FI92930B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten polysyklisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten polysyklisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92930B
FI92930B FI882030A FI882030A FI92930B FI 92930 B FI92930 B FI 92930B FI 882030 A FI882030 A FI 882030A FI 882030 A FI882030 A FI 882030A FI 92930 B FI92930 B FI 92930B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tetrahydro
formula
tetramethyl
benzoic acid
compound
Prior art date
Application number
FI882030A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI882030A (fi
FI92930C (fi
FI882030A0 (fi
Inventor
Braham Shroot
Jean-Michel Bernardon
Philippe Nedoncelle
Jacques Eustache
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of FI882030A0 publication Critical patent/FI882030A0/fi
Publication of FI882030A publication Critical patent/FI882030A/fi
Publication of FI92930B publication Critical patent/FI92930B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92930C publication Critical patent/FI92930C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/008—Preparations for oily hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/06—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/25—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/74—Naphthothiophenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Description

92930
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten polysyklisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten polysyklisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Näillä heterosyklisillä yhdisteillä on käyttöä sellaisten dermatologisten sairauksien paikallisessa ja systeemisessä hoidossa, jotka liittyvät ihon sarveistumishäiriöihin (erilaistuminen - proliferoituminen) ja dermatologisiin tai muihin tulehduksellisiin ja/tai immunoallergisiin sairauksiin, ja sidekudoksen degeneroitumissairauksien hoidossa, ja niillä on myös tuumoreita ehkäisevä vaikutus. Lisäksi näitä yhdisteitä voidaan käyttää sekä ihon että hengityselinten ato-pian hoidossa ja reumaattisen psoriasiksen hoidossa.
Niillä on käyttöä myös oftalmologiassa, erityisesti korneo-patioiden hoidossa.
Keksintö koskee näin ollen menetelmää terapeuttisesti aktiivisen polysyklisen heterosyklisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava ch3 ν./σΗ3 ‘“OOC X3— ch3 '^^'ch3 jossa: n on 1 tai 2 R, esittää: i) alempaa aikyyliryhmää, ii) -CH2OH, tai 2 92930 iii) -C-R,
II
0 R2 esittää: a) vetyatomia,
b) ryhmää -N
\ I
tai c) ryhmää -OR3, jossa R3 esittää vetyatomia, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai monohydroksi-C1.6-alkyy-liryhmää, r' ja r'' esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, mono-hydroksialkyyliryhmää tai r' ja r'' muodostavat yhdessä typ-piatomin kanssa morfoliinirenkaan, X esittää happiatomia, rikkiatomia, SO, S02 tai ryhmää -NR4, ja Y on CR4 tai typpiatomi, jolloin R4 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja mainitun kaavan I mukaisen polysyklisen heterosyklisen yhdisteen suolojen valmistamiseksi.
1- 6 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä ymmärretään erikoisesti ryhmiä metyyli, etyyli ja propyyli.
Alemmalla alkyyliryhmällä ymmärretään ryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, erikoisesti ryhmiä metyyli, etyyli, isopropyy-li, butyyli ja tert.butyyli.
Monohydroksialkyyliryhmällä ymmärretään erikoisesti ryhmää 2- hydroksietyyli ja 2-hydroksipropyyli.
Silloin kun keksinnön mukaiset yhdisteet ovat suolojen muodossa, voi kyseessä olla alkali- tai maa-alkali- tai vielä sinkkisuola tai orgaaninen amiini silloin, kun niissä on ainakin yksi vapaa happoryhmä, tai kyseessä voivat olla epäorgaanisen tai orgaanisen hapon suolat, erikoisesti kloorihyd-raatit, bromihydraatit tai sitraatit silloin, kun ne sisältävät ainakin yhden amiiniryhmän.
li 3 92930
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan mainita erikoisesti seuraavat: p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-nafto[2,3-d]-furyyli)bentsoehapon metyyliesteri, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-nafto[2,3-d]-furyyli)bentsoehappo, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-nafto[2,3-d]-tienyyli)bentsoehapon metyyliesteri, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-nafto[2,3-d]-tienyyli)bentsoehappo, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-ΙΗ-bents[f]-indolyyli) bentsoehappo, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-1H-bents[f]-indolyyli)bentsoehapon metyyliesteri, p-(l-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetrametyyli-2-bents[f]-indolyyli)bentsoehapon metyyliesteri, p-(l-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-bents[f]-indolyyli)bentsoehappo, p- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft[2,3-d]-oksatsolyyli)bentsoehapon metyyliesteri, p-(5,6,7,8 -tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft[2,3-d]-oksatsolyyli)bentsoehappo, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft[2,3-d]-oksatsolyyli)bentsyylialkoholi, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft(2,3-d]-oksatsolyyli)bentsoehapon aldehydi, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft[2,3-d]-oksatsolyyli)bentsoehapon etyyliamidi, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft[2,3-d]-oksatsolyyli)bentsoehapon morfolidi, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft[2,3-d]-oksatsolyyli)bentsoehapon 2-hydroksietyyliesteri, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft[2,3-d]-imidatsolyyli)bentsoehapon metyyliesteri, 4 92930 p- (5,6,7,8 -tetrahydro-5,5,8,8 -1eträmetyyli - 2-naft[2,3-d] -imidatsolyyli)bentsoehappo, 2-(4-metyyli)fenyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-linaft[2,3-d]imidatsoli.
Erikoisen parhaina pidetyistä kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan mainita ne, jotka vastaavat seuraavaa yleistä kaavaa CHo CH-, —</ y—coor3 (in ch3 jossa: R, esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, X esittää happiatomia, rikkiatomia tai ryhmää NR4, ja Y on CR4 tai typpiatomi, R4 esittää vetyatomia tai metyyli ryhmää .
Edellä olevaa kaavaa II vastaavista yhdisteistä voidaan mainita erikoisesti: t * .
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-nafto[2,3-d]- tienyyli)bentsoehappo ja sen metyyliesteri, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-lH-bents[f ] - indolyyli)bentsoehappo ja sen metyyliesteri, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8 -tetrametyyli-2-naft[2,3-d]- oksatsolyyli)bentsoehappo ja sen metyyliesteri, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft[2,3-d]- imidatsolyyli)bentsoehappo ja sen metyyliesteri, ja p-(1-metyyli-5,6,7,8 -tetrahydro-5,5,8,8 -tetrametyyli-2- bents[f]indolyyli)bentsoehappo ja sen metyyliesteri.
n 5 92930
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että annetaan aromaattisen karboksyylihapon, jonka kaava on
Q
jossa: Q on OH tai Cl ja R3 on kuten on määritelty edellä, paitsi ei vetyatomi, reagoida joko a) aromaattisen diamino-, hydrok-siamino- tai tioaminoyhdisteen kanssa, jonka kaava on X/y*" <CH2)n | NH2 (2) jossa: n on 1 tai 2 ja X on NH, 0 tai S, mahdollisesti välituotteen kautta, jonka kaava on
XH
<C^0C ^ minkä jälkeen suoritetaan vettä poistava syklisointireaktio happokatalysaattorin läsnäollessa, tai b) johdannaisen kanssa, jonka kaava on ί4 (4) (CH2>n I | 6 92930 jossa: n on 1 tai 2, R4 on vetyatomi tai alempi aikyyliryhmä ja X on NH, O tai S, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (5) COORg joka yhdiste bromataan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R4 iCH2Cl \ ?, (6) joka yhdiste saatetaan reagoimaan fosfiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava P(V)3, jossa V on alkyyli tai aryyli, tai fosfiinioksidijohdannaisen kanssa, jolla on kaava PO(W)2, jossa W on aryyli, alkoksi tai aryylioksi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava «4 ‘"2OkX^s (7> ^5lx^Nscoor3 jossa A on -P® V3Br° tai -P-W,
II
o ja sitten kaavan (7) mukainen yhdiste syklisoidaan vallitse- • · • vissa olosuhteissa; ja mahdollisesti, kun R, on esteriryhmä, tämä esteri saippuoidaan vastaavan hapon muodostamiseksi, joka voidaan muuttaa happokloridin kautta vastaavaksi amidiksi tai amidi voidaan valmistaa suoraan saattamalla mainittu esteri reagoimaan amiinin kanssa, jotka esterit ja amidit mahdollisesti pelkistetään sopivalla pelkistimellä vastaavien alkoholien saamiseksi, joissa R, on -CH2OH.
Il 7 92930
Niinpä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kahden synteesimenetelmän avulla: A) Ensimmäinen menetelmä (reaktiokaava I) Tätä menetelmää pidetään parhaana erikoisesti silloin, kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä ryhmä Y esittää typpiatomia.
Tässä menetelmässä saatetaan kaavan 1 mukaisen aromaattisen karboksyylihapon johdannainen reagoimaan aromaattisen di-amino-, hydroksiamino- tai tioaminojohdannaisen kanssa, jonka kaava on 2.
Reaktiokaava I
XXXX/ X" C00R3 <c''2)" I I , oil mi2 χΧ
(2) I (O
" Χγ· ’ (3') (3) 92930
Rj/H
Q = OH tai Cl X = NH, O tai S.
