HUT74920A - Improved nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation - Google Patents
Improved nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74920A HUT74920A HU9503856A HU9503856A HUT74920A HU T74920 A HUT74920 A HU T74920A HU 9503856 A HU9503856 A HU 9503856A HU 9503856 A HU9503856 A HU 9503856A HU T74920 A HUT74920 A HU T74920A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- nicotine
- acid
- candy
- free base
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Javított nikotinos cukorka és kezelési eljárás dohányzásról való leszoktatásra
Pharmacia AB, STOCKHOLM, SVÉDORSZÁG
A bejelentés napja: 1994. 07. 20.
Elsőbbsége: 1993. 07. 26. (08/097,962)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US94/08160
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/03050
A találmány tárgya nikotin és abszorbeáló hordozóanyag, valamint tápérték nélküli édesítőanyag tartalmú nikotin tartalmú cukorka.
A találmány szerint úgy járnak el, hogy a fenti komponensekből készítményt állítanak elő, majd dohányzásról való leszoktatás kezelésben alkalmazzák. |A—fe-aiá-1 márty—szerinti........készítmény—éee^árás előnye ,· hogy ·Μζ;.οη..ο.;m n dohámycásrél vacó leszokás sö rán—a- n±kot in~'megvoná-s-a—-*rs—vá^yéY‘ZB’t~~sxiTnptŐmaJk—rnegfezbeie--esőkkeltését-;—mivel 'a vérbeli “megfelelő csúcs nikotin'““koncentrációt.......
m^gf e.! elő 'időhon ee1 ] f C ti í u. r • ·
61.711/DE
S.B.G.&K. em^etközi
Szabadamul^· y
Telefon'· 34--H
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Λ r\
Javított nikotinos cukorka és kezelési eljárás dohányzásról való leszoktatásra
Pharmacia AB, STOCKHOLM, SVÉDORSZÁG
Feltaláló: SANTUS Gian Carlo, MILÁN, OLASZORSZÁG
A bejelentés | napja: 1994 . 07. 20 . |
Elsőbbsége: | 1993. 07. 26. (08/097,962) AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK |
A nemzetközi | bejelentés száma: PCT/US94/08160 |
A nemzetközi | közzététel száma: WO 95/03050 |
• · ··· ·· · • · · ·· · ··· • · · · · · · • · ····· · · ········ · ·· ··· ‘ W - 2 A találmány tárgya készítmény és eljárás nikotin éhség csökkentésére és a dohányzásról való leszoktatásra. Részletesebben a találmány tárgya javított nikotin tartalmú cukorka készítmény és eljárás, amely nikotin időszakos dózisát biztosítja olyan személyek számára, amelyek a dohányzásról le kívánnak szokni.
A nikotin helyettesítő terápia segítség a dohányzásról történő leszoktatásra és egyre népszerűbbé válik. A két leggyakrabban alkalmazott nikotin helyettesítő forma, amely kereskedelemben is rendelkezésre áll, a nikotin tartalmú rágógumi (nikotin polacrilex) és a transzdermális nikotin adagolás. A gyakorlatból világossá vált, hogy a cigaretták egyszerű helyettesítése valamely más nikotin forrással nem minden esetben sikeres a dohányzásról való leszoktatás terápiájában. Pontosabban,a szokásos nikotin helyettesítő terápiák nem biztosítják, hogy a dohányzás elhagyását kísérő szimptómái megszűnjenek.
A számos dohányzás megvonási tünet közül a cigaretta iránti vágy az egyik legnehezebben csökkenthető szimptóma. Amint az Steuer, J.D. és Wewers, M.E. in Oncology Nursing Fórum 1989, 16, 193-198 közleményéből ismeretes nikotin éhség az egyik leghosszabban tartó, legsúlyosabb és a legkorábbi megvonási tünet, amelyet azok a személyek tapasztalnak, akik a dohányzást abbahagyják. Néhány közleményben leírták, hogy valószínűleg a dohányzás megvonása utáni első 24-72 órán belül ér el csúcsot a dohányzás iránti vágy, ezután ez csökken, azonban az ilyen szükségérzet még a dohányzás abbahagyása után 5 év múlva is jelentkezhet.
Kutatásokat végeztek, hogy meghatározzák milyen tényezők befolyásolják ezt a dohányzás iránti vágyat abból a célból, hogy • · ' *-·>' - 3 jobban megértsék és kezeljék a visszaesés problémáját. Néhány kutató feltételezi, hogy bizonyos dohányzó személyek sokkal nagyobb valószínűséggel éreznek szükségérzetet és mutatnak ilyen szimptómákat, különösen amikor megkísérlik a dohányzás abbahagyását. Más dohányzók ezt a szimptómát kisebb mértékben mutatják. A szakirodalmi vizsgálatok és saját vizsgálatai alapján Harrington Br. J. Soc. Clin. Psychol. 1978, 17, 363-371 közleményében leírta, hogy a dohányzó személyeket két csoportra oszthatjuk, a nikotin éhséggel rendelkezők és a nikotin éhséggel nem rendelkezők csoportjára. Ezek a csoportok eltérő választfüggvényt mutatnak a dohányzás megszűntető terápiában. (A vizsgálatban a kezelés különféle viselkedési stratégiákat tartalmaz és nikotin helyettesítést nem alkalmaztak.) Részletesebben, a kezelés alatti absztinencia és a kezelés végén a siker mértéke jelentősen függ attól, hogy a kezelt személy nikotin éhséggel rendelkező csoportba tartozik-e vagy sem.
A legtöbb, kereskedelemben kapható termék, amely nikotin helyettesítésre szolgál a dohányzás megszüntetési terápiában, nem azt szolgálja, hogy a nikotin iránti vágyat kielégítse. Ehelyett, mint fent leírtuk ezek általában azt a célt szolgálják, hogy a vérben stabil nikotin alap szintet biztosítsanak. Néhány bizonyíték arra utal, hogy a nikotin szint alacsony értéken tartása a vérben (amely pl. a transzdermális nikotin készítménnyel és kisebb mértékben a nikotin tartalmú rágógumival biztosítható) bizonyos nikotin megvonási tüneteket csökkent, azonban ez a nikotin iránti vágy tünete valószínűleg nem tartozik ezek közé (Russel, M.A.H. Nicotine Replacement: a Critical Evaluation; Pomerleau, O.F. és Pomerleau, C.S., Eds.; Alán R. Liss, Inc.: New • · • · • · · ·· · ·· • · · · · · · • · ····· « · ········ · · · ·· · ' · ,> - 4 York, 1988; pp 63-94). Ez valószínűleg amiatt áll fent, mivel a cigaretta elszívása során a vérben kezdeti éles szintnövekedés mutatkozik, amely a fenti nikotin helyettesítő terápiák során nem történik meg. A cigaretta szívás során mutatkozó vérszint csúcs magasabb (30-40 ng/ml közötti) és élesebb (a csúcs 10 percen belül elérhető), mint a rágógumi vagy transzdermális készítmény segítségével elért állandó vérszint érték. Russel közleményében leírta, hogy a nikotin helyettesítő terápiában az optimális állandó nikotin vérszint 10-15 ng/ml közötti, azonban a cigarettázással járó hirtelen nikotin vérszint növekedés hatás valószínűleg szükséges ahhoz, hogy a cigaretta megvonás korai szakaszában a nikotin éhséget csökkenthessük. Vizsgálataiban kimutatta, hogy az első 10 percben a nikotin vérszintnek növekedése legalább 10 ng/ml értékre való növekedése szükséges ahhoz, hogy a nikotin kolinerg receptorokon, a központi idegrendszerben és az autonóm ganglionokban posztszinaptikus hatást érjünk el. Ezek a posztszinaptikus hatások felelősek valószínűleg a kábítószerszerű feldobott érzésért, mint pl. az át nem gondolt, zavaros megnyilvánulásos, amelyeket a cigarettázó személyeknél tapasztal .
