JP4358787B2

JP4358787B2 - 改良されたニコチン舐剤

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Application number: JP2005167938A
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Inventors: カルロサンツス，ジアン
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Description

本発明は、ニコチンへの欲求を少なくし、喫煙を中止するための組成物及び療法に関する。より具体的には、本発明は、ニコチン舐剤(nicotine lozenge)の組成の改良と、喫煙を止めることを試みている人に対してニコチンを周期的に投与する療法に関するものである。

喫煙の中止を補助するために、ニコチン代替物による療法への人気は高まっている。ニコチンチューインガム(ニコチン・ポラクリレックス(polacrilex))と経皮ニコチン(transdermal nicotine)は、市販の幾種類ものニコチン代替物の中で、より多くの人気を有する２つである。しかし、タバコ（紙巻きタバコ）を単に別のニコチン源と取り替えるだけでは、喫煙中止療法を確実に成功させるには不十分であることが明らかになっている。特に、従来のニコチン代替物による療法は、喫煙中止に関連する症状に対して適切な対応ができていない。

喫煙中止による多くの症状の中でも、タバコに対する欲求を緩和させることは最も困難なものの１つである。スチュアー(Steuer,J.D.)とウィーワース(Wewers,M.E.)が、「癌研究看護フォーラム(Oncology Nursing Forum)」1989年,16,193-198の中で記載しているように、タバコへの欲求は、喫煙を止めようと試みている人々が経験するものの中で、必ずつきまとうものであり、最も厳しく、且つ最も早く現われる禁断症状の１つである。この欲求は、禁煙を始めて２４〜７２時間にピークを迎え、その後は減退するとの報告もあるが、禁煙から５年後もタバコへの欲求が現われるとの報告もある。

研究では、喫煙再開の問題をより良く理解して処置するために、欲求を惹き起こす要因に集中している。喫煙者によっては、特に喫煙を止めようとするとき、他の者よりも喫煙欲求の症状をより多く経験すると考える研究者もいる。ハリングトン(Harrington)は、自らの研究を、文献(Br．J．Soc．Clin．Psychol．1978，17，363-371)の中で、喫煙者は、欲求状態と非欲求状態に分けられること、そして、夫々の喫煙者は喫煙中止療法に対して異なる反応を示すことを報告している。(彼の研究の中では、処置は種々の行動計画から成り、ニコチン代替物は使用されなかった)。特に、処置途中の禁断と、処置終了時の成功は、非欲求状態の人と密接な関連性があった。

喫煙中止療法のニコチン代替物として市販されている製品の多くは、ニコチンへの欲求を充足させるという問題に具体的に対処していない。その代わり、上述したように、それら製品は、一般的には、血液中のニコチン濃度を所定の基準レベルに安定させることを目標としている。血液中のニコチンを低レベルに安定させると(これは経皮ニコチンによりもたらされ、ニコチンガムではあまり低レベルにならない)、ニコチンの幾つかの禁断症状を緩和するが、欲求症状はこの中に含まれないことを示す幾つかの証拠がある［Russell，M.A.H．in Nicotine Replacement：a Critical Evaluation；Pomerleau，O．F．and Pomerleau，C.S.，Eds.；Alan R．Liss，Inc.：New York，1988；pp 63-94を参照］。この理由は、喫煙により血中濃度に初期の急上昇がもたらされるが、これはニコチン代替物療法では起こらないからである。タバコによってもたらされる血中濃度のピークは、ガムまたは経皮システムから得られる安定した濃度レベルと比べると、高く(30−40ng/mL)、且つ鋭い(このピークは10分以内に得られる)。ラッセル(Russell)は、ニコチン代替物の場合、定常状態の血中濃度の最適値は10−15ng/mLであるが、喫煙中止の初期段階での喫煙欲求をより完全に解除するには、血中濃度を速やかに上昇させる必要があるだろうと述べている。彼の研究によれば、中枢神経系と自律神経系の神経節でニコチン様のコリン作動性受容体(nicotinic cholinergic receptors)にて、ポストシナプス効果(postsynaptic effects)を得るには、血液中のニコチン濃度を10分以内に少なくとも10ng/mLまで上昇させる必要があるとしている。このポストシナプス効果は、ドラッグのような「ハイ(high)」の感覚の原因となるもので、この感覚はタバコ喫煙者が経験するめまい(lightheadedness or dizziness)のようなものである。

上述したように、ニコチンガム(ニコチン・ポラクリレックス)は、代替物療法を行なう場合、商業的に入手可能なニコチン源の１つである。ニコチンガムは、実際にはイオン交換性樹脂であり、患者がこれを噛むとニコチンは、ゆっくりと口中に放出され、放出されたニコチンは頬で吸収されて、全身の循環系へ直接運ばれる。しかし、ガムの噛み方が不完全であると、ニコチンはガムの中に保持されたままとなるし、或は大部分が飲み込まれてしまうため、結果として、ガムによるニコチンの全身への生物学的利用能は低く、平均で30−40％程度にすぎない。さらに、タバコの喫煙と比べると、ニコチンガムのニコチン源は、遅く且つ非効率的である。

他の療法として、経皮ニコチン手段によるニコチン代替物が市販されるようになった。これらのニコチン貼付剤は、使用者の血液中のニコチンレベルを一定の低いものとし、ニコチンが消化器官(gut)や肝臓に最初に通過することはない。経皮ニコチン手段は、ニコチンの定常状態の血中濃度をより高くするように工夫することができるが、血液レベルのピークをもたらすことができないし、血液レベルを急上昇させることもできない。従って、ニコチンガムと経皮ニコチンは、ニコチンの血中濃度を定常状態にする製品として互いに競合するが、喫煙者によっては、タバコの欲求症状を充足させることをできない者もいる。

その他にも、市販され又は文献に記載されているニコチン代替物があるが、それらは、使用上に問題があること、さらにタバコへの欲求を充足させる能力が限られていることのために、喫煙中止療法では真剣な関心がよせられていない。ニコチンの蒸気は、器官支喘息用の薬を供給するために使用される吸入技術の場合と同様に、噴霧形式で患者に運び込まれる。例えば、アドバンスト・タバコ・プロダクツ(Advanced Tobacco Products)が登録商標名「Favor」で市販している「無煙タバコ(smokeless cigarette)」の如きである。しかし、これら方式によりニコチンを患者に運び込んでも、使用後、血液中のニコチンレベルは変化しないことを示すデータが幾つかある。さらに、ニコチン蒸気を吸入する場合、粘膜への刺激が強すぎて耐えることができない患者もいる。