Happokloridin (1) (Q = Cl) vaikutus aromaattiseen aminoyh-disteeseen (2) johtaa välituotteeseen (3'), joka eristetään. Samaten hapon (l) (Q = OH) kytkeminen yhdisteen (2) kanssa siten, että mukana on trifenyylifosfiinia ja disykloheksyy-likarbodi-imidiä tai dietyyliatsodikarboksylaattia ja trifenyylifosf iinia johtaa tunnetulla tavalla välituotteisiin (3') .
Tämä välituote (3') sitten syklisoidaan happokäsittelyn avulla, jolloin päästään yhdisteisiin, joiden kaava on (3). Tätä syklisointia varten voidaan käyttää sulfonihappoa kuten p-tolueeni-sulfonihappoa inertissä liuottimessa kuten to-lueenissa tai ksyleenissä. Syklisointilämpötila on mieluimmin lähes sama kuin käytetyn liuottimen refluksointilämpö-tila.
Tämän menetelmän erään variantin mukaan on mahdollista päästä suoraan kaavan (3) mukaisiin yhdisteisiin kuumentamalla suoraan kaavan (1) mukaista happoa (Q = OH) ja aromaattista aminoyhdistettä (2) inertissä liuottimessa kuten ksyleenissä, jossa on läsnä happokatalysaattori, esimerkiksi p-tolueeni-sulfonihappoa, ja liuottimen refluksointilämpo-tilassa.
B) Toinen menetelmä (reaktiokaava II) • « « Tätä menetelmää pidetään aivan erikoisen edullisena silloin kun kaavan I mukaisissa yhdisteissä Y esittää ryhmää CR4.
9 92930
Reaktiokaava II
® J ' K< UL, <>> - ” ^^»^COORj * ~‘!O3X1 Φ ^ t0^cooRj φ ~^K%oixy^ (8)
Rj = H
: Q = OH tai Cl
X = NH, O tai S
A = -P+ (V)3 Br*, jossa V on alkyyli tai aryyli tai -P - (W)2, jossa W on aryyli, alkoksi tai aryylioksi.
0 Tämän toisen menetelmän mukaan suoritetaan syklisointireak-tio, so. johdannaisen (7), joka sisältää fosfonium- tai fos-finyyliryhmän, muuttaminen yhdisteeksi (Θ) Wittigin tai Wit-tig-Hornerin reaktion olosuhteiden mukaisesti, eli siten ^2930 10 että läsnä on jotakin emästä, joka voi olla alkalimetalli-hydroksidia tai -karbonaattia, esimerkiksi litiumoksidia tai kaliumkarbonaattia, aikaiimetallihydridiä, esimerkiksi nat-riumhydridiä, alkalimetallialkoholaattia, esimerkiksi nat-riummetylaattia tai kalium-tert.butoksidia, tertiääristä amiinia kuten esimerkiksi trietyyliamiinia, di-isopropyy-lietyyliamiinia tai diatsabisykloundekeeniä (DBU) tai vielä alkaliamidia kuten esimerkiksi natriumamidia tai litium-di-isopropyyliamidia. Reaktiolämpötila on välillä -78°C -+150°C ja liuottimena voidaan käyttää dipolaarista aproot-tista liuotinta (dimetyylisulfoksidia tai dimetyyliformami-dia), alkoholia, eetteriä (dioksaania tai tetrahydrofuraania) . Reaktio suoritetaan edullisesti tetrahydrofuraanissa (THF) lämpötilavälillä 0-80°C käyttäen trietyyliamiinia tai DBU:a emäksenä.
Bromausreaktio, so. kaavan (6) mukaisen yhdisteen valmistaminen suoritetaan siten, että läsnä on N-bromisukkinimidiä bentseenissä tai edeltä käsin kuivatussa hiilitetraklori-dissa, ja lämpötila on mieluimmin välillä 70-90°C ja radikaali- initiaattorina on mieluimmin bentsoyyliperoksidi.
Asylointireaktio, so. kaavan (5) mukaisen yhdisteen valmistaminen suoritetaan klassisella tavalla. Kun X esittää ryhmää NH, suoritetaan reaktio edullisesti käyttäen kaavan (l) mukaista yhdistettä happokloridin muodossa (Q = Cl) ja läsnä on tertiääristä amiinia.
Edellä selostettujen kahden menetelmän mukaan valmistetut yhdisteet voidaan muuttaa klassisella tavalla niin, että saadaan mikä muu tahansa R,:n merkityksistä.
• ·
Siten estereitä saippuoimalla saadaan vastaavia happoja. Ne voidaan muuttaa happoklorideiksi, jotka muutetaan sitten helposti amideiksi. Näitä amideja voidaan saada myös antamalla amiinien vaikuttaa suoraan edellä saatuihin esterei-hin. Estereiden tai amidin pelkistämiseen sopivan pelkis- 11 92930 tavan aineen (esimerkiksi litiumaluminiumhydridin) avulla päästään vastaaviin alkoholeihin, joissa R, on -CH2OH.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen vaikutus ornitiinidekarboksylaasin inhibointitestissä sen jälkeen kun se on indusoitu "tape stripping"-menetelmällä eli teip-piliuskan avulla paljaaseen rottaan (M. Bouclier et ai., Dermatologica 169 no 4 1984). Tämä testi on hyväksytty re-tinoidien vaikutuksen mitaksi solujen proliferaatioilmiöis-sä.
Nämä yhdisteet soveltuvat erikoisen hyvin sellaisten derma-tologisten sairauksien hoitoon, jotka liittyvät sarveistu-mishäiriöihin (erilaistuminen - proliferoituminen) samoin kuin dermatologisten tai muiden sairauksien hoitoon, jotka ovat tulehdukseen ja/tai immunoallergisuuteen perustuvia, kuten erikoisesti: tavalliset ja ihomatoaknet tai monimuotoiset, vanhuus-, aurinko-, lääke- tai ammatista johtuvat aknet, auringosta aiheutuvat sarveistumiset, psoriasiksen laajalle levinneet ja/tai vaikeat muodot ja muut sarveistumishäiriöt ja erikoisesti ichtyosis ja ich-tyosiksen tapaiset tilat, : Darierin sairaus, kämmen-jalkapohjan keratodermiat (sarveisihoisuus), leukoplakiat ja leukoplakian kaltaiset tilat (limakalvon valkotäpläisyys), jäkälätauti, kaikki dermatologiset proliferaatiot, hyvä- tai pahalaatuiset, vakavat tai laajalle levinneet.
Niitä voidaan käyttää myös tuumoreiden hoitamiseen ja ne vaikuttavat psoriasisreumatismissa, ihon ja hengityselinten atopioissa samoin kuin joissakin oftalmologisissa, korneo-patioihin liittyvissä sairauksissa.
12 92930
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisesti lääkkeeksi päivittäinen annos, suunnilleen 0,01 ug/kg - 1 mg/kg ruumiinpainoa.
Koostumuksen kantaja-aineena voidaan käyttää mitä tahansa konventionaalista kantaja-ainetta ja vaikuttava yhdiste on liuenneessa tai dispergoituneessa tilassa väliaineessa.
Lääkkeenanto voi tapahtua enteraalisesti, parenteraalisesti, rektaalisesti, ulkonaisesti tai silmään. Enteraalisesti annettaessa voivat lääkkeet olla puristettujen tablettien, geelikapseleiden, rakeiden, siirappien, suspensioiden,liuosten, jauheiden, granuloiden ja emulsioiden muodossa. Parenteraalisesti annettaessa voivat koostumukset olla liuosten tai suspensioiden muodossa perfuusiota tai injektiota varten. Rektaalisesti annettaessa ovat koostumukset supposito-rioiden muodossa. Ulkonaisesti annettaessa ovat keksinnön mukaiseen yhdisteeseen perustuvat koostumukset voiteiden, tinktuurien, kreemien, salvojen, jauheiden, lappusten ja kostutettujen tukkojen, liuosten, lotionien, geelien, suihkeen tai vielä suspensioiden muodossa.
Nämä ulkoisesti annettavat koostumukset voivat olla joko vedettömässä tai vettä sisältävässä muodossa kliinisen indikaation mukaan.
Silmään annettuina ne ovat pääasiassa silmätippojen muodossa.
Ulkonaisesti annettavat koostumukset sisältävät mieluimmin 0,00001 - noin 0,01 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä • · • tai yhdisteitä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden kaava on I, voidaan myös käyttää hiusten kasvua edistämään ja hiusten lähtöä estämään.
13 92930
Farmakolocriset kokeet
Retinoidien terapeuttista vaikutusta hoidettaessa orvaskeden sarveistumissairauksia voidaan selvittää tutkimalla niiden sarveistumista estäviä ominaisuuksia.
Emättimen pintakudoksen sarveistuminen rotissa voidaan indusoida injisoimalla östradiolibentsoaattia ihonalaisesti lapaluiden väliseen alueeseen. Sarveistuminen määritetään mittaamalla ihosolujen määrä verrattuna muihin soluihin, jotka on saatu emättimen pesussa.
13-cis-retinoehappo, kun sitä annetaan rotille, on positiivinen referenssiyhdiste, koska se alentaa sarveistumista standardimäärällä. Näin ollen koeyhdiste alentaa tehokkaammin sarveistumista jos ihosolujen määrä pesussa on pienempi kuin se määrä, joka on saatu käytettäessä 13-cis-retinoehap-poa.