Mint korábban említettük a nikotin tartalmú rágógumi (nikotin polacrilex) kereskedelemben kapható egyik nikotin forrás, melyet a helyettesítő terápia során alkalmaznak. A nikotin tartalmú rágógumi lényegében egy ioncserélő gyanta, amely a rágás során a nikotint lassan kibocsátja és a szájba kerülő nikotin a szájüregben történő abszorpció révén közvetlenül a keringési rendszerbe jut. Azonban a nikotin nagyrésze ebben az esetben nem megfelelő rágás esetén a rágógumiban marad vagy nyelés követkéz• · · · · ·· · • ·· ·· · ··· • · · · · · · • « · ·«· · · · ········ · · · ··* .t - 5 tében nagyrésze elveszik. Ennek következtében ilyen esetben a szervezet számára a rágógumiból rendelkezésre álló nikotin menynyiség biológiailag alacsony, mennyisége átlagban csak 30-40%. Ezen túlmenően, a cigarettázással összehasonlítva a nikotin tartalmú rágógumi lassú és nem elég hatásos nikotin forrást jelent.
A másik, a kereskedelemben rendelkezésre álló nikotin helyettesítő terápiái eszközt jelentik a transzdermális nikotin tartalmú rendszerek. Ezek a nikotin tartalmú tapaszok alacsony és állandó nikotin vérszintet biztosítanak a felhasználóban és biztosítják a bél és máj által végzett elsődleges lebontási folyamat kikerülését a szervezeten való áthaladás során. A transzdermális nikotin tartalmú készítmények kialakíthatók olyan formává is, hogy magassabb, állandó értékű nikotin szintet biztosítsanak a vérben, azonban képtelenek a vérben nikotin szintjének csúcs kialakítására, vagy a vér nikotin koncentrációjának gyors növelésére. így a nikotin tartalmú rágógumi és a transzdermális nikotin tapasz egymással versengő termékek, amelyek állandó értékű nikotin szintetbiztosítanak a vérben, azonban az egyes dohányzó személyekben a cigarettázás iránti vágyat, mint tünetet nem csökkentik.
Az egyéb, a szakirodalomban javasolt vagy kereskedelemben kapható nikotint helyettesítő termékek a dohányzásról való leszoktatás terápiában nem tarthatnak számot érdeklődésre, mivel felhasználásuk nehézkes, továbbá a nikotin éhség szimptómát nem csökkentik vagy csak korlátozott mértékben csökkentik. Nikotingőzt adagolnak aeroszol formában a betegeknek, amely adagolás hasonló a hörgő asztma kezelésére szokásos aeroszol adagoláshoz és füstmentes cigarettát alkalmaznak, mint pl. a Favoi® néven • · • · · · · · ·· ·· · · ·· • · β · · · · • · «···· · · ·······♦ · ·· ··· * - 6 bejegyzett Advanced Tobacco Products termék. Bizonyos adatok azt mutatják azonban, hogy ezek a nikotin adagolás eljárások nem eredményeznek a betegeknél felhasználás után jelentős nikotin vérszintet. Ezen túlmenően, a nikotingőz termékek inhalálása irritáló hatású lehet a nyálkahártyára, és csak olyan betegek esetében alkalmazható, akik ezt tolerálják.
Egy másik füstmentes nikotin adagolási eljárás a száj nyálkahártya számára a dohányrágás, az orális tubákolás vagy a dohányt tartalmazó zacskó alkalmazása. A dohányt tartalmazó zacskó forma, amely elsősorban Skandináv országokban és az Amerikai Egyesült Államokban örvend nagy népszerűségnek, zacskóban őrölt dohányt tartalmaz és ezt a szájban kell tartani vagy szopogatni szükséges. Azonban, amint ez az 1. ábra adataiból kitűnik (cigaretta, nikotin tartalmú rágógumi és dohány zacskó koncentrációk a /Russell, M.A.H., Jarvis, M.J., és munkatársai Láncét 1985, 2 1370/ közlemény adatai szerint) a dohány zacskó alkalmazása a nikotin vérkoncentráció növelésére összehasonlíthatóbb a nikotin rágógumi által biztosított vérkoncentrációval, mint a cigaretta elszívásából eredő nikotin vérkoncentrációval; azaz ezt kb. 30 percen át kell használni, hogy elérjék a maximális kb.
ng/ml nikotin vérkoncentrációt, amely kisebb, mint a cigaretta elszívásából eredő nikotin koncentráció csúcsérték fele. Valószínűleg egyik oka annak, hogy a nikotin lassan abszorbeálódik a dohány zacskóból az, hogy a szájba a nikotin lassan bocsátódik ki ugyanolyan mértékben, mint ahogy a nikotin tartalmú rágógumiból; a másik lehetséges ok az, hogy a nikotin jelentős részét a beteg lenyeli, ennélfogva a kezelt betegben a gyomron és májon keresztüli, első nikotin áthaladás történik. Bármely fenti alkalmazás ·· ·· · ·· · • ·· ·· · ··· • · · · · · · • · ····· » · ········ · · · ··, esetében az orális nikotin formák arra alkalmasak csak, hogy alacsony állandó értékű nikotin vérkoncentrációt biztosítsanak, de nem alkalmasak arra, hogy a nikotin éhséget kielégítő csúcs nikotin koncentráció értéket biztosítsanak.
A szakirodalomban leírtak egyéb kapszula, tabletta és cukorka formákat nikotin orális adagolására. Például a WO 8803803 számú szabadalmi bejelentésben leírtak egy rágható kapszula formát, amely egy 0,1-10,0 mg nikotint tartalmazó folyadékot tartalmaz, továbbá az ízt és a diszperziót elősegítő segédanyagokkal van elegyítve. A kapszula formákat különféle pH értékeken állítják elő, hogy lehetővé tegyék a beteg számára, hogy az abszorpció sebességet a nikotin vonatkozásában megválassza és így ez a készítmény elősegítheti a dohányzásról való leszokást.
Egy másik, nikotin kapszula formát írt le M.E. Jarvik és munkatársai (Clin. Pharm. Ther. 1970, 11, 574-576) közleményében, amely alkalmas lenyelés után a dohányzásról való leszokást segítő anyagként történő alkalmazásra. Ezeket a kapszulákat a beteg egészben lenyeli és az elmélet szerint a bélen keresztüli abszorpció a nikotin esetében jelentős nikotin vérkoncentrácíót eredményezhet. A vizsgálatban kimutatták, hogy a betegeknél a kezelés után kismértékű, de azért jelentős cigarettaszám csökkenés volt a napi elszívott cigaretták vonatkozásában, azonban a nikotin vérkoncentrációra nem végeztek kvantitatív méréseket.
A szakirodalomban továbbá leírtak különféle tabletta formákat, amelyek alkalmasak nikotin adagolásra a szájba illetve az emésztőrendszerbe. A BE 899037 számú szabadalmi bejelentésben leírtak egy 0,1-5 mg nikotin tartalmú tabletta formát, amelyben a nikotin bázis vagy vízoldható só formában lehet jelen és ez a • · * - 8 tabletta a dohányzásról való leszokást segítő anyagként alkalmazható .
