | J·V·达卡 | 含有尼古丁的软凝胶锭剂 |
US20110268809A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Paul Andrew Brinkley | Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions |
US20110274628A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Borschke August J | Nicotine-containing pharmaceutical compositions |
UA112974C2 (uk) | 2010-09-16 | 2016-11-25 | Джеі. Бі. Кемікалс Енд Фармасьютікалс Лімітид | Нікотиновмісна композиція (варіанти) |
US20130017259A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-17 | The Parkinson's Institute | Compositions and Methods for Treatment of Symptoms in Parkinson's Disease Patients |
BR112013032558B1 (pt) | 2011-09-06 | 2021-01-12 | British American Tobacco (Investments) Limited | aparelho para aquecer material fumável |
US9629392B2 (en) | 2011-09-22 | 2017-04-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US9474303B2 (en) | 2011-09-22 | 2016-10-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US20130078307A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Niconovum Usa, Inc. | Nicotine-containing pharmaceutical composition |
US9084439B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-07-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US9907748B2 (en) | 2011-10-21 | 2018-03-06 | Niconovum Usa, Inc. | Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions |
US20130177646A1 (en) * | 2012-01-05 | 2013-07-11 | Mcneil Ab | Solid Nicotine-Comprising Dosage Form with Reduced Organoleptic Disturbance |
US9763928B2 (en) | 2012-02-10 | 2017-09-19 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition |
US9044035B2 (en) | 2012-04-17 | 2015-06-02 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Remelted ingestible products |
US9456916B2 (en) | 2013-03-12 | 2016-10-04 | Medibotics Llc | Device for selectively reducing absorption of unhealthy food |
GB201217067D0 (en) | 2012-09-25 | 2012-11-07 | British American Tobacco Co | Heating smokable material |
GB201302485D0 (en) | 2013-02-13 | 2013-03-27 | British American Tobacco Co | Tobacco Treatment |
US20140255452A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-11 | Niconovum Usa, Inc. | Method and apparatus for differentiating oral pouch products |
US9067070B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-06-30 | Medibotics Llc | Dysgeusia-inducing neurostimulation for modifying consumption of a selected nutrient type |
US9011365B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-04-21 | Medibotics Llc | Adjustable gastrointestinal bifurcation (AGB) for reduced absorption of unhealthy food |
AR096223A1 (es) | 2013-05-10 | 2015-12-16 | Glaxosmithkline Llc | Pastilla de nicotina para administración oral |
GB201311620D0 (en) | 2013-06-28 | 2013-08-14 | British American Tobacco Co | Devices Comprising a Heat Source Material and Activation Chambers for the Same |
JP5730355B2 (ja) * | 2013-07-24 | 2015-06-10 | 学校法人近畿大学 | Cyp2a13阻害剤 |
GB201314917D0 (en) | 2013-08-21 | 2013-10-02 | British American Tobacco Co | Treated Tobacco and processes for preparing the same, Devices including the same and uses thereof |
US11503853B2 (en) * | 2013-09-09 | 2022-11-22 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco composition incorporating a botanical material |
US9999243B2 (en) * | 2013-10-03 | 2018-06-19 | Altria Client Services Llc | Exhausted tobacco lozenge |
US10244786B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-04-02 | Altria Client Services Llc | Tobacco lozenge |
US10105320B2 (en) | 2013-10-03 | 2018-10-23 | Altria Client Services | Soluble fiber lozenge |
US10357054B2 (en) | 2013-10-16 | 2019-07-23 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco pastille |
US20150174079A1 (en) * | 2013-12-24 | 2015-06-25 | Food for Health International, LLC | Lozenges with silver nanoparticles |
WO2015183801A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes |
GB201500582D0 (en) | 2015-01-14 | 2015-02-25 | British American Tobacco Co | Apparatus for heating or cooling a material contained therein |
GB2535427A (en) | 2014-11-07 | 2016-08-24 | Nicoventures Holdings Ltd | Solution |
CA2974324A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Zita S. Netzel | Drug delivery methods and systems |
US10679516B2 (en) | 2015-03-12 | 2020-06-09 | Morningside Venture Investments Limited | Craving input and support system |
US11191735B2 (en) | 2015-03-13 | 2021-12-07 | Nutrition 21, Llc | Arginine silicate for periodontal disease |
US10881133B2 (en) | 2015-04-16 | 2021-01-05 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived cellulosic sugar |
US20170055584A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-02 | British American Tobacco (Investments) Limited | Article for use with apparatus for heating smokable material |
