PL165683B1 - Sposób wytwarzania zwiazków niejonowych jodu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania zwiazków niejonowych jodu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL165683B1 PL165683B1 PL91288603A PL28860391A PL165683B1 PL 165683 B1 PL165683 B1 PL 165683B1 PL 91288603 A PL91288603 A PL 91288603A PL 28860391 A PL28860391 A PL 28860391A PL 165683 B1 PL165683 B1 PL 165683B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ppm
- compounds
- contrast medium
- obtaining
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Sposób w ytw arzania zwiazków niejono- wych jodu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe 2,3-dw uhydroksypropylow a lub 1,3-dwuhydroksy-2-propylowa, znamienny tym, ze: a) poddaje sie reakcji dw uchlorek kwasowy o wzorze ogólnym 2, w którym R ' oznacza grupe -C H -(C H 2O H ) 2, której grupy hydro- ksylowe sa zabezpieczone konwencjonal- nymi grupam i ochronnym i dla grup hydro- ksylowych, z am in a w ybrana sposród 1-(N -m etyloam ino)propan-2,3-diolu i 2-(N- m etyloam ino)propan-1,3-diolu, w celu otrzy- mania zwiazku o wzorze ogólnym 3, po czym b) eliminuje sie w znany sposób konwencjo- nalne wyzej wym ienione grupy zabezpiecza- jace grupe R'. WZÓR 1 PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy wytwarzania związków niejonowych jodu, stosowanych do wytwarzania środków kontrastowych.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę 2,3-dwuhydroksypropylową lub l,3-dwuhydroksy-2-propylową.
Związki te mogą być stosowane jako środki kontrastowe w rentgenografii. Jako substancje kontrastowe stosuje się od dawna związki jodobenzenowe posiadające kilka (zazwyczaj trzy) atomów jodu w pierścieniu benzenowym oraz różne inne podstawniki. Podstawniki te są grupami farmakologicznie dopuszczalnymi dla człowieka i zwierząt. Podstawniki te są, ogólnie rzecz biorąc, wybierane z jednej strony aby nadać związkom rozpuszczalność w wodzie wystarczającą do stosowania ich w roztworach wodnych, a z drugiej strony, aby zapewnić związkom własności gwarantujące tolerowanie ich przez organizm ludzki.
W tym celu były niejednokrotnie proponowane struktury niejonowe, to jest pochodne jodobenzenowe posiadające podstawniki niejonowe.
I tak, we francuskim opisie patentowym nr 2 053 037 zaproponowano związki jodobenzenowe z grupą karbamoilową, zawierające ogółem co najmniej jedną grupę N-hydroksyalkilową i co najmniej dwie grupy hydroksylowe. Związkiem ilustrującym tę klasę jest metrizamid. Ma on jednak ograniczoną stabilność.
W europejskim opisie patentowym nr 0437 144 zaproponowano związki niejonowe dobrze tolerowane przez organizm ludzki i stabilne w roztworach wodnych. Związki te odpowiadają wzorowi ogólnemu 4, w którym Ri oznacza grupę o wzorze ogólnym 5, w którym R5 oznacza grupę alkilową C1-C4, grupę hydroksyalkilową C1-C4- lub grupę polihydroksyalkilową Ci-C4, a R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-C4, grupę hydroksyalkilową C1-C4 lub grupę polihydroksyalkilową C1-C4 lub grupę o wzorze ogólnym 6, w którym R7 oznacza grupę hydroksyalkilową C1-C4 lub grupę polihydroksyalkilową C1-C4, a Re oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1-C4, R 2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksyalkilową C1-C4 lub grupę polihydroksyalkilową C1-C4, R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową C1-C4 i R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-C4, grupę hydroksyalkilową C1-C4 lub grupę polihydroksyalkilową C1-C4.
Sposobem według niniejszego wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze ogólnym 1, charakteryzujące się jednocześnie dobrą stabilnością i dobrą rozpuszczalnością w środowisku wodnym.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku odpowiadają wzorowi ogólnemu 1, w którym R oznacza grupę 2,3-dwuhydroksypropylową lub grupę 1,3-dwuhydroksy-2-propylową.
Jednym z powyższych związków jest 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)-propionamido]N,N'-dwumetylo-N,N'-bis-(2,3-dwuhydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftalamid podstawiony wzorem 1a.
165 683 3
Innym z powyższych związków jest 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetylopropionamido]-N,N'dwumetyio-N.N^bis-U.S-dwuhydroksy^-propyloj-ŻAó-trijodoizoftalamid o wzorze 1b.