Wesner és Warburton (Psychopharmacology 1984, 82, 147-150;
és Psychopharmacology 1986, 89, 55-59) közleményeikben leírták a nikotin tabletták felhasználását olyan kísérletekben, amelyekben meghatározták a nikotin hatását a tanulás illetve az információ feldolgozás képességre. Az első kísérletben a nikotint dextróz tablettákhoz adagolták egy csepp tabasco szósz hozzáadásával, amely utóbbit azért alkalmazták, hogy a nikotin ízét elnyomják. A második kísérletben a nikotint magnézium-hidroxid tablettákhoz adagolták, abból az elvből kiindulva, hogy a száj alkálikus környezete gyorsítja illetve javítja a szájüregben történő abszorpciót. Ezekhez az utóbbi tablettákhoz is tabasco szószt adagoltak abból a célból, hogy a nikotin ízét elnyomják. A tabasco szószt az aktív hatóanyagot tartalmazó és a placebo tablettákban is alkalmazták. A betegek a tablettát 5 percen át a szájban tartották mielőtt lenyelték volna, abból a célból, hogy a szájbani nyálkahártyával való érintkezést maximális értéken tartsák.
Shaw (pl. a GB 2142822 számú és a 4,806,356 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben) leírt egy nikotin cukorka formát, amely inért töltőanyagból, kötőanyagból és/ /vagy tiszta nikotinból vagy nikotin tartalmú anyagból áll, és amelyet hideg préseléssel állított elő. A cukorkát a szájban kell tartani, amíg ez lassan feloldódik, és így a nikotint fokozatosan bocsátja ki a szájüregbe.
A WO 9109599 számú szabadalmi bejelentésben orális adagolásra alkalmas zárvány komplex nikotin terméket írtak le és egy ciklodextrin vegyületet alkalmaztak. A szabadalmi bejelentésben le• « • · • · ··«·· · · ··♦····· · ·· ·«·
- 9 írták különféle segédanyagok alkalmazását és a termék közvetlen préseléssel történő előállítási eljárását.
Az utóbbi években számos nikotin cukorkát írtak le és hoztak forgalomba, mint OTC termékeket, a nagy-britanniai piacon. A Phoenix Pharmaceuticals Resolutior^ cukorkája, amelyet Ernest Jackson forgalmaz 0,5 mg nikotint tartalmaz, továbbá antioxidáns A, C és E vitamint tartalmaz. A Stopper^S) cukorkák, amelyeket Charwell Pharmaceuticals Ltd. forgalmaz, 0,5 mg nikotint tartalmaznak és csokoládé, narancs vagy mentaízesítésű.
Mivel a nikotin fanyar és égetően csípős ízzel rendelkezik, az ilyen nikotin cukorkák jellemzően fő komponensként cukrot tartalmaznak. Azonban a dohányzásról való leszokás után a testtömeg gyarapodás jelentős oka annak, hogy a dohányzók visszaesnek. Egy utóbbi időben végzett vizsgálat során megvizsgálták, hogy a dohányzók, akik megpróbáltak leszokni a dohányzásról, miért estek vissza a dohányzás újrakezdésébe. Ezek okait kívánták értékelni. A kérdezett személyek 27%-a válaszolta, hogy a súlygyarapodás egy nagyon fontos vagy elég fontos oka volt, hogy ismét rászoktak a dohányzásra; a megkérdezettek 22%-a szerint a súlygyarapodás lehetősége az újra dohányzóvá válásuk jelentős oka volt. Lásd a The Health Benefits of Smoking Cessation: A Report of the Surgeon Generál, Executive Summary (1990) közleményt. Ebből eredően a cukor alakú nikotin tartalmú cukorka készítmények a dohányzásról való leszokási programban elfogadhatatlan azon dohányzók számára, akik tartanak a súlygyarapodástól .
A mai alkalmazott terápiák esetében igen nehéz a nikotin olyan formában biztosítani, amely a rendes dohányzás során ki·«·· ····
- 10 alakuló nikotin vérkoncentrációnak mimézisét biztosítja és amely megszűnteti a dohányzásról leszokó személyekben a nikotin iránti éhség tünetet és így nagyobb védelmet biztosít az ellen, hogy a dohányzó visszaessen. A jelen nikotin helyettesítő terápiák ezt a védelmet a dohányzásról leszokó személy számára nem biztosítják. Ebből eredően szükséges egy javított cukorka készítmény és alkalmazási eljárás kidolgozása, amely a szokásos ma alkalmazott nikotin adagolási formák és eljárások hátrányait kiküszöböli és ugyanakkor a nikotin adagolás hatásos eszköze.
A találmány tárgya nikotin tartalmú cukorka, amely tápértékkel nem rendelkező édesítőszereket tartalmaz, továbbá eljárás a dohányzásról való leszoktatási terápiában a nikotin éhség csökkentésére. Részletesebben, a találmány tárgya új eljárás a cigaretta elszívás hatására kialakuló nikotin vérkoncentráció mimézisére, azzal jellemezve, hogy a terápiás eljárásban nikotin cukorkákat alkalmazunk, amelyek előnyösen nikotint, valamely abszorbeáló alapanyagot és tápértékkel nem rendelkező édesítőszert, előnyösebben tápértékkel nem rendelkező édesítőszer keveréket tartalmaznak abból a célból, hogy a szájüreg nyálkahártya számára gyors nikotin kibocsátást biztosítsunk. A találmány szerinti nikotin cukorkákat úgy alakítjuk ki, hogy ezt a beteg a szájban tartja, szopogatja és így a nikotin a szájüregben felszabadul. Előnyös megvalósítás szerint a nikotin kibocsátás gyors és a maximális nikotin vérkoncentráció a cukorka adagolás után 2-30 percen belül kialakul.
A találmány szerinti cukorkák viszonylag alacsony dózisokat, előnyösen kisebb, mint 5 mg, legelőnyösebben 0,5-2,0 mg nikotint tartalmaznak. A találmány szerinti előnyös megvalósítási mód sze• · • · • · · · ♦ · · · · ········ · ·· ···
- 11 rint a nikotint mannitollal vagy β-ciklodextrinnel diszpergáljuk és a cukorka egy puffereit készítmény, amelynek pH értéke előnyösen 6-11 közötti és előnyösebben 7-9 közötti érték. Legelőnyösebben a találmány szerinti készítmény esetében a cukorka nem tápanyagértékű édesítőszerként xilitolt tartalmaz, amely ismerten nem karcinogén, továbbá arnmónium-glycyrrhizinate édesítőszert tartalmaz.
Az ábrák rövid leírása
1. ábra: Az ábrán bemutatjuk a nikotin vérplazma koncentrációt nanogramm (ng)/milliliter (ml) értékben, amely cigaretta, dohány zacskó vagy nikotin tartalmú rágógumi alkalmazása esetében kialakul és ezt az idő függvényében (perc) ábrázoljuk.
2. ábra: A három különféle cukorka készítmény dezintegrálódási/oldódási profilja (oldott tömeg%), amelyek mindegyike 1 mg nikotint tartalmaz és ezt az idő függvényében ábrázoljuk (perc).