US11924930B2 (en) | 2015-08-31 | 2024-03-05 | Nicoventures Trading Limited | Article for use with apparatus for heating smokable material |
US20170055575A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-02 | British American Tobacco (Investments) Limited | Material for use with apparatus for heating smokable material |
US10869497B2 (en) | 2015-09-08 | 2020-12-22 | R.J. Reynolds Tobacco Company | High-pressure cold pasteurization of tobacco material |
US20170119046A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | British American Tobacco (Investments) Limited | Apparatus for Heating Smokable Material |
US20170119047A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | British American Tobacco (Investments) Limited | Article for Use with Apparatus for Heating Smokable Material |
US20170135969A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Jds Therapeutics, Llc | Topical arginine-silicate-inositol for wound healing |
DK3379952T3 (da) | 2015-11-25 | 2024-01-08 | Reynolds Tobacco Co R | Nikotinsalte, co-krystaller og salt-co-krystalkomplekser |
US10532046B2 (en) | 2015-12-03 | 2020-01-14 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-phase delivery compositions and products incorporating such compositions |
US11612183B2 (en) | 2015-12-10 | 2023-03-28 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Protein-enriched tobacco composition |
US20170165252A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Niconovum Usa Inc. | Protein-enriched therapeutic composition |
CA2916077C (en) * | 2015-12-22 | 2023-06-20 | Euro-Pharm International Canada Inc. | Nicotine-containing solid oral formulations and uses thereof |
US10499684B2 (en) | 2016-01-28 | 2019-12-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived flavorants |
US11154087B2 (en) | 2016-02-02 | 2021-10-26 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Method for preparing flavorful compounds isolated from black liquor and products incorporating the flavorful compounds |
EP3506895A4 (en) | 2016-09-01 | 2020-04-15 | JDS Therapeutics, LLC | MAGNESIUM BIOTINATE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
US11285306B2 (en) | 2017-01-06 | 2022-03-29 | Morningside Venture Investments Limited | Transdermal drug delivery devices and methods |
US11091446B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-08-17 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Methods of selectively forming substituted pyrazines |
EP3634387B1 (en) | 2017-05-22 | 2024-01-17 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Lozenge dosage form |
EP3681865A1 (en) | 2017-09-05 | 2020-07-22 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes |
CN108323791B (zh) * | 2018-01-03 | 2021-02-12 | 云南中烟工业有限责任公司 | 一种尼古丁-氧化锌复合物、其制备方法及包含其的烟草制品 |
US20190307082A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Oriental tobacco production methods |
AU2019279884A1 (en) | 2018-05-29 | 2020-12-10 | Morningside Venture Investments Limited | Drug delivery methods and systems |
CN112384504A (zh) | 2018-06-15 | 2021-02-19 | R.J.雷诺兹烟草公司 | 烟碱的纯化 |
CA3118583C (en) | 2018-11-02 | 2024-05-14 | Nutrition 21, Llc | Compositions containing inositol-stabilized arginine silicate complexes and inositol for improving cognitive function in video gamers |
LU101519B1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-07 | Herrera Arturo Solis | (S)-3-[1-MethyIpyrrolidin-2-yl]pyridine, analogues thereof, precursors thereof, or its derivatives, for the use as a pharmaceutical in form of a solid substance and a tablet |
WO2021116865A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Nicoventures Trading Limited | Agents for oral composition |
WO2021116855A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Nicoventures Trading Limited | Oral compositions and methods of manufacture |
GB2613672A (en) | 2019-12-16 | 2023-06-14 | Nutrition 21 Llc | Methods of production of aginine-silicate complexes |
EP4304568A1 (en) | 2021-03-09 | 2024-01-17 | Nicoventures Trading Limited | Oral products and methods of manufacture |
US20220354785A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-11-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral lozenge products |
BR112023023129A2 (pt) | 2021-05-06 | 2024-02-06 | Nicoventures Trading Ltd | Composições orais e métodos relacionados para reduzir a irritação da garganta |
CA3233375A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Michael Zawadzki | Oral product with a basic amine and an ion pairing agent |
WO2023084499A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-19 | Nicoventures Trading Limited | Products with enhanced sensory characteristics |