Jokaisessa kokeessa emättimen sarveistuminen indusoidaan viidessä eläimessä samoissa olosuhteissa. Eläimille annetaan sitten mitattu annos tiettyä keksinnön mukaista yhdistettä. Jos tutkittavan yhdisteen vaikutus kokeen aikana oli huomat-• tavasti suurempi kuin referenssiyhdisteen vaikutus samalla annoksella (30 mg/kg), niin tällaista yhdistettä annettiin 3 m9/kg. Ihosolujen määrä emättimen pesussa on keskiarvo niistä arvoista, jotka on saatu viidellä eläimellä. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
» 14 92930
Sarveistumista estävä vaikutus
Yhdiste Annos, mg/kg % ihosoluja esimerkistä no. pesussa 2 3 22,4 4 30 22,1 8 3 33,7 10 3 34,6 13-cis-retinoe- 30 42,3 happo Nämä koetulokset osoittavat, että esimerkkien 2, 8 ja 10 mukaiset yhdisteet ovat tehokkaampia kuin 13-cis-retinoehap-po jopa kun niitä annetaan määrässä, joka on 10 kertaa pienempi kuin annetun referenssiyhdisteen määrä. Esimerkin 4 mukainen yhdiste on samalla annosmäärällä myöskin paljon tehokkaampi kuin 13-cis-retinoehappo.
Seuraavassa annetaan asian valaisemiseksi useita esimerkkejä kaavan I mukaisten yhdisteiden, valmistamiseksi.
Esimerkki 1 p- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-nafto[2,3-b]-furanyyli)bentsoehapon metyyliesteri a) 3-metyyli-5,6,7,8 -tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf- toli
Kolviin pannaan 10,8 g (100 mmoolia) ortokresolia, 100 ml dikloorimetaania (CH2C12) ja 18,3 g (100 mmoolia) 2,4-di-kloori-2,4-dimetyyliheksaania. Jäähdytetään 5°C:een ja lisätään pienin erin 6,6 g (50 mmoolia) aluminiumkloridia. Annetaan nousta lämpötilaan 20°C. Sekoitetaan 2 h ja kaadetaan sitten reaktioväliaine 200 ml:n päälle vettä. Orgaani-, , nen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla I « (MgS04) ja haihdutetaan liuottimet. Jäännös kiteytetään uudelleen 100 ml:sta heksaania. Näin saadaan 20,3 g (93 %) 3-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-nafto-lia, joka sulaa 122-123°C:ssa.
b) p-(3-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyylioksikarbonyyli)bentsoehapon metyyliesteri 15 92930
Liuotetaan 100 ml:aan tetrahydrofuraania (THF) 8,7 g (40 mmoolia) kohdassa la) saatua naftolia ja 6,2 ml (44 mmoolia) trietyy1lamiinia. Lisätään pisara pisaralta liuos, jossa on p-(metoksikarbonyy1i)bentsoyy1ik 1 oridia (8,8 g = 44 mmoolia) THF:ssä (50 ml), ja sekoitetaan 4 h ajan huoneenlämmössä. Reaktiovä1 iaine kaadetaan 200 ml:aan vettä ja uutetaan 300 ml :n kanssa CH2CI2· Orgaaninen faasi dekantoi-daan, kuivataan MgSO^:n avulla ja haihdutetaan liuottimet. Jäännös kiteytetään uudelleen iso-oktaanista. Näin saadaan 11 g (72 %) p-(3-metyy1i-5,6,7,8-1etrahydr0-5,5,8,8-1et ra- metyy1i-2-na f tyy1i oksi-karbonyy1i) bent e oehapon metyy1ieste- o riä, joka sulaa 111-112 C:ssa.
c) p-(3-bromimetyy1i-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-li-2-naf tyy1ioksi-karbonyy1i) bentsoehapon metyy1 iesteri
Seosta, jossa on kohdassa lb> saatua esteriä (10,60 g; 27,8 mmoolia) bentsoyyliperokeidia (50 mg) ja hiilitetrak-loridia (CCl^), (150 ml) kuumennetaan refluksointilämpöti- laan. Pienin erin lisätään 4,96 g (27,8 mmoolia) N-bromi-sukkinimidiä (NBS).
Reflukeointia pidetään yllä 24 h ajan ja haihdutetaan sitten liuotin. Jäännös puhdistetaan panemalla se piidioksidi-: pylvääseen (eluentti: seos heksaani/CH2CI2; 1/1). Näin ote taan talteen 12 g seosta, joka sisältää 80 % odotettua esteriä ja 20 % lähtöaineena ollutta esteriä.
d) p-(5,6,7,8-1 et rahydr0-5,5,8,8-1 et rämetyy1i-naftoC2,3-b 1 -furan-2-yy1i) benteoehapon metyy1 iesteri
Kolviin pannaan 11,8 g kohdassa le) saatua seosta, 100 ml THF ja 6,50 g (24,6 mmoolia) trifenyy1if os fiinia. Kuumenne- o taan refluksoiden 4 h ajan, jäähdytetään 10 C:een ja lisätään pisaroittain 3,70 ml (24,6 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo-(5,4,0)-undek-7-eeniä (DBU). Annetaan palata ympäristön 16 92930 lämpötilaan ja sekoitetaan 5 h ajan. Reaktiovä1iaine kaadetaan veteen, uutetaan eetteriin, kuivataan MgSO^:n avulla ja haihdutetaan liuottimet.
Jäännös puhdistetaan käyttämällä se piidioksidipylvääseä (eluentti: heksaani/Cf^C^; 1/1). Näin saadaan 4,20 g p - ( 5,6,7 , Θ -1 e t r ahydr o-5,5,8 , Θ -1 e t räme tyy li-2-naf t o *Γ2,3 -hJ - o furanyy1i)bentsoehapon metyyliesteriä, joka sulaa 184 C : ssa-o 185 C:ssa.
Esimerkki 2 p-<5,6,7,8-tetrahyd ro-5,5,8,8-te t rämetyy1i-2-naf toC2,3-b ] -furanyy1i)bentsoehappo 3,80 g <10,4 mmoolia) kohdassa Id) saatua esteriä käsitellään refluksoiden 4 h ajan 200 ml:n kanssa 2 N natriumkarbonaattia metanolissa. Metanoli haihdutetaan, otetaan veteen ja tehdään happamaksi konsentroidun kloorivetyhapon avulla (HC1). Uutetaan eetterillä, dekantoidaan orgaaninen faasi, kuivataan MgSO^tn avulla, haihdutetaan liuottimet. Jäännös kiteytetään uudelleen seoksesta di-isopropyy1ieet-teri/etyyliasetaatti, 2/1. Näin saadaan 3,50 g <97 %) p-< 5,6,7,8-tet rahydro-5,5,8,8-1et rämetyy1i-2-na fto£"2,3-b.7“ o furanyy1i) bentsoehappoa, joka sulaa 307-312 C:ssa.
Esimerkki 3 p-< 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-teträmetyyli-2-naftoC2,3-bl-t ienyy1i) bentsoehapon metyy1iesteri a) 2-<N,N-dimetyy1itiokarbamoyy1ioksi)-3-metyy1i-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-naf taleeni.
II
17 92930
Kolviin pannaan 1,7 g <57 mmoolia) natriumhydrιdιä <80 % öljyssä) ja 50 ml dimetyy1iformamidia. Lisätään pisaroit-tain liuos, jossa on 10,3 g <47 mmoolia) 3-metyy1i-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-1eträmetyy1i-2-nafto 1ia 100 ml:ssa DMF ja sekoitetaan kunnes kaasun kehittyminen lakkaa. Lisätään 8.1 g <66 mmoolia) dimetyy1itiokarbamoyy1lk1 or idιa 100 ml :ssa DMF ja sekoitetaan 4 h ympäristön lämpötilassa. Kaadetaan veteen, uutetaan etyylieetterillä, dekantoidaan orgaaninen faasi, pestään vedellä, kuivataan MgS0^:n avulla, ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti pi idioks idipylväässä <eluentti: Ci^C^/heksaani ; 20/80).
Näin saadaan 13,2 g <92 %> 2-<N,N-dimetyy1itiokarbamoyy1i- oksi)-3-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i- o naftaleenia, joka sulaa 102-103 C:ssa.
b) 2-<N,N-d imetyy1i karbamoyy1i t io)-3-metyy1i-5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naf taleeni 13 g <42,5 mmoolia) kohdassa 3a) saatua yhdistettä kuumen- o netaan typpivirrassa 280 C:ssa. Jäähdyttyä käytetään jäännös piidioksidipylväässä (eluentti: heksaani/CI^C12; 70/30).
Näin saadaan 10,2 g <79 %) 2-<N,N-dimetyy1ikarbamoyy1itio)- 3-metyy1i-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-naf talee- o : nia, joka sulaa 142-143 C:ssa.
c) 3-metyy1i-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet rämetyy1i-2-tionaf toli 9.2 g <30 mmoolia) kohdassa 3b) saatua ainetta käsitellään * ' refluksoiden 200 ml:n kanssa natriumkarbonaattia metanolis- sa, 2N, 2 tunnin ajan. Liuottimet haihdutetaan, otetaan ve teen, tehdään happamaksi pH-arvoon 0 <konsentroitu HC1), uutetaan eetterillä, dekantoidaan orgaaninen faasi, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan liuottimet.
18 92930 Näin saadaan 6,9 g (98 %) 3-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro- o 5,5,8,8-1eträmetyy1i-2-1ionafto1 ia, joka sulaa 91-92 C:ssa.
d> p-(3-metyy1i-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1ι-2-naftyylitio)karbonyy1i-bentsoehapon metyyliesteri
Kolviin pannaan 5,9 g (33 mmoolia) tereftaalihapon monome-tyyliesteriä ja 50 ml THF. Lisätään pienin erin 5,3 g (33 mmoolia) 1,1-karbonyylidi-imidatsolia ja sekoitetaan kunnes kaasun kehittyminen lakkaa. Sitten lisätään 7 g (30 mmoolia) kohdassa 3c) saatua yhdistettä 50 ml:ssa THF ja sekoitetaan 4 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.
Kaadetaan veteen, uutetaan eetterillä, pestään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, dekantoidaan orgaaninen faasi, kuivataan MgSO^in avulla ja haihdutetaan. Jäännös uude11eenkiteytetään iso-oktaanista ja saadaan 9,5 g (81 %) p-(3-metyy1i-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i- 2-naftyy1itio)karbonyy1i-bentsoehapon metyy1iesteriä, joka o sulaa 105-106 C:ssa.
e) p-(3-bromime tyy1i-5,6,7,8-1 et rahydro-5,5,8,8-1 et rämetyy-1i-2-na f tyy1it io)karbonyyli-bentsoehapon metyy1iester i 9,26 g (23 mmoolia) kohdassa 3d) valmistettua yhdistettä kuumennetaan refluksoiden 150 ml:ssa hii1itetrak1oridia, joka sisältää 50 mg bentsoyy1iperoksidia. Lisätään pienin erin 4,16 g (23 mmoolia) N-bromi-sukkinimidiä ja kun lisääminen on päättynyt, jatketaan re fluksointia 12 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja puhdistetaan jäännös kromatografi-• eesti piidioksidipylväässä (eluentti: CHgCI2/heksaani; 1/1).
Näin saadaan 10,8 g seosta, jossa on odotettua monobromi-johdannaieta (85 %> ja ei-bromattua ja dibromattua johdannaista (15 %). (Analyysi suoritettiin vertailemalla protonin NMR:n signaalien integraatioita seoksen aineosien metyyli-, bromimetyyli- ja dibromimetyy1iryhmissä). Tätä * seosta käytetään sellaisenaan synteesin jatkossa.
Il : 19 92930 f ) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftoC2,3-b]-t i enyy1i)bentsoehapon metyyliesteri
Kolviin pannaan 10,5 g edellä olevaa seosta, 6 g <23 mmoo- lia) trifenyy1ifosfiinia ja 100 ml THF. Kuumennetaan ref- o luksoiden 4 tunnin ajan, jäähdytetään 10 C:een ja lisätään 3,5 ml (23 mmoolia) DBU. Sekoitetaan 4 tuntia ympäristön lämpötilassa, kaadetaan veteen, uutetaan eetterillä, dekan-toidaan orgaaninen faasi, kuivataan MgSO^:n avulla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti piidiok-eidipy1väässä (eluentti: heksaani/dikloorimetaani; 80/20). Näin saadaan 6,6 g p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame- tyy1i-2-naftoC2,3-b3 t ienyy1i > bentsoehapon metyy1i es ter i, o joka sulaa 186-187 C:ssa.
Esimerkki 4 p-< 5,6,7,8-1et rahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-na ftoC2,3-bl-t ienyy1i)bentsoehappo 5 g (13 mmoolia) kohdassa 3f) saatua esteriä käsitellään 200 ml:n kanssa natriumkarbonaattia metanolissa, 2N. Kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia, haihdutetaan kuiviin, otetaan veteen, tehdään happamaksi pH = 1 konsentroidun HCl:n kanssa uutetaan eetteriin, dekantoidaan orgaaninen faasi, : kuivataan MgS04:n avulla ja haihdutetaan. Jäännös kiteyte tään uudelleen seoksesta isopropyy1ieetteri-etyy1iasetaatti (2/1). Näin saadaan 4,6 g (96 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftoC2,3-b]ti enyy1i) bent soehappoa, o joka sulaa 291-292 C:ssa.
‘ Esimerkki 5 p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-1etrametyy1i-2-1H-bents Cf 3 -indolyy1i)bentsoehappo 92930 20 a ) 2-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-nafta-leeni
Kolviin pannaan 64 ml <600 mmoolia) tolueenia ja 36,6 g (200 mmoolia) 2,5-dikloon-2,5-dimetyyll-heksaania. Jäähdy-o tetään 0 C:een ja lisätään pienin erin 4,1 g <30 mmoolia) a luminiumk1oridia, sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämmössä, kaadetaan reaktiovä1 iaine veteen, uutetaan avulla, dekantoidaan orgaaninen faasi, kuivataan magnesium-sulfaatin kanssa ja haihdutetaan. Saatu öljy puhdistetaan tislaamalla. Näin saadaan 39,4 g <98 %) 2-metyyli-5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naftaleenia, joka kiehuu o 68 C:ssa (paineessa 1 mm Hg).
b) 2-metyyli-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy-li-naf taleeni 50 g (250 mmoolia) 2-metyy1i-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetrametyylinaftaleenia liuotetaan 200 ml:aan etikkahap- o poanhydridiä. Jäähdytetään 0 C:een ja lisätään pisaroittain liuos, jossa on 10,5 ml <250 mmoolia) typpihappoa, 20 ml etikkahappoa ja 20 ml etikkahappoanhydridiä pitäen lämpöti-o la välillä 0-5 C. Sitten sekoitetaan 1 tunti ympäristön lämpötilassa, kaadetaan jääveteen, suodatetaan saatu sakka ja pestään vedellä. Sakka liuotetaan mety1eenikloridiin, pestään vedellä, sitten natriumbikarbonaatti1iuoksella, kuivataan MgSO^tn avulla ja haihdutetaan. Näin saadaan 45,8 g <74 %) 2-metyy1i-3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- o tetrametyyli-naftaleenia, joka sulaa 143-144 C:sea.
c) 3-metyy1i-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-naf-tyy1iami ini 24,7 g (100 mmoolia) kohdassa 5b) saatua nitrojohdannaista liuotetaan 400 ml:aan etanolia. Lisätään 33,6 g (600 mmoo-* lia) rautajauhetta, 6itten pisaroittain 38 ml konsentroitua y 2930 21 kloorivetyhappoa. Kuumennetaan refluksoiden 1 tunti, haihdutetaan kuiviin, otetaan jäännös veteen, lisätään varovaisesti ylimäärä natriumbikarbonaattia, sitten uutetaan eetterin kanssa. Suodatetaan, otetaan suodos talteen, kuivataan MgS04:n avulla ja haihdutetaan.
Saadaan tällä tavoin 21,2 g (98 %) 3-metyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyliamiinia, joka sulaa 94-95°C:ssa.
d) p-[(3-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)karbamoyyli]bentsoehapon metyyliesteri 8,1 g (45 mmoolia) metyylimonotereftalaattia liuotetaan 100 ml:aan THF. Lisätään pienin erin 8 g (45 mmoolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Sekoitetaan kunnes kaasun kehittyminen on lakannut, sitten lisätään pisaroittain liuos, jossa on 9,8 g (45 mmoolia) kohdassa 5c) saatua amiinia 50 ml:ssa THF. Sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa, kaadetaan veteen, uutetaan CH2Cl2:n avulla, dekantoidaan orgaaninen faasi, kuivataan MgS04:n avulla ja haihdutetaan.
Jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saadaan 14,6 g (86 %) p-[(3-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-! 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)karbamoyyli]bentsoehapon metyyliesteriä, joka sulaa 169-170°C:ssa.
e) p-[(N-tert.-butoksikarbonyyli-3-metyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)karbamoyyli]bentsoehapon metyyliesteri
Kolviin lisätään 1,2 g (40,5 mmoolia) natriumhydridiä (80 % öljyssä), 20 ml DMF ja 30 ml THF. Lisätään pisaroittain liuos, jossa on 13,9 g (37 mmoolia) kohdassa 5d) saatua esteriä 60 ml:ssa THF ja sekoitetaan kunnes kaasun kehittyminen on lakannut. Sitten lisätään 8,8 g (40,5 mmoolia) di- 92930 22 tert.butyy1l-dikarbonaattia 100 ml:ssa THF ja sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 4 tuntia. Kaadetaan veteen, uutetaan etyylieetterillä, dekantoidaan orgaaninen faasi, pestään vedellä, kuivataan MgSO^:n avulla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti piidioksidipylvään avulla (eluentti: seos dikloorimetaani-heksaani; 7/3). Näin saadaan 14,1 g (82 %> p-£1( N-tert .-butoksikarbonyyli-3-me- tyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-naftyyli)- o karbamoyy1i^bentsoehapon metyy1iesteriä, joka sulaa 176 o 177 C:s s a.
f ) p-/( 3-br omime tyy 1 i-N-tert . - but ok s ikar bonyy 1 i-5,6,7,8-tet-rahydro-5,5,8,8-1et rämetyy1i-2-naftyyli)karbamoyy1^7 bentsoe-hapon metyyliesteri 13,25 g (27,6 mmoolia) kohdassa 5e) saatua esteriä pannaan kolviin. Lisätään 150 ml hiilitetrakloridia ja 50 mg bent-soyyliperoksidia. Kuumennetaan refluksoiden ja lisätään pienin erin 4,9 g (27,6 mmoolia) N-bromisukkinimidiä. Re-fluksointia pidetään yllä 12 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja puhdistetaan jäännös kromatografisesti piidioksidipylvään avulla eluoiden seoksella dikloonmetaani ja heksaani:1/1. Näin saadaan 14,2 g seosta, joka sisältää noin 85 % haluttua monobromijohdannaista ja 15 % dibromiyhdisteen ja lähtöaineen seosta (nämä määräsuhteet on arvioitu NMR:n avulla analogisesti esimerkin 3e) kanssa. Seosta käytetään sellaisenaan seuraavassa synteesissä.
g) p-(N-tert.-butoks ikarbonyy1i-5,6,7,θ-tet rahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-ΙΗ-bentsCf 1-indolyy1i) bentsoehapon metyyliesteri
Kolviin pannaan 13,9 g kohdassa 5f saatua seosta, 6,7 g (25,5 mmoolia) trifenyy1 ifosfiinia ja 100 ml THF. Kuumenne- o taan refluksoiden 8 tuntia, jäähdytetään 5 C:een ja lisätään piearoittain 3,8 ml (25,5 mmoolia) DBU. Sekoitetaan ympä- 23 92930 ristön lämpötilassa 2 tuntia, kaadetaan reaktloväliaine veteen, uutetaan eetterillä, dekantoidaan orgaaninen faasi, kuivataan MgSO^tn avulla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti piidioks idipy1väässä Celuentti: seos CH2Cl2“heksaani 20/60). Näin saadaan 6,7 g (69 %) p-<N-tert.-butoks ikarbonyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-1 et räme- tyy 1 i-2-lH-bents2Tf7 indo lyy 1 i)bentsoehapon me tyy 1 iesteriä, o joka sulaa 145-146 C.
h) p-< 5,6,7,8-1 et rahydro-5,5,8,8-1 et rämetyy1ι-2-lH-bentsCfl-indolyy1ι)bentsoehappo 6,4 g <14 mmoolia) kohdassa 5g) saatua esteriä käsitellään refluksoiden 4 tunnin ajan 100 ml:n kanssa 2N natriumkarbonaattia metanolissa. Haihdutetaan liuotin, otetaan veteen, tehdään happamaksi pH-arvoon 5 saakka kloorivetyhapon avulla, uutetaan etyylieetteri1lä, dekantoidaan orgaaninen faasi, kuivataan MgS0^:n avulla ja haihdutetaan. Jäännöstä hierretään 100 ml:ssa heksaania. Näin saadaan 4,3 g <90 %> p-< 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet rämetyyli-2-lH-bentsCfΙο indolyy1i)bentsoehappoa, joka sulaa 294-296 C:ssa.
Esimerkki 6 p-<5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-lH-bents C f]-‘ indolyy1i>bentsoehapon metyyliesteri.
2,3 g p-<5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,Θ-tetrametyy1i-2-1H-bents-Ct2indolyyli)bentsoehappoa pannaan kolviin, joka sisältää 150 ml metanolia. Lisätään pisaroittain 2 ml konsentroitua rikkihappoa ja kuumennetaan refluksoiden 4 tuntia. Haihdu-tetaan kuiviin, otetaan veteen ja tehdään alkaliseksi natriumbikarbonaatin avulla. Uutetaan metyleenikloridi1la, dekantoidaan orgaaninen faasi, kuivataan MgSO^in avulla ja haihdutetaan. Näin saadaan 2,3 g <96 %) p-<5,6,7,8-tetra- hydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-lH-bents C f]indolyyli Jbent- o soehapon metyyliesteriä, joka sulaa 212-213 C:ssa.
24 92930
Esimerkki 7 p-(1-metyy1i-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-bentsZ"f.7indolyyli)bentsoehapon metyy 1 iesterι 180 mg <5,1 mmoolia) natrlumhydridiä (80 % öljyssä) suspen-doidaan 20 ml:aan DMF. Lisätään pisaroittain 1,8 g <5 mmoolia) esimerkissä 6 valmistettua esteriä liuotettuna 5 ml:aan THF ja sekoitetaan kunnes kaasun kehittyminen on lakannut. Sitten lisätään 0,4 ml (6,4 mmoolia) metyylijodi-dia ja sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Kaadetaan veteen, uutetaan CH Cl :n avulla ja dekantoidaan orgaa- 2 2 ninen faasi, kuivataan MgS04:n avulla ja haihdutetaan.
Jäännös puhdistetaan kromatografieesti piidioksidipylvääs- sä eluoiden seoksella dikloorimetaani-heksaani (4/1). Kun liuottimet on haihdutettu, saadaan 1,4 g (78 %) p-(l-metyy- 1i-5,6,7,8-1 et rahydro-5,5,8,8-1 eträmetyyli-2-bentsCflin- dolyyli)bentsoehapon metyyliesteriä, joka sulaa 147-o 148 C:ssa.
Esimerkki 8 p-(1-metyy1i-5,6,7,8-1 et rahydro-5,5,8,8-1 et rämetyy11-2-bentsCf]indolyyli)bentsoehappo 1,2 g (3,2 mmoolia) esimerkissä 7 saatua esteriä käsitel-’ lään refluksoiden 2 tuntia 100 ml:n kanssa 2N natriumkarbo naattia metanolissa. Kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden, haihdutetaan kuiviin, otetaan veteen, tehdään happamaksi vesifaasi pH-arvoon 5 kloorivetyhapon avulla, uutetaan eetterillä, dekantoidaan orgaaninen faasi, kuivataan MgS04:n kanssa ja haihdutetaan. Jäännöstä hierretään 100 ml:ssa heksaania, sitten se suodatetaan ja saadaan 1,13 g (97 %) p-(1-metyy1i-5,6,7,8-1 et rahydro-5,5,8,8-1 et rämetyy1i-2- o bentsCf 1 indolyy1i) bentsoehappoa, joka sulaa 288-289 C:ssa.
II
25 92930
Esimerkki 9 p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft[2,3-d]-oksatsolyyli)bentsoehapon metyyliesteri a) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftoli 54,9 g (300 mmoolia) 2,5-dikloori-2,5-dimetyyli-heksaania liuotetaan dikloorimetaaniin (500 ml). Lisätään fenolia (28,2 g, 300 mmoolia), sitten aluminiumkloridia (8,0 g, 60 mmoolia). Sekoitetaan voimakkaasti 16 tunnin ajan. Lisätään vettä (200 ml) ja uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 200 ml). Orgaaninen faasi pestään sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatin liuoksella, sitten kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan, haihdutetaan liuottimet.
Saatu sakka pestään seoksella heksaani (80 %) ja dikloori-metaani (20 %) (300 ml). Näin saadaan 5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftolia 43,5 g (71 %), joka sulaa 142 °C:ssa.
b) 3-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftoli *. 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftoli (42,86 g, 210 mmoolia) liuotetaan asetanhydridiin (420 ml).
Jäähdytetään -10°C:een ja lisätään etikkahappoa (40 ml). Lisätään savuavaa typpihappoa (8,7 ml, 210 mmoolia) liuoksessa, jossa on seos asetanhydridiä (40 ml) ja etikkahappoa (40 ml). Sekoitetaan tunnin ympäristön lämpötilassa.
Reaktioväliaine kaadetaan veteen (1 litra + jäätä). Muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä, otetaan dikloorimetaaniin (3 x 200 ml), orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin liuoksella, sitten vedellä. Se • · 26
v 2 9 3 O
kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan.
Saatu sakka puhdistetaan kromatografisesti piidioksidin avulla, eluoiden seoksella dikloorimetaani (50 %) ja hek- saani (50 %). Näin saadaan 19,6 g (37 %) 3-nitro-5,6,7,8- tetrahydro-5,5,Θ,8-tetrametyy1i-2-naftoi ia, joka sulaa o 139 C:ssa.
c) 3-amino-5,6,7,8-1et rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf-toli 3-nit ro-5,6,7,8-1et rahydro-5,5,8,8-1et rametyy1i-2-naf toii, 35,3 g (14 nunoolia), sekoitetaan metanolin kanssa (1 litra).
Lisätään noin kahden lastan verran Raney-nikkeliä, joka on pesty metanolilla ja hydrataan absorption loppumiseen saakka .
Muodostunut sakka liuotetaan lisäämällä dikloorimetaania (1 litra). Katalysaattori suodatetaan ja liuottimet haihdutetaan .
Saadut kiteet pestään heksaanilla (2 litraa), suodatetaan.
' Näin saadaan 30,9 g (99 %) 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5- o 8,8-1 et rämetyy1i-2-naf tolia, joka sulaa 225 C:ssa.
d) p-C(3-hydroksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-1et rämetyy1i-2-naf tyy1i)karbamoyy1i]bentsoehapon metyyliesteri.
17,5 g (80 mmoolia) 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy11-2-nafto 1 ia sekoitetaan etyylieetterin kanssa (400 ml). Lisätään trietyy1iamiinia (11,1 ml; 80 mmoolia), sitten piearoittain 15,81 g, (80 mmoolia) p-metoksi-karbo-nyy1ibentsoyy1ikloridia liuotettuna eetteriin (200 ml).
27 92930
Sekoitetaan 2 h ympäristön lämpötilassa, sitten kaadetaan reaktioväliaine veden <500 ml) ja dikloorimetaanin (300 ml) seokseen.
Uutetaan vesifaasi dikloorimetaani1la (2 kertaa 300 ml) ja pestään orgaaninen faasi kyllästetyllä natriumk1oridi1iuok-sella, sitten kuivataan magnesiumsulfaatin kanssa, suodatetaan ja haihdutetaan liuotin.
Saatu sakka puhdistetaan kromatografisesti pylväässä ja eluoidaan dikloorimetaanin avulla.
Näin saadaan 24,38 g (80 %) p-Z“( 3-hydroks i-5,6,7,8-tetra- hydro-5,5,8,8-1 et rametyy 1 i-2-na f tyy 1 i ) karbamoyy 1 i_7 bent soe- o hapon metyy1iesteriä, joka sulaa 200-210 C:ssa.
e) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf t£2,3-d7-oksateolyyli)bentsoehapon metyyliesteri p-r<3-hydroke i-5,6,7,8-1 et rahydro-5,5,8,8-te t rämetyy1i-2-na f tyy 1 i ) karbamoyy 1 i_7 bent soehapon metyyl iester iä 23,25 g (61 mmoolia) sekoitetaan ksyleenin kanssa (600 ml). Lisätään 11,6 g (61 mmoolia) p-tolueenisulfonihappoa ja kuumennetaan refluksoiden ja sekoittaen 3 tuntia. Ksyleeni haih-'. dutetaan ja lisätään vettä (500 ml) ja dikloorimetaania. Ve- sifaasiin lisätään noin 300 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin liuosta ja uutetaan dikloorimetaani1la (3 x 300 ml). Orgaaninen faasi pestään sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatin liuoksella, sitten vedellä.
Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin kanssa, suodatetaan ja liuottimet haihdutetaan.
Saatu sakka puhdistetaan kromatografieesti pylvään avulla eluoiden seoksella 80 % dikloorimetaania ja 20 % heksaania.
^2^30 28 Näin saadaan p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy11-2- naf t-C2 , 3-cL7oksat solyy 1 i ) bentsoehapon mstyyliesteriä 12,25 g o (54 %), joka sulaa 174 Ctssa.
Esimerkki 10 p-(5,6,7,8-1etrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-naf tC2,3-d]-oksatsolyyli)bentsoehappo p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te trametyyli-2-naftC2,3-d]-oksatsolyy1i) bentsoehapon metyyliesteriä (7,27 g, 20 mmoo-lia) sekoitetaan metanolin kanssa (400 ml). Lisätään natriumkarbonaattia, 5N (40 ml) ja kuumennetaan refluksoiden tunnin ajan.
Metanoli haihdutetaan ja lisätään etyylieetteriä (300 ml) ja kloorivetyhappoa 4N (200 ml). Vesifaaei uutetaan eetterillä (2 x 300 ml) ja orgaaninen faasi pestään kahdesti vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumk1oridi1iuokse1la.
Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin kanssa, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan.
Saatu sakka otetaan heksaaniin (300 ml), suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan: 7,00 g (100 %) p-(5,6,7,8-tetra- . hydro-5,5,8,8-1et rämetyy1i-2-naftoC2,3-d]oksatsolyy1i)- o bentsoehappoa, joka sulaa 290 C:ssa.
Esimerkki 11 p-(5,6,7,8-1 et rahydro-5,5,8,8-1 et rämetyy1i-2-naftC2,3-d]-oksatsolyy1i) bent syylialkoholi p-(5,6,7,8-tet rahydro-5,5,8,8-1eträmetyy1i-2-naftC2,3-d]-oksatsolyy1i) benteoehapon metyyliesteri (2,64 g, 7,26 mmoo-lia) liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin <50 ml), sen jälkeen se lisätään pisaroittain litium-aluminiumhydridin päälle (474 mg, 11,9 mmoolia), joka on euspendoitu kuivaan tetrahydrofuraaniin (50 ml).
li 29 92930
Reaktiovä1iainetta kuumennetaan refluksoiden 5 tuntia, o jäähdytetään 0 C:een ja sen jälkeen hydrolysoidaan lisäämällä pisaroittain 30 ml liuos, jossa on natrium-kalium-kaksoistartraattia.
Liuotin haihdutetaan ja lisätään 300 ml vettä ja uutetaan aine eetterillä (6 x 200 ml). Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan sitten magnesiumsulfaatin avulla. Kun liuotin on haihdutettu, aine kiteytetään uudelleen asetonitrii1istä. Näin saadaan: 2,16 g (89 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i- 2-naf t[2,3-dloksats olyy1i) bent syy1i alkoholia, joka sulaa o 200 C:ssa .
Esimerkki 12 p-< 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naft C2 ,3-dl-oksatsolyyli)bentsoehapon aldehydi p-< 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-naf t[2,3-d 3 -oksateolyyli>bentsyylialkoholi <1,24 g, 3,7 mmoolia) liuotetaan dikloorimetaaniin (30 ml). Lisätään pyridimumkloori-kromaattia (1,20 g, 5,54 mmoolia) liuoksena 8 ml:ssa dikloo-rimetaania. Reaktioväliainetta sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa, sen jälkeen haihdutetaan liuotin.
Aine puhdistetaan kromatografisesti pylväässä eluoiden seoksella eetteri <80 %> ja heksaani (20 X). Liuottimet haihdutetaan ja saatu kiinteä aine otetaan heksaaniin, suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan 920 mg, <75 %>, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-naf tC2,3-d7~ o okeatsolyyli)bentsoehapon aldehydiä, joka sulaa 179 C:ssa.
30 92930
Esimerkki 13 p-(5,6,7,8-tet rahydro-5,5,8,8-1et rämetyy11-2-na ftC2,3-d]-oksatsolyyli)bentsoehapon etyy1iamidi a > p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-1eträmetyy1i-2-naf t -C 2,3-d]oksatsolyy1i)bentsoehapon kloridi.
p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-teträmetyy1i-2-naftC2,3-d]-oksatsolyy1i)bentsoehappoa (4,57 g, 13,1 mmcolia) suspen-doidaan dikloorimetaaniin (200 ml). Lisätään pisaroittain dieykloheksyy1iamiinia (2,37 g, 13,1 mmoolia), sitten haihdutetaan dikloorimetaani.
Saatu sakka otetaan eetteriin (500 ml), suodatetaan ja sitten kuivataan. Näin saadaan p-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-1eträmetyy1i-2-naft C 2,3-d1 oksatsolyy1i)bentsoehapon dieykloheksyyliamiinin suolaa (6,94 g, 100 %).
Edellä oleva suola liuotetaan dikloorimetaaniin (100 ml).
o
Saatu liuos jäähdytetään 0 C:een, sitten lisätään pisaroittain tionyy1ik1oridia (1,55 g, 13,1 mmoolia).
Reaktiovällainetta sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Suodatetaan muodostunut dieykloheksyyliamiinin kloo-·' rihydraatti ja haihdutetaan dikloorimetaani.
Näin saatua raakaa happokloridia käytetään sellaisenaan synteesiin jatkossa.
b) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy1i-2-naftC2,3-d]-oksateolyyli)bentsoehapon etyyliamidi
Etyyliamiinia (216 mg, 4,8 mmoolia) liuotetaan kuivaan tet-rahydrofuraani in (25 ml). Lisätään peräkkäin trietyyliamii-nia (485 mg, 4,8 mmoolia), sen jälkeen pisaroittain kohdassa 13a) saatua happokloridia (1,6 g, 4,4 mmoolia) liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraani in (25 ml).
Il i 31 92930
Reaktiovällainetta sekoitetaan yhden tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, sitten se kaadetaan 2N kloorivetyhappoon <200 ml). Aine uutetaan eetterillä (3 x 100 ml), sitten orgaaninen faasi pestään vedellä <3 kertaa), kyllästetyllä natriumkloridi1iuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla.
Liuos suodatetaan ja liuottimet haihdutetaan.
Saatu sakka otetaan heksaaniin <300 ml), suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan p-<5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra- metyy1i-2-naf t C 2,3-d 3 oksatsolyyli) bentsoehapon etyy1iamidia o 1,07 g <65 %), joka sulaa 174 C:ssa.
Esimerkki 14 p-< 5,6,7,Θ-tet rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf tC2,3-d3-oksatsolyyli)bentsoehapon morfolidi
Morfoliinia <417 mg, 4,8 mmoolia) liuotetaan kuivaan tetra-hydrofuraani in <25 ml). Lisätään peräkkäin tnetyyliamiinia <485 mg, 48,8 mmoolia), sitten pisaroittain p-<5,6,7,8-tet-rahydro-5,5,8,8-1et rämetyy1i-2-na ftC2,3-d3 oksat solyy1i)-bentsoehapon kloridia <1,6 g, 4,4 mmoolia) liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraani in <25 ml).
•
Reaktiovä1 iaine11a sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, sitten se kaadetaan 4N kloorivetyhappoon <200 ml).
Aine uutetaan eetterillä <3 x 200 ml), orgaaninen faasi • pestään vedellä <3 kertaa), sitten kyllästetyllä natrium- k1oridi 1iuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin kanssa.
92930 32
Liuos suodatetaan, haihdutetaan liuottimet ja aine puhdistetaan kromatografisestl piidioksidin avulla eluoiden seoksella dik 1oorimetaani (50 %), eetteri (20 %) ja heksaani (30 %).
Liuottimet haihdutetaan ja saatu sakka otetaan heksaaniin (300 ml).
Näin saadaan p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety}li-2- naftC2,3-d]oksatsolyy1i>bentsoehapon morfolidia 1,13 g o (62 %), joka sulaa 193 C:ssa.
Esimerkki 15 p-< 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,θ-t et rametyy1i-2-na ftC2,3-d]-oksatsolyy1i) bentsoehapon 2-hydroks ietyy1 iester i
Etyleeniglykolia (298 mg, 4,8 mmoolia) liuotetaan kuivaan dik1oorimetaaniin (25 ml). Peräkkäin lisätään pyridiiniä 380 mg (4,8 mmoolia), sitten pisaroittain p-<5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-1 et rametyyli-2-naft[2,3-d]oksats olyy1i)bent-soehapon kloridia (1,6 g, 4,4 mmoolia) liuotettuna kuivaan dikloorimetaaniin (25 ml).
Reaktiovä1 iaine11a sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpöti-. lassa, sitten se kaadetaan 200 ml:n päälle 4 N kloorivety- happoa .
Aine uutetaan eetterillä (3 x 200 ml). Orgaaninen faasi pestään vedellä (3 kertaa), sitten natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin avulla.
Liuos suodatetaan ja liuottimet haihdutetaan.
Aine puhdistetaan kromatografieesti piidioksidin avulla eluoiden seoksella dikloorimetaani (70 %) ja eetteri (30 %).
li * 33 92930 Näin saadaan 875 mg (51 %> p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetrametyy1i-2-naft[2,3-d]oksatsolyy1i) bentsoehapon 2- o hydroksletyy1iesteriä, joka sulaa 144 C:ssa.
Esimerkki 16 p-(516,7l8-tetrahydro-5,5)8)8-1et rämetyy1i-2-naftC2,3-d]-imidatsolyyli)bentsoehapon metyylιesteri a) 2,3-dinitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naf-taleeni 91,5 g (490 mmoolia) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyy- 1i-naftaleenia liuotetaan konsentroituun rikkihappoon (365 o ml). Väliaine jäähdytetään 0 C:een ja lisätään mekaanisesti sekoittaen savuavaa typpihappoa (365 ml).
Väliainetta sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa, sitten se kaadetaan jäihin.
Aine uutetaan etyy1ieetterin avulla (3 x litra). Orgaaninen faasi neutraloidaan lisäämällä kiinteätä natriumbikarbonaattia (+ 300 ml vettä), sitten dekantoidaan ja kuivataan magnesiumsulfaatin kanssa.
Orgaaninen faasi suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja saatu sakka kiteytetään uudelleen sykloheksaanista.
Näin saadaan 80,19 g (59 %) 2,3-dinitro-5,6,7,8-tetrahydro- o 5.5.8.8- tetrametyyli-naftaleenia, joka sulaa 200 C:ssa.
· b) 2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naf- taleeni (36,12 g, 130 mmoolia) 2,3-dinitro-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,- 8.8- tetrametyyli-naftaleenia liuotetaan metanoliin (1 litra). Lisätään noin kaksi lastallieta Raney-nikkeliä, joka . 92930 34 on pesty metano 1i11a ja hydrataan kunnes absorboituminen on lakannut. Katalysaattori suodatetaan. Liuottimet haihdutetaan ja saatu sakka pestään noin 300 ml:lla heksaania.
Näin saadaan: 14,49 g <51 %) 2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahydro- o 5,5,8,8-tetrametyyli-naftaleenia, joka sulaa 185 C:ssa.
c) p-[< 3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-na f tyyli)karbamoyy1i1 bentsoehapon metyy1 ies t eri 2,3-diamino-5,6,7,8-tet rahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naf taleenia <6,55 g, 30 mmoolia) sekoitetaan etyylieetteriin <170 ml); lisätään trietyyliamiinia <4,2 ml, 30 mmoolia), sitten pisaroittain metyyli p-kloori-formyyli-bentsoaattia <5,96 g, 30 mmoolia) liuotettuna eetteriin <70 ml).
Sekoitetaan 2 tuntia ympäristön lämpötilassa, sitten kaadetaan reaktiovä1 iaine veden < 400 ml) ja dikloorimetaanin <400 ml) seokseen.
Orgaaninen faasi pestään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, sitten kyllästetyllä natriumkloridi1luoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja liuottimet haihdutetaan.
Saatu sakka puhdistetaan kromatografisesti pylväässä eluoiden systeemin kanssa, joka muodostuu etyy1ieetteristä <10 %) ja dikloorimetaanieta <90 %).
N<in saadaan: 3,73 g <33 %) p-C<3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-* 5,5,8,8-1et rametyy1i-2-naftyyli)karbamoyy1i]bentsoehapon metyylieeteriä valkean sakan muodossa.
d) p-<5,6,7,8-1 et rahydro-5,5,8,8-1 et rametyy1i-2-naf tC2,3-d]-imidateolyyli) bentsoehapon metyy1 iesteri « 35 92930 3,65 g (9,6 nunoolia) p-[(3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,- 8,8-tetrametyy1i-2-naftyy1i)karbamoyyli]bentsoehapon me-tyylie8teriä liuotetaan keyleeniin (200 ml). Lisätään p-to-lueenisulfonihappo-monohydraattia (1,82 g, 9,6 nunoolia) ja kuumennetaan refluksoiden ja sekoittaen yhden tunnin ajan. Ksyleeni haihdutetaan ja lisätään vettä (300 ml) ja 300 ml natriumbikarbonaatin kyllästettyä liuosta. Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla (3 x 300 ml) ja orgaaninen faasi pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatin kanssa, suodatetaan, haihdutetaan liuottimet ja puhdistetaan saatu sakka kromatografisesti pylväässä eluoiden seoksella, joka muodostuu dikloorimetaa-nieta (95 %) ja etyy1ieetteristä (5 %).
Näin saadaan: 2,7 g (78 %) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tet rametyy1i-2-naf t C 2,3-d1 imida tsolyy1i) bentsoehapon me- o tyyliesteriä, joka sulaa 270-275 C:ssa (hajoten).
Esimerkki 17 p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-1etrametyyli-2-naf tC2,3-dl-imidatsolyyli)bentsoehappo 1,52 g (4,2 mmoolia) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naft£2,3-d7 imidatsolyy1i) bents oehapon metyy1 iesteriä sekoitetaan metanoliin (300 ml).
Lisätään liuos 5N natriumkarbonaattia (8,4 ml) ja kuumennetaan refluksoiden 24 tuntia.
Metanoli haihdutetaan, sitten pH säädetään arvoon 5 lisäämällä IN kloorivetyhappoa.
Aine uutetaan eetterin avulla (5 x 400 ml), pestään orgaaninen faasi vedellä (2 x 500 ml), sitten natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella (2 x 300 ml).
36 92930
Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja liuottimet haihdutetaan.
Saatu sakka otetaan heksaanim <300 ml), suodatetaan ja kuivataan uunissa.
Näin saadaan 920 mg <63 X) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- t et rametyy 1 i-2-naft/f2,3-d7imidatsolyyli) bentsoehappoa , joka o sulaa 250 C:ssa (hajoten).
Esimerkki 18 2-(4-me tyy1i)f enyy1i-5,6,7,8-1et rahydro-5,5,8,8-tet rametyy-1i-naf t[2,3-d]imidatsoli a) N-(3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf tyyli)-4-metyylibentsamidi 4 g (18 mmoolia) 2,3-diamino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyylmaftaleema suspendoidaan eetteriin <100 ml). Lisätään trletyy1iamiinia (2,55 ml, 18,3 mmoolia), sitten 2,83 g (18,3 mmoolia) metyyli-4-bentsoyylikloridia eetteri-liuoksessa (50 ml).
Sekoitetaan yksi tunti, lisätään vettä (300 ml) ja dikloo-' rimetaania (300 ml). Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanilla (2 x 300 ml) ja orgaaninen faasi pestään natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella.
Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja haihdutetaan liuottimet.
«
Aine puhdistetaan kromatografisesti pylväässä eluoiden seoksella eetteri (10 %) ja dikloorimetaani <90 %).
Näin saadaan (2,75 g, 45 %) N-<3-amino-5,6,7,8-tetrahydro- . 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-4-metyy1ibentsamidia, jo- o ka sulaa 180 C:ssa.
Il 37 ϊ2?ϊ>0 b) 2-(4-metyyli)fenyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-naft[2,3-d]imidatsoli (2,72 g, 8,1 mmoolia) N-(3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5,5, - 8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-4-metyylibentsamidia sekoitetaan ksyleenin kanssa (150 ml). Lisätään p-tolueenisulfoni-happoa (1,54 g, 8,1 mmoolia) ja kuumennetaan refluksoiden kaksi tuntia. Ksyleeni haihdutetaan ja lisätään vettä (300 ml) ja dikloorimetaania (300 ml).
Vesifaasi uutetaan dikloorimetaanin kanssa, orgaaninen faasi pestään natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja liuottimet haihdutetaan. Aine puhdistetaan kromatografisesti pylväässä piidioksidin avulla eluoiden seoksella eetteri (10 %) ja heksaani (90 %).
Näin saadaan (1,78 g, 69 %) 2-(4-metyyli)fenyyli-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-naft[2,3-d]imidatsolia.

Claims (4)

30 38
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen polysyklisen hete-rosyklisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava CH3 v. / CH3 '“OX CH q CH 2 jossa: n on 1 tai 2 R, esittää: i) alempaa alkyyliryhmää, ii) -CH2OH, tai iii) -C-Rj Il 2 O R2 esittää: a) vetyatomia, / r' b) ryhmää -N Xr·· tai c) ryhmää -OR3, jossa R3 esittää vetyatomia, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai monohydroksi-C,.6-alkyyliryhmää, r' ja r" esittävät vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, mono-'♦ hydroksialkyyliryhmää tai r' ja r'' muodostavat yhdessä typ-piatomin kanssa morfoliinirenkaan, X esittää happiatomia, rikkiatomia, SO, S02 tai ryhmää -NR4, ja Y on CR4 tai typpiatomi, jolloin R4 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja mainitun kaavan I mukaisen polysyklisen heterosyklisen « yhdisteen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan aromaattisen karboksyylihapon, jonka kaava on COORo (1) vCr Q 92930 39 jossa: Q on OH tai Cl ja R3 on kuten on määritelty edellä, paitsi ei vetyatomi, reagoida joko a) aromaattisen diamino-, hydrok-siamino- tai tioaminoyhdisteen kanssa, jonka kaava on (2) NH2 jossa: n on 1 tai 2 ja X on NH, O tai S, mahdollisesti välituotteen kautta, jonka kaava on xh minkä jälkeen suoritetaan vettä poistava syklisointireaktio happokatalysaattorin läsnäollessa, tai b) johdannaisen kanssa, jonka kaava on (4) jossa: n on 1 tai 2, R4 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä ja X on NH, O tai S, « jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (5) <CH2>n M O ^COORg 40 92930 joka yhdiste bromataan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava joka yhdiste saatetaan reagoimaan fosfiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava P(V)3, jossa V on alkyyli tai aryyli, tai fosfiinioksidijohdannaisen kanssa, jolla on kaava PO(W)2, jossa W on aryyli, alkoksi tai aryylioksi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava ^^^•COORg jossa A on -P® V3Br® tai -P-W2 O ja sitten kaavan (7) mukainen yhdiste syklisoidaan vallitse-'' vissa olosuhteissa; ja mahdollisesti, kun R, on esteriryhmä, tämä esteri saippuoidaan vastaavan hapon muodostamiseksi, joka voidaan muuttaa happokloridin kautta vastaavaksi amidiksi tai amidi voidaan valmistaa suoraan saattamalla mainittu esteri reagoimaan . amiinin kanssa, jotka esterit ja amidit mahdollisesti pelkistetään sopivalla pelkistimellä vastaavien alkoholien saamiseksi, joissa R, on -CH20H.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyyli-2-nafto[2,3-b]-furanyyli)bentsoehappo. Il : 92930 41
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan p-(l-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-1eträmetyyli- 2 -bents[f]indolyyli) bentsoehappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naft[2,3-d]- oksatsolyyli)bentsoehappo.
FI882030A 1987-04-30 1988-04-29 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten polysyklisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi FI92930C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8706152A FR2614618B1 (fr) 1987-04-30 1987-04-30 Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
FR8706152 1987-04-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI882030A0 FI882030A0 (fi) 1988-04-29
FI882030A FI882030A (fi) 1988-10-31
FI92930B true FI92930B (fi) 1994-10-14
FI92930C FI92930C (fi) 1995-01-25

Family

ID=9350670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI882030A FI92930C (fi) 1987-04-30 1988-04-29 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten polysyklisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4874747A (fi)
EP (1) EP0292348B1 (fi)
JP (1) JP2579339B2 (fi)
AT (1) ATE56714T1 (fi)
AU (1) AU613618B2 (fi)
CA (1) CA1313372C (fi)
DE (2) DE3860640D1 (fi)
DK (1) DK175098B1 (fi)
ES (1) ES2009747T3 (fi)
FI (1) FI92930C (fi)
FR (1) FR2614618B1 (fi)
GR (2) GR890300124T1 (fi)
IE (1) IE61903B1 (fi)
NO (1) NO171159C (fi)
NZ (1) NZ224428A (fi)
PT (1) PT87358B (fi)
ZA (1) ZA883079B (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166170A (en) * 1989-07-03 1992-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
WO1994014777A1 (en) * 1992-12-28 1994-07-07 Eisai Co., Ltd. Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar)
US5770383A (en) * 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
US5770378A (en) * 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
US5770382A (en) * 1994-12-30 1998-06-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic retinoids, methods for their production and use
KR100625255B1 (ko) 1995-10-06 2008-01-30 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 다이머-선택적rxr변조물질및그의사용방법
FR2750426B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Cird Galderma Nouveaux composes biaryles heterocycliques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
EP1093362A1 (en) * 1998-06-12 2001-04-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
JP2003508397A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CZ2002711A3 (cs) 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
EP1216221A2 (en) 1999-09-14 2002-06-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
FR2804323B1 (fr) * 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1519474A1 (de) * 1965-12-27 1970-02-19 Hoechst Ag Optische Aufhellungsmittel
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
DE3047043A1 (de) * 1980-12-13 1982-07-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2-amino-benzimidazolen
US4368201A (en) * 1981-07-20 1983-01-11 Usv Pharmaceutical Corporation Tetrahydronaphthoxazoles
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
US4659360A (en) * 1984-11-30 1987-04-21 Fmc Corporation Plant growth and development modification using benzoxazole derivatives
LU87040A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
DK232688D0 (da) 1988-04-28
EP0292348B1 (fr) 1990-09-19
NO881896L (no) 1988-10-31
ES2009747A4 (es) 1989-10-16
NO171159B (no) 1992-10-26
JP2579339B2 (ja) 1997-02-05
IE881279L (en) 1988-10-30
DE3860640D1 (de) 1990-10-25
ES2009747T3 (es) 1993-05-16
JPS63295556A (ja) 1988-12-01
ATE56714T1 (de) 1990-10-15
GR3001088T3 (en) 1992-04-17
NO171159C (no) 1993-02-03
FI882030A (fi) 1988-10-31
PT87358B (pt) 1992-08-31
NZ224428A (en) 1990-05-28
PT87358A (pt) 1988-05-01
DE292348T1 (de) 1990-02-08
NO881896D0 (no) 1988-04-29
DK175098B1 (da) 2004-06-01
US4874747A (en) 1989-10-17
FR2614618B1 (fr) 1989-07-07
CA1313372C (fr) 1993-02-02
AU1535088A (en) 1988-11-03
FR2614618A1 (fr) 1988-11-04
DK232688A (da) 1988-10-31
GR890300124T1 (en) 1990-01-31
FI92930C (fi) 1995-01-25
FI882030A0 (fi) 1988-04-29
AU613618B2 (en) 1991-08-08
EP0292348A1 (fr) 1988-11-23
IE61903B1 (en) 1994-11-30
ZA883079B (en) 1989-01-25
USRE33533E (en) 1991-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92930B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten polysyklisten heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
US5480873A (en) Pharmaceutical compounds
FI87192B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetraliner.
US5087743A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
AT395583B (de) Verfahren zur herstellung neuer polysubstituierter naphthalinderivate
GB2164648A (en) Heterocyclic retinoids
CA2022570A1 (en) Diarylacetylenes, the preparation and use thereof
KR20010023344A (ko) 특정 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체
KR100255418B1 (ko) 이고리형 방향족 화합물
AU621453B2 (en) Oxidized diphenylheteroalkanes, the preparation and use thereof
EP0176035B1 (de) 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
JPS62215581A (ja) フラボンカルボン酸誘導体
JP2634394B2 (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
US5656619A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
NO173986B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av en terapeutisk aktiv bi-aromatisk ester
EP1357104A1 (en) Tropolone derivative
JPH0449533B2 (fi)
SE500215C2 (sv) Nya aromatiska naftylföreningar, deras framställning och deras användning inom human- och veterinärmedicinen och inom kosmetiken
CA2007935C (en) Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
US5248823A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
US3755442A (en) Acenaphthyl amides and amines
US5225601A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
CA2021996A1 (en) Leukotriene antagonists
JPH03163056A (ja) ビ芳香族チオエステル、その製法およびヒト並びに動物医薬および化粧用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES

MA Patent expired