Előnyös megvalósítási mód leírása
Claims (1)
- Hacsak másképp nem jelezzük, az alábbi elnevezéseket alkalmazzuk a leírásban illetve a szabadalmi igénypontokban.Szájüregbe történő adagolás elnevezés alatt bármely olyan rendszert vagy eszközt értünk, amely beteg számára hatóanyag orális adagolására alkalmas úgy, hogy ezt a készítményt a szájban kell tartani és arra alkalmas, hogy a hatóanyag a szájüregbeni nyálkahártyán keresztül jusson a beteg testébe. Az elnevezésbe nem limitáltan beleértjük a cukorka, kapszula és tabletta formákat .• · · · · • ·· · ···· ± ζ.Az eszenciális olaj elnevezés alatt természetes olajokat értünk, amelyek adott megkülönböztető illatúak; bizonyos aromás növények mirigyei választják ki és fő komponensük terpén. Ilyen eszenciális olajok pl. nem limitáltan a citromolaj, a virágolajok (pl. a rózsa- és a jázminolaj) és a szegfűszeg-olaj.A nikotin elnevezés alatt nikotin szabad bázist értünk, amely pl. az (I) képletú vegyület.A nikotin só elnevezés alatt bármely mono- vagy bisz-, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót vagy fémsót értünk, amelyet nikotinból képeztünk.Nikotin cukorka elnevezés alatt bármely cukorka, kapszula vagy tabletta vagy egyéb formát értünk, amely alkalmas a nikotin szájüregbe történő adagolására.Tápérték nélküli édesítőszer elnevezés alatt szintetikus vagy természetes anyagokat értünk, amelyeknek édesség érzése magasabb, mint a szukrózé és amelyek pl. csökkent kariogenecitássál rendelkeznek, alkalmasak diabetesben szenvedő betegek számára történő adagolásra vagy a cukrokkal összehasonlítva csökkentett kalória tartalmúak.A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók elnevezés alatt olyan sókat értünk, amelyek megőrzik a biológiai hatásosságot és jellemzőket a szabad bázissal összehasonlítva, ugyanakkor biológiailag káros vagy egyéb káros hatással nem rendelkeznek és amelyeket szervetlen savakkal, mint pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, továbbá szerves savakkal, mint pl. ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, piruvinsavval, oxálsavval, almasavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársav13 • ·♦ val, borkósavval, citromsavval, benzoesavval, fahéj savval, mandulasavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szalicilsavval és hasonló savakkal képezhetünk. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat leírták a Bundgaard, H., ed., (1985) Design of Prodrugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam közleményben.A gyógyszerészetileg elfogadható fémsó elnevezés alatt olyan sókat értünk, amelyek a szabad bázis forma biológiai hatásosságát megőrzik, továbbá biológiailag vagy egyébként nem káros hatásúak és amelyeket képezhetünk pl. alkálifém ionokkal, mint pl. nátrium vagy kálium ionnal; alkáli földfém ionokkal, mint pl. kálcium és magnézium ionnal; és egyéb fémionokkal, mint pl. cink ionnal.II. A cukorkaA találmány tárgya cukorka, amely alkalmazható beteg számára történő nikotin adagolásra, amely esetben a dohányzásról való leszoktatási terápiában a beteg nikotin éhség szimptómáját csökkentjük, továbbá eljárás ilyen célra nikotin cukorkák alkalmazására, amely történhet - korlátozás nélkül - az alább leírt foganatosítási móddal és eljárásokkal. A találmány szerinti nikotin cukorka lehet bármely cukorka, tabletta vagy kapszula forma, amely nikotint bocsát ki a szájüregbe, azzal jellemezve, hogy a nikotin valamely abszorbeáló hordozóanyagban diszpergált és ezen túlmenően a készítmény tápérték nélküli édesítőszert tartal14·..· ·· ....A. NikotinA nikotin heterociklusos vegyület, amely szabad bázis vagy só formában létezhet. A szabad bázis forma nagyon illékony és a nyálkahártya membránon keresztül, valamint az intakt bőrön át könnyen abszorbeálódik. A nikotin szabad bázist tartalmazó termékekkel kapcsolatos elsődleges probléma a nikotin illékonyságából, továbbá a nikotin csípősen égető ízéből illetve a nyálkahártya membránokra kifejtett irritáló hatásából ered, továbbá abból, hogy oxigén jelenlétében a nikotin bomlik. Korábban ezeket a problémákat csökkentették, részben azzal, hogy a nikotinból sót képeztek, amely lehet pl. savaddíciós só vagy fémsó.Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti cukorkák akár szabad bázis, akár gyógyszerészetileg elfogadható só formájú nikotinból illetve ezek bármely kombinációjából is készíthetők. A bemutatott foganatosítási mód esetében pl. nikotint, azaz szabad bázis formájú nikotint alkalmazunk.Függetlenül az alkalmazott formulálástól, a cukorka viszonylag alacsony nikotin dózist tartalmaz, amely előnyösen 0,5-5 mg közötti, előnyösebben 0,5-2,0 mg közötti, abból a célból, hogy az intakt cukor lenyeléséből eredő véletlenszerű dózis túladagolást elkerüljük. A magas dózis nem szükséges, ugyanis a nikotin cukorka alkalmazásának célja egy átmeneti nikotin vérkoncentráció csúcsérték szolgáltatása.B. Az abszorbeáló hordozóanyagA találmány szerinti készítményekben illetve az alkalmazott eljárásokban a nikotint abszorbeáló hordozóanyagban diszpergáljuk. Az abszorbeáló hordozóanyagok gyógyszerészetileg elfogadha15 ·· ··· ·· · • · · ·· · ··· • · · · · · · • · ····· · · ········ « ·· ···
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/097,962 US5549906A (en) | 1993-07-26 | 1993-07-26 | Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9503856D0 HU9503856D0 (en) | 1996-02-28 |
HUT74920A true HUT74920A (en) | 1997-03-28 |
Family
ID=22265948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9503856A HUT74920A (en) | 1993-07-26 | 1994-07-20 | Improved nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5549906A (hu) |
EP (2) | EP0707478B1 (hu) |
JP (2) | JPH09505553A (hu) |
KR (1) | KR100341340B1 (hu) |
CN (1) | CN1109542C (hu) |
AT (1) | ATE515257T1 (hu) |
AU (1) | AU691826B2 (hu) |
CA (1) | CA2166394C (hu) |
DK (1) | DK0707478T3 (hu) |
ES (1) | ES2369060T3 (hu) |
FI (1) | FI960324A (hu) |
HU (1) | HUT74920A (hu) |
NO (1) | NO960313L (hu) |
NZ (1) | NZ269670A (hu) |
PL (1) | PL175988B1 (hu) |
PT (1) | PT707478E (hu) |
RU (2) | RU2153338C2 (hu) |
UA (1) | UA41369C2 (hu) |
WO (1) | WO1995003050A2 (hu) |
Families Citing this family (193)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5525351A (en) * | 1989-11-07 | 1996-06-11 | Dam; Anders | Nicotine containing stimulant unit |
US5549906A (en) | 1993-07-26 | 1996-08-27 | Pharmacia Ab | Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation |
US5889028A (en) * | 1996-02-09 | 1999-03-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease |
RU2192245C2 (ru) | 1996-05-13 | 2002-11-10 | Новартис Консьюмер Хелс С.А. | Трансбуккальная система доставки |
FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
US5760049A (en) * | 1997-02-21 | 1998-06-02 | Synapse Pharmaceuticals International, Inc. | Method for controlling tobacco use and alleviating withdrawal symptoms due to cessation of tobacco use |
US6166032A (en) * | 1997-02-07 | 2000-12-26 | Synapse Pharmaceuticals International, Inc. | Method for controlling tobacco use and alleviating withdrawal symptoms due to cessation of tobacco use |
JP3236249B2 (ja) | 1997-09-03 | 2001-12-10 | 廣次 野原 | 油水エマルジョン燃料 |
US6908631B1 (en) | 1997-12-01 | 2005-06-21 | Nicogen, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods dependent on CYP2A enzymes |
US6211194B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-04-03 | Duke University | Solution containing nicotine |
US6268386B1 (en) * | 1998-06-25 | 2001-07-31 | Marshall Anlauf Thompson | Nicotine beverage |
US6358060B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-03-19 | Jsr Llc | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief |
US6344222B1 (en) | 1998-09-03 | 2002-02-05 | Jsr Llc | Medicated chewing gum delivery system for nicotine |