WO2023248187A1 (en) | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Nicoventures Trading Limited | Oral composition comprising a receptor modulator |
WO2024074843A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
WO2024074842A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
GB202214803D0 (en) | 2022-10-07 | 2022-11-23 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
WO2024074839A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
GB202214771D0 (en) | 2022-10-07 | 2022-11-23 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
GB202214775D0 (en) | 2022-10-07 | 2022-11-23 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
WO2024095163A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral composition comprising encapsulated ph adjusting agent |
WO2024097549A1 (en) * | 2022-11-03 | 2024-05-10 | Nic Nac Naturals, Llc | Composition and method for controlled human nicotine absorption without ph adjusters |
GB202216465D0 (en) | 2022-11-04 | 2022-12-21 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
WO2024095011A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
CN116268530A (zh) * | 2023-04-12 | 2023-06-23 | 东莞市吉纯生物技术有限公司 | 一种包含ph调节剂包合物的尼古丁***制品及其制备方法 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3282706A (en) | 1964-11-23 | 1966-11-01 | Macandrews & Forbes Company | Sucrose-ammoniated glycyrrhizin sweetening agent |
US3717711A (en) * | 1970-06-22 | 1973-02-20 | Hoffmann La Roche | Reducing fatty acid synthesis with a diet containing xylitol |
US3901248A (en) | 1970-07-22 | 1975-08-26 | Leo Ab | Chewable smoking substitute composition |
US3877468A (en) | 1970-07-22 | 1975-04-15 | Leo Ab | Chewable tobacco substitute composition |
US3845217A (en) | 1972-11-16 | 1974-10-29 | Helsingborg L Ab | Buffered smoking substitute compositions |
US4254154A (en) | 1978-10-30 | 1981-03-03 | Cumberland Packing Corp. | Dipeptide sweetener compositions |
US4317837A (en) | 1980-11-25 | 1982-03-02 | Life Savers, Inc. | Tobacco-flavored chewing gum |
GB2142822B (en) * | 1983-06-29 | 1987-02-11 | Alec Stanley Walter Shaw | Nicotine lozenges |
GB8317576D0 (en) * | 1983-06-29 | 1983-08-03 | Shaw A S W | Consumer tobacco products |
US5092352A (en) | 1983-12-14 | 1992-03-03 | American Brands, Inc. | Chewing tobacco product |
BE899037A (fr) * | 1984-02-29 | 1984-06-18 | Trenker Ady | Composition a sucer permettant de cesser de fumer |
US4767808A (en) * | 1984-10-05 | 1988-08-30 | Hercon Laboratories Corporation | Article useful for administration of pharmacologically-active substances transdermally, orally, or by means of implant |
DE3506406A1 (de) * | 1985-02-23 | 1986-08-28 | Hans-Josef 5600 Wuppertal Stromberg | Vorrichtung zur entwoehnung von ess-, trink-, rauch- und/oder suchtgewohnheiten |
US5016652A (en) * | 1985-04-25 | 1991-05-21 | The Regents Of The University Of California | Method and apparatus for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking |
US4953572A (en) * | 1985-04-25 | 1990-09-04 | Rose Jed E | Method and apparatus for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking |
US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
US4800903A (en) * | 1985-05-24 | 1989-01-31 | Ray Jon P | Nicotine dispenser with polymeric reservoir of nicotine |
US4753800A (en) * | 1985-10-04 | 1988-06-28 | Warner-Lambert Company | Medicament adsorbates and their preparation |
US5055478A (en) * | 1986-06-19 | 1991-10-08 | Cooper Thomas M | Method for stopping smoking |
DE3639418A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-06-09 | Forschungsgesellschaft Rauchen | Nikotinhaltiges mittel |
CA1273878A (en) * | 1987-01-15 | 1990-09-11 | Richard Philip Moody | Nicotine-containing preparation for transdermal administration |
IL86170A (en) * | 1987-05-01 | 1992-12-01 | Elan Transdermal Ltd | Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration |
US4837027A (en) * | 1987-11-09 | 1989-06-06 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
US5174989A (en) * | 1987-11-25 | 1992-12-29 | Shiseido Company Ltd. | Oral composition |
US5004601A (en) * | 1988-10-14 | 1991-04-02 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US5135752A (en) * | 1988-10-14 | 1992-08-04 | Zetachron, Inc. | Buccal dosage form |
US5139790A (en) * | 1988-10-14 | 1992-08-18 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US5013716A (en) | 1988-10-28 | 1991-05-07 | Warner-Lambert Company | Unpleasant taste masking compositions and methods for preparing same |
GB8828468D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Stoppers Co Ltd | Nicotine containing lozenge |
IE62662B1 (en) * | 1989-01-06 | 1995-02-22 | Elan Corp Plc | Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment |
US4908213A (en) * | 1989-02-21 | 1990-03-13 | Schering Corporation | Transdermal delivery of nicotine |
GB2230439A (en) * | 1989-04-20 | 1990-10-24 | Alec Stanley Walter Shaw | Nicotine lozenges |
DK365389D0 (da) * | 1989-07-24 | 1989-07-24 | Fertin Lab As | Antifungalt tyggegummipraeparat |
JP2918331B2 (ja) * | 1989-08-25 | 1999-07-12 | バイオグラン ラボラトリーズ リミテッド | 薬剤混合物、およびそれを使用するための装置 |
SE8904295D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Smoking substitute |
US5077104A (en) | 1989-12-21 | 1991-12-31 | Alza Corporation | Nicotine packaging materials |
US5156845A (en) * | 1990-05-04 | 1992-10-20 | Colgate-Palmolive Company | Dry mouth lozenge |
US5135753A (en) * | 1991-03-12 | 1992-08-04 | Pharmetrix Corporation | Method and therapeutic system for smoking cessation |
GB9111224D0 (en) * | 1991-05-24 | 1991-07-17 | Charwell Consumer Prod | Smoking substitute preparation |
FR2685205A1 (fr) | 1991-12-23 | 1993-06-25 | Ardeval Laboratoires | Composition a base de plantes sous forme solide, son procede de preparation et ses applications. |
US5549906A (en) | 1993-07-26 | 1996-08-27 | Pharmacia Ab | Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation |
US5362496A (en) * | 1993-08-04 | 1994-11-08 | Pharmetrix Corporation | Method and therapeutic system for smoking cessation |
-
1993
- 1993-07-26 US US08/097,962 patent/US5549906A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-20 RU RU96103652/14A patent/RU2153338C2/ru active IP Right Maintenance
- 1994-07-20 WO PCT/US1994/008160 patent/WO1995003050A2/en active Application Filing
- 1994-07-20 PT PT94923977T patent/PT707478E/pt unknown
- 1994-07-20 AU AU74006/94A patent/AU691826B2/en not_active Expired
- 1994-07-20 KR KR1019960700312A patent/KR100341340B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-20 CN CN94192886A patent/CN1109542C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-20 CA CA002166394A patent/CA2166394C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-20 PL PL94312719A patent/PL175988B1/pl unknown
- 1994-07-20 HU HU9503856A patent/HUT74920A/hu unknown
- 1994-07-20 AT AT94923977T patent/ATE515257T1/de active
- 1994-07-20 DK DK94923977.6T patent/DK0707478T3/da active
- 1994-07-20 EP EP94923977A patent/EP0707478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-20 EP EP05077781.2A patent/EP1666030B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-20 JP JP7505279A patent/JPH09505553A/ja active Pending
- 1994-07-20 NZ NZ269670A patent/NZ269670A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-20 UA UA96010111A patent/UA41369C2/uk unknown
- 1994-07-20 RU RU96103652/63K patent/RU2311210C2/ru active
- 1994-07-20 ES ES94923977T patent/ES2369060T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-24 FI FI960324A patent/FI960324A/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-01-25 NO NO960313A patent/NO960313L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-05-15 US US08/644,971 patent/US6280761B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-15 US US08/648,653 patent/US5662920A/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-08 JP JP2005167938A patent/JP4358787B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6280761B1 (en) | Nicotine lozenge | |
EP2768479B1 (en) | Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions | |
US5362496A (en) | Method and therapeutic system for smoking cessation | |
EP2361081B1 (en) | Multi portion intra-oral dosage form and use thereof | |
US20110268809A1 (en) | Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions | |
US20100247586A1 (en) | Multi-Portion Intra-Oral Dosage Form With Organoleptic Properties | |
HUE035266T2 (en) | As a buffer, a pharmaceutical product containing trometamol for oral administration of nicotine | |
CA2685456A1 (en) | Coated oral nicotine formulation buffered with amino acid | |
Dahiya et al. | Chewable tablets: a comprehensive review | |
SK74496A3 (en) | Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions | |
US20040052851A1 (en) | Modified release oral dosage form | |
NZ580732A (en) | Oral nicotine formulation buffered with amino acid | |
SK74396A3 (en) | Organoleptically acceptable oral pharmaceutical compositions | |
Rathod et al. | Medicated lozenges as an easy to use dosage form | |
AU717600B2 (en) | Improved nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation | |
Shilpa | Medicated chewing gum: a novel drug delivery system for the treatmnet of cough | |
TR201707763A2 (tr) | Kafein kombinasyonlarında tat maskeleme | |
WO2015068058A1 (en) | Tobacco free 'niconuts'and the process thereof | |
AU2008202048A1 (en) | Nicotine-containing oral dosage form |