頬の粘膜に運ばれるその他の無煙ニコチンとして、噛みタバコ、経口嗅煙草(oral snuff)、タバコ香料(tobacco sachets)がある。スカンジナビア地方や米国で特に人気のあるタバコ香料は、粉砕したタバコが袋の中に入れられ、口の中で吸われ或は保たれる。しかし、図１(紙巻きタバコ、ニコチンガム、タバコ香料の濃度は、Russell，M.A.H.，Jarvis，M.J.，et al．Lancet 1985，21370から引用)に示されるように、タバコ香料を使用したときのニコチンの血中濃度は、紙巻きタバコの喫煙による結果よりも、ニコチンガムの使用結果と同等である。すなわち、タバコ香料の場合、１本のタバコを喫煙したときのピーク値の半分以下の約１２ng/mLの最大レベルに達するのに約３０分も要する。タバコ香料からのニコチンの吸収速度が非常に遅い理由の１つとして、ニコチンガムと同じ様に、ニコチンは口内にゆっくりと放出されることが考えられる。他の理由として、ニコチンのかなりの部分が飲み込まれてしまい、胃や肝臓へ最初に通過することによる影響を受けるものと考えられる。どの場合においても、これらの経口運搬方式は、血液中のニコチン濃度を低い定常状態にするのに有用であるが、喫煙欲求を満たすのに必要なピークレベルをもたらすことはできない。

ニコチンを口内に運ぶ形態として、カプセル、錠剤、ドロップについて記載した文献がある。例えば、ＷＯ８８０３８０３には、噛むことのできるカプセルが開示されており、このカプセルには、０.１−１０.０mgのニコチンを含む液体が、味と分散を向上させる添加剤と共に入れられている。このカプセルは、患者がニコチンの吸収率を選択できるようにするために、様々なｐＨ値のものが提供され、特に、喫煙を中止する助剤として使用される。

喫煙中止助剤として摂取するために、他のニコチンカプセル製剤が、ジャービク(M.E.Jarvik)らにより開示されている［Clin．Pharm．Ther. 1970，11，574-576参照］。しかし、ニコチンの腸での吸収により血中濃度を上昇させることができるという理論により、使用者は全部飲み込むことは明らかであった。この研究では、喫煙するタバコの本数は少しであるが減少することを示したが、ニコチンの血中濃度の量的な測定は得られなかった。

また、口と消化器系にニコチンを運ぶ錠剤について、異なる構造を記載した文献もある。ＢＥ８９９０３７には、喫煙を中止するための助剤として、０.１乃至５mgのニコチンを、塩基性塩または水溶性の酸性塩として含む錠剤が開示されている。

ウェスネス(Wesnes)とウォーバートン(Warburton)は、学習及び情報処理に及ぼすニコチンの影響を調べる実験の中で、ニコチンの錠剤を使用している［Psychopharmacology 1984，82，147-150；及びPsychopharmacology 1986，89，55-59を参照］。第１の実験では、ニコチンはデキストロースの錠剤に加えられ、ニコチンの味を隠すために少量のタバスコソースが加えられている。第２の実験では、ニコチンは水酸化マグネシウムの錠剤に加えられた。これは、口内がアルカリ性の環境のとき、頬での吸収が促進されるという理論に基づく。再び、ニコチンの味を隠すために、活性錠剤及びプラセボ錠剤の両方にタバスコソースが加えられた。使用者は、頬の粘膜との接触を最大にするために、錠剤を口中で５分間保持してから飲み込むように指示を受けている。

ショー(Shaw)は、例えば、ＧＢ２１４２８２２と米国特許第４８０６３５６号
の中で、不活性充填剤(inert filler)と、結合剤と、純ニコチン又はニコチン含有物質のどちらか一方との混合物を冷間圧縮により調製されたニコチン舐剤について記載している。この舐剤は、口腔でゆっくりと溶けてニコチンを徐々に放出する間、口内で保たれるようになっている。

ＷＯ９１０９５９９には、ニコチンとシクロデキストリン化合物の包接錯体(inclusion complex)の形態で、口内に運ばれるニコチン製品が記載されている。この特許はまた、製品製造のために、様々な賦形剤(excipient)と直接圧縮の使用について記載している。

近年、幾つかのニコチン舐剤が商品化されており、英国では店頭販売可能な商品として市販されている。フェニックス・ファーマスーティカルス(Phoenix Pharmaceuticals)により製造され、アーネスト・ジャクソン(Ernest Jackson)により販売されている「Resolution(登録商標名)」舐剤は、０.５mgのニコチンを酸化防止用ビタミンＡ、Ｃ、及びＥと共に含んでいる。チャーウェル・ファーマスーティカルス・リミテッド(Charwell Pharmaceuticals Ltd.)により販売されている「Stoppers(登録商標名)」舐剤は、０.５mgのニコチンを含んでおり、チョコレート味、オレンジ味及びペパーミント味のものがある。

ニコチンは、刺激が強く(acrid)、焼けるような(burning)味を有するから、これらニコチン舐剤は、典型的には砂糖を主成分として調合される。しかし、喫煙中止後に体重増加を伴うため、喫煙再開要因になると認識されている。過去に喫煙中止を試みたことのある喫煙者に対して、喫煙再開に至った幾つかの重要な理由を尋ねる調査が最近行なわれた。調査結果では、２７％の人は、「実際に体重が増加したこと」が、喫煙を再開する理由として、「非常に重要」又は「幾分重要」であると回答している。２２％の人は、「体重が増えるかもしれないこと」が、喫煙を再開する重要な理由であると回答している。これについては、軍医総監のレポートを参照することができる［The Health Benefits of Smoking Cessation；Executive Summary(1990)］。従って、砂糖をベースとしたニコチン舐剤は、体重増加を懸念する人の場合、喫煙中止プログラムに使用することは都合が悪い。

これまで、喫煙により到達するニコチン血中濃度に近いプロファイルでニコチンを運ぶことは困難であったし、喫煙中止を試みる人々のニコチン欲求を充足させることは困難であった。このため、喫煙中止を試みる人々に対しては、他のニコチン代替物療法を試みるよりも、喫煙再開させないようにすることが困難であった。それゆえ、ニコチンデリバリーデバイス及び方法の従来の欠点を解消し、ニコチンを運ぶ(deliver)効果的な手段として、改良された組成の舐剤と方法が望まれている。

＜発明の要旨＞
本発明は、非栄養性甘味料(nonnutritive sweetener)を含むニコチン組成物を、ニコチン欲求を減じる方法として使用すること、及び喫煙中止療法に使用することを明らかにするものである。より具体的には、本発明は、タバコ喫煙効果に似た、ニコチンの過渡的血中濃度(transient blood levels)を作り出す新規の方法を提供するもので、ニコチン舐剤を周期的に使用するものであり、前記ニコチン舐剤は、望ましくは、ニコチン、吸収性賦形剤、非栄養性甘味料、より望ましくは非栄養性甘味料の組合せを含み、ニコチンを頬の粘膜に速やかに運ぶことができるようにしている。ニコチン舐剤は、患者の口の中に保持され、なめられて(しゃぶられて)、ニコチンが口腔内に放出されるように作られている。望ましい実施例では、ニコチンは速やかに放出され、ニコチンは舐剤の使用後２〜３０分で最大の血中濃度に達する。

舐剤に含まれるニコチン量はかなり低く、望ましくは５mgより少なく、最も望ましくは０.５乃至２.０mgである。特に望ましい実施例では、ニコチンは、マンニトールまたはβ−シクロデキストリンの中に分散され、舐剤は、緩衝剤が調合され、望ましくはｐＨが６−１１であり、より望ましくはｐＨが７−９である。最も望ましい調合例では、舐剤は、非カリエス誘発特性(noncariogenic properties)として知られる非栄養性甘味料キシリトールを、グリシルリチン酸アンモニウム(ammonium glycyrrhizinate)の甘味料と組み合せて含んでいる。

＜望ましい実施例の説明＞
Ｉ．用語
特に指定しない限り、本明細書及び請求の範囲で使用される次の語句は、以下に記載の意味を有するものとする：「頬への投与」とは、薬剤を患者に経口投与するための任意の装置又はデバイスを意味し、薬剤は口の中で保たれ、頬の粘膜を介して体内へ運ぶために使用される。この語句には、舐剤、カプセル、錠剤を含むが、それらに限定されない。
「精油(essential oil)」とは、ある芳香植物の分泌器官によって分泌される特有の香りを有し、テルペンを主成分として有する天然油を表わす。精油の例として、シトラス油、花精油(例えば、バラ、ジャスミン)、及び丁字油を含むが、それらに限定されない。

「ニコチン」とは、ニコチン遊離塩基、すなわち次の化学式を有する化合物を表わす：

「ニコチン塩」とは、ニコチンについて、１又は２の薬学的に酸添加が許容される塩又は金属塩を表わす。
「ニコチン舐剤」とは、ニコチンを頬に運ぶためのドロップ、カプセル、錠剤、その他のデバイスを表わす。
「非栄養性甘味料」とは、甘さが蔗糖(sucrose)よりも甘いかまたは同等であって、カリエス誘発性が低く、糖尿病患者の健康に恩恵をもたらし、砂糖と比べて低カロリー値特性を有するような合成又は天然の物質を表わす。

「薬学的に許容される酸添加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保有し、生物学的またはその他の点で不都合がない塩を意味し、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メンタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸で形成される。薬学的に許容される酸添加塩の説明に関しては、文献［Bundgaard，H.，ed.,(1985) Design of Prodrugs，Elsevier Science Publishers，Amsterdam］を参照することができる。

「薬学的に許容される金属塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保有し、生物学的またはその他の点で不都合がない塩を意味し、ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属イオン；カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属イオン；及び、亜鉛のような他の金属イオンで形成される。

II．舐剤
本発明は、ニコチンへの欲求軽減のために、そして喫煙中止療法のために、ニコチンを患者に運ぶために使用される薬剤と、前記目的のためにニコチン舐剤を使用する方法を明らかにするもので、限定するものでないが、以下の実施例と方法を含んでいる。本発明のニコチン舐剤は、ニコチンを口腔に運ぶものであれば、ドロップ、錠剤、カプセルの如くいかなる調合剤でもよく、吸収性賦形剤又は非栄養性甘味料の中にニコチンが分散されている。

Ａ．ニコチン
ニコチンは、遊離塩基と塩の両方形態で存在する複素環式化合物である。遊離塩基は、極めて揮発しやすく、粘膜と健全な(intact)皮膚を通じて容易に吸収される。ニコチンの遊離塩基をベースにした生成物に関して主な問題が報告されているが、それらはニコチンの揮発度、刺激性で焼けつくような味、粘膜の刺激感覚、及び、酸素存在下におけるニコチンの分解に原因がある。これらの問題は、ニコチン塩の形態、例えば、酸添加の塩又は金属塩を使用することにより、部分的に緩和されている。

驚くべきことに、ここに記載された舐剤は、遊離塩基又は薬学的に許容される酸添加塩のいずれかにより、又はその任意の組合せから作ることができる。本実施例では、ニコチン、すなわち遊離塩基の形態のニコチンが使用される。

使用される調合剤の如何に拘わらず、舐剤に含まれるニコチン量はかなり少なく、望ましくは０.５〜５mg、最も望ましくは０.５〜２.０mgである。これは、ニコチン舐剤をそのまま飲み込むことによって、過剰服用になるのを避けるためである。ニコチン舐剤の目的はニコチンの血中濃度に過渡的なピークをもたらすことであるから、大量に投与する必要はない。

Ｂ．吸収性賦形剤(absorbent excipient)
ここに記載の組成物と方法によれば、ニコチンは、吸収性賦形剤の中に分散される。吸収性賦形剤は薬学的に許容される物質であり、この物質は、1)例えば、ニコチンの吸収により、又はニコチンを包接錯体の中に含有させることにより、ニコチンの揮発度を減じることができること、2)ドロップ又は錠剤の中に圧縮される(compressed)こと、が必要とされる。適当な吸収性賦形剤として、マンニトール；α−、β−、及びγ−シクロデキストリンと、例えばトリメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンの誘導体を含むシクロデキストリン；例えば、ロンドン、ノース・サーキュラー・ロード、ノース・デイル・ハウスに所在するＷ．Ｒ．グレースリミテッド(W.R.Grace Limited)が商標名「Syloid」で市販されている合成シリカ調合剤の如きシリカ剤；例えば、ＦＭＣコーポレーション製のアビセル・マイクロセルロース(Avicel microcellulose)のようなセルロース物質；例えば、アカシア粉末、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトールのように、食品産業で使用されるその他の結合剤及び充填剤(fillers)を含むが、これらに限定されるものでない。

幾つかの実施例によれば、吸収性賦形剤は、舐剤の調合における１つの役割より多くの役割を果たすだろう。例えば、マンニトールは、非栄養性甘味料と吸収性賦形剤の両方の機能を果たすことができる。同様に、吸収性賦形剤は、香味剤(flavorant)、緩衝剤、潤滑剤、または、その他成分としても機能することができる。

吸収性賦形剤の量は、典型的には、約５〜２５重量％であり、望ましくは約５〜２０重量％であり、より望ましくは約５〜１５重量％である。
望ましい実施例において、吸収性賦形剤は、マンニトール又はβ−シクロデキストリンを含んでいる。

Ｃ．非栄養性甘味料
舐剤中には、非栄養性甘味料も含まれる。ニコチンは、非常に刺激的で焼けるような味を有し、患者の多くは、舐剤中にニコチンの味が含まれると心地良く感じないため、ニコチン舐剤用の甘味料を選択することは重要なことである。ここに記載された舐剤の場合、一般的には、非栄養性甘味料又は甘味料の組合せが用いられるであろう。

非栄養性甘味料は、甘さが蔗糖よりも甘いか、又は蔗糖と同等である合成又は天然の砂糖代替物である。表１は、非栄養性甘味料の例と、それらの相対的な甘さの値を示している。

このように、非栄養性甘味料は、蔗糖と比較すると、相対的な甘さの値は約０.４〜２５００とすべきであり、より典型的には約０.４〜５００であり、望ましくは約０.４〜２００であり、より望ましくは約０.４〜２.０とすべきである。これについては、マキネン(Makinen)の文献［Oral Health 78：57-66(1980)］を参照することができ、この文献の引用を以て本願への記載加入とする。

望ましい実施例では、非栄養性甘味料は非カリエス誘発性でもある。物質のカリエス誘発性は、ストレプトコッカス・ミュータンス(Streptococcus mutans)その他の口腔微生物の発酵作用に対する感受性に依存する。歯の研究者達は、例えば、蔗糖、グルコース、澱粉、及びコーンシロップのような発酵性甘味料がカリエス誘発性であり、カリエスを生じさせることを認識していた。しかしながら、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、転化糖、パランチノーゼ、マンニトール、マルチトール、パラチニト、グリシルリチン酸アンモニウムのようなポリオール非栄養性甘味料は、一般的には、さほど発酵されず、蔗糖よりもカリエス誘発性は低い。これについては、オリンガー(Olinger)が、１９９０年５月８日〜１１日、ニューヨークでのインターフェックス−ＵＳＡカンファレンス／エキシビジョンで発表した。

より具体的には、新たなカリエスの発達を阻害するキシリトールの能力は、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)の研究で数多く示されている。例えば、キシリトールを含む経口製品を実地試用することにより、チューインガムのような製品中で蔗糖をキシリトールで代用することは、歯のカリエスを防止する上で補助的役割を果たすことが示唆されている［Soderling，E.，and Scheinin，A.，Proc．Finn．Dent．Soc. 1991，87(2)，217-229を参照］。認められている口腔衛生に関連して、キシリトール含有菓子が通常のダイエットの一部として消費されるとき、新たなカリエスの発生率は、約５０％から最大約８０％も減じられることが示されている。これについては、前記したオリンガーの文献を参照することができる。

さらに、非栄養性甘味料、特にキシリトールは体重コントロール用の砂糖代用物としても有用であることを示す文献があり（米国特許第３７１７７１１号参照）、これは禁煙中の人にとって主な関心事であることは明らかである。さらに、キシリトールは、胃が空になるのを引き延ばす働きがあり、食物摂取量を減少させることが示されている。シャファーら(Shafer et al.)による文献を参照することができる［Am．J．Clin．Nutr. 45：744−47，(1987)］。同じ様に、キシリトールは、砂糖のようには代謝されることはないから、糖尿病患者のように、砂糖摂取量を制限しなければならない人々による使用価値は高い［Maukinen，K.，Oral Health 1988，78(9)，page 60を参照］。

また、キシリトールは、溶解熱(heat of solution)が負であるから、口の中で溶ける時に冷却効果を有する。キシリトールの溶解熱は、−36.6cal/gである。
これに対して、マンニトールは−28.9cal/g、ソルビトールは−26.6cal/g、蔗糖は−4.3cal/gである［Olinger，P.M.，presented at the Interphex・USA Conference/Exhibition，New York；May 8-11,1990を参照］。舐剤中の甘味料及び賦形剤は、長時間に亘って口の中で保持される必要があり、且つ、最大の治療効果を得るために、毎日頻繁に服用される必要があることから、キシリトールは最適な甘味料及び賦形剤であるといえる。

しばしば、非栄養性甘味料の組合せが、使用されるだろう。一実施例では、蔗糖と同様な時間知覚特性(例えば、ポリオール甘味料、サッカリン、シクラマート、アスパルテームの幾つかでは、発現までの時間が約４秒で、消滅までの時間が１３秒)を有する甘味料は、甘さがより遅く出現するか又はより長く持続する甘味料と組み合わされる。例えば、グリシルリチン酸アンモニウムは、僅かに甘草の味を有する非栄養性甘味料であって、味が発現又は出現するまでの時間は約１６秒であり、味を持続して消滅するまでの時間が６９秒である［Dubois and Lee（1983）Chem．Sens. 7：237−248参照］。蔗糖と異なる時間知覚特性を有する非栄養性甘味料のその他の例として、ネオヘスペリジン・ジヒドロカルコン(出現までの時間が９秒、消滅までの時間が４０秒)と、ステビオサイド(出現時間が４秒、消滅時間が２２秒)を挙げることができるが、それらに限定されるものでない。

このように、望ましい調合剤では、舐剤は非栄養性の非カリエス甘味料を含んでおり、この甘味料として、例えば、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、転化糖、パランチノーゼ、マンニトール、マルチトール、及びパラチニト単独のもの、或は、他の非栄養性甘味料と組み合わせたものを挙げることができる。より望ましくは、キシリトール単独か、或は、グリシルリチン酸アンモニウム、ネオヘスペリジン・ジヒドロカルコン、又はステビオサイドのように、蔗糖よりも消滅時間の長い非栄養性甘味料と組み合わせたものが使用される。実施例では、非栄養性甘味料は、キシリトールとグリシルリチン酸アンモニウムを含んでいる。

非栄養性甘味料の量は、典型的には、約５０〜９０重量％であり、望ましくは約７０〜９０重量％であり、より望ましくは約８０〜９０重量％である。

Ｄ．その他の成分
舐剤は、望ましくは、ニコチンの口腔吸収を補助するために緩衝剤が調合される。望ましい調合剤は、ｐＨが約６〜１１であり、望ましくはｐＨが約７〜９である。望ましい緩衝剤として、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、その他当該分野の専門家にとって公知の物質、さらにこれら物質の組合せを挙げることができる。最も望ましい調合では、舐剤は炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムを緩衝剤として含んでいる。

緩衝剤は、舐剤のｐＨを６〜１１に調節するのに十分な量が存在すべきであり、典型的には、約０.１〜２５重量％、望ましくは約０.１〜１０重量％、より望ましくは約０.１〜５重量％である。

さらに、舐剤は、ニコチンの味を隠すために、例えば、チョコレート、オレンジ、バニラ等のようなキャンディ味の香味剤；ペパーミント、スペアミント等のような精油；又は、アニシード、ユーカリ樹、１−メントール(1-menthol)、カルボン、アネトール等のようなその他の味を含んでもよい［Hall et al．Food Technol. 14：488(1960)；15：20(1961)；19：151(1965)；24：25(1970)；26：35(1972)；27：64(1973)；27：56(1973)；28：76(1974)；29：70(1974)；31：65(1977)；32：60(1978)；及び33：65(1979)を参照］。これら各々の文献引用をもって本願への記載加入とする。また、使用者がある程度の喫煙感覚を再現できるように、タバコ味を含むこともできる。製造助剤とするため、典型的には、少量の(約１重量％よりも少ない)コロイド状シリカが、タバコ味を含む錠剤に加えられる。

また、ステアリン酸マグネシウム及び／又は水素処理された（hydrogenated）植物油を、潤滑剤として舐剤に加えてもよい。潤滑剤の量は、典型的には約０.１〜２５重量％、望ましくは約０.１〜１０重量％、より望ましくは約０.１〜５重量％である。

また、ここに記載された舐剤は、その他の種々の添加剤を含有してもよい。例えば、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、ヒノキチオール、アラントイン、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、アズレン、ビタミンＥ誘導体、塩化ナトリウム等のような薬学的に活性な成分を、必要な時に加えることもできる。特に、キシリトールとフッ化物はさらに歯の衛生効果を有するから、前者は、従来のフッ素処理の効能を著しく高めることができる。このように、一実施例では、フッ化物、より具体的には、モノフルオロリン酸ナトリウムまたはフッ化ナトリウムは、キシリトールを非栄養性甘味料として調合した舐剤の中に含められている。

さらに、舐剤は、薬理学上許容される食物着色剤で色づけしてもよい。ここに記載の舐剤の中に含有させることのできるその他添加物として、保存料、抗菌剤、酸化防止剤を挙げることができるが、それらに限定されるものでない。

Ｅ．製造方法
これら舐剤は、当該分野で知られている適当な製造方法により作製することができる。この製造方法として、予め製造された錠剤にニコチン化合物を加え；不活性充填剤と、結合剤と、純ニコチン又はニコチン含有物質とを冷間圧縮し(米国特許第４８０６３５６号に記載されている。この特許は引用を以て本願への記載加入とする)；ニコチンまたはニコチン化合物をカプセル化することを挙げることができるが、この方法に限定されるものでない。例えば、米国特許第５１３５７５３号には、ドロップ、舌下錠、ゼラチンカプセルの如きニコチン舐剤を製造する方法が記載されており、この特許は引用を以て本願への記載加入とする。望ましい実施例では、舐剤は、直接圧縮により成形される。ニコチンがマンニトールの中に分散される製造プロセスに関しては、例４に記載する。

他の実施例によると、インサイチュー(in situ)の包接錯体は、混練技術(kneading technique)を用いて、ニコチンとβ−シクロデキストリンから作られる。具体的には、少量のニコチン水溶液を、シクロデキストリンに加えて、練り込むか又は混合する［Szezetli；Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes，Akademiai Kiado：Budapest，1992；p.109を参照］。この文献は引用を以て本願への記載加入とする。ニコチン−シクロデキストリン包接錯体を生成する前記方法は、溶剤又は希釈剤の使用を最少にすることができ、製造プロセス中での精製工程を省略することができるので望ましい。ニコチンとβ−シクロデキストリンに混練技術を使用することについては、例５に記載する。

本発明のさらなる実施例として、ニコチンと香味料の両方の包接錯体の生成を明らかにする。この実施例は、例えば、精油、又はカルボン若しくはメントールのようなその他揮発性香味料が舐剤の調合に使用されるときに、用いられる。ここに記載したニコチン包接錯体の場合のように、香味料をシクロデキストリンの中に含有させることにより、香味料の揮発度が減少し、調合製剤の安定性が増加する。さらに、香味料は舐剤の投与中、錯体からゆっくり放出されるので、香味料はより長く"持続"し、その結果、刺激性の強いニコチンの味を長時間に亘って回避することができる。

この実施例によると、ニコチンと香味料の混合物が、必要に応じて水と共にシクロデキストリンに加えられ、練られる。或は、ニコチン包接錯体と香味料包接錯体を別々に準備し、舐剤調合の前に混合してもよい。

他の実施例では、非栄養性甘味料(望ましくはキシリトール)の一部を利用して、ニコチン舐剤はハードコートされる。従来のパン・コーティング(pan coating)技術を用いることもできる。典型的には、約３５％の重量増加を得るのに３時間より短い時間で達成できる。これについては、前記したオリンガーの文献を参照することができる。

舐剤は、ニコチンの安定性維持を向上させるためにパック詰めすることができる。望ましいパッケージ方法として、例えば"Barex(登録商標名)"の如きフォイル状材料に細長く積層したもの、例えば"Aclar(登録商標名)"のようなテフロン(登録商標)状材料を用いたブリスターパッケージを挙げることができる［Hunt et al.(1991),米国特許第５０７７１０４号を参照］。

上記のように、ニコチンは揮発性物質である。特に周囲温度が１５℃より高いとき、ニコチンの蒸発により、ニコチン舐剤の有効期間が短いという報告がその他にもある［Belcheret al.(1989),Brit．J．Med. 298：570を参照］。しかし、ここに記載したニコチン舐剤は、以下の表２で示される如く、高温で長時間安定である。安定性を調べるための評価分析については、例６に記載している。

ここに記載したニコチン舐剤は、重量が、典型的には約７０〜１０００mgであり、ニコチンの含有量はかなり低く、望ましくは５mg未満、最も望ましくは０.５乃至２.０mgである。

III．使用方法
さらに、本発明は、ニコチンへの欲求症状を軽減するために、ニコチンについて、過渡的な血中濃度のピークを周期的にもたらすことができるように、ニコチン舐剤を使用する方法を明らかにするものである。典型的には、ここに記載したニコチン舐剤は、ニコチンへの欲求を軽減するために、患者の好きなときに(ad libitum)使用することができるものである。従って、この方法では、患者が必要に応じて、自ら投与量を決めることができる。

より具体的には、ニコチンへの欲求度は、日常のストレスパターン、睡眠や食事の習慣、体重、過去の喫煙頻度等に一部依存している。従って、(タバコの喫煙欲求に対応する)ニコチン舐剤の欲求又は必要性は、一般に、１日の間で変動するし、また、日によっても変動するし、患者によっても異なる。ここに記載した方法によれば、患者は、ニコチンへの欲求を最も感じる時に、ニコチン舐剤を使用することができる。禁煙を妨害する要素の中で、ニコチンへの欲求が、常につきまとうものであり、最も厳しい要因であると考えられるので、使用量を自ら管理し、ニコチンへの欲求を回避することにより、喫煙中止プログラムの効力を高めることができる。

種々の方法を用いてニコチンへの欲求を評価することができる。この方法として、［Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Revised Third Edition(DSM-III-R)］によって示されるニコチン欲求テスト（［(1991)J．Am．Med．Assoc. 266:3133］を参照）；シフマン−ジャービク(Shiffman-Jarvik)の欲求サブスケール（［O'Connell and Martin（1987）J．Consult．Clin．Psychol. 55:367-371］及び［Steur and Wewers（1989）ONF 16:193-198］を参照し、また、平行視覚アナログ試験の記載も参照。）；［West et al.(1984)Br．J．Addiction 79：215−219］；及び、［Hughes et al．（1984）Psychopharmacology 83：82−87］を挙げることができるが、それらに限定されるものでない。なお、これら各方法は、その文献引用をもって本願への記載加入とする。

望ましくはニコチン欲求スケールは、前記のDSM-III-Rに規定されたものである。このスケールによると、被検者は、自分のニコチン欲求の強さを、０から４の値で評価することを求められる。ここで、０は欲求なし、１は軽微な欲求、２は弱い欲求、３は中位の欲求、４は強い欲求である。ここに記載された組成物と方法を使用すれば、被検者がニコチン舐剤を服用し、２〜３０分後に、DSM-III-Rに規定された基準に基づいてニコチン欲求度を測定したとき、被検者は少なくとも１単位、望ましくは２単位以上低下することになる。ニコチンへの欲求度が最も低下するのは、ニコチン舐剤を服用後約２〜１０分だろう。

シフマン−ジャービクの欲求度スケールは、６項目から強制選択して自己報告するもので、タバコへの欲求度を測定するツールである。各項目には、７つの起こりうる反応が記載され、１(欲求なし)から７(強い欲求)の範囲に応じて点数が与えられる。回答者の欲求レベルを決定するために、平均点が得られる。喫煙中止プログラムの開始から４８時間後に測定された欲求度の一般的な点数は、約４〜５である；一方、２週間続行後の欲求度のスケールは、一般的には約３〜４であるだろう。ここに記載の組成物と方法を使用すると、被検者がニコチン舐剤を服用し、２〜３０分後に、シフマン−ジャービクの欲求度スケールに規定された基準に基づいてニコチン欲求度を測定したとき、被検者は少なくとも１単位、望ましくは２単位以上低下することになる。ニコチンへの欲求度が最も低下するのは、ニコチン舐剤を服用後約２〜１０分だろう。

「欲求度の質問表」の欲求度スケールは、被検者に５項目の質問を準備し、どの程度タバコを欲しいと思ったか、タバコなしでいることがどの程度困難であったか、喫煙しないことをどの程度意識していたか、タバコについての考えがどの程度頭の中を占めていたか、そして、タバコをどの程度欲していたかを評価するものである。被検者は、各質問に対して１から３の数字で答える。１は小さく、３は大きい。評価値を合計して、欲求度の点数が与えられる。この欲求度スケールによると、一般的な合計点数は約９〜１２である。ここに記載の組成物と方法を使用すると、被検者がニコチン舐剤を服用し、２〜３０分後に、この欲求度スケール質問表に規定された基準に基づいてニコチン欲求度を測定したとき、被検者は少なくとも３単位、望ましくは４単位以上低下することになる。ニコチンへの欲求度が最も低下するのは、ニコチン舐剤を服用後約２〜１０分だろう。

なお、ニコチン舐剤は、医者に処方された投与パターンに従って服用できることは勿論である。投与パターンは、指示により変動する。例えば、ここに記載のニコチン舐剤は、喫煙中止または喫煙減少の療法での使用に加えて、アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎及びそれに関連した病気の他、中枢神経のコリン作動性機能の減少、コリン作動性神経の損傷、ニコチン受容体結合の著しい減少、神経変性の痴呆、または認識力・記憶力低下等に関連した病気の治療のために使用できる［Masterson,(1991),米国特許第５０６９９０４号；Wesnes and Warburton,(1984)，Psychopharmacology 82：147−150；及びWarburton et al.(1986)，Psychopharmacology 89：55−59を参照］。

ニコチン舐剤を投与するときは、例えば食べ物や飲み物のような他の物質は口に中に入れないようにすべきである。口の中を塩基性環境に維持するために、特に、果物、コーヒー、お茶、または果物ジュースのような、酸性の物質又は飲み物は、ニコチン舐剤の投与後直ちに、又はニコチン舐剤と同時に摂らないようにすることが重要である。

ニコチン舐剤は、完全に溶解してニコチンを口中へ放出するように、口の中で２〜１０分間保持することが望ましく、ニコチンが頬の粘膜を通じて吸収されるように、溶解したニコチン溶液はできるだけ長い間、口の中で保持されることが望ましい。

例７は、本発明のニコチン舐剤を用いて、患者の血液中のニコチン濃度測定のためのプロトコル(protocol)を記載したものである。ニコチン舐剤の使用により、舐剤を口中に入れてから２〜３０分後、より望ましくは２〜１０分後に、過渡的なニコチン血中濃度ピークを生じるだろう。

図２は、例１乃至例３で記載された３種類の調合例の分解／溶解状態を表わす(調合例１は、ニコチン、マンニトール、キシリトール、ミント香味料、及びその他の賦形剤を含み；調合例２は、ニコチン、マンニトール、キシリトール、タバコ香味料、その他の賦形剤を含み；調合例３は、ニコチン、シクロデキストリン、キシリトール、及びミント香味料を含む)。図２に示されるように、本発明に基づいて調合された舐剤は、口中で３分経過後に６０％以上溶解し、５分経過後に８０％以上溶解し、１０分後に約１００％溶解している。

本発明の組成物の具体例を以下に記載する。
本願発明をよりよく理解できるようにするため、以下の例が示される。これらの例は単なる例示に過ぎず、本発明はこれら例に限定して解釈されるべきでない。

［例１］
キシリトール、マンニトール、及びミント香味料で調合したニコチン舐剤

製造プロセス
ニコチンはマンニトールの中に分散された。
粉末は混合された。
混合物は、適当な交流錠剤圧縮機で圧縮され、１６平方ミリ(square 16 mm)のパンチを用いて１錠当たりの重量は１６００mgとした。

パッケージング
錠剤は、アルミニウム／Barexの細片の中にパックされた。

［例２］
キシリトール、マンニトール、及びタバコ香味料で調合したニコチン舐剤

製造プロセス
ニコチンはマンニトールの中に分散された。
粉末は混合された。
混合物は、適当な交流錠剤圧縮機で圧縮され、１６平方ミリのパンチを用いて１錠当たりの重量は１６００mgとした。

［例３］
キシリトール、β−シクロデキストリン、及びミント香味料で調合したニコチン舐剤

製造プロセス
ニコチンはβ−シクロデキストリン内に分散された。
粉末は混合された。
混合物は適当な交流錠剤圧縮機で圧縮され、１６平方ミリのパンチを用いて１錠当たりの重量は１６００mgとした。

［例４］
キシリトール、マンニトール、及びミント香味料で調合したニコチン舐剤の製造プロセス
１）ニコチンとマンニトールの混合物の調製
１kgのマンニトールを、５０メッシュのふるいでふるいにかけた後、トナッジミキサ(Tonazzi mixer)に入れた。次に、１０gのニコチンを、１０分間、混合しながらゆっくり加えた。
混合物を２リットル容量の琥珀色ガラスビンに移して、ターブラミキサ(Turbula mixer)の中で１５分間混合した。

２）粒状体の調製
上記(1)で得られた混合物５０.５ｇと、Xilitab 200（キシリトール）６５４.５gを、２０メッシュのふるいでふるいにかけた後、マンニトール５０g、ステアリン酸マグネシウム５g、Lubritab(水素処理された植物油)１２.５mg、ミント香味料１０g、グリシルリチン酸アンモニウム７.５g、重炭酸ナトリウム７.５g、炭酸ナトリウム２.５gと共に混合し、５０メッシュのふるいを通してふるいにかけた。
混合物は、２リットル容量の琥珀色ガラスビンの中に移して、ターブラミキサの中で１５分間混合した。

３）錠剤の形成
混合物を、１６mm²のパンチを使って、ベローニ(Belloni)交流圧縮機で錠剤にした。錠剤の重さは、１錠当たり１６００mgであった。

４）パッケージング
錠剤を、紙／アルミニウム／Barexの細片の中にパックした。

［例５］
キシリトール、β−シクロデキストリン、及びミント香味料で調合したニコチン舐剤の製造プロセス
１）ニコチン−β-シクロデキストリン錯体の調製
β−シクロデキストリン５６.７６gを、４００mL容量のビーカに入れ、５.６８gのＨ2Ｏ(粉末の１０％に相当)をかき混ぜながら加えた。１.９gの量の水を一度に加え、各工程で１０分間攪拌した。ニコチンを加える前の粉末は、湿った粒状体と同様であった。
次に、ニコチン６.３７gを、かき混ぜながら、非常にゆっくりと加えた。プロセスの終りに、粒状体を１０分間かき混ぜた。得られた粒状体は、３５℃のオーブンで２時間乾燥した。
次に、試料のニコチン量を分析した。

２）乾燥粒状体の調製
ニコチン−β-シクロデキストリン錯体５.２５g、β−シクロデキストリン５０g、ステアリン酸マグネシウム５g、Lubritab(登録商標名)(水素処理された植物油)１２.５g、ミント香味料１０g、グリシルリチン酸アンモニウム７.５g、重炭酸ナトリウム７.５g、炭酸ナトリウム２.５gを、８０メッシュのふるいを通してふるいにかけた。
次に、登録商標名Xilitab 100(キシリトール)７００ｇを、５０メッシュのふるいを通してふるいにかけた。
混合物を、ターブラミキサの中で２０分間混合した。

３）錠剤の形成
上記(2)で得られた混合物を、四角形パンチを備えたベローニ錠剤圧縮機で錠剤にした。錠剤の重さは、１錠当たり１６００mgであった。

４）パッケージング
錠剤は、紙／アルミニウム／Barexの細片の中に入れられた。なお、紙は５０g/m²、アルミニウムは１２μの厚さで３２g/m²、Barexは３５g/m²である。

［例６］
ニコチン舐剤の安定性の評価
１個のニコチン舐剤を粉砕し、５０mL容量のフラスコに入れた。次に、テトラヒドロフラン(２５mL)をフラスコに加えた後、フラスコを超音波処理槽に移し、該槽の中で２０分間放置した。溶液が５０mLとなるように十分な酢酸エチルを加えた。この溶液の一部(１mL)を取り出して、２５mL容量のフラスコに入れた。次に、このフラスコに、数ミリリットルの水と、５０mgのアセトアニリドを水で１００mLに希釈した内部標準溶液０.２５mLを加えた。弱い窒素ガスを流すことにより、有機溶剤を取り除いた結果、濁った溶液が得られた。次に、溶液の体積を２５mLにするため、濁った溶液に十分な水を加えた。溶液は、次に、０.２２mcmの膜を通じて濾過した。

得られた試料中のニコチンの量は、高性能液体クロマトグラフィーを用いて求めた。なお、カラム温度は３０±１℃である；移動相は、水：メタノール：酢酸緩衝液（０.１M、ｐＨ＝４.０）：アセトニトリルが６０：３１：７：２のものをトリエチルアミンでｐＨ＝６.８２となるように調節し、濾過して脱気した；移動相は、流速１.０mL/minである；固相は、Supelcosil LC1808(５mcm)であり、２５センチメートル(cm)×４.６ミリメートル(mm)でSupelco Inc.から入手可能である；分析波長は２５４±１ナノメートル(nm)である。これら条件の下で、ニコチンとアセトアニリドの保持時間は、夫々、約７.７分と９.３分であった。移動相の成分比率は、ニコチン及び内部標準の溶離が適当時間となるように、変えることができる。

［例７］
ニコチン舐剤からのニコチン放出のインビボ測定
例１に記載のニコチン舐剤の臨床試験は、６人の患者に対して行なわれ、各患者は、研究１日目の午前８時に、１個のニコチン舐剤が与えられる。服用前に、血液サンプルを採取する。次に、患者にニコチン舐剤をしゃぶってもらう。血液サンプルは、２.５分、５分、７.５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、１２０分、２４０分に採取した。さらに、患者は、ニコチン舐剤が溶解すると直ちに医療スタッフに告知し、溶解時間を記録する。

５mLの血液サンプルを、リチウム・ヘパリネート(lithium heparinate)のチューブに収集する。収集後直ちに、サンプルを冷却し、４℃、１５００rpmで１５分間遠心分離する。次に、血漿をポリプロピレン・チューブに移し、ニコチンとコチニン(cotinin)の分析を行なうまで、−３０℃の温度で保存する。毛管ガスクロマトグラフ法を用いて、ニコチンとコチニンの分析を行なう。その検出限界は、ニコチンが０.８ng/mLであり、コチニンが５.０ng/mLである。量の判別限界は、ニコチンが１.０ng/mLであり、コチニンが１０ng/mLである。

この出願において、特許文書を含む全ての論文及び文献の開示は、それらの引用を以て本願への記載加入とする。
上記記載は、例示的なものであって、限定するものでないと解されるべきである。当該分野の専門家であれば、上記説明を検討することにより、数多くの実施例をなし得ることは明らかであるだろう。従って、本発明の範囲は、上記記載によって決められるべきではなく、添付の請求の範囲に基づいて決められるべきであり、請求の範囲に規定された均等物の範囲に基づいて決められるべきである。

図１は、紙巻きタバコ、タバコ香料、又はニコチンガムの使用により生じる、血漿中の平均ニコチン濃度(ナノグラム(ng)/ミリリットル(mL))を、時間(分)の関数として表わしたグラフである。図２は、夫々が１mgのニコチンを含む３種類の舐剤について、分解(disintegration)又は溶解(dissolution)のプロファイル(重量％溶解度)を、時間(分)の関数として表わしたグラフである。

Claims

ニコチンと、
マンニトール又はβ−シクロデキストリンである吸収性賦形剤と、
ポリオール甘味料、サッカリン、シクラマート及びアスパルテームからなる群から選択される少なくとも一種の第１の非栄養性甘味料と、
グリシルリチン酸アンモニウム、ネオヘスペリジン・ジヒドロカルコン及びステビオサイドからなる群から選択される少なくとも一種の第２の非栄養性甘味料と、を含んでおり、
第１の非栄養性甘味料は、甘さの発現が、第２の非栄養性甘味料と同時か又はより早く、
第２の非栄養性甘味料は、甘さの消滅が、第１の非栄養性甘味料よりも遅い、ニコチン舐剤。
ｐＨは６〜１１である請求項１に記載のニコチン舐剤。
ニコチンの量は０.５〜５mg、
吸収性賦形剤の量は５〜１５重量％、
第１及び第２の非栄養性甘味料は合計量で８０〜９０重量％であり、
０.１〜５重量％の潤滑剤と、香味料と、ニコチン舐剤のｐＨを６〜１１に調節するのに十分な量の緩衝剤と、をさらに含んでいる請求項１に記載のニコチン舐剤。
モノフルオロリン酸ナトリウムまたはフッ化ナトリウムをさらに含んでいる請求項３に記載のニコチン舐剤。
香味料は、シクロデキストリンと精油香味料の包接錯体を含んでいる請求項３に記載のニコチン舐剤。