US6224897B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-05-01 | Novartis Consumer Health S.A. | Methods to abate the use of tobacco by humans |
SE9803986D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compositions |
US6242473B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-06-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
US6248760B1 (en) * | 1999-04-14 | 2001-06-19 | Paul C Wilhelmsen | Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration |
US6409991B1 (en) * | 1999-12-15 | 2002-06-25 | Mark Reynolds | Treatment and system for nicotine withdrawal |
US6749882B2 (en) * | 2000-05-17 | 2004-06-15 | Stephen Fortune, Jr. | Coffee having a nicotine composition dissolved therein |
WO2001089476A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Npd Llc | Chewing gums, lozenges, candies, tablets, liquids, and sprays for efficient delivery of medications and dietary supplements |
KR100381622B1 (ko) * | 2000-08-30 | 2003-04-26 | 디디에스텍주식회사 | 자극성을 줄인 염기성 약물의 구강 투여 조성물 |
CA2440713A1 (en) * | 2001-03-26 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Nicotine-containing oral dosage form |
NZ530439A (en) * | 2001-04-20 | 2004-11-26 | Lavipharm Lab Inc | Intraoral delivery of nicotine for smoking cessation |
US20040020503A1 (en) * | 2001-05-01 | 2004-02-05 | Williams Jonnie R. | Smokeless tobacco product |
US6668839B2 (en) | 2001-05-01 | 2003-12-30 | Jonnie R. Williams | Smokeless tobacco product |
AP1510A (en) * | 2001-05-01 | 2005-12-17 | Jonnie R Williams | Smokeless tobacco product. |
SE0102197D0 (sv) * | 2001-06-20 | 2001-06-20 | Pharmacia Ab | New product and use and manufacture thereof |
SE521512C2 (sv) * | 2001-06-25 | 2003-11-11 | Niconovum Ab | Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla |
SE0103211D0 (sv) * | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Pharmacia Ab | New formulations and use thereof |
SE0103210D0 (sv) * | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Pharmacia Ab | New formulations and use thereof |
US20030119879A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-06-26 | Thomas Landh | Nicotine and chocolate compositions |
US20030087937A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-05-08 | Nils-Olof Lindberg | Nicotine and cocoa powder compositions |
JP2005510501A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-04-21 | マキシム ファーマシューティカルス,インコーポレイテッド | 肝臓疾患治療へのヒスタミンの使用 |
US20030111088A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-06-19 | Addiction Therapies, Inc. | Device and method for treating combination dependencies |
WO2003039418A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-05-15 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the treatment of infectious diseases |
US20030108592A1 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-12 | Thompson Marshall Anlauf | Method of producing a nicotine composition |
US20100160376A1 (en) * | 2001-12-10 | 2010-06-24 | Marshall Anlauf Thompson | Nicotine-alternative compositions and methods of producing such compositions |
US20060204598A1 (en) * | 2001-12-10 | 2006-09-14 | Thompson Marshall A | Nicotine-alternative compositions and methods of producing such compositions |
US20050131031A1 (en) * | 2001-12-10 | 2005-06-16 | Thompson Marshall A. | Method of producing a nicotine composition |
US20030159702A1 (en) * | 2002-01-21 | 2003-08-28 | Lindell Katarina E.A. | Formulation and use manufacture thereof |
US20030171408A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-11 | Caplan Jay L. | Therapeutic method of delivering a medicament to avoid irritating effects on membranes of user |
US20040101543A1 (en) * | 2002-03-22 | 2004-05-27 | John Liu | Nicotine-containing oral dosage form |
US7767698B2 (en) * | 2002-06-03 | 2010-08-03 | Mcneil Ab | Formulation and use thereof |
CA2733212C (en) * | 2002-08-22 | 2014-01-07 | Nutrition 21, Inc. | Arginine silicate inositol complex and use thereof |
US20040052851A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-18 | Graff Allan H. | Modified release oral dosage form |
KR100443722B1 (ko) * | 2002-09-26 | 2004-08-09 | 이용원 | 니코틴을 함유한 하드츄잉캔디 및 그의 제조방법 |
WO2004041283A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Recovery Pharmaceuticals, Inc. | Device and method for treating combination dependencies |
US20040115244A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Holgate Eric Jamison | Methods and compositions for nicotine replacement therapy |
WO2004056363A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Niconovum Ab | A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material |
US9498454B2 (en) | 2003-02-24 | 2016-11-22 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal drug delivery system |
US9358296B2 (en) | 2003-02-24 | 2016-06-07 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal drug delivery system |
US10172810B2 (en) | 2003-02-24 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Productions, Inc. | Transmucosal ketamine delivery composition |
US8992974B2 (en) * | 2003-02-24 | 2015-03-31 | Pharmaceuticals Productions, Inc. | Transmucosal drug delivery system |
US9254294B2 (en) | 2003-02-24 | 2016-02-09 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal hormone delivery system |
US20040180110A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-16 | Atul Mistry | Chewing gum and confectionery compositions containing an endothermic agent |
US20070130132A1 (en) * | 2003-06-30 | 2007-06-07 | Business Objects | Apparatus and method for personalized data delivery |
US20050045197A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-03 | Gelder Steven K. | Multiple drug delivery system & method |
GB0320854D0 (en) | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Arrow No 7 Ltd | Buccal drug delivery |
US20050123502A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-06-09 | Chan Shing Y. | Nicotine containing oral compositions |
US8627828B2 (en) | 2003-11-07 | 2014-01-14 | U.S. Smokeless Tobacco Company Llc | Tobacco compositions |
WO2005046363A2 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco compositions |
WO2005060960A2 (en) * | 2003-12-11 | 2005-07-07 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Use of histamine to treat bone disease |
US20050234024A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-20 | Clarke David E | Materials and methods for the treatment of ulcerative colitis |
CN1332666C (zh) * | 2004-05-26 | 2007-08-22 | 中国科学院生物物理研究所 | 一种抗老年痴呆症复合制剂 |
CN1332667C (zh) * | 2004-05-26 | 2007-08-22 | 中国科学院生物物理研究所 | 一种抗帕金森症(pd)复合制剂 |
US20060002913A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Gehlsen Kurt R | Use of histamine and related compounds to treat disorders affecting muscle function |
DE602005015446D1 (de) * | 2004-06-29 | 2009-08-27 | Fertin Pharma As | Tabakalkaloid freisetzendes kaugummi |
AU2005284908B2 (en) | 2004-09-13 | 2011-12-08 | Morningside Venture Investments Limited | Biosynchronous transdermal drug delivery |
US8252321B2 (en) | 2004-09-13 | 2012-08-28 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like |
US7766018B2 (en) * | 2004-09-30 | 2010-08-03 | Smoke-Break, Inc. | Device and composition for reducing the incidence of tobacco smoking |
JP2008528028A (ja) * | 2005-01-27 | 2008-07-31 | マーシャル アンラーフ トンプソン | ニコチン組成物の製造方法 |
US9044049B2 (en) * | 2005-04-29 | 2015-06-02 | Philip Morris Usa Inc. | Tobacco pouch product |
EP1909603B1 (en) * | 2005-04-29 | 2009-10-21 | Philip Morris Products S.A. | Tobacco pouch product |
WO2006127748A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | President & Fellows Of Harvard College | Use of huperzine for disorders |
CN101262786B (zh) * | 2005-05-25 | 2015-04-08 | 美国无烟烟草有限责任公司 | 烟草组合物 |