Związki o wzorze 1 obejmują nie tylko racematy, lecz również wszystkie stereoizomery związane z obecnością węgli asymetrycznych, oraz związane z utrudnieniem rotacji niektórych wiązań spowodowanym przeszkodami sterycznymi, za które odpowiedzialne są atomy jodu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związek o wzorze ia charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w środowisku wodnym, niż związek opisany w przykładzie I cytowanego wyżej europejskiego opisu patentowego, czyli 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)-N-(2,3-dwuhydroksypropylo)propionamido]-N,N'-bis-(2-hydroksy-etyio)-2,4,6-trjjodoizoftalamjd.
Ponadto związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają tę przewagę nad związkiem opisanym w przykładzie I cytowanego wyżej opisu patentowego, że są bardziej dostępne, ponieważ nie wymagają w trakcie ich wytwarzania końcowego stadium N-alkilowania, które stwarza problemy przy oczyszczaniu w skali przemysłowej.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, polega na tym, że poddaje się reakcji dwuchlorek kwasowy o wzorze ogólnym 2, w którym R' oznacza grupę -CH-(CH2OH)2, w której grupy hydroksylowe są zabezpieczone konwencjonalnymi grupami ochronnymi, stosowanymi do ochrony grup hydroksylowych, z aminą wybraną spośród 1-(N-metyloamino)propan-2,3-diolu i 2-(N-metyloamino}-propan-1,3-diolu, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 3, po czym b) eliminuje się w znany sposób konwencjonalne, wyżej opisane grupy zabezpieczające grupę R'.
Związki o wzorze ogólnym 2 są opisane we francuskim opisie patentowym nr 632 304.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do wytwarzania środków kontrastowych zawierających co najmniej jeden ze związków o wzorze 1.
Środki kontrastowe są stosowane u człowieka i u zwierząt jako środki pomocnicze w rentgenologii.
Roztwór wodny związku jak wyżej jest szczególnie korzystną użytkową formą farmaceutyczną środków kontrastowych. Roztwory wodne zawierają 5 -100 g związków otrzymywanych sposobem według wynalazku na 100 ml roztworu. Do organizmu wprowadza się na ogół 1 -1000 ml takich roztworów.
Roztwory wodne związków otrzymywanych sposobem według wynalazku mogą również zawierać pewne dodatki, takie jak:
- chlorek sodowy w stężeniach 0,1 -10 mM
- wersenian dwusodowy w stężeniach 0,1-2 mM
- cytrynian sodowy w stężeniach 0,1-2 mM
- heparyna w dawkach 10-100 jednostek na 100 ml roztworu.
Środki te mogą być stosowane poprzez wszystkie klasyczne drogi wchłaniania stosowane w przypadku niejonowych jodowych środków kontrastowych. Mogą być stosowane dojelitowo lub pozajelitowo (dożylnie, dotętniczo, kontrastosowanie jam ciała), a w szczególności kontrastowanie jamy podpajęczynówkowej.
Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Sporządzono środek o składzie: związek o wzorze 1a - 65 g; woda do injekcji do 100 ml.
Przykład II. Otrzymywanie 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)-propionamido]-N,N'-dimetyio-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropyio)-2,4,6-tπjodoizoftalamidu
a) Otrzymywanie [2(izopropylo-1,3-dioksano-5-karboksamido]-N,N'-dimetyIo-N,N'-bis((2,3(dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoizoftaiamidu.
74g (98 mmoli) dwuchlorku 5-[2-izo-propylo-1,3-dioksano-5-karboksamido]-2,4,6(trijodoizoftaloilu zawieszono w 300 ml izopropanolu zawierającego 41 ml (294 mmole) trietyloaminy. Do zawiesiny wkroplono 31 g (295 mmoli) N-metyloaminopropano^^-diolu. Reagenty mieszano przez dwanaście godzin w temperaturze otoczenia, po czym chlorowodorek trietyloamino odsączono.
Przesącz odparowano do sucha, po czym ponownie rozpuszczono w wodzie i przepuszczono przez żywicę OHTRA67, produkcji firmy Rohm and Haas. Żywica ta jest słabo zasadową.
165 683 akrylową żywicą anionitrową, w postaci żelu. Jej główną charakterystyką jest efektywny rozmiar 0,35 -0,45 mm i całkowita zdolność wymienna 5,6 m równoważników/ml.
Po odparowaniu, produkt oczyszczono poprzez przepuszczenie przez żel krzemionkowy silanizowany (Kieselgel 60 Merck). Jako eluent zastosowano wodę. Po odparowaniu do sucha otrzymano 60 g białego proszku z wydajnością 68,5%.
- Zawartość jodu: 96,4%;
- Czystość oznaczono za pomocą HPLC (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa): 97% (Hypersil CB 25 cm 5 gm; 0,01 M ortofosforan jednosodowy 60, metanol 40);
- TLC (chromatografia cienkowarstwowa), Ro0,12,0,25, 0,30,0,36 (krzemionka, eluent:chloroform 55, metanol 30, wodorotlenek amonowy 10),
- 1H NMR (dwumetylosulfotlenek, 200 MHz);
- 0,9 ppm (dublet) CH3 (6H), 2,8 ppm (singlet) N-CH3 (3H), 3ppm (singlet) N-CH3 (3H), 3,3 ppm (multiplet) N-CH2 i CH (5H), 3,5-3,9ppm (pasmo poszerzone) CH2 i CH (8H), 4,3ppm (kwadruplet) CH (3H), 4,6 ppm (tryplet) OH (2H), 4,7 ppm (dublet) OH (2H), 10,2 ppm (pasmo poszerzone) NH (1H).
b) Otrzymywanie 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetylo)-propionoamido]-N,N'-dimetylo-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo}-2,4,6-trijodoizoftalamidu g (50,6 mmoli) związku opisanego w a) rozpuszczono w 101 ml (10 równoważników) 5N kwasu solnego. Roztwór mieszano dwanaście godzin w temperaturze otoczenia. Roztwór przesączono i odparowano do sucha. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono ponownie w 100 cm 3 eteru etylowego. Roztwór przesączono i przepuszczono przez żel krzemionkowy silanizowany (Kieselgel 60 Merck). Jako eluent stosowano wodę. Po odparowaniu do sucha otrzymano 38 g białego proszku.
- Wydajność = 90%;
- Zawartość jodu = 98,3%;
- Czystość oznaczona za pomocą HPLC>98% (Hypersil C8 25 cm 5 μ;01 IMortofosfora njedoosodowy 95, metanol 5);
- TLC, Ro: 0,56, 0,63, 0,67 (krzemionka, eluentchloroform 55, metanol 30, wodorotlenek amonowy 10;
- 1HNMR (dimetylosulfotlenek, 200 MHz): 2,7 ppm (pasmo poszerzone) CH (1H), 2,05 ppm (poszerzony singlet) N-CH 3 (3H), 3,08 ppm (źle rozdzielony dublet) N-CH 3 (3H), 3,10 - 3,35 ppm (multiplet) N-CH 2,3,45 ppm (kwadruplet) CH 2 (4H), 3,6 - 4 ppm (pasmo poszerzone) OH (6H), 9,9 ppm (pasmo poszerzone) NH (1H).
Przykład II. Otrzymywanie 5-[3-hydroksy-2-(hydroksymetylo-propiodamido]-N,N'-eimetylo-N,N'-bis-(1,3-dihydroksy-2-propylo)-2,4,6-trójjodoizoftalamidu.
a) Otrzymywanie (2-izopropylo)-1,3-dioksano-6-karboksamieo)-N,N'-dimetylo-N,N'-bis(1,3-dihydroksy-2-propylo)-2,4,6-tΓijoeoizo0talamieu.
1,46 (13,9 mmoli) N-metyloamidopropano-1,3-eiolu (otrzymanego według europejskiego opisu patentowego nrEP-A-025083 zgłoszonego przez firmę EPROVA A. G.) rozpuszczono w mieszaninie złożonej z 20 cm3 N-N-dimetyloacetamidu i 2 cm3 (14,4 mmoli) trietyloaminy. Dodano porcjami 3,5g (4,65 mmola) dichlorku 5-(2-izopropylo-1,3-dioksado-5-karboksamieo)-2,4,6trijodoizrOtaloilu. Reagent mieszano trzy godziny w temperaturze 30°C, a następnie dwanaście godzin w temperaturze otoczenia. Chlorowodorek trietyloaminy odsączono.
Przesącz odparowano do sucha. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny 20 cm3 izopropanolu i 200 cm3 eteru etylowego. Po filtracji i suszeniu otrzymano 3,6 g białego proszku z wydajnością 87%.
- TLC, Ro 0,16, 0,28 (krzemionka, eluent:toluen 60, keton metylowoetylowy 35, kwas mrówkowy 25).
- 1H NMR (dimetylosulfotlenek, 200 MHz): 0,9 ppm (dublet) CH 3 (6H), 1,7 ppm (pasmo poszerzone) CH (1H), 2,7 ppm (singlet) N-CH 3 (3H) izomer Z, 2,99 ppm (singlet) N-CH 3 (3H) izomer E, 3,4-4ppm (multiplet) CH, CH2 (15H), 4,8 ppm (pasmo poszerzone) CH1OH (4H), 10,2 ppm (pasmo poszerzone) NH (1H).
165 683
b) Otrzymywanie 5-/3-hydroksy-2-(hydroksymetylopropionamido/-N,N'-dimetylo-N,N'-bis(1,3-dihydroksy-2-propylo)-2,4,6-trijodoizoftalamidu g (3,4 mmol) związku opisanego w a) rozpuszczono w 10 cm3 (15 równoważników) 5N kwasu solnego. Roztwór mieszano trzy godziny w temperaturze 45°C, a następnie dwanaście godzin w temperaturze otoczenia. Roztwór odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono powtórnie w 50 cm3 eteru etylowego, przesączono, rozpuszczono w 50 cm3 wody, po czym przepuszczono kolejno przez żywice H+(IRN 77) oraz H(iRa 68), produkcji firmy Rohm and Haas. Żywica IRN 77 jest silnie kwaśną żywicą kationitową, w postaci żelu. Matrycę stanowi kopolimer styren/diwinylobenzen, zawierający grupy kwasu sulfonowego -SO3H. Główną jej charakterystyką jest efektywny rozmiar 0,45-0,60 mm oraz całkowita zdolność wymienna 1,75 m równoważników/ml. Żywica IRA 68 jest słabo zasadową, akrylową żywicą anionitową, w postaci żelu. Główną jej charakterystyką jest efektywny rozmiar 0,35 - 0,45 mm i całkowita zdolność wymienna 5,6 m równoważników/ml.
Po odparowaniu do sucha otrzymano 1,7 g białego proszku z wydajnością 60,7%.
- Zawartość jodu: 98,4%;
- TLC, R<:0,26, 0,33, 0,45 (krzemionka, eluent, butanol 50, woda 25, kwas octowy 11);
- 1HNMR (dimetylosulfotlenek, 200 MHz): 2,7 ppm (poszerzony singlet) N-CH3), izomer Z, 3 ppm (poszerzony singlet) -N-CH 3 (3H), izomer E, 3,3-4,05 ppm (pasmo poszerzone źle rozdzielone) CH, CH2OH (15H), 4,45 ppm (pasmo poszerzone źle rozdzielone) CH 2OH, (6H),
9,8 ppm (pasmo poszerzone) NH (1H).
- 13CNMR (dimetylosulfotlenek, 200MHz): 170,6ppm (2 C = 0), 172ppm (1 C = 0), 149ppm (Cai-C = 0), 145 ppm (Cai-NH), 100-98-90 ppm (CaiI), 61-57-52 ppm (C-H), 59,1 -59,9 ppm (C-H), 59,1-59,9 ppm (CH2OH), 32,8-30,1 ppm (CH3-N).
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania związków niejonowych jodu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę 2,3-dwuhydroksypropylową lub 1,3-dwuhydroksy-2-propylową, znamienny tym, że:a) poddaje się reakcji dwuchlorek kwasowy o wzorze ogólnym 2, w którym R' oznacza grupę -CH-(CHzOH)2, której grupy hydroksylowe są zabezpieczone konwencjonalnymi grupami ochronnymi dla grup hydroksylowych, z aminą wybraną spośród 1-(N-metyloamino)propan2,3-diolu i 2-(N-metyloamino)propan- 1,3-diolu, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 3, po czymb) eliminuje się w znany sposób konwencjonalne wyżej wymienione grupy zabezpieczające grupę R'.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9000106A FR2656865B1 (fr) | 1990-01-05 | 1990-01-05 | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL288603A1 PL288603A1 (en) | 1992-04-06 |
| PL165683B1 true PL165683B1 (pl) | 1995-01-31 |
Family
ID=9392557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91288603A PL165683B1 (pl) | 1990-01-05 | 1991-01-04 | Sposób wytwarzania zwiazków niejonowych jodu PL PL PL |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0437144B1 (pl) |
| JP (1) | JP2529032B2 (pl) |
| KR (1) | KR100194506B1 (pl) |
| AT (1) | ATE114639T1 (pl) |
| CA (1) | CA2050334C (pl) |
| CZ (1) | CZ283986B6 (pl) |
| DE (1) | DE69014581T2 (pl) |
| DK (1) | DK0437144T3 (pl) |
| ES (1) | ES2067710T3 (pl) |
| FI (1) | FI102746B (pl) |
| FR (1) | FR2656865B1 (pl) |
| GR (1) | GR3015183T3 (pl) |
| HK (1) | HK1006019A1 (pl) |
| HU (1) | HUT59079A (pl) |
| IE (1) | IE65329B1 (pl) |
| IL (1) | IL96812A (pl) |
| NO (1) | NO180297C (pl) |
| NZ (1) | NZ236675A (pl) |
| PL (1) | PL165683B1 (pl) |
| PT (1) | PT96410B (pl) |
| RO (1) | RO108559B1 (pl) |
| SK (1) | SK279646B6 (pl) |
| TR (1) | TR24944A (pl) |
| WO (1) | WO1991009836A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9173B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687669B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1997-12-19 | Guerbet Sa | Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN108947959B (zh) * | 2017-05-27 | 2022-09-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法 |
| CN110903275A (zh) * | 2018-09-14 | 2020-03-24 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| IL90326A (en) * | 1988-06-02 | 1993-05-13 | Guerbet Sa | Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
-
1990
- 1990-01-05 FR FR9000106A patent/FR2656865B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 CZ CS906482A patent/CZ283986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 SK SK6482-90A patent/SK279646B6/sk unknown
- 1990-12-26 DE DE69014581T patent/DE69014581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 ES ES90403770T patent/ES2067710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 AT AT90403770T patent/ATE114639T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 EP EP90403770A patent/EP0437144B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 DK DK90403770.2T patent/DK0437144T3/da active
- 1990-12-27 IL IL9681290A patent/IL96812A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 RO RO148263A patent/RO108559B1/ro unknown
- 1990-12-28 WO PCT/FR1990/000969 patent/WO1991009836A1/fr active IP Right Grant
- 1990-12-28 KR KR1019910701024A patent/KR100194506B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 CA CA002050334A patent/CA2050334C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 HU HU912860A patent/HUT59079A/hu unknown
-
1991
- 1991-01-03 PT PT96410A patent/PT96410B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 PL PL91288603A patent/PL165683B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 NZ NZ236675A patent/NZ236675A/en unknown
- 1991-01-04 JP JP3052354A patent/JP2529032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-04 IE IE3591A patent/IE65329B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 ZA ZA9173A patent/ZA9173B/xx unknown
- 1991-01-18 TR TR91/0009A patent/TR24944A/xx unknown
- 1991-08-30 NO NO913403A patent/NO180297C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-09-02 FI FI914114A patent/FI102746B/fi active
-
1995
- 1995-02-27 GR GR940403887T patent/GR3015183T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-10 HK HK98105100A patent/HK1006019A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4364921A (en) | Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media | |
| CS221814B2 (en) | Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle | |
| EP0558395B1 (fr) | Composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie | |
| CS214834B2 (en) | Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid | |
| PL165683B1 (pl) | Sposób wytwarzania zwiazków niejonowych jodu PL PL PL | |
| RU2060246C1 (ru) | Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция | |
| KR19990022943A (ko) | 비이온성 조영제로서의 포르밀 유도체 | |
| EP0105752B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| CZ277984B6 (en) | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised | |
| US5204086A (en) | X-ray contrast agent | |
| US3937733A (en) | Salts of iodomethanesulfonic acid with organic bases | |
| US5693311A (en) | Polyiodinated compounds, process for preparing them and diagnostic compositions | |
| DE69213768T2 (de) | 5,5'-[(1,3-propandiyl)bis-[imino(2-oxo-2,1-ethandiyl)acetylimino]]bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamide), und diese verbindungen enthaltendes kontrastmittel | |
| EP0647618B1 (en) | New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| US3812186A (en) | Water-soluble,nonionic iodomethane-sulfonamide derivatives opaque to x-rays | |
| CS214835B2 (cs) | Způsob výroby bis-amidu kyseliny 5-amino-2,4,B-trijodizoftalové | |
| IE891800L (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and¹contrast media containing them | |
| JPH02240072A (ja) | フエニルピラジンの塩、その製法及び該塩を含有する中枢神経系作用剤並びに該医薬の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090104 |