NZ565765A (en) * | 2005-08-02 | 2010-01-29 | Baxter Int | Multiple chamber container |
US8685478B2 (en) | 2005-11-21 | 2014-04-01 | Philip Morris Usa Inc. | Flavor pouch |
US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
US20070267033A1 (en) * | 2006-02-09 | 2007-11-22 | Philip Morris Usa Inc. | Gamma cyclodextrin flavoring-release additives |
AU2007224585A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Niconovum Ab | Chewing gum compositions providing rapid release of nicotine |
CA2646942C (en) | 2006-03-16 | 2014-07-29 | Niconovum Ab | Improved snuff composition |
US20070297991A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Minu, L.L.C. | Neural conduit agent dissemination for smoking cessation and other applications |
US8642016B2 (en) * | 2006-07-21 | 2014-02-04 | Jsrnti, Llc | Medicinal delivery system, and related methods |
US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
CA2670886A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Cima Labs Inc. | Oral transmucosal nicotine dosage form |
US20090214442A1 (en) * | 2006-12-01 | 2009-08-27 | Cephalon, Inc. | Oral Transmucosal Nicotine Dosage Form |
EP2114414B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-11-06 | Trustees Of Tufts College | Synthetic lipophilic inositol glycans for treatment of cancer and glucose-metabolism disorders |
US8616221B2 (en) | 2007-02-28 | 2013-12-31 | Philip Morris Usa Inc. | Oral pouch product with flavored wrapper |
US20080230078A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Oby George Tolman | Method of smoking cessation |
CN103977003A (zh) * | 2007-04-02 | 2014-08-13 | 帕金森氏病研究院 | 用于降低治疗的副作用的方法和组合物 |
US9888712B2 (en) * | 2007-06-08 | 2018-02-13 | Philip Morris Usa Inc. | Oral pouch products including a liner and tobacco beads |
WO2009010881A2 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Philip Morris Products S.A. | Oral pouch products with immobilized flavorant particles |
WO2009010876A2 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Philip Morris Products S.A. | Oral pouch product having soft edge and method of making |
US8119173B2 (en) * | 2007-07-16 | 2012-02-21 | Philip Morris Usa Inc. | Method of flavor encapsulation through the use of a drum coater |
US8424541B2 (en) | 2007-07-16 | 2013-04-23 | Philip Morris Usa Inc. | Tobacco-free oral flavor delivery pouch product |
US20090081291A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Gin Jerry B | Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User |
US20090081294A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Gin Jerry B | Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity |
RU2449717C2 (ru) * | 2007-12-21 | 2012-05-10 | Свидиш Мэтч Норт Юроп Аб | Табачный или нетабачный продукт, содержащий карбонат магния |
CL2009001025A1 (es) * | 2008-05-01 | 2010-09-24 | Smithkline Beecham Corp | Composicion de pastilla para chupar que comprende: a) un granulo patron con al menos: un agente tampon alcalino, un modificador de la disolucion y una carga, b) un principio activo de nicotina definido extragranular y al menos un agente tampon alcalino; procedimiento de preparacion; util para eliminar o reducir el uso de tabaco. |
JP5587298B2 (ja) | 2008-05-21 | 2014-09-10 | ノバルティス アーゲー | ニコチンおよび緩衝剤を含む打錠可能なチューインガム |
US9700525B2 (en) | 2008-08-20 | 2017-07-11 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural & Mechanical College | Continuous local slow-release of therapeutics for head and neck problems and upper aerodigestive disorders |
US20100055050A1 (en) * | 2008-08-30 | 2010-03-04 | Kathleen Moore | Nicotine chewing gum on a stick |
EP2328584A4 (en) * | 2008-09-04 | 2012-01-18 | Harvard College | TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS USING HUPERZINE |
US8377215B2 (en) | 2008-12-18 | 2013-02-19 | Philip Morris Usa Inc. | Moist botanical pouch processing |
EP2213181A1 (en) * | 2009-01-28 | 2010-08-04 | Philip Morris Products S.A. | Smokeless dissolvable compressed tobacco product |
US8863755B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-10-21 | Philip Morris Usa Inc. | Controlled flavor release tobacco pouch products and methods of making |
US20110038915A1 (en) * | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Eduardo Jose Gonzalez | Chewing Gum Formula for Enhancing Psycho-Spirituality |
US8747562B2 (en) | 2009-10-09 | 2014-06-10 | Philip Morris Usa Inc. | Tobacco-free pouched product containing flavor beads providing immediate and long lasting flavor release |
DK2515918T3 (en) * | 2009-12-21 | 2015-01-12 | Rcp Dev Inc | SMOKING SUGAR TABLET CONTAINING TOBACCO ALKALOID AND SILVER SALT |
US20110186062A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Carra Leah Hood | Smoking risk reduction/reduction to quit/cessation aid |
CN102770138B (zh) * | 2010-02-18 | 2015-12-09 | J·V·达卡 | 含有尼古丁的软凝胶锭剂 |
US20110268809A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Paul Andrew Brinkley | Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions |
US20110274628A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Borschke August J | Nicotine-containing pharmaceutical compositions |
UA112974C2 (uk) | 2010-09-16 | 2016-11-25 | Джеі. Бі. Кемікалс Енд Фармасьютікалс Лімітид | Нікотиновмісна композиція (варіанти) |
US20130017259A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-17 | The Parkinson's Institute | Compositions and Methods for Treatment of Symptoms in Parkinson's Disease Patients |
BR112013032558B1 (pt) | 2011-09-06 | 2021-01-12 | British American Tobacco (Investments) Limited | aparelho para aquecer material fumável |
US9629392B2 (en) | 2011-09-22 | 2017-04-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US9474303B2 (en) | 2011-09-22 | 2016-10-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US20130078307A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Niconovum Usa, Inc. | Nicotine-containing pharmaceutical composition |
US9084439B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-07-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US9907748B2 (en) | 2011-10-21 | 2018-03-06 | Niconovum Usa, Inc. | Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions |
US20130177646A1 (en) * | 2012-01-05 | 2013-07-11 | Mcneil Ab | Solid Nicotine-Comprising Dosage Form with Reduced Organoleptic Disturbance |
US9763928B2 (en) | 2012-02-10 | 2017-09-19 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition |
US9044035B2 (en) | 2012-04-17 | 2015-06-02 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Remelted ingestible products |
US9456916B2 (en) | 2013-03-12 | 2016-10-04 | Medibotics Llc | Device for selectively reducing absorption of unhealthy food |
GB201217067D0 (en) | 2012-09-25 | 2012-11-07 | British American Tobacco Co | Heating smokable material |
GB201302485D0 (en) | 2013-02-13 | 2013-03-27 | British American Tobacco Co | Tobacco Treatment |
US20140255452A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-11 | Niconovum Usa, Inc. | Method and apparatus for differentiating oral pouch products |
US9067070B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-06-30 | Medibotics Llc | Dysgeusia-inducing neurostimulation for modifying consumption of a selected nutrient type |
US9011365B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-04-21 | Medibotics Llc | Adjustable gastrointestinal bifurcation (AGB) for reduced absorption of unhealthy food |
AR096223A1 (es) | 2013-05-10 | 2015-12-16 | Glaxosmithkline Llc | Pastilla de nicotina para administración oral |
GB201311620D0 (en) | 2013-06-28 | 2013-08-14 | British American Tobacco Co | Devices Comprising a Heat Source Material and Activation Chambers for the Same |
JP5730355B2 (ja) * | 2013-07-24 | 2015-06-10 | 学校法人近畿大学 | Cyp2a13阻害剤 |
GB201314917D0 (en) | 2013-08-21 | 2013-10-02 | British American Tobacco Co | Treated Tobacco and processes for preparing the same, Devices including the same and uses thereof |
US11503853B2 (en) * | 2013-09-09 | 2022-11-22 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco composition incorporating a botanical material |
US9999243B2 (en) * | 2013-10-03 | 2018-06-19 | Altria Client Services Llc | Exhausted tobacco lozenge |
US10244786B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-04-02 | Altria Client Services Llc | Tobacco lozenge |
US10105320B2 (en) | 2013-10-03 | 2018-10-23 | Altria Client Services | Soluble fiber lozenge |
US10357054B2 (en) | 2013-10-16 | 2019-07-23 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco pastille |
US20150174079A1 (en) * | 2013-12-24 | 2015-06-25 | Food for Health International, LLC | Lozenges with silver nanoparticles |
WO2015183801A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes |
GB201500582D0 (en) | 2015-01-14 | 2015-02-25 | British American Tobacco Co | Apparatus for heating or cooling a material contained therein |
GB2535427A (en) | 2014-11-07 | 2016-08-24 | Nicoventures Holdings Ltd | Solution |
CA2974324A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Zita S. Netzel | Drug delivery methods and systems |
US10679516B2 (en) | 2015-03-12 | 2020-06-09 | Morningside Venture Investments Limited | Craving input and support system |
US11191735B2 (en) | 2015-03-13 | 2021-12-07 | Nutrition 21, Llc | Arginine silicate for periodontal disease |
US10881133B2 (en) | 2015-04-16 | 2021-01-05 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived cellulosic sugar |
US20170055584A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-02 | British American Tobacco (Investments) Limited | Article for use with apparatus for heating smokable material |
US11924930B2 (en) | 2015-08-31 | 2024-03-05 | Nicoventures Trading Limited | Article for use with apparatus for heating smokable material |
US20170055575A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-02 | British American Tobacco (Investments) Limited | Material for use with apparatus for heating smokable material |
US10869497B2 (en) | 2015-09-08 | 2020-12-22 | R.J. Reynolds Tobacco Company | High-pressure cold pasteurization of tobacco material |
US20170119046A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | British American Tobacco (Investments) Limited | Apparatus for Heating Smokable Material |
US20170119047A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | British American Tobacco (Investments) Limited | Article for Use with Apparatus for Heating Smokable Material |
US20170135969A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Jds Therapeutics, Llc | Topical arginine-silicate-inositol for wound healing |
DK3379952T3 (da) | 2015-11-25 | 2024-01-08 | Reynolds Tobacco Co R | Nikotinsalte, co-krystaller og salt-co-krystalkomplekser |
US10532046B2 (en) | 2015-12-03 | 2020-01-14 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-phase delivery compositions and products incorporating such compositions |
US11612183B2 (en) | 2015-12-10 | 2023-03-28 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Protein-enriched tobacco composition |
US20170165252A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Niconovum Usa Inc. | Protein-enriched therapeutic composition |
CA2916077C (en) * | 2015-12-22 | 2023-06-20 | Euro-Pharm International Canada Inc. | Nicotine-containing solid oral formulations and uses thereof |
US10499684B2 (en) | 2016-01-28 | 2019-12-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived flavorants |
US11154087B2 (en) | 2016-02-02 | 2021-10-26 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Method for preparing flavorful compounds isolated from black liquor and products incorporating the flavorful compounds |
EP3506895A4 (en) | 2016-09-01 | 2020-04-15 | JDS Therapeutics, LLC | MAGNESIUM BIOTINATE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
US11285306B2 (en) | 2017-01-06 | 2022-03-29 | Morningside Venture Investments Limited | Transdermal drug delivery devices and methods |
US11091446B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-08-17 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Methods of selectively forming substituted pyrazines |
EP3634387B1 (en) | 2017-05-22 | 2024-01-17 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Lozenge dosage form |
EP3681865A1 (en) | 2017-09-05 | 2020-07-22 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes |
CN108323791B (zh) * | 2018-01-03 | 2021-02-12 | 云南中烟工业有限责任公司 | 一种尼古丁-氧化锌复合物、其制备方法及包含其的烟草制品 |
US20190307082A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Oriental tobacco production methods |
AU2019279884A1 (en) | 2018-05-29 | 2020-12-10 | Morningside Venture Investments Limited | Drug delivery methods and systems |
CN112384504A (zh) | 2018-06-15 | 2021-02-19 | R.J.雷诺兹烟草公司 | 烟碱的纯化 |
CA3118583C (en) | 2018-11-02 | 2024-05-14 | Nutrition 21, Llc | Compositions containing inositol-stabilized arginine silicate complexes and inositol for improving cognitive function in video gamers |
LU101519B1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-07 | Herrera Arturo Solis | (S)-3-[1-MethyIpyrrolidin-2-yl]pyridine, analogues thereof, precursors thereof, or its derivatives, for the use as a pharmaceutical in form of a solid substance and a tablet |
WO2021116865A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Nicoventures Trading Limited | Agents for oral composition |
WO2021116855A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Nicoventures Trading Limited | Oral compositions and methods of manufacture |
GB2613672A (en) | 2019-12-16 | 2023-06-14 | Nutrition 21 Llc | Methods of production of aginine-silicate complexes |
EP4304568A1 (en) | 2021-03-09 | 2024-01-17 | Nicoventures Trading Limited | Oral products and methods of manufacture |
US20220354785A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-11-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral lozenge products |
BR112023023129A2 (pt) | 2021-05-06 | 2024-02-06 | Nicoventures Trading Ltd | Composições orais e métodos relacionados para reduzir a irritação da garganta |
CA3233375A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Michael Zawadzki | Oral product with a basic amine and an ion pairing agent |
WO2023084499A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-19 | Nicoventures Trading Limited | Products with enhanced sensory characteristics |
WO2023248187A1 (en) | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Nicoventures Trading Limited | Oral composition comprising a receptor modulator |
WO2024074843A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
WO2024074842A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
GB202214803D0 (en) | 2022-10-07 | 2022-11-23 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
WO2024074839A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
GB202214771D0 (en) | 2022-10-07 | 2022-11-23 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
GB202214775D0 (en) | 2022-10-07 | 2022-11-23 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
WO2024095163A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral composition comprising encapsulated ph adjusting agent |
WO2024097549A1 (en) * | 2022-11-03 | 2024-05-10 | Nic Nac Naturals, Llc | Composition and method for controlled human nicotine absorption without ph adjusters |
GB202216465D0 (en) | 2022-11-04 | 2022-12-21 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
WO2024095011A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
CN116268530A (zh) * | 2023-04-12 | 2023-06-23 | 东莞市吉纯生物技术有限公司 | 一种包含ph调节剂包合物的尼古丁***制品及其制备方法 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3282706A (en) | 1964-11-23 | 1966-11-01 | Macandrews & Forbes Company | Sucrose-ammoniated glycyrrhizin sweetening agent |
US3717711A (en) * | 1970-06-22 | 1973-02-20 | Hoffmann La Roche | Reducing fatty acid synthesis with a diet containing xylitol |
US3901248A (en) | 1970-07-22 | 1975-08-26 | Leo Ab | Chewable smoking substitute composition |
US3877468A (en) | 1970-07-22 | 1975-04-15 | Leo Ab | Chewable tobacco substitute composition |
US3845217A (en) | 1972-11-16 | 1974-10-29 | Helsingborg L Ab | Buffered smoking substitute compositions |
US4254154A (en) | 1978-10-30 | 1981-03-03 | Cumberland Packing Corp. | Dipeptide sweetener compositions |
US4317837A (en) | 1980-11-25 | 1982-03-02 | Life Savers, Inc. | Tobacco-flavored chewing gum |
GB2142822B (en) * | 1983-06-29 | 1987-02-11 | Alec Stanley Walter Shaw | Nicotine lozenges |
GB8317576D0 (en) * | 1983-06-29 | 1983-08-03 | Shaw A S W | Consumer tobacco products |
US5092352A (en) | 1983-12-14 | 1992-03-03 | American Brands, Inc. | Chewing tobacco product |
BE899037A (fr) * | 1984-02-29 | 1984-06-18 | Trenker Ady | Composition a sucer permettant de cesser de fumer |
US4767808A (en) * | 1984-10-05 | 1988-08-30 | Hercon Laboratories Corporation | Article useful for administration of pharmacologically-active substances transdermally, orally, or by means of implant |
DE3506406A1 (de) * | 1985-02-23 | 1986-08-28 | Hans-Josef 5600 Wuppertal Stromberg | Vorrichtung zur entwoehnung von ess-, trink-, rauch- und/oder suchtgewohnheiten |
US5016652A (en) * | 1985-04-25 | 1991-05-21 | The Regents Of The University Of California | Method and apparatus for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking |
US4953572A (en) * | 1985-04-25 | 1990-09-04 | Rose Jed E | Method and apparatus for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking |
US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
US4800903A (en) * | 1985-05-24 | 1989-01-31 | Ray Jon P | Nicotine dispenser with polymeric reservoir of nicotine |
US4753800A (en) * | 1985-10-04 | 1988-06-28 | Warner-Lambert Company | Medicament adsorbates and their preparation |
US5055478A (en) * | 1986-06-19 | 1991-10-08 | Cooper Thomas M | Method for stopping smoking |
DE3639418A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-06-09 | Forschungsgesellschaft Rauchen | Nikotinhaltiges mittel |
CA1273878A (en) * | 1987-01-15 | 1990-09-11 | Richard Philip Moody | Nicotine-containing preparation for transdermal administration |
IL86170A (en) * | 1987-05-01 | 1992-12-01 | Elan Transdermal Ltd | Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration |
US4837027A (en) * | 1987-11-09 | 1989-06-06 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
US5174989A (en) * | 1987-11-25 | 1992-12-29 | Shiseido Company Ltd. | Oral composition |
US5004601A (en) * | 1988-10-14 | 1991-04-02 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US5135752A (en) * | 1988-10-14 | 1992-08-04 | Zetachron, Inc. | Buccal dosage form |
US5139790A (en) * | 1988-10-14 | 1992-08-18 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US5013716A (en) | 1988-10-28 | 1991-05-07 | Warner-Lambert Company | Unpleasant taste masking compositions and methods for preparing same |
GB8828468D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Stoppers Co Ltd | Nicotine containing lozenge |
IE62662B1 (en) * | 1989-01-06 | 1995-02-22 | Elan Corp Plc | Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment |
US4908213A (en) * | 1989-02-21 | 1990-03-13 | Schering Corporation | Transdermal delivery of nicotine |
GB2230439A (en) * | 1989-04-20 | 1990-10-24 | Alec Stanley Walter Shaw | Nicotine lozenges |
DK365389D0 (da) * | 1989-07-24 | 1989-07-24 | Fertin Lab As | Antifungalt tyggegummipraeparat |
JP2918331B2 (ja) * | 1989-08-25 | 1999-07-12 | バイオグラン ラボラトリーズ リミテッド | 薬剤混合物、およびそれを使用するための装置 |
SE8904295D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Smoking substitute |
US5077104A (en) | 1989-12-21 | 1991-12-31 | Alza Corporation | Nicotine packaging materials |
US5156845A (en) * | 1990-05-04 | 1992-10-20 | Colgate-Palmolive Company | Dry mouth lozenge |
US5135753A (en) * | 1991-03-12 | 1992-08-04 | Pharmetrix Corporation | Method and therapeutic system for smoking cessation |
GB9111224D0 (en) * | 1991-05-24 | 1991-07-17 | Charwell Consumer Prod | Smoking substitute preparation |
FR2685205A1 (fr) | 1991-12-23 | 1993-06-25 | Ardeval Laboratoires | Composition a base de plantes sous forme solide, son procede de preparation et ses applications. |
US5549906A (en) | 1993-07-26 | 1996-08-27 | Pharmacia Ab | Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation |
US5362496A (en) * | 1993-08-04 | 1994-11-08 | Pharmetrix Corporation | Method and therapeutic system for smoking cessation |
-
1993
- 1993-07-26 US US08/097,962 patent/US5549906A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-20 RU RU96103652/14A patent/RU2153338C2/ru active IP Right Maintenance
- 1994-07-20 WO PCT/US1994/008160 patent/WO1995003050A2/en active Application Filing
- 1994-07-20 PT PT94923977T patent/PT707478E/pt unknown
- 1994-07-20 AU AU74006/94A patent/AU691826B2/en not_active Expired
- 1994-07-20 KR KR1019960700312A patent/KR100341340B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-20 CN CN94192886A patent/CN1109542C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-20 CA CA002166394A patent/CA2166394C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-20 PL PL94312719A patent/PL175988B1/pl unknown
- 1994-07-20 HU HU9503856A patent/HUT74920A/hu unknown
- 1994-07-20 AT AT94923977T patent/ATE515257T1/de active
- 1994-07-20 DK DK94923977.6T patent/DK0707478T3/da active
- 1994-07-20 EP EP94923977A patent/EP0707478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-20 EP EP05077781.2A patent/EP1666030B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-20 JP JP7505279A patent/JPH09505553A/ja active Pending
- 1994-07-20 NZ NZ269670A patent/NZ269670A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-20 UA UA96010111A patent/UA41369C2/uk unknown
- 1994-07-20 RU RU96103652/63K patent/RU2311210C2/ru active
- 1994-07-20 ES ES94923977T patent/ES2369060T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-24 FI FI960324A patent/FI960324A/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-01-25 NO NO960313A patent/NO960313L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-05-15 US US08/644,971 patent/US6280761B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-15 US US08/648,653 patent/US5662920A/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-08 JP JP2005167938A patent/JP4358787B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT74920A (en) | Improved nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation | |
US20210093563A1 (en) | Medicinal delivery system and related methods | |
US6893654B2 (en) | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief | |
EP1458388B1 (en) | A liquid pharmaceutical formulation comprising nicotine for the administration to the oral cavity | |
US20080286341A1 (en) | Buffered coated nicotine containing products | |
KR20090024161A (ko) | 완충제로서 트로메타몰을 포함하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 피복된 약제학적 제품 | |
MXPA01002300A (es) | Sistema para suministro goma de mascar medicada con nicotina. | |
US6645470B1 (en) | Treatment and system for nicotine withdrawal | |
US5414005A (en) | Methods and articles of manufacture for the treatment of nicotine withdrawal and as an aid in smoking cessation | |
AU717600B2 (en) | Improved nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation | |
WO2023096535A1 (ru) | Средство для бросающих курить |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |