PT91787B

PT91787B - Processo para a preparacao de tienopiranos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT91787B
Application number: PT91787A
Authority: PT
Inventors: Jeffrey B Press; Pauline Sanfilippo; James J Mcnally; Robert Falotico
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1988-09-23
Filing date: 1989-09-22
Publication date: 1995-05-31
Also published as: CN1042152A; US5284857A; KR920008824B1; JPH02174781A; IE893045L; IL91709A0; IL91709A; PH30818A; PT91787A; EP0360621B1; DE68912476D1; DE68912476T2; NO893775D0; EP0360621A1; DK469189A; HUT54162A; ES2062027T3; NZ230711A; NO172802B; NO172802C

Description

DESCRIÇÃO

Âmbito da Presente Invenção

A presente invenção refere-se a deriva dos de tienopirano substituidos da fórmula:

em que

PA

e R^ e R₂ são seleccionados entre o grupo constituido por hidrogénio, nitro, ciano, trifluoro-metilo, halogéneo tal como bromo, cloro, iodo, alquilo (C^-C^), acilo (C^-C^), acilo (C₂-C₄) substituido (em que o substituinte é halogéneo tal como bromo, cloro, fluor ou iodo), benzoilo, benzolio substituidc (em que o substituinte é halogéneo tal como o bromo, cloro, iodo, alquilo (C^-C^), alcoxi (C-^-C^ )-carhonilo , CHO, COOH, C0NH₂, CON(R)₂, em que R representa alquilo (C-^-C^), NHCOR em que R representa alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), fenilo ou fenilo substituido /êm que o substituinte é halogéneo talo como o bromo, cloro, iodo, alquilo) inferior, alcoxi (Cj-C^) inferior, nitro, ciano, trifluoro-metilo ou acilo (C^-C^) inferior/

R, θ R. são seleccionados entre o grupo constituido por hidrogénio, acilo (C₂~C^), acilo substituido em que o substituinte é CN ou CP^, alquilo (0-^0^) inferior, ciclo-alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo(C^-Cg )-carbonilo, piridilo, carbonilo, benzoilo, benzoilo substituido /êm que o substituinte é halogéneo tal como o bromo, cloro, iodo, alquilo (Ci-C^) inferior, acilo(0₂-0₄) inferior, trifluoro-metilo, nitro, ciano, RCONH em que R representa alquilo (C^-C^)-/⁷ ou R^R^N em conjunto formam um anel heterociclico tal como o anel do pir rol, da pirrolidina ou da piperidina ou uma lactama possuindo entre 3 e 9 átomos de carbono, incluindo as iso-indolonas, ou um anidrido de glicina;

R^ representa hidrogénio em conjunto com Rg forma uma ligação dupla;

Rg representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi(C^-Cg), aciloxi (0₂~0γ), benzoilo, benzoilo substituido (em que 0 substituinte é halogéneo tal como o bromo, cloro, iodo, alquilo (C-^-C^) inferior, alcoxi (C^-C^) inferior, acilo (C₂~C₄), nitro, ciano ou trifluoro-metilo); e

Ry e Rg representam hidrogénio ou

- 2 alquilo (C^-C^) e em conjunto podem formar um anel possuindo entre 5 e 8 átomos de carbono; e seus isómeros ópticos.

Os derivados de tienopirano substitui do são relaxantes da tonalidade do músculo liso e como tal possuem utilidade sobre o tecido vascular para o tratamento de doenças hipertensas, anginas e outras doenças vasculares caracterizadas por fraca perfusão regional (por exemplo, doença de Raynaud). Outras utilidades possíveis englobam a broncodilatação, relaxação uterina, doenças de mobilidade intestinal, alopecia, asma e tratamento de incontinência. Estes compostos são também intermediários para a preparação de agentes que possuam propriedades farmacológicas idênticas.

Descrição da técnica anterior pedido de Patente Europeu ns.

12o 426 descreve benzopiranos substituidos úteis como agentes anti-hipertensivos que possuem a fórmula geral seguinte:

/—(ch₂ )_n < >= 0

pedido de Patente Europeu n². 139992 descreve benzopiranos substituidos úteis como agentes anti-hipertensivos que possuem a fórmula geral seguinte;

pedido de Patente Europeu n².

205292 descreve derivados de pirano /5,2-c? piridina substituidos úteis como agentes anti-hipertensivos que possuem _a fórmula geral seguinte:

A Patente Inglesa ns. 013786 descreve derivados de pirano/3,2-c/piridina úteis como agente anti-hipertensivos que possuem a fórmula geral seguinte:

Os análogos de tiofeno de flavanos antivirais possuindo a fórmula geral seguinte:

são conhecidos na especialidade /Ãrch. Pharm. (Weinheim) 518, (1985)_7·

Os iss-ésteres tiofénicos de flavpnai: e de xantonas que possuem a fórmula geral seguinte:

também são conhecidos na especialidade /Tetrahedron, 53, 191 (1977)_7·

Descrição Pormenorizada da invenção

A presente invenção no seu domínio mais amplo refere-se a tienopiranos substituidos que são úteis como agentes anti-hipertensivos. Alguns dos intermediários uti lizados para a preparação dos tienopiranos também são compostos novos e consideram-se parte da presente invenção.

Os tienopiranos substituidos da presente invenção são preparados conforme indicado no esquema 1.

Conforme se observa no Esquema 1, trata-se 3-metoxi-tiofeno (1) preparado a partir de 3-bromo-tiofeno /S. Grnnowitz, Arkiv. Kemi., 1958, 12, 239/ com clore to de 3,3-acriloilo-di-substítuido e com um catalizador do tipo ácido de lewis tal como o cloreto de estanho (4), cloreto férrico, cloreto de zinco ou semelhantes num solvente inerte tal como o cloreto de metileno, clorofórmio ou THF a uma temperatura compreendida entre 0 e 25°C durante um período de tem po compreendido entre uma e 24 horas para proporcionar o derivado de cetona insaturada 2. 0 grupo metoxi em 2 é clivado pela acção de agentes tais como o trifluoreto de boro, tribrometo de boro, tricloreto de boro, cloridrato de piridino ou iode to de trimetil-cililo num solvente inerte tal como o cloreto de metileno ou o clorofórmio a uma temperatura entre -20 e 20°C para proporcionar o álcool 3· 0 tratamento de 3 com ácidos próticos tais como o ácido p-tolueno-sulfónico num solvente inerte tal como o benzeno, tolueno ou semelhantes à tempera tura de refluxo, proporciona 5,5-tieno di-substituido/3,2-b/piran-7-ona 4. A redução da cetona (4) utilizando agentes de redução tais como o bromo-hidreto de sódio, o hidreto de alumí nio-lítio ou semelhantes em solventes adequados tais como os álcoois ou THF proporciona o álcool 5. A desidratação de 5? sob condições ácidas (ácido £-tolueno-sulfónico, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre -20 e 2o°C com crivos moleculares, num solvente inerte tal como o dicloro-metano, a THF ou o benzeno para fazer a remoção da água, proporciona a olefi na 6. Em alternativa pode fazer-se a redução da cetona (4) e o álcool bruto, não isolado (5) pode ser convertido directamente

na olefina (6) sob condições idênticas. A conversão da olefina (6) na bromo-hidrina (7) efectua-se pela acção de N-bromo-succinimida e de água em solventes tais como o DMSO ou a DMF a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C. Geralmente utiliza-se a bromo-hidrina (7) sem isolamento e trata-se com bases tais como o hidreto de sódio ou o hidróxido de sódio em solvente tais como o DMSO ou a DMF a uma temperatura compreendida entre -20 e 20°C para proporcionar o epóxido instável (8). Em alterna tiva pode converter-se a olefina 6 directamente o epóxido (8) utilizando perácidos tais como o ácido m-cloro-perbenzóico ou o ácido petrifluoro-acético em solventes tais como os álcoois alifáticos ou o dicloro-metano. Os aniões derivados de amina ou amida sao preparados in situ fazendo o tiáamento de diversas aminas tais como a pirrolidina ou a piperidina ou fazendo o tratamento de amidas tais como a pirrolidinona, piperidinona, caprolactama, benzamida e benzamidas substituidas tais como a p-nitro-benzamida, com hidreto de sódio em solventes tais como a DMF ou o DMSO à temperatura ambiente. 0 epóxido (8) em sol| ventes tais como a DMF, o DMSO ou semelhantes, e depois tratado ; com os naiões de amina ou de amida assim formados a uma tempei ratura compreendida entre 0° e 2o°C durante um período de tempo ! i compreendido entre 1 e 8 dias para proporcionar 9 (¾¾ = Η)· A íreacção de 9 com electrofilo tais como o bromo ou ácido nitrico ou semelhantes proporciona o correspondente tienopirano substituido (9) em que R^R₂ = bromo ou nitro, por exemplo. Quando o electrófilo for um agente de assilação tal como por exemplo o cloreto de acetilo ou o anidrido acético e a reacção se efectuar na presença de um catalizador do tipo ácido de Lewis ou de um ácido prótico a uma temperatura aproximadamente compreendida entre -20°C e 20°C durante um período de tempo aproximadamente compreendido entre 1 hora e 6 dias, o produto obtido é o deriva >do aciloxi (10) (Rjl^ * H). Reacções idênticas com o electrófilo apropriado sob condições idênticas proporcionam o acetato de acilo (10) (Rj ^ou ^2 = acilo, por exemplo, acetilo). A reacção do acetato 10 com hidróxido de sódio metanólico ou com carbonato de sódio a uma temperatura aproximadamente compreendida entiE 0°C e 25°C durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas proporciona 9 (Rq ou R2 = acilo, por exemplo, acetilo;

- 6 A reacção de 9 com bases tais como o hidreto de sódio em solventes tais como o THE, a BMP ou. semelhantes a temperaturas compreendidas entre 40° e 150°C durante um período de tempo compreendido entre 1 e 16 horas proporcionam a enamina (9a).

Em alternativa faz-se reagir o epóxi do 8 com a azida de sódio em solventes polares tais como a DMF ou o DMSO a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -20° e 1OO°C para proporcionar a azida 9 (NR^R^ = N^).

ESQUEMA 1

9

9a

- 8 tj^a«aa£

A redução da azida com agentes de redução típicos à base de hidreto tais como o hidreto de alumínio-lítio ou boro-hidreto de sódio em solventes tais como o éter dietílico, o tetra-hidrofurano ou álcoois a uma temperatu ra compreendida aproximadamente entre 0°C e 1OO°C ou com metais tais como o zinco ou o ferro em ácido acético ou em ácido clor:. drico diluido proporciona o correspondente amino-álcool 9 = Η). A reacção desta amina com agentes de acilação tais como o cloreto de acetilo, o cloreto de benzoilo ou cloretos de benzoilo substituido, por exemplo, proporcionam os compostos da invenção £ em que R^ ou R^ representam um grupo acilo tal como o acetilo, benzoilo ou benzoilo substituido.

tratamento de 9 (Rj_ ou R₂ = Br) com o agente organo-metálico tal como o dicloreto de oaládio, o cloreto bis(trifenil-fosfina)paládio ou diacetato de paládio num solvente alcoólico tal como o metanol, etanol ou propanol na presença de monóxido de carbono a temperaturas compreendidas entre 25°C e 150°C proporciona 9 (R]_ ou R₂ = C0₂R em que R= Me, Et, Br). A reacção de 9 (R^ ou R₂ = C0₂R ^em que R= Me, Et, Pr) com amónia, cloreto de amónio ou hidróxido de amónio num solvente alcoólico tal como o metanol, etanol ou propanol, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C durante um período de tempo compreendido entre 1 e 10 dias proporciona 9 (R^ ou R2 = C0NH2)· 0 tratamento de (Rg ou R2 ^{= C0NH}2) ^comagentes de desidratação tais como o anidrido trifluoro-acético proporciona 9 (R^ ou R2 = CN).

Os compostos de tieno/5,3-b/pirano da presente invenção são preparados de acordo com 0 Esquema 2. Conforme se observa no esquema de reacção, converte-se 0 2,3-dibromo-tiofeno (11) seguindo procedimentos da literatura /Tetrahedron, 1965, 21 3331/ em 2-t-butoxi-3-bromo-tiofeno (12). Trata-se o composto 12 com t-hutil-lítio seguindo-se a acilação com um derivado de ácido 3,3-acriloílico di-substitui do tal como 0 éster metílico ou etílico, cloreto ácido, anidri do ou derivados de amida, a uma temperatura compreendida entre -70°C e 50°C para proporcionar 13. A remoção do grupo t-butilo e o fecho do anel são feitos aquecendo 13 num solvente inerte tal como o benzeno, tolueno ou xilenos na presença de ácido

p-tolueno-sulfónico para proporcionar 3,3-dimetiltieno/2,3-b7~ pirano-5-ona (14). 0 composto 14 é bromado num solvente inerte tal como o cloreto de metileno, clorofórmio ou THF a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C aproximadamente durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas para propor cionar a 7-bromo-3,3-dimetil-tieno/S,3-b/pirano-5-ona (15). 0 composto 15 é convertido em álcool (16) utilizando hidreto de alumínio-lítio ou boro-hidreto de sódio em solventes tais como o éter dietilico, a THF ou álcoois alifáticos a orna temperatura compreendida entre 0°C e 25°C.

ESQUEMA 2

20

A desifratação de 16 proporciona a olefina 17. Em alternativa pode reduzir-se a cetona 15 e o álcool 16 bruto e nao isolado pode ser convertido directamente em 17 sob condições idênticas. A conversão de 17 em bromo-hidrina 18 é efectuada pela acçãode N-bromo-succinimida e de água em solventes polares. Geralmente utiliza-se a bromo-hidrina sem isolamento e trata-se com bases para proporcionar o epóxido 19 instável. Em alternativa pode converter-se a olfeina 17 directamente no epóxido 19 utilizando perácidos tais como o ácido N-cloro-perbenzóico ou o ácido pertrifluoro-acético em solventes tais como os álcoois alifáticos ou dicloro-metano. Os aniões de derivados de amina ou de amida são preparados in situ fazendo o tratamento de diversas aminas tais como a pirrolidina ou piperidina ou fazendo o tratamento de amidas tais como a pir rolidinona, a piperidinona, a caprolactama, a benzamida e benza midas substituidas tais como p-nitro-benzamida com hidreto de sódio. Trata-se o epóxido 19 com os aniões de amina ou de amida assim formados para proporcionar 20 (R^ = Br, R^ = Η). A remoção do bromo de 20 seguida pela reacção com electrófilos tais como o ácido nítrico e semelhantes proporciona o composto 20 jsubstituido em que R^ ou R₂ = nitro, por exemplo. Quando o ielectrófilo foi um agente de acilação tal como o cloreto de jacetilo ou 0 anidrido acético e a reacção se efectuar na presença de um catalizador do tipo ácido de Lewis ou ácido prótico a uma temperatura compreendida entre -2o°C e 20°C aproximadamente burante um período de tempo compreendido entre 1 hora e 6 dias, 0 produto obtido é 0 derivado aciloxi 21 (R^ ou R₂ = H). Uma reacção adicional sob condições idênticas proporciona 0 ace tato de acilo 21 (R^ ou R₂ = acilo, por exemplo, acetilo). A reacção de 21 com hidróxido de sódio metanólico ou com carbonato de sódio a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C aproximadmente, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas proporciona o composto de acilo (20) (R^ ou R₂ = = acilo, por exemplo, acetilo).

tratamento de 20 (R^ ou R₂ = Br)

2om um agente organometálico tal como o dicloreto de paládio, o cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio ou o diacetato de palácio num solvente alcoólico tal como o metanol, etanol ou propa nol na presença de monóxido de carbono a uma temperatura compreendida entre 5° e 150°C proporciona 20 (R^ ou R₂ = CO£R em que R = Me, Et, Rr). A reacção de 20 (R^ ou R₂ = CO£R ^em que R = Me, Et, Rr) com amónia, com cloreto de amónio ou com hidróxido de amónio num solvente alcoólico tal como o metanol, etanol ou propanol a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C durante 1 período de tempo compreendido entre 1 e 10 dias proporciona 20 (R₁ ou R₂ = 00ΝΗ₂) · 0 tratamento de 20 (R₁ ou R₂ = = 00ΝΗ₂) com agentes de desidratação tais como 0 anidrido trifluoro-acético proporciona 20 (R^ ou R2 = CN).

Em alternativa, por um processo análogo do Esquema 1, faz-se reagir o epóxido 19 com azida de sódio para proporcionar azida 20 (NR^R^ = N^). A redução da azida proporciona a aminoálcool 20 (R^, R^ = Η). A reacção desta amina com agentes de acilação tais como 0 cloreto de acetilo, 0 cloreto de benzoilo ou com cloretos de benzoilo substituido, por exemplo, proporciona os compostos da presente invenção (20) em que R^ ou R^ representa um grupo acilo tal como o acetilo, benzoilo ou benzoilo substituido. _

Os tieno/3,4-b7piranos são preparados de acordo com o Esquema 3. Nesta sequência de reacção converte-se 0 3,4-dibromo-tiofeno de acordo com procedimentos conhecidos da literatura /Tetrahedron, 19θ5, 21, 3331/ em 3-bromo -4-t-butoxi-tiofeno (22) 0 qual por sua vez é convertido em 3-litio-4-t-butoxi-tiofeno de acordo com procedimentos também co nhecidos da literatura. A reacção do composto de 3-litio com o derivado do ácido 3,3-acriloílico di-substituido tal como o éster metilico ou etílico, 0 cloreto ácido, anidrido ou derivados de amida, a uma temperatura compreendida entre -70°C e 50°C proporciona o derivado de cetona insaturado (23). A reacção de 23 com catalizadores de ácidos próticos tais como 0 ácido £-tolueno-sulfónico, ácido sulfúrico ou semelhantes a uma temperatu ra compreendida entre 50°C e 250°C, no estado puro ou em solven tes inertes tais como o tolueno ou xilenos, proporciona o derivado de tieno /5,4-b/piranona de anel fechado (24). A bromação ύθ 24 num solvente tal como o cloreto de metileno, clorofórmio ou THE a uma temperatura compreendida entre 0° e 25°C aproximadamente, durante um perxdo de tempo compreendido entre 1 e 24

horas, proporciona 3-bromo-5,5-dimetil-tieno-/3,4-b/pirano-7-ona (25). Utilizando essencialmente condições de reacção idênticas às descritas para o Esquema 1, a redução da cetona proporciona o álcool 26 o qual é desidratado para proporcionar a olefina 27. 0 tratamento da olefina (27) com N-bromo-succinimida e com água em solventes polares proporciona a bromo-hidrina 28, a qual é convertida no epóxido 29. Por um processo análogo ao descrito para o Esquema 1, também se pode fazer reagir o epóxido 29 com azida de sódio em solventes polares para propor cionar o álcool azido 30 (NR^R^ = N^)· Reduz-se esta azida com agentes de redução tais como hidretos ou metais em ácidos próticos para proporcionar o aminoálcool 30 (R^> R^ = Η). A reacção desta amina com agentes de acilação tais como o cloreto de acetilo, o cloreto de benzoilo ou cloretos de benzoilo substituído, por exemplo, proporciona os compostos da invenção 30 em que ou R^ representa um grupo acilo tal como o acetilo, ben zoilo ou benzoilo substituido. Em alternativa pode converter-se a olefina 27 directamente no epóxido 29 utilizando perácidos tais como o ácido m-cloro-perbenzóico ou o ácido per-rifluo ro-acético, em solventes tais como os álcoois alifáticos ou o dicloro-metano. A reacção de 29 com os aniões de diversas aminas e amidas proporciona os aminoálcóóis 30 (R-^R.^» = Η). A reacção destes derivados com electrófilos tais como o bromo, cloro, cloreto de sulfurilo ou ácido nítrico proporciona os derivados substituidos 30 (R^ ou R₂ = Br, Cl, N0₂) respectivamente. Quando o electrófilo for um agente de acilação tal como o cloreto de acetilo ou o anidrido acético e se utilizar como catalizador um ácido de Lewis ou um ácido prótico, o produto obtido é derivado de acetil-acetoxi 32 (R^ ou R₂ = acetilo) o qual pode ser convertido no aminoálcool 30 (Rj ou R₂ = acetilo) por tratamento com uma base alcoólica.

- 1Δ ESQUEMA 3

Os compostos em que R^, Rg = ciclo-alquilo podem ser preparados fazendo reagir uma cetona cíclica com um reagente de Wittig ileto de fosfónio para proporcionar o ácido 3,3-ciclo-alquilidina-carboxilico o qual constitui o componente ácido acrílico do material de partida utilizado para a preparação dos compostos em que R^, Rg = ciclo-alquilo.

A reacção de 30 com bases tais como o hidreto de sódio em solventes tais como o THF, a DMF ou seme lhantes a uma temperatura compreendida entre 40°C e 150°C, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 16 horas, proporciona a enamina correspondente.

tratamento de 30 (R-^ ou R₂ = Br) com um agente organo-metálico tal como o dicloreto de paládio, o cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio ou o diacetato de apládio num solvente alcoólico tal como o metanol, etanol ou propanol, na presença de monóxido de carbono a uma temperatura compreendida entre 25°c e 150°C proporciona 30 (R^ ou R₂ = = CO₂R em que R = Me, Et, Pr). A reacção de 30 (R^ ou R₂ = CO^ ! em que R = Me, Et, Pr) com amónia, com cloreto de amónio ou com hidróxido de amónio num solvente alcoólico tal como o metaji i nol, etanol ou propanol, a uma temperatura compreendida entre ’ 0°G e 50°C durante um período de tempo compreendido entre 1 e !10 dias, proporciona 30 (R^ ou R₂ = C0NH₂). 0 tratamento de 30 (R^ ou R₂ = CONH2) ^com agentes de desidratação tais como 0 anidrido trifluoroacético proporciona 30 (Rj ou R₂ = CN).

tratamento de 32, tal como anterior mente referido, com bases suaves proporciona 31.

A redução de 9 (Esquema 1, Rj ou R₂ = = NO2) por hidrogenação catalítica utilizando catalizadores típicos tais como paládio-em-carvão na presença de um agente de acilaçâo tal como o anidrido acético ou o cloreto de benzoilo, por exemplo, em solventes adequados tais como 0 ácido acético, por exemplo, proporciona 9 (R^ ou R₂ = NHR, R = acetilo, benzoilo). Por um processo idêntico, a redução de 20 (esquema 2,

Rj_ ou R2 = NO2) θ 31 (esquema 3, R^ ou R₂ = NOH2) proporciona a amida correspondente.

Embora se formem os isómeros cis e trans durante a sequência de reacção, o produto que fundamen16

SjSSssrnra^

talmente se isola é o isómero trans.

Os compostos da presente invenção pos suem actividade anti-hipertensiva conforme determinado em ratazanas espontaneamente hipertensivas (SHR). Os compostos possuen também efeitos sobre as variações de permeabilidade dos iões de potássio no interior das células do músculo liso conforme deter 86 minado no ensaio de efusão de Rb° . /j. M. Smith, A. A. Sanchez e A. W. Jones, Blood Vessels, 1986, 23» 297/.

As composições farmacêutica que contêm o composto da presente invenção como ingrediente activo em mistura íntima com um véículo farmacêutico podem ser preparadas de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. 0 veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, intravenosa, oral ou parenteral. Ao fazer a preparação das composições em formas de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos habituais tais como por exemplo água, glicois, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, agentes conservantes, agentes corantes e semelhantes, no caso de preparações líquidas orais tais como por exemplo, suspensões elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, di luentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso de preparações sólidas orais tais como por exemplo os pós, cápsulas e pastilhas. Devido à facilidade na sua administração as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, utilizando-se nesses casos, como é evidente, veículos far macêuticos sólidos. Se desejado as pastilhas podem ser revestidas com açúcar ou com um revestimento entérico utilizando-se técnicas normalizadas. Para aplicação parenteral o veículo será constituído por água esterilizada, embora se possam incorporar outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade ou para efeitos de conservação. Também é possível preparar suspensões injectáveis utilizando-se nesse caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão apropriados e semelhantes. As composições farmacêuticas conterão geralmente, na forma unitária de dosagem, por exemplo no caso das pastilhas, cápsulas, pós, injecções, colheres de chá, aerosois e semelhantes, entre

- 17 0,1 e 100 mg de ingrediente activo por kg e preferencialmente entre 0,1 e 20 mg de ingrediente activo por kg.

Os exemplos seguintes descrevem a presente invenção com maior particularidade e são apresentados a título de ilustração não pretendendo impor qualquer limitação.

Melhores Processos de Realizar a Presente Invenção

As determinações dos pontos de fusão foram efectuadas num equipamento para a determinação do ponto de fusão por capilaridade do tipo Thomas Hoover e não estão corrigidas. Todos os compostos apresentaram espectros (IV, ¹H RMN EM) consistentes com as suas estruturas calculadas e verificou-se que eram homogéneos por cromatografia de camada fina. Os espectros ¹H RMN foram determinados num espectómetro Brucker WP-lOO ET ou GE QE-300. Os espectros de massa EM foram determinados num aparelho Pinnigan Mat 8230 utilizando técnicas de ionização química por dessorção. Ut.ilizou-se gel de silica 60, malha 230-400 tanto para a cromatografia intermitente como para a cromatografia de pressão média.

EXEMPLO 1

3-metoxi-2-(3-metil-l-oxo-2-buten-l-il)tiofeno (2 )

Adicionou-se lentamente uma solução de 3-metoxi-tiofeno (21,3 g; 0,187 mol) /s.Gronowitz, Arkiv. Kemi., 1958, 12, 239/ em dicloro-metano (50 ml) a uma solução de cloreto de 3,3-dimetil-acriloilo (22 ml; 0,195 mol) e de cloreto de estanho (IV) (23 ml; 0,195 mol) em dicloro-metano (350 ml) a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C. Depois de se agitar a uma temperatura entre 0°C e 5°C durante mais 1 hora, verteu-se a solução em água fria (1 litro). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia intermitente utilizando dicloro-metano como eluente para proporcionar 29,6 g (81%) de produto: p.f. 49-51°C; IV (KBr): 1671, 1628 e 1430 cm¹; EM: m/z 197 (MH⁺); ^XH RMN (CDCl^): í 1,98 (d, J=l,2 Hz, 3H), 2,23 (d, J=l,l Hz, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,85 (d, J=5,5 Hz, IH), 6,89 (dd, J =1,1 Hz, J = 1,2 Hz, IH) e 7,47 (d, J = 5,5 Hz, IH).

Anal. Calcd. para : C, 61,20; H, 6,16; S, 16,34.

-IA-

Encontrado : C, 61,19; H, 6,17; S, 16,31.

3-hidroxi-2-(5-ffletil-l-oxo-2-buten-l-il)tiofeno (3)

Adicionou-se lentamente uma solução de tricloreto de boro (1,0 M em dicloro-metano, 800 ml; 0,80 mol) a uma solução de 3-metoxi-2-(3-metil-l-oxo-2-buten-l-il)tiofeno (52,3 g; 0,27 mol) em dicloro-metano (400 ml) a uma temperatura compreendida entre -1O°C e 5°C. Agitou-se a solução resultante durante mais 1,5 horas à temperatura de -5°C. Adicionou-se lentamente água fria com agitação rápida. Separou -se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e eluiu -se através duma almofada de gel de silica. Evaporou-se o solvente no vácuo e o óleo resultante cristalizou a partir de hexanos à temperatura de -70°C para proporcionar 40,0 g (82%) de produto no estado sólido e de cor amarela: p.f. 32-33°C; IV (KBr): 1641, 1581 e 1541 cm¹; EM m/z 183 (MH⁺); ^XH RMN (CDCI^) 6 2,00 (d, J=l,l Hz, 3H), 2,30 (d, J=l,0 Hz, 3Η), 6,25 (m,

IH), 6,75 (d, J=5,3 Hz, IH), 7,37 (d, J=5,3 Hz, lH) e 12,14 (s, permutas com D₂0, lH).

Anal. Calcd. para CgH_l00₂S: 0,59,32; H, 5,54; S, 17,59· Encontrado : 0,59,35; H, 5,51; S, 17,62.

5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piran-7-ona (4)

Durante 3,5 dias aqueceu-se ao refluxo uma solução de 3-hidroxi-2-(3-metil-l-oxo-2-buten-l-il)tiofeno (39,0 g; 0,214 mol) e de ácido p-tolueno-sulfónico (3,5 g; 18 mmol) em tolueno (400 ml), lavou-se a solução resultante com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e secou -se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente no vácuo para proporcionar 38,62 g (99%) de um óleo castanho. Rurificou-se uma porção do óleo resultante para análise por destilação numa estufa de Kugelrohor a uma temperatura entre 145° θ 155°C e a uma pressão de 0,35 mm Hg para proporcionar o produto na forma

de um óleo cor de	ambar: IV	(puro): 2979,	1664, 1530 e 1442
cm^-1; EM: m/z 183	(MH⁺); ¹H	RMN	(CDC1₅)	s 4	1,51 (s, 6H); 2,67
(s, 2H); 6,67 (d,	J=5,4 Hz,	IH)	e 7,60	(d,	J=5,4 Hz, IH).
Anal. Calcd. para	^C9^H1O°2^S:	c,	59,32;	H,	5,54; S,17,69.
Encontrado:	c,	59,39;	H,	5,53; S,17,67.

5,6-di-hidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H—tieno/3,2-b/piran (5)

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,97 g; 25,5 mmol) a uma solução de 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno-/3,2-b/piran-7-ona (5,1 g; 17,0 mmol) em etanol (50 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se mais 0,97 g de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 16 horas. Verteu-se a mistura em água e extraiu-ee com dicloro-metano. Lavou-se com água (5 vezes) a solução de dicloro-metano e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo para proporcionar 2,95 g (95 %) de produto na forma de um óleo castanho; IV (puro): 3373, 2976, 1561 e 1400 cm¹; EM: m/z 185 (MH⁺); ¹H RMN (CDC1₃): 6 1,34 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,87 (m, lH), 1,94 (d, J = 7,0 Hz, 6,57 (d, J = 5,4 Hz, lH), 7,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H). Utilizou-se este óleo sem purificação adicional no passo seguinte.

5,5-dimetil-5H-tieno/3,2-b/piran (6, processo A)

Durante 1,5 horas agitou-se à temperatura de -5° C uma mistura de 5,6-di-hidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,3 g; 7,06 mmol), de ácido p-tolueno-sulfónico (0,11 g; 0,58 mmol) e de crivos moleculares triturados (1,3 g). Lavou-se a mistura com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 N e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo para proporcionar 1,17 g (99 %) de produto na forma de um óleo vermelho; IV (puro):

2976, 1504 e 1531 cm¹; EM: m/z 167 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): 6 1,45 (s, 6H), 5,27 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H) e 6,99 (d, J = 5,3 Hz, lH). Utilizou-se este óleo sem purificação adicional no passo seguinte.

5,5-dimetil-5H-tieno/3,2-b/pirano (6, processo B)

Adicionou-se boro-hidreto de sódio

(3,27 g; 86,3 mmol) a uma solução de 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/-piran-7-ona (12,1 g; 66,4 mmol) em etanol (100 ml) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 17 horas. Verteu-se a mistura em água (400 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (2 χ 100 ml). Lavou-se com água (5 vezes) a solução de dicloro-metano, secou-se sobre sulfato de sódio e filtrou-se. Adicionou-se crivos moleculares (12 g) e ácido p-tolueno-sulfónico (1,2 g; 6,3 mmol) à solução resultante e agitou-se à temperatura de 0°C durante 1,5 horas. Filtrou-se a mistura de reacção, lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente no vácuo para proporcionar 11,0 g (99%) de produto na forma de um óleo vermelho que se verificou ser idêntico em todos os aspectos ao produto descrito e preparado pelo processo A.

6-bromo-7-hidroxi-5,6-di-hidro-5,5-dimet il-7H-tieno_Í/3,2-b/pira°° C?)

Adicionou-se diversas porções N-bromo-succinimida (12,9 g; 72,5 mmol) a uma solução de 5,5-dimetil -5H-tieno/3,2-b/pirano (lo, 95 g; 65,9 mmol) e da água (1,6 ml; 89,5 mmol) em dimetil-sulfóxido (110 ml) à temperatura ambiente Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 16 horas e verteu-se em água fria (400 ml) e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se com água (5 x) a solução de dioloro-metano e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia inter mitente utilizando como eluente dicloro-metano, para proporcionar 11,5 g (66%) de produto na forma de um óleo castanho; faz-se observar que este óleo é termicamente instável e que se decompõe decorridas várias horas à temperatura ambiente; ¹H RMN (CLC1₅): 1,44 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,56 (d, J = 4 Hz, lH,

permutas com D₂0), 4,10 (d, J =7 Hz, IH), 4,98 (dd, J = 4 Hz, J = 7 Hz, IH), 6,56 (d, J = 5 Hz, lH), 7,16 (d, J = 5 Hz, IH). Utilizou-se este óleo no passo seguinte sem purificação adicio nal.

3.6- di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidina-l-il)-7H-tieno/3,2-b7pirano

Adicionou-se hidreto de sódio (solução a 60$ em óleo; 1,17 g; 29,3 mmol) a uma solução de 6-bromo -7-hidroxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno_z/3,2-b/pirano (7,0 g; 26,6 mmol) em N,N-dimetil-formamida (115 ml) à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se 2-pirrolidinona (6,1 ml; 79,8 mmol) à solução seguindo-se a adição de hidreto de sódio (solu ção a 60 em óleo; 1,17 g; 29,3 mmol) e manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante 4 dias. Verteu-se a solução em água fria (500 ml) e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se com água (5 x) a solução de dicloro-metano e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se 0 solvente no vácuo e triturou-se o sólido resultante com éter dietílico para proporcipnar 3,91 g (55$) de produto na forma de um sólido incolor: p.f. 154-155°C; IV (KBr): 3263, 1665 e 1562 cm^-1; EM: m/z 268 (MH⁺); ¹H RMN (CDC1₃): & 1,30 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,07 (m, 2H),

2,52 (m, 2H), 3,00 (d, J = 5,5 Hz, lH, permutas com L₂0), 3,35 (m, 2h), 3,78 (dd, J = 5,5 Hz, J = 9,0 Hz IH, simplifica para d, J = 9,0 Hz, com D₂0), 5,28 (d, J = 9,0 Hz, IH), 6,57 (d,

5,4 Hz, IH) e 7,11 (d, J = 5,4 Hz, IH).

Anal. Calcd. para C₁₃H₁₇NO₅S: C, 58,40; H, 6,41; N, 5,24;

S, 11,99.

Encontrado : C, 58,57; H, 6,47; ÀI, 5,23;

S, 12,03.

EXEMRLO 2

5.6- di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidinel-il )-7H-tieno/3,2-b/pirano

Tratou-se 6-bromo-7-hidroxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,5 g; 5,7 mmol) e s-valerolactama (1,7 g; 17,1 mmol) com hidreto de sódio (0,503 12,5 mmol) em N,N-dimetil-formamida (25 ml) utilizando o proce dimento descrito no Exemplo 1 para proporcionar 0,681 g (43%) de produto na forma de um sólido incolor: p.f. 151-152°C; IV (KBr): 3195, 1610 e 1563 cm^-1; EM m/z 282 (MH⁺); ¹H RMN (CDClj) << 1,29 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,81 (m, 4H), 2,53 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,15 (m, ÍH), 3,68 (d, J = 5,C Hz, ÍH, permutas com D₂0), 3,79 (dd, J = 5,0 Hz, J = 9,1 Hz, ÍH simplifica para d,

J = 9,1 Hz com D₂0), 5,84 (d, J = 9,1 Hz, lH), 6,57 (d, J = = 5,4 Hz, ÍH) e 7,11 (d, J = 5,4 Hz, ÍH).

Anal. Calod. para C^H^gNO^S: C, 59,76; H, 6,81; N, 4,98;

S, 11,40.

Encontrado : C, 59,85; H, 7,05; N, 5,11;

S, 11,26.

EXEMPLO 3

5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Tratou-se 6-bromo-7-hidroxi-5,6-di-hj. dro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/-pirano (6,8 g; 25,8 mmol) e 4-nitro-benzamida (10,7 g; 64,5 mmol) com hidreto de sódio (solu ção a 60% em óleo; 2,26 g; 56,8 mmol) em N,N-dimetil-formamida (110 ml) utilizando o procedimento descrito para a preparação de 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-iil )-7H-tieno/3,2-b/párano. Verteu-se em água a mistura de rea£ ção e extraiu-se com 10% de isopropanol em dicloro-metano. Eva porou-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia de pressão média utilizando 2% de metanol em dicloro-metano como eluente para proporcionar 4,5 g ($0%) de produr^- to no estado sólido e de cor amarelo ténue; p.f. 183-186 C com decomposição; IV (KBr): 3398, 1664, 1644 e 1601 cm'¹'; EM: m/z 349 (MH⁺); ¹H RMN (CDC1₅): / 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,79 (d, J = 7,9 Hz, ÍH), 4,26 (bs, lH, pferautas com D₂0), 5,19 (d, d,

J = 7,9 Hz, e J = 7,0 Hz, ÍH), 6,59 (bd, J = 7,0 Hz, ÍH, passa para 6,66 com DgO), 6,63 (d, J = 5,4 Hz, lH), 7,18 (d, J = 5,4

Hz, ÍH), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H) e 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 2h).

Anal. Calcd. para C-^H-^NgO^S: C, 55,16; H, 4,63; N, 8,04;

S, 9,20.

Encontrado

C, 55,45; H, 4,76; N, 8,25;

S, 9,14.

EXEMPLO 4

2-bromo-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrol-idin-i-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Adicionou-se lentamente uma solução de bromo (0,20 ml; 3,92 mmol) em dicloro-metano (5 ml) a uma solução de 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirroli din-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,0 g; 3,74 mmol) à temperatu ra de -5°C. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Recolheu-se o precipitado resultante por bi-filtração e purificou-se por cromatografia de pressão média utilizando 5% de metanol em dicloro-metano como eluente 'para proporcionar 0,28 g (220) de produto no estado sólido e !incolor; p.f. 162-165°C; IV (KBr): 3287, 1666 e 1570 cm^-^;

EM: m/z 346 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): d 1,30 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) 2,06 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 3,23 (bs, IH, permutas com D₂0), 3,34 (m, 2H), 3,76 (d, J = 9,1 Hz, IH) 5,16 (d, J = 9,1 Hz, lH) e 6,56 (s, IH).

Anal. Calcd. para C₁₅H₁₆BrNO₅S: C, 45,10; H, 4,66; N, 4,05.

'j Encontrado : C, 45,10; H, 4,40; N, 3,97.

ί iEXEMPLO 5 í5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

I Adicionou-se ácido nítrico (a 900;

1,2 ml; 26,9 mmol) a uma solução de 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,0 g; 3,74 mmol) em ácido acético (30 ml) à temperatura de 18°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Verteu-se a solução resultante em água fria (200 ml). Decorridos 10 minutos cristalizou um sólido amarelo que se recolheu por filtração e se lavou com água e depois se triturou com éter etílico para proporcionar 0,487 g (420) de produto no estado sólido e de cor amarela: p.f. 214-217°C; IV (KBr)j 3216, 1655 e 1512 cm^-1; EM: m/z 313 (MH⁺); 4 RMN (DMSO-dg):/* 1,23 (s, 3H),

1,43 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,16 (m, lH), 3,20 (m, IH), 3,80 (d, J = 9,5 Hz, IH), 4,98 (d, J = 9,5, IH),

5,92 (bs, IH, permutas com I^O) θ 7,75 (s, lH).

Anal. Calcd. para C-_L^H₁gN₂0^S: C, 49,99; H, 5,16; N, 8,97; S, 10,27.

Encontrado: C, 49,70; H, 5,00; N, 8,65;

S, 10,35.

EXEMPLO 6

6-acetoxi-2-acetil-5,6-dl-hidro-5,5-dimetil-5-(2-oxo-pirrolid-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Durante 2 horas agitou-se a 60°C uma solução de 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il )-7H-tieno/3, 2-b/pirano (1,76 g; 6,58 mmol) e ácido per clórico (a 70$, 10 gotas) em anidrido acético (15 ml). Verteu-se em água fria (100 ml) a solução castanha resultante e extraiu-se o produto com dicloro-metano, lavou-se com água (4 x) e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente no vácuo e purificou-se o óleo resultante por cromatografia de pressão média utilizando 1$ de metanol em dicloro-metano com eluente para proporcionar 0,85 g (57$) de produto; p.f. 170-172°C; IV (KBr): 1755, 1690, 1666 e 1564 cm^-1; EM: m/z 352 (MH⁺); RMN (CDCl^):^ 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,23 (m, IH),

3,38 (m, IH), 5,14 (d, J = 9,5 Hz, lH), 5,47 (d, J = 9,5 Hz,

IH) e 7,16 (s, lH).

Anal. Calcd. para ^ci7^H2i^N05^{S: 58}»¹⁰; ^H» ⁶»⁰²; 5,99;

S, 9,12.

Encontrado: C, 57,76; H, 5,87; N, 5,69;

S, 9,11.

EXEMPLO 7

2-acetii)t-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (a 50$; 0,15 g; 1,87 mmol) a uma solução de 6-acetoxi-2-acetil-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (0,45 g; 1,28 mmol) em metanol (20 ml) e agitou -se à temperatura ambiente durante 1 hora. Verteu-se a solução em água (100 ml) e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se com

água (3 x) a solução de dicloro-metano e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo e o óleo resul tante cristalizou a partir de éter dietílico e de hexanos para proporcionar 0,327 g (83%) de produto no estado sólido e incolor: p.f. 1O2-1O6°C; IV (KBr): 1665 e 1561 cm¹; EM: m/z 310 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): 6 1,31 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,45 (d, J = = 6,2 Hz, IH, permutas com Ι^θ), 5,80 (dd, J = 6,2 Hz e J = = 9,4 Hz, lH, simplifica para d, J = 9,4 Hz, com D₂0), 5,29 (d, J = 9,4 Hz, IH) e 7,14 (s, IH).

Anal. Calcd. para C₁₅H_lgNO₄S: C, 58,23; H, 6,19; N, 4,53.

Encontrado: C, 58,30; H, 6,31; N, 4,45·

EXEMPLO 8

6-acetoxl-5,6-d-hidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Durante 1 hora agitou-se a uma tempe ratura entre 0 θ 5°C uma solução de 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5_ -dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (2,0 g; 7,48 mmol) e de ácido perclorico (a 70%, 10 gotas) em anidrido acético (20 ml). Verteu-se a solução em água fria (100 ml). Extraiu-se o produto com dicloro-metano, lavou-se com água (4 x) e evaporou-se no vácuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia intermitente utilizando como eluente 1% de metanol em dicloro-metano e depois cristalizou a partir de hexanos para proporcionar 2,12 g (92%) de produto no estado sólido e incolor: p.f. 92-93°C; IV (KBr): 1745 θ 1684 cm¹;

EM: 310 (MH⁺); ¹H RMN (CDClj): £ 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 3,24 (m, IH), 3,40 (m, IH), 5,15 (d, J = 9,1 Hz, lH), 5,44 (d, J = 9,1 Hz, lH), 6,58 (d, J = 5,4 Hz, IH) e 7,13 (d, J = 5,4 Hz. IH).

Anal. Calcd. para O^H-j^NO^S: C, 58,23; H, 6,19; N, 4,52;

S, 10,36.

Encontrado: C, 58,11; H, 5,89; N, 4,31;

S, 10,41.

EXEMPLO 9

5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(4-nitro-benzami- 26 -

do)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Tratou-se 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,

5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,5 g; 4,30 mmol) com ácido nitrico a 90$ (2,5 ml; 53,5 mmol) em ácido acético (25 ml) e agitou-se a uma temperatura compreendida entre 15 θ 20°C durante 0,5 horas. Verteu-se a solução resultante em água fria (100 ml) e extraiu-se com 10$ de isopropanol em dicloro-metano. Lavou-se a solução de dicloro-metano com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e s ecou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia de pressão média utilizando com o eluente 2$ de metanol em dicloro-metano para proporcionar 0,489 g (29$) de produto no estado sólido e !amarelo: p.f. 221-225°c com decomposição; IV (KBr): 3345, 1647 |e 1602 cm^-1; EM: m/z 394 (MH⁺); ^XH RMN (DMSO-dg):/ 1,26 (s, Í3H), 1,45 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 8,8 Hz e J = 5,9 Hz, IH, simplifica para d, J = 8,8 Hz com DgO), 4,98 (dd, J = 7,6 Hz e

J =	8,8 Hz, IH,	simplifica para d, J = 8,8	Hz	com D	2θ)»	6,01
Hd,	J = 5,9 Hz,	IH permuta com D₂0), 7,75	<s,	TH),	8,14	(d,
J =	8,8 Hz, 2H)	8,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H) e	9,	38 (d,	J =	7,6 Hz,
¹ TH	permuta com	d₂o).
;Anal. Calcd. para C-^gHngN-zOyS: C, 48,85;	H,	3,84;	N,	10,68.
		Encontrado : C, 48,91;	H,	3,62;	N,	10,46.

EXEMPLO 10

5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(2-oxo-piperidln-1-il )-7H-tieno/3 ,.2-b/pirano

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 5 partindo de 5,6-di-hidro-6-hidro xi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,5 g; 5,33 mmol) e de ácido nitrico a 90$ (2,5 ml) em ácido acético (25 ml) para proporcionar 0,837 g (48$) de produto no estado sólido e amarelo: p.f. 21O-211°C; IV (KBr): 3231, 1613, 1515 e 1492 cm^-1; EM: m/z 327 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^); á 1,32 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 3,20 (m,

2H), 3,84 (d, J = 9,5 Hz, IH), 4,78 (bs, IH, permuta com D₂0), . 5,86 (d, J = 9,5 Hz, lH) e 7,40 (s, lH).

Anal. Calcd. para C ι^ιθΝ ^S: C, 51,52; H, 5,56; N, 8,58;

- 27 α

S, 9,86.

Encontrado : C, 51,26; H, 5,25; N, 8,32;

S, 9,86.

EXEMPLO 11

2-bromo-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/5T2-b7pirano

Preparou-se o composto em epígrefe conforme descrito no Exemplo 4 partindo de 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,4 g; 5,0 mmol) e de bromo (0,27 ml; 5,2 mmol) em dicloro-metano (30 ml). A purificação por cromatografia intermitente utilizando 1% de metanol em dicloro-metano, como eluente e a recristalização a partir de dicloro-metano/hexanos proporcionou 3,87 g (78%) de produto no estado sólido e incolor: p.f. 200-202°C; IV (KBr): 3442, 2492, 1616, 1571 e 1488 cm^-1; EM: m/z 360 (MH⁺); ^ΣΗ RMN (CDCl^): / 1,29 (s, 3H), 1,46 (s, 3H),

1,82 (m, 4H), 2,51 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H, permuta com B₂0), 3,78 (d,d, J = 9,0 Hz,

J = 5,0 Hz, 1H, simplifica para d, J = 9,0 Hz, com D₂0), 5,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H) e 7,58 (s, 1H).

Anal. Calcd. para C-^HjgBrNO^S: C, 46,67; H, 5,04; N, 3,89Encontrado : C, 46,99; H, 5,05; N, 3,84.

EXEMPLO 12

6-acetoxi-2-acetil-5,6-di-hldro-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo partindo de 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido )-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,5 g; 4,31 mmol), de anidrido acético (15 ml) e de ácido perclórico (a 70%, 10 gotas) para proporcionar 0w86 g (46%) de produto no estado sólido e de cor amarelo ténue: p.f. 251-253°C com decomposição; IV (KBr): 1753, 1670, 1655 e 1530 cm^-1; EM: m/z 433 (MH⁺); ^ΧΗ RMN (CDC1₃): 6 1,41 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 5,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,40 (d,d, J = 8,3 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H, pas sa para d 6,91 com H₂0), 7,14 (s, 1H); 7,94 (d, J = 7,1 Hz, 2H^

8,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H).

Anal. Calcd. para C₂₀H₂₀N₂0yS: C, 55,55; H, 4,66; N, 6,48;

S, 7,41.

Encontrado: C, 55,34; H, 4,69; N, 6,44;

S, 7,31.

EXEMPLO 13

2-acetil-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetiI-7-(4-nitro-benzami do)-7H-tieno/3,2-b/-pirano

Tratou-se 6-acetoxi-2-acetil-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno-pirano (0,60 g; 1,39 mmol) com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (IN;

1,5 ml; 1,5 mmol) em metanol (10 ml) à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Verteu-se a solução resultante em água e extraiu-se com 5% de isopropanol em dicloro-metano. Lavou-se a fase orgânica com água (3 x) θ secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo e triturou-se o sólido resultante em éter dietílico para proporcionar 0,36 g (66%) de produto no estado sólido e de cor amarelo ténue; p.f. 23-225°C; IV (KBr): 1647, 1601, 1530 e 1458 cm¹; EM: m/z 391 (MH⁺); ¹H RMN (DMSO-dg):/ 1,23 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,84 (m, IH, simplifica para d, J = 8,9 Hz com LgO), 5,01 (m, IH, simplifica para d, J = 8,9 Hz, com D₂0), 5,86 (d, J = 5,9 Hz, IH, permuta com I>₂0), 7,47 (s, IH), 8,14 (d,

J = 8,8 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H) e 9,27 (d, IH, permuta com D₂0).

Anal. Calcd. para C₁₈H₁₈N₂0gS: C, 55,38; H, 4,65; N, 7,18;

S, 8,21.

Encontrado: C, 55,12; H, 4,63; N, 6,93;

S, 8,11.

EXEMPLO 14

7- (4-cloro-benzamido )-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-ti_€ no/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 3 partindo de 6-bromo-7-hidroxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (4,75 g; 18,1

- 2Q -

mmol) e de 4-cloro-benzamida (7,0; 45 mmol) em Ν,Ν-dimetil-formamida (125 ml) para proporcionar 1,41 g (23%) de produto no estado sólido de cor amarela: p.f. 196-197°0; IV (KBr): 3483, 3317, 1632 e 1525 cm^-1; EM: m/z 338 (MH⁺); ^XH RMN (DMSO-dg):

& 1,20 (s, 3H), com D₂°)» 4,98 (m, IH, simplifica para d,

J = 8,8 Hz com D₂0), 5,64 (d, J = 6,0 Hz, lH, permuta com L₂0),

6,58 (d, J = 5,3 Hz, lH), 7,29 (d, J = 5,3	Hz,	IH),	7,56	(d,
J = 6,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H) e	8,	88 (d,	J =	8,3
Hz, lH permuta com D₂0).
Anal. Calcd. para C^^H^gClNO^S: C, 56,89;	H,	4,77;	N,	4,15-
Encontrado : C, 56,72;	H,	4,68;	N,	4,00.

EXEMPLO 15

7-/4-cloro-benzamido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7H.tieno/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 9 partindo de 7-/4-cloro-benzamido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,23 g; 3,64 mmol) e de ácido nitrico a 90% (1,5 ml) eni ácido acético para proporcionar 0,384 g (28%) de produto no estado sólido e de cor amarela.: p.f. 226-229°C; IV (KBr)· 3315, '1655, 1535 e 1503 cm’¹; MS: m/z 383 (MH⁺); ¹H RMN (DMSO-dg):

C 1,25 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,90 (m, IH, simplifica para d,

J = 8,9 HZ com L₂0), 4,95 (m, IH, simplifica para d, J = 8,9 Hz, com D₂0), 5,94 (d, J = 6,0 Hz, IH permuta com D₂0), 7, 60

(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,72 (s, lH)	, 7	»94 (d,	J =	8,6 Hz	, 2H) e
9,11 (d, J = 7,6 Hz, lH, permuta	com	d₂o).
Anal. Calcd. para C^^gH-^^ClNgO^S:	c,	50,20;	H,	3,94;	N, 7,32;
Cl, 9,61; S, 8,69.
Encontrado :	c,	50,34;	H,	3,75;	N, 7,00;

Cl, 9,36; s, 8,74.

EXEMPLO 16

5,6-di-hidro-6-hldroxl-5,5-dimetil-7-(4-trifluoro-metil-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epigrafe conforme descrito no Exemplo 3 partindo de 6-bromo-7-hidroxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (4,5 g; 17,1

mmol) e de 4-trifluoro-metil-benzamida (7,43 g; 39,3 mmol) em N,N-dimetil-formamida (75 ml) para proporcionar 1,96 g (31%) de produto no estado sólido incolor: p.f. 162-163°C; IV (KBr): 3396, 1664, 1534 e 1507 cm'¹; EM: m/z 372 (MH⁺); ¹H RMN (DMSO-d₆): 6 1,21 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,80 (m, IH, simplifica para d, J = 8,7 Hz, com D₂0), 5,01 (m, IH, simplifica para d,

J = 8,7 Hz, com B₂0), 5,68 (d, J = 6,0 Hz, IH, permuta com D₂0) 6,59 (d, J = 5,7 Hz, IH), 7,31 (d, J = 5,7 Hz, IH), 7,88 (d,

J = 8,3 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, IH permuta com B₂0).	Hz	, 2H) e	9,05 (d, J	= 8,4
Anal. Calcd. para C-^yH-^gP^NO^S:	c,	54,98;	H, 4,34;	N, 3,77·
Encontrado :	c,	55,01;	H, 4,28;	N, 3,70.

EXEMPLO 17

5.6- di-hidro-6-hidroxi-2-nitro-7-(4-trifluoro-metil-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epigrafe conforme descrito no Exemplo 9 partindo de 5,6-di-hidro-6-hidro xi-7-(4-trifluoro-metil-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,5 g; 4,04 mmol) e de ácido nítrico a 90% (2,5 ml) em ácido acético (20 ml) para proporcionar 0,165 g (10%) de um sólido amarelo: p.f. 219-220°C; IV (KBr): 3310, 16È1, 1538 e 1504 cm^-1; EM: m/z 417 (MH⁺); ^ΧΗ RMN (LMSO-dg): 6 1,26 (s, 3H), 1,45 (s, 3H),

3,92 (m, IH, simplifica para d, J = 8,9 Hz, com I>₂0), 4,98 (m, IH, simplifica para d, J = 8,9 Hz, com D₂0), 5,99 (d, IH, permuta com D₂0), 7,74 (s, IH), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2h), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H) e 9,30 (d, IH, permuta com B₂0).

Anal. Calcd. para ^C17^H15^í'3^N2°5^{S; C}’ H, 5,63; N, 6,73Encontrado : C, 49,01; H, 3,27; N, 6,60.

EXEMPLO 18

5.6- di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-pirrolidin-l-il-7H-tieno/3,2-b/pirano

Adicionou-se hidreto de sódio (solução a 60% em oleo mineral; 0, 145 g; 3,64 mmol) a uma solução de 6-bromo-5,6-di-hidro-7-hidroxi-7H-tieno/3,2-b/pirano (0,87 g; 3,31 mmol) em N,N-dimetil-formamida (30 ml) à temperatura de 5°C. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente du- 31 rante 1,5 horas. Adicionou-se pirrolidina (0,91 ml; 10,9 mmol) à solução e agitou-se à temperatura ambiente durante 17 horas. Verteu-se a solução em água fria e extraiu-se o produto com éter dietilico, lavou-se diversas vezes com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando 5% de metanol em dicloro-metano como eluente para proporcionar 0,55 g (66%) de produto no estado sólido e de cor amarela: p.f. 85-89°C; IV (KBr): 3540, 2970, 2965, 1551 e 1394 cm^-1; EM: m/z 254 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): é 1,22 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

1,83 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 3,27 (bs, IH, permuta com D₂0 ),

3,62 (d, J = 9,3 Hz, lH), 3,90 (d, J = 9,3 Hz, IH), 6,59 (d,

J = 5,4 Hz, IH) e 7,03 (d, J = 5,4 Hz, IH).

Anal. Calcd. para G₁^H₁gNO₂S: C, 61,23; H, 7,56; N, 5,53;

S, 12,66.

Encontrado: C, 61,38; H, 7,60; N, 5,48;

S, 12,58.

EXEMPLO 19

6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-hexametileno-imín-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epigrafe conforme descrito no Exemplo 3 partindo âe bromo-alcool (2,5 g;

9,5 mmol) e de caprolactama (2,1 g; 19,0 mmol) para proporcionar 1,35 g (48%) de produto: p.f. 153-154°C; IV (KBr): 3200, 1615, 1523 cm^-1; EM: m/z 296 (MH⁺); ^XH RMN (CDCl^): / 7,13 (d,

J = 5,4 Hz, IH), 6,58 (d, J =	5,4	Hz, IH), 5,75 (d, J	= 9,2
IH), 3,69 (m, lH), 3,36 (d, j	= 4	,9 Hz, IH), 3,23 (m,	2H),
2,64 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 1,	47	(s, 3H), 1,29 (s, 3H)	•
Anal. Calcd. para C-^Hg^iNO^S:	c,	60,99; H, 7,17; N,	4,74;
S, 10,85.
Calculado :	C,	60,76; H, 6,93; N,	4,76;
S, 10,66.

EXEMPLO 20

6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(2-oxo-hexametileno-imin-l-il)tieno/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 5 partindo de 6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-hexametileno-imin-l-il)tieno/3,2-b/pirano (0,5 g; 1,7 mmol) e de ácido nítrico (a 90%; 0,55 ml; 12,3 mmol) em ácido acético (15 ml) para proporcionar 410 mg (71%) de produto; p.f. 218-219°C; IV (KBr); 3340, 1627, 1503 cm^-1; EM; m/z 341 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): / 7,40 (s, IH), 5,80 (bd, 1H),,3,73 (d, J = 9,5 Hz, IH), 3,28 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).

Anal. Calcd. para C^^q^O^S; C, 52,93; H, 5,92; N, 8,23.

Encontrado ; C, 52,71; H, 5,74; N, 7,84.

EXEMPLO 21

6-acetoxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-hexametileno-imin-l-il)-tieno-/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epigrafe conforme descrito no Exemplo 8 partindo de 6-hidroxi-5,5-dimetil-7-( 2-oxo-hexametileno-iminil )tieno/3, 2-b/pirano (1,5 g;

5,1 mmol) e de ácido perclórico a 70% (10 gotas) em anidrido acético (15 ml) para proporcionar 1,5 g (87%) de produto: p.f. 153-154°C; IV (KBr): 1668, 1615, 1563 cm^-1; EM: m/z 338 (MH⁺); 4 RMN (CDC1₅): í 7,11 (d, J = 5,3 Hz, lH), 6,57 (d, J = 5,3 Hz, IH), 5,99 (d, J = 9,0 Hz, lH), 5,10 (d, J = 9,0 Hz, IH), 3,16 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,66 (m, 6h), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).

Anal. Calcd. para C₁₇H₂₅N0₄S: C, 60,51; H, 6,87; N, 4,15.

Encontrado: C, 60,71; H, 6,54; N, 3,76.

EXEMPLO 22

6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2,5-dioxo-piperazin-l-il/-7H-tieno₍/3, 2-b/pirano

Preparou-se o composto em epígrafe conforme o descrito no Exemplo 3 partindo de bromo-álcool (2,5 g; 9,5 mmol) e de anidrido de glicina (2,2 g; 19,0 mmol) para proporcionar 0,58 g (36%) de produto: p.f. 132-133°C; IV (KBr) 3210, 1627, 1510 cm^-1; EM: 297 (MH⁺). ¹H RMN (CDCl^):^ 7,13 (d, J = 5,3 Hz, IH), 6,58 (d, J = 5,4 Hz, lH), 5,77 (d, J = 9,2 Hz, IH), 3,54 (m, lH), 3,46 (d, J = 4,9 Hz, IH), 3,23 (s, 2H),

- 33 2,79 (s, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

Anal. Calcd. para O^H-j^NgO^S: C, 52,69; H, 5,44; N, 9,45.

Encontrado: C, 52,53; H, 5,23; N, 9,67EXEMPLO 23

5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-piperidin-l-il-7H-tieno_</^’, 2-b/pirano

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 18 partindo de 6-bromo-5,6-di-hidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,5 g; 5,7 mmol) e de piperidina (1,7 ml; 17,1 mmol) em N,N-dimetil-forma mida (25 ml) para proporcionar 0,977 g (64%) de um sólido bran co sujo: p.f. 68-70°C; IV (KBr): 2937, 1549 e 1396 cm^-1; EM: m/z 162 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): / 1,20 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 5,20 (bs, IH, permuta com D₂0), 5,55 (d, J = 9,3 Hz, IH), 3,68 (d,

J = 9,5 Hz,	IH), 6,58 (d, J = 5,4	Hz, IH)	e 7,04 (d, J	= 5,4
Hz, IH).
Anal. Calcd	. para C-^H^NO^: C,	62,89;	H, 7,92; N,	5,23;
S, 11,99.
	Encontrado: 0,	62,86;	H, 8,10; N;	5,23;
S, 12,12.

EXEMPLO 24

6-benzoiloxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)·

-7H-tieno/3,2-b/pirano

Durante 2 horas aqueceu-se a uma temperatura de 80°C uma mistura de 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,0 g;

3,74 mmol), de anidrido benzóico (10 g) e de ácido perclórico a 70% (10 gotas). Verteu-se a mistura em água fria e extraiu-se com dicloro-metano e purificou-se por cromatografia intermitente utilizando 1% de metanol em dicloro-metano como eleunte. Purificou-se ainda o produto por cromatografia de pressão media utilizando o mesmo eluente, para proporcionar 0,893 g (64%) de produto no estado sólido e de cor cinzenta: p.f. 130-132°C; IV (KBr): 2981, 1721, 1695 e 1561 cm^-1; EM: m/z 372

- 34 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^):^ 1,43 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,96 (m,

2H), 2,23 (m, lH), 2,33 (m, lH), 3,31 (m, lH), 3,47 (m, IH),

5,44 (d, J = 9,3 Hz, IH), 5,64 (d, J = 9,3 Hz, IH), 6,62 (d,

J = 5,3 Hz, IH), 7,15 (d, J = 5,3 Hz, IH), 7,46 (t, J = 7,4 Hz,

2H), 7,59 (t, J = 7,4 Hz, IH) e 8,03 (d, J = 7,4 Hz, 2H).

Anal. Calcd. para 02_ΟΗ₂₁ΝΟ^δ: ^C’ 64,67; H, 5,70; N, 3,77;

S, 8,63·

Encontrado: C, 64,94; H, 5,57; N, 3,59;

S, 8,64.

EXEMPLO 25

6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(nicotinamido)-7H-tieno/3,2-b/-pirano

Preparou-se o composto am epígrafe conforme descrito no Exemplo 3 partindo de 6-bromo-5,6-di-hidro -7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (4,0 g; 15,2 mmol) e de nicotinamida (3,7 g; 30,4 mmol) para proporcionar 1,1 g (24%) de produto: p.f. 248-249°C; IV (KBr): 3329, 3312, 1648, 1594, 1569 cm¹; EM: m/z 305 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): / 9,02 (s, IH), 8,79 (d, J = 5,6 Hz, lH), 8,14 (d, J = 5,6 Hz, IH), 7,44 (m, IH), 7,18 (d, J = 5,4 Hz, IH), 6,64 (d, J = 5,4 Hz, IH),

6,55 (d, J = 5,6, IH), 5,20 (m, IH), 4,46 (slr, lH), 3,81 (d,

J = 9,4 Hz, IH), 1,50 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

Anal. Calcd. para C₁₅H₁₆N₂O₅S: C, 59,19; H, 5,30; N, 9,20.

Encontrado: C, 58,91; H, 5,10; N, 9,13·

EXEMPLO 26

6-hidroxi-7-(2-imidazolidon-l-il/-5,5-dimetil-7H-tieno-/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 3 partindo de 6-bromo-5,6-di-hidro -7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b7pirano (4,0 g; 15,2 mmol) e de 2-imidazolidona (2,9 g; 30,4 mmol) para proporcionar 630 mg (15%) de produto: p.f. 156-158°C; IR (KBr): 3390, 1698,

1565, 1489 cm¹; EM: m/z 309 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^):/ 7,13 (d,

J = 5,4 Hz, IH), 6,54 (d, J = 5,4 Hz, IH), 5,15 (m, lH), 4,67 (m, 2H), 3,79 (d, J = 9,4 Hz, IH), 3,24 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).

Anal. Calcd. para Ο^^ΐβ^Ο^δ:

C, 53,71; H, 6,01; N, 10,44.

Encontrado : C, 53,78; H, 6,14; N, 10,42.

EXEMPLO 27

6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(isonicotinamido)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 3 partindo de 6-bromo-5,6-di-hidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (4,0 g; 15,2 mmol) e de isonicotinamida (3,7 g; 30,4 mmol) para proporcionar 510 mg (11%) de produto: p.f. 223-234°C; IV (KBr): 3324, 3304, 1649, 1569, 1536 cm¹; EM: m/z 305 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl₅): 6 8,78 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,19 (m, lH), 4,28

(slr, 1H), 3,79 (d, J = 9,4 Hz,	1H), 1,49	(s,	3H), 1,35	(s,
3H).
Anal. Calcd. para C-^H^^O^S:	O', 59,19;	H,	5,30; N,	9,20.
Encontrado:	C, 58,85;	H,	5,07; N,	9,05.

EXEMPLO 28

5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(pirrolidin-l-il)-7H-tieno-/3,2-b/-pirano

Durante 1 dia agitou-se à temperatura, ambiente uma solução de 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-tieno/3,2-g/piran-7-ona (1,0 g; 5,5 mmol), de pirrolidina (2,3 ml; 27,4 mmol), de ciano-boro-hidreto de sódio (0,345 g; 5,5 mmol) e de ácido clorídrico aquoso IN (5,5 m; 5,5 mmol) em metanol (15 ml) Adicionou-se mais ciano-boro-hidreto de sódio (0,345 g; 5,5 mmol) e agitou-se a solução burante mais 1 dia; adicionou-se novamente mais ciano-boro-hidreto de sódio (1,0 g; 15,9 mmol) e agitou-se a mistura durante mais 5 dias. Verteu-se a mistura em água (100 ml) e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se com água a solução de dicloro-metano e secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia de pressão média utilizando 2% de metanol em dicloro-metano como eluente para proporcionar 0,70 g (54%) de produto no estado sólido e de cor amarela: p.f. 49-50°C; IV (KBr): 2971, 1560 e 1394 em¹; EM: m/z 238 (MH⁺);

RMN (CDCl,): í 1,27 (s, 3H), 1,45 (S, 3H), 1,80 (m, 4H),

1,91 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 4, 09 (m, lH), 6,57 (d, J=5,4 Hz, 1H), e 7,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H).

Anal. Calcd. para C-^H^gNOS: C, 65,78; H, 8,07; N, 5,90.

Encontrado:C, 65,35; H, 8,24; N, 5,97.

EXEMPLO 29

7-(4-ciano-benzamido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano

Preparou.-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 3 partindo de 6-bromo-7-hidroxí -5-6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b7pirano (6,73 g; 25,6 mmol, de hidreto de sódio (2,14 g; 53,8 mmol), de 4-ciano-benzamida (12,0 g; 82,1 mmol) e de N,N-dimetil-formamida (75 ml) para proporcionar 0,82 g (10$) de produto, após recristalização a partir de dicloro-metano e de hexanos no estado sólido e incolor; p.f. 177-178°C; IV (KBr): 3420, 1648, 1545 e 1496 cm^-1; EM: m/z 329 (MH⁺); ^ΧΗ RMN (CLCl^): έ 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) 3,79 (dd, J = 7,8 Hz, J = 2,5 Hz, lH, simplifica para d, J-7,8 Hz com Ό₂0), 4,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H, permuta com Β₂θ)» 5,17 (m, 1H), 6,56 (bd, J = 6,8 Hz, lH), 6,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), e 7,91 (d,

J = 8,2 Hz, 2H).

Anal. Calcd. para C₁₇H_l6N₂O₅S: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53;

S, 9,75.

Encontrado : C, 62,10; H, 4,74; N, 8,21;

S, 9,56.

EXEMPLO 30

6-acetoxi-2-acetil-7-(4-trifluoro-metil-benzamido)-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epígrafe conforme descrito no Exemplo 6 partindo de 7-(4-trifluoro-metil-benzamido )-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,5 g; 4,04 mmol), de ácido perclórico (a 70$; 10 gotas) e de anidrido acético (20 ml) para proporcionar 0,382 g (21$) de produto, após cristalização a partir de dicloro-metano e de hexanos, no estado sólido e incolor: p.f. 225-227°C;

-^7IV (KBr): 1755, 1668, 1654, 1541 θ 1471 cm^-1; EM: m/z 456 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): 6 1,41 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,17 (d, J = 9,3 Hz, IH), 5,42 (m, IH),

6,77 (bd, J = 7,9 Hz, lH), 7,14 (s, IH), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H) e 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

Anal calcd. para C₂₁ Η₂θ NO^S: C, 55,42; H, 4,43; N, 3,08 Encontrado : C, 55,06; H, 4,28; N, 2,82

EXEMPLO 31

2-acetil-7-(4-trifluoro-metil-benzamido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno₍/3,2-b/pirano

Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de carbonato de potássio (92 mg;

0,67 mmol) e de 6-acetoxi-2-acetil-7-(4-trifluoro-metil-benzamido)-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (0,30 g; 0,66 mmol) em metanol. Verteu-se a mistura em água fria e obser vou-se a cristalização de um sólido branco decorridos 10 minutos. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água, sejcou-se ao ar e recristalizou-se a partir de dicloro-metano e de hexanos para proporcionar 0,21 g (77%) de produto no estado sólido e incolor: p.f. 227-229°C; IV (KBr): 1652, 1541 θ 1414 cm^

EM: m/z 414 (MH⁺); ’ή RMN (CDCl^): fa 1,36 (slr, lH permuta icomD₂0), 5,24 (m, IH), 6,61 (dlr, IH), 7,17 (s, lH), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H) e 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H).

Anal. Calcd. para C_ig H₁₈ N0₄S: 0, 55,20; H, 4,40; N, 3,39

Encontrado : C, 55,21; H, 4,21; N, 3,29

EXEMPLO 32

5,6-di-hidro-6-metoxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/5,2-b/pirano

Adicionou-se 5,6-di-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,1 g;

4,11 mmol) a uma mistura de hidreto de sódio (solução a 60% em óleo mineral; 0,172 g; 4,32 mmol) em N,N-dimetil-formamida (20 ml) à temperatura de 0°C e agitou-se durante 1,5 horas. Adicionou-se iodeto de metilo (0,28 ml; 4,52 mmol) à mistura resultan te e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora

Verteu-se a mistura em água fria (100 ml) e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se com água (5 X) a solução de dicloro-metano e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo e o resíduo cristalizou a partir de dicloro-metano e de hexanos para proporcionar 0,825 g (71$) de produto no estado sólido e incolor; p.f. 117-118°C; MS: m/z 282 (MH⁺); ^ΣΗ RMN (CDC1₃): / 1,27 (e, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,41 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,51 (s, 3H),

5,33 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,55 (d, J = 5,4 Hz, IH) e 7,09 (d,

J = 5,4 Hz, IH).

Anal Calcd. para C-^H^ NO^: C, 59,76; H, 6,81; N, 4,98;

Encontrado:C, 59,73; H, 6,46; N, 4,81.

EXEMPLO 33

7-azido-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano

Adicionou-se hidreto de sódio (solução a 60$ em óleo; 5^11 g; 94,1 mmol) a uma solução de 6-bromo-7-hidroxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno₍/3,2-b/pirano (23,6 g; 89,7 mmol) em N,N-dimetil-formamida (275 ml) a uma temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante

1,5 horas e adicionou-se azida de sódio (17,0 g; 0,269 mol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 dias, depois verteu-se em água fria (1200 ml) e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a solução etérea com água (5 χ) θ secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo e purificou-se o residuo por cromatografia intermitente utilizando como eluente 15$ de hexanos em dicloro-metano para proporcionar 5,1 g (25$) de produto no estado sólido e de cor de bronze; p.f. 48-50°0; IV (KBr): 3471, 2104, 1568 e 1402 cm^-1EM: m/z 226 (MH⁺); ^TH RMN (CDCL^): 6 1,31 (s, 3H), 1,47 (s, 3H),

2,29 (d, J = 5,8 Hz) lH, permuta com L₂0), 3,78 (m, lH, simplifica para d, J = 7,0 Hz, com D₂0), 4,44 (d, J = 7,0 Hz, lH),

6,58 (d, J = 5,4 Hz, lH) e 7,18 (d, J = 5,4 Hz, IH).

Anal. Calcd. para CgH-^Ny^S: C, 47,99; H, 4,92; N, 18,65.

Encontrado: C, 48,36; H, 4,91; N, 18,12.

- ?Q 1

EXEMPLO 54

7-amino-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano

Adicionou-se cuidadosamente pequenas porções de 7-azido-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,6-dimetil-7H-tieno/3,2-b7pirano (2,0 g; 8,88 mmol) a uma mistura de hidreto de aluminio-litio (0,67 g; 17,8 mmol) em éter dietílico (40 ml). Agitou-se a mistura resultante durante mais 1 hora à temperatu ra ambiente e temperou-se com a adição sucessiva, gota a gota, de água (0,7 ml), hidróxido de sódio aquoso a 15% (0,7 ml) e de água (2,0 ml). Fez-se a remoção dos sais de alumínio por filtração e secou-se a solução etérea sobre sulfato de magnésic Evaporou-se o solvente no vácuo para proporcionar 1,64 g (93%) de produto no estado sólido e de cor bege; p.f. 111-116°C;

IV (KBr): 3110, 2971, 1565 e 1403 cm^-1; em; m/z 200 (MH⁺); ¹H RMN (CDC1₅): 6 1,24 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,85 (bs, 3H, permu ta com L₂0), 3,38 (d, J = 8,6 Hz, IH), 3,70 (d, J = 8,6 Hz, IH)

6,55 (d, J = 5,4 Hz, IH) e 7,07 (d, J = 5,4 Hz, IH).

Anal. Calcd. para C_gH₁₅N0₂S: 0, 54,25; H, 6,58; N, 7,03;

S, 16,09.

Encontrado: C, 54,80; H, 6,23; N, 6,44;

S, 15,91.

EXEMPLO 55 (4-fluoro-benzamido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano

Adicionou-se lentamente uma solução de cloreto de 4-fluoro-benzoilo (0,91 ml; 7,72 mmol) em dicloro-metano (5 ml) a uma solução de 7-amino-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,4 g; 7,03 mmol) e de trietil-amina (2,9 ml; 21,1 mmol) em dicloro-metano (30 ml) à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura resultante durante mais 1 hora à temperatura de 0°C, depois lavou-se com ácido clorídrico IN, a seguir lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo e recristalizou-se o resíduo a partir de dicloro-metano e de hexanos para

- 40 proporcionar 1,91 g (85%) de produto no estado sólido e incoloi;

p.f. 162-164°C; IV (KBr): 3365, 1648, 1604, 1535 4 1500 cm^-1;

EM: m/z 322 (MH⁺); ¹H RMN (CDGl^: Z 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

3,76 (dd, J = 2,0 Hz, J = 7,9 Hz, lH, simplifica para d, J =

= 7,9 Hz, com D₂0), 4,72 (d, J = 2,0 Hz, ÍH, permuta com I>₂0),
5,14 (m, ÍH)	6,45 (bd, ÍH), 6,62	(d, J = 5,4 Hz, ÍH), 7,15
(m, 3H), e 7,	82 (m, 2H).
Anal. Calcd.	para 0-^gH-j.gFNO^S:	c,	69,80; H, 5,02;	N, 4,35.
	Encontrado:	c,	59,81; H, 5,07;	N, 4,18.

EXEMPLO 36

7-benzamido-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano

Preparou-se o composto em epigrafe conforme descrito no Exemplo 34 partindo de cloreto de benzoile (0,95 ml), de trietil-amina (3,3 ml; 23 mmol) e de 7-amino-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,55 g;

7,78 mmol) em dicloro-metano (35 ml) para proporcionar 1,07 g (45%) de produto no estado sólido e incolor: p.f. 219-220°C;

IV (KBr): 3398, 1657, 1526 e 1490 cm^-1; EM: m/z 304 (MH⁺);

¹H RMN (DMSO-dg): / 1,21 (5, 3H), 1,39 (5, 3H), 3,81 (m, ÍH, simplifica para d, J = 8,8 Hz, com D₂0), 5,00 (m, 1H simplifica para d, J = 8,8 Hz, com D₂0), 5,61 (d, J = 6,0 Hz, lH, permuta com L₂0), 6,58 (d, J = 5,3 Hz, lH), 7,29 (d, J = 5,3 Hz, ÍH),

7,47 (m, 3H), 7,92 (dd, J = 1,3 Hz, J = 8,2 Hz, 2H) e 8,79 (d,

J = 8,3 Hz, lH permuta com I^O).

Anal. Calcd. para C-^gH-^yNO^S: C, 63,35; H, 5,65; N, 4,62;

S, 10,57.

Encontrado: 0, 63,12; H, 5,28; N, 4,24;

S, 10,37.

Por um processo idêntico fez-se a preparação doe compostos que se seguem de acordo com o processo descrito no Exemplo 35 em que = H, R^ = H, e , Rg = = CHy

Ex.	nr₃r₄	^R6	r₂	p.f. (°C
37	m-CiPhCONH	OH	H	165-167
38	m-PPhCONH	OH	H	225(dec)
39	p-MeOPhCONH	OH	H	218-219
40	p-MePhCONH	OH	H	226-227
41	m,p-P₂PhC0NH	OH	H	176-181
42	o,p-P₂PhC0NH	OH	H	110-113
43	p-EPhSO₂NH	OH	H	156-157
44	2-furoilNH	OH	H	132-134
45	2-tenoilNH	OH	H	234-236
46	cinamoilNH	OH	H	188-189
47	P^-PhCONH	OH	H	215-217
48	o-PPhCONH	OH	H	172-174
49	acetamido	OH	H	172-174
50	CP,CONH	OH	H	160-161

EXEIvIPLO 51 trnas-5,6-di-hidro-6-hidroxi-7-(2-isoindolon-l-il)-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano

Adicionou-se lentamente uma solução de 7-amino-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pi rano (1,3 g; 6,5 mmol) em MeOH (5 ml) a uma solução de 2-carbo-metoix-benzaldeido (5,4 g; 32,7 mmol) em 2o ml de MeOH seguindo-se a adição de cloreto de zinco catalítico. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se ciano -boro-hidreto de sódio (O,75g; 12,2 mmol) e aqueceu-se a mistura à temperatura de 40°C durante a noite. Verteu-se a mistura de reacção em água fria e extraiu-se 2 vezes com dicloro-metano. Após a concentração in vacuo dissolveu-se o óleo em 20 ml de tolueno e aqueceu-se à temperatura de 1OO°C durante 5 horas. Concentrou-se a mistura e purificou-se o óleo resultante por cromatografia intermitente (dicloro-metano/acetona 9:1) para proporcionar 1,8 g (68$) do composto em epígrafe: p.f. 211-212¾ EM: m/z 316 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): 1,21 (s, 3H), 1,57 (s,

3H), 3,99 (d,d, J = 3,1 Hz, lH), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, IH),

5,56 (d, J = 9,2 Hz, IH), 6,60 (d, J = 5,4 Hz, IH), 7,09 (d,

J = 5,4 Hz, IH), 7,23-7,64 (m, 4H).

Anal.	Calcd. para Ο^γΗ^γΝΟ^δ: C,	64,74;	H, 5,43; N, 4,44;
	Encontrado: C,	64,89;	H, 5,53; N, 4,41.
		Por um	processo	idêntico fez-se a
preparação dos compostos	que se seguem de	acordo com o méto
descrito no Exemplo 5, em	que R-^	= H, Rg	= H, e R_?, R_g = CH
EX	nr₃r₄	^R6	r₂	p.f. (°C)
52	3-piridilCORH	OH	2-N0₂	212-213
53	m-ClPhCONH	OH	2-N0₂	109-111
54	p-PPhCONH	OH	2-N0₂	198-202
55	p-MeOPhCORH	OH	2-N0₂	197-198
56	m-PPhCONH	OH	2-N0₂	179-179
57	p-MePhCONH	OH	2-N0₂	107-109
58	m,p-F₂PhCONH	OH	2-N0₂	179-181
59	2-tenoilNH	OH	2-N0₂	196-198
60	2-furoilNH	OH	2-N0₂	195-197
61	o-FPhCONH	OH	2-N0₂	98-100
62	Fg-PhCONH	OH	2-N0₂	150-152
63	cinamoilNH	OH	2-N0₂	118-120
64	acetamido	OH	2-N0₂	220-224
65	2-oxopiridin-l-ilo	OH	2-N0₂	113-114
66	2-isoindolona	OH	2-NO₂	134-136
		Por um	processo	idêntico fez-se a
preparação dos compostos	que se seguem de	acordo com o méto
descrito no Exemplo 6 e 7	, em que	R_x = H,	Rc = H, e R^, Ro
= CHy
EX	rr₃r₄		R2	p.f. (°C)
67	3-piridilCONH	OAc	2-Ac	257-258
68	PhCONH	OAc	2-Ac	251-253
69	p-FPhCONH	OH	2-Ac	191-193
70	phCONH	OH	2-Ac	210-216
71 1	m-ClpfiCONH	OH	2-Ac	132-133
72	m,p-F₂PhC0NH	OH	2-Ac	225-227
73	p-ClPhCONH	OAc	2-Ac	210-212
		- 43	—

74	p-GlPhGONH	OH	2-Ac		212-214
75	p-MeOPhCONH	OH	2-Ac		156-157
76	o,p-P₂PhC0NH	OH	2-Ac		168-170
77	o-PPhCONH	OH	2-Ac		210-212
78	m-N0₂PhC0NH	OH	2-Ac		205-206
79	p-MePhCONH	OH	2-Ac		158-160
80	isonicatinamido	OAc	2-Ac		138-139
81	pirrolidinon-l-ilo	OMe	2-Ac		174-175
82	pirrolidinon-l-ilo	OH	2-07	₅co	111-113
83	acetamido	OH	2-Ac		165-168
84	piperidon-l-ilo	OH	2-Ac		124-126
85	2-isoindolona	OH	2-Ac		198-201
		Por um	processo	idêntico fez-se a
preparação dos compostos	que se	seguem de	acordo	com 0 métod
descrito no Exemplo 4, em	que R_T	= H, R₅	=H, e R	₇, Rg = CH^.
EX	nr₃r₄	^R6	r₂		P-f. (°c)
86	p-PPhCONH	OH	2-Br		157-159
87	p-ClPhCONH	OH	2-Br		167-169
88	p-PPhS0₂NH	OH	2-Br		85-86
89	pirrolidinon-l-ilo	OAc	2-Br		130-131
90	piperidon-l-ilo	OMe	2-Br		171-172

EXEMPLO 91 trans-2-carbo-metoxi-5,6-dl-hidro-6-hidroxi-5,5-01016111-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Durante 4 dias aqueceu-se à temperatura de 1OO°C, num reactor de Parr de aço inoxidável, sob atmos fera de monóxido de carbono à pressão de 160 psi (160 x 6,9 x 10 ), uma solução de trnas-2-bromo-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,35 g;

3,75 mmol), de trietil-amina (0,87 ml; 6,25 mmol) e de cloreto de bis(trifenil-fosfina)-paládio (II) (80 mg; 0,11 mmol) em metanol (120 ml). Verteu-se em água a solução resultante e extraiu -se com dicloro-metano. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se 0 solvente in vacuo. Purificou-se o produto por cromatografia intermitente utilizando como eluente

2% de metanol em dicloro-metano para proporcionar 0,83 g (65%) de produto no estado sólido e incolor: p.f. 1O4-1O6°C; IV (KBr) 1718, 1618 e 1665 cm^-1: EM: m/z 340 (MH⁺); RMN (CDCl^): << 1,29 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 3,14 (m, IH), 3,23 (m, IH), 3,52 (d, J = 5,4 Hz, IH, permuta com D₂0), 3,81 (d,d, J = 5,4 Hz, J = 9,5 Hz, IH, simplifica para d, J = 9,5 Hz, com D₂0), 3,86 (s, 3H), 5,87 (d, J = 9,5 Hz, IH) e 7,24 (s, IH).

Anal. Calcd. para C₁₆H₂i^N05^S; C, 56,62; H, 6,24; N, 4,13;

S, 9,45.

Encontrado: C, 56,60; H, 6,36; N, 4,02; S, 9,30.

EXEMPLO 92 trans-2-carboxamido-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperid in-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Durante 5 dias agitou-se à temperatura ambiente uma solução de trans-2-carbo-metoxi-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pi rano (1,0 g; 2,94 mmol) em hidróxido de amónio (10 ml) e em metanol (10 ml). Verteu-se em água (60 ml) a solução resultante e recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se ao ar. 0 produto recristalizou a partir de etanol para proporcionar 0,58 g (61%) de um sólido incolor; p.f. 287-288°C; IV (KBr): 3200, 1660, 1626, 1615, 1564 e 1480 cm^-1; EM: m/z 325 (MH⁺); ¹H RMN (DMSO-dg); / 1,17 (s, 3H),

1,39 (s, 3H), 1,58-1,79 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,91 (m, IH), 3,18 (m, IH), 3,71 (m, IH), 5,60 (slr, IH), 5,63 (d, J = 5,8

Hz, IH, permuta com D₂0), 7,23	(s,	IH), 7,39 (slr,	IH) e 7,87
(slr, IH).
Anal. Calcd. para C-, ₅H_2nN₂0₄S:	c,	55,54; H, 6,21;	N, 8,64;
S, 9,88.
Encontrado:	c,	55,19; H, 4,46;	N, 8,63;

S, 9,64.

EXEMPLO 93 trans-2-carboxi-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pireridin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Durante 18 horas agitou-se à tempera tura ambiente uma solução de trnas-2-carbo-netoxi-5,6-di-hidro -6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (0,60 g; 1,76 mmol) e de hidróxido de sódio aquoso IN (1,9 ml) em metanol (15 ml). Adicionou-se mais 5 gotas de hidróxido de sódio a 50% e agitou-se a solução durante mais 6 horas. Verteu-se a solução em água (100 ml) e acidificou-se com ácido cloridrico concentrado. Recolheu-se por filtração um precipitado branco, lavou-se com água e secou-se ao ar. Triturou-se o produto com éter dietílico para proporcionar 0,505 g (88%) de um sólido incolor; 268-270°C; IV (KBr): 1672, 1612^ 1582, 1565 e 1490 cm^-1; EM: m/z 325 (MH⁺); ¹H RMN (DMSO-dg):

& 1,19 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,55-1,84 (m, 4H), 2,37 (m,2H) 2,96 (m, lH), 3,22 (m, 1H), 3,38 (bs, 1H, permuta com D₂0),

3,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,60 (bs, lH), 5,69 (slr, lH, permuta com D₂0) e 7,17 (s, 1H).

Anal. Calcd. para G^H^gNOcjS: G, 55,37; H, 5,89; N, 4,30;

S, 9,85.

Encontrado: C, 55,04; H, 5,95; N, 4,08;

S, 9,64.

EXEMPLO 94

Trans-6-benziloxi-2-bromo-5,6-di-hidro-5,5-dimeti1-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Adicionou-se hidreto de sódio (solução a 60% em óleo mineral; 0,47 g; 11,7 mmol) a uma solução de trans-2-bromo-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pipe ridin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (4,0 g; 11,1 mmol) em DMF (50 ml) à temperatura de 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se brometo de benzilo (1,45 ml; 12,2 mmol) à solução resultante e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Verteu-se a solução em água (200 ml) e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se a fase orgânica diver sas vezes com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente 2% de metanol em dicloro-metano. 0 produto recristalizou a partir de dicloro-metano/hexano para proporcionar 3,87 g (77%) de um sólido inco-

lor; p.f. 146-147°C; IV (KBr): 1634 e 1570 cm^-1; EM: m/z 450 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl₅): X 1,32 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,53-1,77 (m, 4H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,87 (m, IH), 3,08 (m, IH), 3,69 (d, J = 8,6 Hz, IH), 4,60 (d, J = 11,8 Hz, IH), 4,73 (d, J = = 11,8 Hz, IH) 5,90 (slr, lH), 6,54 (s, IH) e 7,26-7,37 (m, 5H).

Anal. Calcd. para ^G21^H24^BrN03^S: C, 56,00; H, 5,37; N, 3,11 Encontrado: C, 56,08; H, 5,44; N, 3,04.

EXEMPLO 95 trans-6-benziloxi-2-carbo-metoxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Converteu-se trnas-6-benziloxi-2-bromo-5,6-di-hidro-5,5-dimeti1-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,8 g; 4,0 mmol) no produto desejado utili. zando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1, para proporcionar, após recristalização com dicloro-metano/hexano, 1,25 g (73 %) de um sólido incolor; p.f. 144-145°C; IV (KBr): 1717, 1646, 1569 e 1472 cm^-1; EM: m/z 430 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): / ' 1,32 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,61-1,82 (m, 4H), 2,38-2,55 (m, | 2H), 2,90 (m, IH), 3,08 (m, IH), 3,80 (slr, IH), 3,84 (s, 3H),

4,62 (d, J = 11,8 Hz, IH), 4,76 (d, J = 11,8 Hz, lH), 6,02 (slr, IH), 7,22 (s, lH) e 7,27-7,38 (m, 5H).

Anal. Calcd. para C₂^H₂yN0^S: C, 64,31; H, 6,34; N, 3,26;

S, 7,46.

Encontrado: C, 64,30; H, 6,46; N, 3,21; S, 7,45.

EXEMPLO 96

1/4 dehidrato de trans-6-benziloxi-2-carboxamido-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(2-oxopiperidin-l-il/-7H-tieno/3,2-b/pirano

Converteu-se trans-6-benziloxi-2-car bo-metoxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H -tieno/3,2-b/pirano (4,0 g; 9,31 mmol) no produto desejado uti lizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 92 para proporcionar, após trituração com éter dietílico, 2,69 g(70%) de um sólido incolor: p.f. 228-233°C; IV (KBr): 1667, 1658, 1638 1613, 1600, 1658 e 1476 cm^-1; EM: m/z 415 (MH⁺); ¹H RMN (DMSO-dg); / 1,21 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,49-1,70 (m, 4H),

- /! 7 -

2,24-2,35 (m, 2H), 2,93-3,00 (m, IH), 3,00-3,25 (m, IH), 3,92 (d, J = 9,1 Hz, IH), 4,63 (d, J = 11,9 Hz, lH), 4,75 (d, J = = 11,9 Hz, IH) 5,76 (slr, IH), 7,26-7,39 (m, 6h), 7,42 (slr,

IH) e 7,90 (slr, lH).

Anal. Calcd. para C₂₂H₂gN₂0^S.1/4 H₂0: 0, 63,06; H, 6,37;

N, 6,68; S, 7,65

Encontrado : C, 62,94; H, 6,75;

N, 6,61; S, 7,51.

EXEMPLO 97 trans-6-benziloxi-2-ciano-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Adicionou-se lentamente anidrido trifluoro-acético (1,65 ml; 11,7 mmol) em dicloro-metano a uma solução de 1/4 dehidrato de trans-6-benziloxi-2-carboxamido-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7(2-oxopiperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano (2,2 g; 5,55 mmol) e de piridina (0,49 ml; 6,10 mmol) em dicloro-metano à temperatura de 0°C, e agitou-se durante 1 hora à temperatura de 0°C. Verteu-se a solução em água fria. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico IN e depois com hidróxido de sódio aquoso IN e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando com eluente 22$ de metanol em dicloro-metano para proporcionar 1,85 g (84$) de um sólido incolor que recristalizou a partir de dicloro-metano/hexanos: p.f. 174-178°C; IV (KBr): 2211, 1653, 1644, 1556 e 1483 cm^-1· EM: m/z 397 (>ÍH⁺); ¹H RMN (CDCl^). <f 1,32 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,60-1,84 (m, 4H), 2,34-2,56 (m, 2H), 2,84-3,10 (m, 2H), 3,82 (bs, IH), 4,60 (d, J = 11,8 Hz, lH), 4,76 (d, J = = 11,8 Hz, IH), 5,92 (slc, lH), 7,04 (s, IH) e 7,29-7,38 (m, 5H).

trans-2-ciano-5,6-di-hidro-6-hldroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano

Adicionou-se lentamente tribrometo de boro (1,0 M em dicloro-metano; 17,6 ml; 17,6 mmol) a uma solução de trans-6-benziloxi-2-ciano-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7(2-oxo-piperidin-l-il )-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,4 g; 3,5 mmo}

- 48 inrriWMtBr'

em dicloro-metano (40 ml) à temperatura de 0°C e agitou-se durante uma hora. Verteu-se a solução em água fria. Lavou-9e a ce. mada orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente 3% de metanol em dicloro-metano. 0 produto recristalizou a partir de dicloro—metano/hexanos para proporcionar 0,997 g (93%) de um sólido incolor: p.f. 212-214°C; IV (KBr): 2210, 1624, 1558 e 1486 cm^-1; EM: m/z 307 (MH⁺); ¹H RMN (CDC^): í 1,29 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,77-1,90 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,66

(d, J = 5,9 Hz, IH), 3,80 (dd,	J = 5,9 Hz,	J = 9,4	Hz, IH),
5,85 (d, J = 9,4 Hz, IH), 5,92	(slr, IH) e	7,07 (s,	IH).
Anal. Calcd. para C₁₃H₁₈N₂0₃S:	C, 58,80;	H, 5,92;	N, 9,14;
S, 10,47.
Encontrado :	C, 58,86;	H, 5,83;	N, 9,55;

S, 10,30.

EXEMPLO 98 trans-5,6-di-hidro-5,5-dlmetil-2-(Ν,Ν-dimetil-carboxamido)-7' -(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/2,3-b/pirano í Durante 4 dias agitou-se à temperatu í ra ambiente uma solução de trans-2-carbo-metoxi-5,6-di-hidro’ -5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/2,3-b/pirano ί (0,70 g; 2,05 mmol) em dimetil-amina (solução aquosa a 40% 20 ml) e metanol (20 ml). Verteu-se em água (200 ml) a solução resultante e extraiu-se com 5% de isopropanol em dicloro-metaI no. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato ' de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente 3% de metanol em dicloro-metano para proporcionar 0,36 g (50%) de produto com o aspecto de vidro incolor; IV (KBr); 3362,

2939, 1617, 1569 e 1496 cm^-1; EM: m/z 353 (MH⁺); ²H RMN (CDCl^j ê 1,30 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 3,05-3,35 (m, 8H) 3,57 (d, J = 4,6 Hz, IH, permuta com D₂0),

3,81	(dd, J = 4,6	Hz, J = 9,3	Hz, IH), 5,86 (d, J =	9,3 Hz, IH)
6,83	(s, IH).
Anal.	Calcd. para	^C17^H24^N2°4^S:	C, 57,93; H, 6,86;	N, 7,95.
		Encontrado :	C, 57,63; H, 6,77;	N, 8,40.

EXEMPLO 99

N-metoxi-N-metil-3,3-dimetil-acrilamida

Adicionou-se lentamente cloreto de

3,3-dimetil-acriloilo (28,2 ml; 0,253 mol) a uma mistura de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxi-amina (27,2 g; 0,278 mol) e trietil-amina (75 ml; 0,519 mol/ em dicloro-metano (300 ml) a uma temperatura compreendida entre 0°C e 30°C e agitou-se durante 1 hora à temperatura de 0°C. Lavou-se a mistura resultan te com ácido cloridrico IN θ depois com hidróxido de sódio IN e secou-se sohre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e destilou-se o resíduo no vácuo (a uma temperatura entre 60° e 70°C e à pressão de 0,2 mm Hg) para proporcionar

26,8 g (74 %) de produto na forma de um óleo incolor; IV (puro 2938 e 1660 cm^-1; EM: m/z 144 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): 1,91 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,14 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,20 (s, 3H),

3,68 (s, 3H), e 6,12 (slr, IH).

3-t-butoxi-4-(3-metil-l-oxo-2-buten-l-il)tiofeno (25)

Adicionou-se t-butil-lítio (1,7 M em pentanos; 66 ml; 0,112 mol) a uma solução de 4-bromo-3-t-butoxi-tiofeno (lawesson, S., Jakobsen, H.J., Tetrahedron, 1965, 21, 3331) (12,49 g; 53,1 mmol) à temperatura de -75°C e agitou -se durante 1 hora. Adicionou-se N-metoxi-N-metil-3,3-dimetil-acrilamida (16,0 g; 0,112 mpl) à solução a uma temperatura de -75 C e removeu-se o banho de acetona gelada seca. Leixou-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante a noite. La vou-se a mistura.com ácido cloridrico IN e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente 5% de éter dietílico em pentanos para proporcionar

12,5 g (97%) do composto 23 na forma de um óleo cor de âmbar; IV (puro); 2977, 1655, 1612, 152o e 1470 cm^-1: EM: m/z 239 (MH⁺); ^ΣΗ RMN (CDCl^): é> 1,37 (d, 9H), 1,97 (d, J = 1,1 Hz,

3H), 2,22 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz, IH), 6,85 (slr, IH) e 7,86 (d, J = 3,6 Hz, IH).

5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano-7-ona (24)

Durante 2 horas aqueceu-se ao reflu50 -

xo uma solução de 3-t-butoxi-4-(3-metil-l-oxo-2-buten-l-il)-tiofeno (12,2 g; 51,2 mmol) e de ácido p-tolueno-sulfónico (0,5 g em tolueno). Evaporou-se o solvente in vacuo e purificot -se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando oomo eluente 25% de hexano em dicloro-metano para proporcionar 5,9 g (63%) de composto 24 no estado sólido e com um aspecto ceroso cor de bronze; p.f. 42-45°C; IV (puro): 2977, 1692 e 1554 cm’¹: EM: m/z 183 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): / 1,44 (s, 6h), 2,62 (β, 2H), 6,43 (d, «1 = 3,3 Hz, lH) e 8,00 (d, J = 3,3 Hz, IH). Anal. Calcd. para CgH-^OgS: C, 59,32; H, 5,53;

Encontrado:C, 59,40; H, 5,58.

3-hromo-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano-7-ona (25, R-l = Br)

Adicionou-se N-bromo-succinimida (15,0 g; 84,3 mmol) a uma solução de 5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b7pirano-7-ona (15,0 g; 82,6 mmol) em dicloro-m£ tano (300 ml) à temperatura de 0°C e agitou-se a solução resul tante durante 2 horas à temperatura de 0°G. Lavou-se a solução com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo para proporcionar 15,1 g (70%) de produto no estado sólido e de cor cinzento escuro, p.f. 63-72°C; IV (puro^ 1694, 1558 e 1438 cm^-1: EM: m/z 261 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): /

1,47 (e, 6H), 2,63 (s, 2H), 7,99 (s, IH).

Anal, calcd. para CgHgBrOgS: C, 41,40; H, 3,47.

Encontrado: C, 41,30; H, 3,46.

3-bromo-5,6-di-hidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/piraao (26, R₁ = Br)

Adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,61 g; 69,0 mmol) a uma solução de 3-bromo-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano-7-ona (12,63 g; 48,4 mmol) em etanol (200 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e verteu-se em água fria (600 ml) e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar 12,06 g (95%) de produto na forma de um óleo com de âmbar; ¹H RMN (CLCl^): 1,32 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,60-2,2o (m, 3H), 4,81 (m, lH) e 7,26

(S, IH).

3-bromo-5,5-dimetil-5H-tieno2?>, 4-b/pirano (27, R^ = Br)

Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 3-bromo-5,6-di-hidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano (12,06 g; 45,8 mmol) e de ácido p-tolue no-sulfónico (0,26 g; 1,37 mmol) em benzeno (300 ml) num apare lho dotado com um sifão do tipo Dean-Stark para se remover a água. Arrefeceu-se a solução resultante até à temperatura ambiente e filtrou-se através de uma alomofada de gel de silica e lavou-se o gel de silica com dicloro-metano; fez-se a combinação das soluções orgânicas. Evaporou-se o solvente no vácuo para proporcionar 10,23 g (91$) na forma de um óleo castanho. ^ΤΗ RMN (CDC1₃):ó 1,38 (s, ÔH), 5,65 (d, J = 14 Hz, IH), 6,37 (d, J = 14 Hz, IH) e 6,87 (s, IH).

trans-3,6-dibromo-5,6-di-hidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano (28, R^ = Br)

Adicionou-se N-bromo-succinimida (7,65 g; 43,0 mmol) em diversas porções a uma solução de 3-bromo-5,5-dimetil-5H-tieno/3,4-b/pirano (10,23 g; 41,7 mmol) e de água (1,13 ml; 62,6 mmol) em dimetil-sulfóxido (110 ml) a uma temperatura de 20°C. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 1 hora e verteu-se em água. Extraiu-se o produto com éter dietílico, lavou-se diversas vezes com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente invacuo para proporcionar 12,14 g (85$) de produto na forma de um óleo castanho; IV (puro): 1572 e 1457 cm^-^: EM: m/z 341 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl₃): 6 1,42 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,55 (slr, IH, permuta com D₂0), 4,02 (d, J = 9,6 Hz, IH), 4,86 (d, J = 9,6 Hz, IH) e 7,29 (s, lH).

3-bromo-5,6-di-hidro-6,7-epoxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pira no (29, R-l = Br)

Adicionou-se hidreto de sódio (solu ção a 60$ em óleo mineral; 0,431 g; 10,8 mmol) a uma solução de trans-3,6-dibromo-5,6-di-hidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano (3,36 g; 9,81 mmol) em DMF (50 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Verteu-se a so- 52 -

lução em água (150 ml) e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase orgânica diversas vezes com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar 2,65 g de produto na forma de um óleo castanho. Utilizou-se esse óleo sem purificação adicional. EM: m/z 261 (MH⁺); ¹H RMN (CBCl^): b 1,27 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,39 (d,

J = 7 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 7 Hz, 1H) e 7,30 (s, 1H).

trans-7-azido-3-bromo-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano (20, R^R^N = N^, R-j_ = Br)

Adicionou-se azida de sódio (2,63 g;

40,6 mmol) a uma mistura do composto 29 (Rj = Br) (2,65 g; 10,1 mmol) em acetona (40 ml) e água (20 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Verteu-se em água (200 ml) a so lução resultante e extraiu-se com éter dietílico. lavou-se a fase orgânica com água diversas vezes e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente no vácuo para proporcionar um óleo que cristalizou a partir de hexanos para proporcionar 2,0 g (65%) de produto no estado sólido e incolor; p.f. 80-87°C com decomposição; IV (KBr): 2106, 1576 e 1465 cm \ MS: m/z 304 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^): / 1.28 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H, permuta com I>₂0), 3,70 (dd, J = 4,9 Hz,

J = 8,7 Hz, 1H, permuta para d, J = 8,7 Hz, com permuta de

D₂0), 4,35 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,7 Hz, 1H) e 7,23 (d, J = 1,4

Hz, 1H).

Anal. Calcd. para C_gH_l0BrN₅0₂S: C, 35,54; H, 3,31; N, 13,81

Encontrado : C, 35,77; H, 3,40; N, 13,93 trans-7-amino-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano (20, R3R4N = NH₂, = H)

Adicionou-se lentamente trans-7-azido-3-bromo-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano (5,32 g; 17,5 mmol) em tetra-hidrofurano (60 ml) a uma suspensão de hidreto de alumínio-lítio (1,99 g; 52,5 mmol) em tetra-hidrodurano (100 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo du rante 2 horas. Temperou-se cuidadosamente a reacção adicionando-lhe sequencialmente água (2 ml), hidróxido de sódio aquoso (15%, 2 ml) e água (6 ml). Fez-se a remoção dos produtos inorgânicos por filtração e lavou-se com dicloro-metano, procedeu

-se à secagem sobre sulfato de magnésio das camadas orgânicas combinadas. Evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar 3,07 g (⁸⁸%) de produto no estado sólido e incolor, p.f. 114-116°C; EM: m/z 200 (MH⁺); ¹H RMN (CLGl^): / 1,22 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,34 (slr, 3H, permuta com D₂0), 3,36 (d, J = 9,8 Hz, ÍH), 3,66 (dd, J = 1,4 Hz, J = 9,8 Hz, lH), 6,28 (d, J = 3,4 Hz, ÍH) e 7,10 (dd, J = 1,4 Hz, J = 3,4 Hz, lH).

trans-7-(5-cloro-pentamido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano

Adicionou-se gota a gota cloreto de

5-cloro-valerilo (2,04 ml; 15,8 mmol) a uma solução do composto 20 (R^N = NH₂, R-l = H) (3,0 g; 15,1 mmol) e de trietil-amina (6,3 ml; 45,2 mmol) em dicloro-metano (50 ml) à tempera tura de 0°C. Agitou-se a solução à temperatura de 0°C durante 1 hora. Verteu-se a solução sobre uma coluna de gel de silica e purificou-se o produto por cromatografia intermitente utilizando como eluente 3% de metanol em dicloro-metano para propor cionar 4,83 g (100%) de produto na forma de um óleo côr de âmbar; IV (KBr): 3294, 1645, 1561, 1541 e 1453 cm^-1; ¹H RMN (CDC1₃): Z 1,27 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,68-1,96 (m, 4H), 2,25-2,46 (m, 2H), 3,48-3,70 (m, 3H), 4,60 (slr, lH), 4,97 (m, ÍH), 6,20 (slr, ÍH), 6,36 (d, J = 3 Hz, lH) e 7,08 (dd, J = 1 Hz, ÍH).

trans-5,6-dl-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetll-7-(2-oxo-pirpridin-l-il)-7H-tieno/3,4-b/pirano

Adicionou-se hidreto de sódio (solução a 60% em óleo mineral; 0,634 g; 15,8 mmol) a uma solução de trans-7-(5-cloro-pentamido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/5,4-b/pirano (4,8 g; 15,1 mmol) em BMP (50 ml) à temperatura de 0°C e agitou-se à temperatura de 0°C durante 2 horas. Verteu-se a solução em água (250 ml) e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se a fase orgânica diversas vezes com água e verteu-se numa coluna de gel de silica. Purificou-se o produto por cromatografia intermitente utilizando como eluente 3% de metanol em dicloro-metano para proporcionar um sólido que se triturou em éter dietilico para proporcionar 2,92 g (69%) de produto no estado sólido e incolor: p.f. 171-172°q.

IV (KBr): 3430, 2973, 1613, 1563 e 1488 cm^-1: MS: m/z 282 (MH⁺); ’ή RMN (CDCl^): 6 1,27 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,78-1,86 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 3,04 (m, IH), 3,2o (m, lH), 3,24 (d,

J = 4,9 Hz, IH, permuta com D₂0) 3,75 (dd, J = 4,9 Hz, J = 10,1

Hz, IH), 5,83	(dd, J = 1,4 Hz,	J :	= 10,1	Hz,	IH), 6,	36 (d, J =
= 3,4 Hz, IH)	e 6,86 (dd, J =	1,4	Hz, 3,	4 Hz	, IH).
Anal, calcd.	para C₁^H₁gNO^S:	c,	59,76;	H,	6,81;	N, 4,98;
S, 11,40.
	Encontrado:	c,	59,79;	H,	6,84 ;	N, 4,87;

S, 11,51.

EXEMPLO 100 dibenzoil-L-tartrato de trans-7-amino-5,6-di-hidro-6-hldroxl-5,5-dimetil-7H-tien.o/3,2-b/pirano

Tratou-se uma solução de 7-amino-5,(> -di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,73 g;

9,69 mmol) com ácido dibenzoil-L-tartárico (3,3 g; 8,69 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura in vacuo e recristalizou-se a partir de etanol para proporcionar 1,8 g (37%) de dibenzoll-L-tartrato de trans-7-amino-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-

-b/pirano: p.f. 171-172°C; EM: (MeOH).	m/z 200 (MH⁺); <*/,20°	= -84,1°C
Anal. Calcd. para C₂yH₂yN0_l0S:	C, 58,16;	H, 4,88;	N, 2,51;
Encontrado :	C, 57,90;	H, 4,72;	N, 2,41.

EXEMPLO 101 dibenzoil-D-tartrato de trans-7-amino-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano

Tratou-se uma solução de 7-amino-5,6

-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano (1,73 g;

9,69 mmol) com ácido dibenzoil-D-tartárico (3,3 g; 8,69 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura in vacuo e recristalizou-se a partir de etanol para proporcionar 2,1 g (43%) de dibenzoil-D-tartrato de trans-7-amino-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2b/pirano: p.f. 176-177°C;

_d20° = +75,8°C (MeOH)

Anal. Calcd. para 827^27^10^ G, 58,16; H, 4,88; N, 2,51;

Encontrado : C, 58,14; H, 4,94; N, 2,58.

3-bromo-2-t-butoxi-tiofeno (12)

A temperatura de -78°C tratou-se uma solução de 2,3-dibromo-tiofeno (Aldrich; 10,0 g; 41,3 mmol) em 150 ml de éter dietílico com N-butil-lítio (2,5 M; 16,5 ml) durante um período de 20 minutos. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -78°C. Adicionou-se brometo de magnésio no estado sólido (13,0 g; 49,6 mmol) em duas porções. Agitou-se a mistura à temperatura de -78°C durante 1 hora e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se perbenzoato de t-butilo à temperatura de 0°C e deixou-se a reacção em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Temperou-se a mistura com água fria (50 ml) e com HC12N (25 ml). Separou-se a camada orgânica e lavou-se uma vez com NaOH IN arrefecido com gelo, com água e com uma solução salina. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo pa ra proporcionar 10,5 g (98%) do composto 12: EM: m/z 236 (MH⁺); ¹H RMN (CLC1₅): 1,36 (s, 9H), 6,61 (d, J = 6,1 Hz, lH) e

7,23 (d, J = 6,1 Hz, lH).

2-t-butoxi-3-(3-metil-l-oxo-2-buten-l-il)tiofeno (13)

Á temperatura de -78°C tratou-se uma solução do composto 12 (9,5 g; 41,5 mmol) em 200 ml de éter die tílico com t-butil-lítio (1,7 M; 27,5 ml) durante um período de 20 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura de -78°C durante 1 hora e depois tratou-se com N-metoxi-N-metil-3,3-diihetil-acrilamida (18,0 g; 127,0 mmol). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura de reacção em HCl IN (200 ml) arrefecido com gel e separou-se a camada orgânica e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o filtrado in vacuo e fez-se a cromatografia intermitente do óleo resultante (gel de sílica, dicloro-metano) para proporcionar 3,5 g (37%) do composto 13: MS: m/z 239 (MH⁺); ¹H RMN (CDCl^):^ 1,42 (s, 9H), 1,99 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 6,63 (d, J = 6,1 Hz, IH), 6,89 (s, lH) e 7,25 (d, J = = 6,1 Hz, IH).

3,4-di-hidro-3,3-dimetil-5H-tieno/2,3-b/pirano-5-ona (14)

Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução do composto 13 (2,5 g; 10,5 mmol) em tolueno (50 ml) e de ácido p-tolueno-sulfónico catalítico. Concentrou-se a mistura e fez-se a cromatotrafia intermitente do óleo resultante (gel de sílica; dicloro-metano) para proporcionar 1,1 g (58%) da cetona 14: EM: m/z 183 (MH⁺); ’ή RMN (CDCl^): 6 1,53 (s, 6H), 2,62 (s, 2H), 6,46 (d, J = 6,1 Hz, IH) e 7,05 (d, J = 6,1 Hz, IH).

Anal. Calcd. para C^H₁₀0₂S: C, 59,52; H, 5,33.

Encontrado:G, 59,53; H, 5,67.

7-bromo-3,4-di-hidro-3,3-dimetil-5H-tieno/2,3-b/pirano-5-ona Í151

Tratou-se uma solução da cetona 14 (2,0 g; 11,0 mmol) em dicloro-metano (20 ml) com N-bromo-succinimida (2,0 g; 11,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e temperou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio arrefecida com gelo (50 ml). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o filtrado in vacuo para proporcionar 2,2 g (77%) do composto 15: MS: m/z 263, 261 (MH⁺, Br presente); ^ΤΗ RMN (CDCl^): d 1,48 (s, 6H), 2,62 (s, 2H), e 7,02 (s, IH).

Anal. Calcd. para C_gH_gBrO₂S: C, 41,39; H, 3,47.

Encontrado: C, 41,53; H, 3,55.

7-bromo-3,4-di-hidro-5-hidroxi-3,3-dimetil-5H-tieno/2,3-b/pirano (16)

Tratou-se uma solução de cetona 15 (2,2 g; 8,4 mmol) em etanol (50 ml) como boro-hidreto de sódio (0,32 g; 8,4 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas, temperou-se com água fria (100 ml) e extraiu-se 2 vezes com dicloro-metano. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo para proporcio nar 2,0 g do álcool 16: EM: m/z: 265, 263 (MH⁺, Br presente);

^XH RMN (CDC1₅): / 1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,84 (d,d, lH), 2,10 (d,d, IH), 4,65 (t, IH) e 6,91 (s, lH).

7-bromo-3,4-di-hidro-3,3-dimetil-5H-tieno/2,3-b/pirano (17)

Durante 1 hora aqueceu-se sob as condições de Dean-Stark uma solução do álcool 16 (2,0 g; 7,6 mmol) em tolueno (10 ml) e de ácido p-tolueno sulfónico catalítico. Removeu-se a mistura com dicloro-metano e lavou-se uma vez com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo para proporcionar 1,7 g (91$) da defina 17; EM: m/z 247, 245 (MH⁺, Br presente); RMN (CDCl^):

2,01 (s, 6H), 6,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H) e 7,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H).

EXEMPLO 102

Actividade Anti-hipertensiva

Avaliou-se a actividade anti-hipertensiva utilizando uma medição directa da pressão sanguinear arterial média em ratazanas espontaneamente hipertensivas (SHR) No dia da experência fez-se a implantação de cateteres na artéria carótida esquerda e na veia jugular esquerda das ratazanas do tipo SHR, sob condições ligeira anestesia com éter. Os cateteres saiem para o exterior na parte posterior do pescoço e são fixados por meio de fita adesiva. Os animais foram depois colocados em gaiolas de aço inoxidável num compartimento calmo e permitiu-se-lhes que recuperassem durante pelo menos 90 minutos após a intervenção cirúrgica, antes de se fazer qualquer registo. 0s registos de pressão arterial foram obtidos utilizando um transdutor de preesão de Statham ligado a um traçador de gráficos Gould 2800. Grupos de 4-6 ratazanas do tipo SHR receberam uma dose oral simples de fármaco ou de veículo (0,5$ de metil-celubse) administrados forçadamente em doses de 0,03 a 20 mg/kg. Determinou-se a redução percentual da pressão sanguínea arterial média por comparação com as ratazanas de controlo .

EXEMPLO 103 or z

Emanação de Rb a partir do músculo liso

Procedeu-se à remoção da aorta de coelhos de animais recentemente sacrificados. Fez-se a limpe- 58 -

za dos vasos sanguíneos e cortaram-se pequenos anéis circulares

Os anéis foram colocados sobre fios de aço inoxidável e foram emergidos num tampão biológico (37°C) onde se fez borbulhar

95% de = 2/ 5% de C0₂· Adicionou-se Rb®^ (4-5 uCi/ml) a 40-50 ml de tampão contendo os aneis de aorta. Isto permite carregar 36 cada anel com uma quantidade de Rb aproximadamente igual. Decorridas 3-4 horas são colocados conjuntos de 2 aneis em frascos de 4 ml contendo tampão recente. Determina-se a veloci dade de emanação espontânea durante um período de 30-40 minutos. Depois adiciona-se o composto de ensaio a diversos frascos (normalmente 5) à medida que os aneis são movidos através de soluções de 4 ml durante um período de tempo pré-determinado (normalmente 10 minutos). Finalmente os aneis são colocados em frascos que não contém qualquer composto de ensaio durante um período de 10-20 minutos. Depois de se completar a experiên cia os tecidos são digeridos durante a noite em Frostol antes de serem colocados numa mistura de cincilação para se determinar a quantidade total de radioactividade remanescente no interior dos tecidos. Remove-se uma aliquota de cada um dos frascos de emanação e avalia-se quantitativamente num espectómetro de cintilação líquida. Calcula-se uma velocidade de emanação (ou a variação percentual a partir das velocidades pré-fármaco) e faz-se o acompanhamento temporal na presença e na ausência dos compostos de ensaio.

A seguir apresenta-se resumidamente a actividade farmacológica dos derivados de tieno-pirano. Mediu-se a redução da pressão sanguínea nas ratazanas espontâneamen o < “ te hiper-tensivas (SHR). 0 ensaio sobre a emanação de Rb constitui uma medida das variações de permeabilidade aos iões de potássio no interior das células do músculo liso vascular.

EX.	nr₅r₄	^R6	^R2	DOSE^a	SHIC	D0SE^C	$^d
1	pirrolidinon-l-ilo	OH	H	20 po	-55$	100	25$
4-	pirrolidinon-l-ilo	OH	2-Br	20 po	-43$	100	90$
5	pirrolidinon-l-ilo	Oh	2-N0₂	20 po	-60$	100	114$
2	piperidon-l-ilo	OH	H	20 po	-53$	100	40$
8	pirrolidinon-l-ilo	OAc	H	20 po	-10$
6	pirrolidinon-l-ilo	OAc	2-Ac	20 po	-33$	100	23$
7	pirrolidinon-l-ilo	CH C	2-Ac	20 po	-62$	100	57$
9	p-NO₂PhCONH	OH	2-NO₂	20 po	-29$	100	30$
17	p-CP^PhCONH	OH	2-NO ₂	20 po	-14$
12	p-N0₂PhC0NH	OAc	2-Ac	20 po	-20$
14	p-CiPhCONH	OH	H
13	p-N0₂PhC0NH	OH	2-Ac	20 po	-63$	100	26$
15	p-ClPhCONH	OH	2-N0₂	20 po	-42$	100	39$
19	homopiperidinon-l-ilo	OH	H	20 po	-12$
10	piperidon-l-ilo	OH	2-N0₂	20 po	-65$
24	pirrolidinon-l-ilo	0Hz	H	20 po	-12$
20	homopiperidinon-l-ilo	OH	2-N0₂	20 po	-34$
18	pirrolidin-l-ilo	OH	H	100 po	-48$
11	piperidon-l-ilo	OH	2-Br	20 po	-64$
21	2-oxo-hexametileno-
	-imn-l-ilo	OAc	H	20 po	-9$
31	p-CP^PhCONH	OH	2-Ac	20 po	-26$
35	p-PPhCONH	OH	H	20 po	-8$
52	3-piridilCONH	OH	2-N0₂	20 po	-54$	100	19$
53	m-CiPhCONH	OH	2-N0₂	20 po	-60$
54	p-EPhCONH	OH	2-N0₂	1 po	-60$
55	P-MeOPhCONH	OH	2-N0₂	20 po	-32$
56	m-EPhCONH	OH	2-N0₂	20 po	-55$
57	P-MePhCONH	OH	2-N0₂	20 po	-10$
58	m,p-P₂PhCONH	OH	2-N0₂	20 po	-63$
59	2-thenoylNH	OH	2-N0₂	20 po	-17/.
60	2-furoylNH	OH	2-N0₂	20 po	-43$
61	o-PPhCONH	OH	2-N0₂	20 po	-56$
65	2-oxopiridin-l-ilo	OH	2-N0₂	20 po	-57$
66	2-osoindolona	OH	2-N0₂	20 po	-61$
67	3-pyrddilCONH	OAc	2-Ac	20 po	-29$

- 6η -

Ex	NR₅R₄	^6
68	PhCONH OAc	2-Ac
69	p-PPhCONH	OH
70	phCONH OH	2-Ac
71	m-ClphCONH	OH
72	m,p-P₂PhC0NH	OH
73	p-ClPhCONH	OAc
74	p-ClPhCONH	OH
75	p-MeOPhCONH	OH
76	o,p-P₂PhC0NH	OH
77	o-PPhCONH	OH
78	m-N0₂PhC0NH	OH
79	p-MephCONH	OH
80	isonicatinamido	OAc
81	pirrolidinon-lilo	OMe
82	pirrolitinon-l-ilo	OH
83	acetamido	OH
84	piperidon-l-ilo	OH
85	2-isoindolona	OH
86	p-PPhCONH	OH
87	p-ClPhCONH	OH
88	p-PPhS0₂NH	OH
89	pirrolidinon-l-ilo	OAc
90	piperidon-l-ilo	OMe
91	piperid on-l-ilo	OH
92	piperidon-l-ilo	OH
93	piperidon-l-ilo	OH
94	piperidon-l-ilo	OBn
95	piperidon-l-ilo	OBn
96	piperidon-l-ilo	OBn
97	piperidon-l-ilo	OH
98	piperidon-l-ilo	OH
99	piperidon-l-ilo	OH
a	Dose de composto ensaiad

tâneamente hipertensivas

r₂	DOSE^a	SHR^b	DOSE^C %^d
20 po	-21%
2-Ac	20 po	-75%	30	27%
20 po	-55%
2-Ac	20 po	-59%
2-Ac	20 po	-62%
2-Ac	20 po	-40%
2-Ac	20 po	-60%
2-Ac	20 po	-20%
2-Ac	20 po	-59%	30	43%
2-Ac	20 po	-59%
2-Ac	20 po	-63%
2-Ac	20 po	-10%
2-Ac	20 po	-14%
2-Ac	20 po	-67%
2-CP^CO	20 po	-68%
2-Ac	20 po	-65%	100	57%
2-Ac	20 po	-67%	100	26%
2-Ac	20 po	-54%
2-Br	20 po	-53%	30	36%
2-Br	20 po	-16%
2-Br	20 po	-11%
2-Br	20 po	-13%	100	21%
2-Br	20 po	-45%	100	54%
2-C0₂Me	20 po	-37%	100	63%
conh₂	20 po	-68%	100	92%
co₂h	20 po	-9%
2-Br	20 po	-35%
C0₂Me	20 po	-15%
conh₂	20 po	-56%
CN	20 po	-66%
conmó₂	20 po	-63%	100	32%
H	20 po	-49%	30	37%

em grupos de 3-6 ratazanas esponSHR) administrada po, mg/kg

^D Diminuição percentual na pressão sanguínea arterial média por comparação com os valores de controlo pré-tratamento.

^c Concentração do composto de ensaio em mM d * 86 '

Acréscimo percentual da emanação de Rb a partir do músculo liso.

Claims

REIVINDI CAÇ ÕES

- la Processo para a preparação de um com posto de fórmula geral

OH

R

Rz em que

Rl e R₂ representam hidrogénio; R^ e R^ são seleccionados entre hidrogénio, acilo (C₂~C₅), alquilo (^-^), ciclo-alquilo (C₃~ “^σβ)» ciclo-alquil (C₃~Cg )-carbonilo, piridil-carbonilo, benzoi lo, benzoilo substituido, ou R₃ e R^ em conjunto com o átomo de azoto formam um anel heterocíclico, uma lactama ou um anidri62 - do de glicina;

Ry e Rg representam hidrogénio ou alquilo (C^-C^) ou formam conjuntamente um anel de 5 a 8 átomos de carbono; caracterizadc por se fazer reagir um tiofeno substituído da fórmula em que Rg ou R^g são seleccionados entre alcoxi (G^-C/), hidrogénio e halogéneo, com um derivado ácido de acriloílo para proporcionar uma cetona insaturada da fórmula por se fazer reagir a cetona com um agente hidrolizante, em que R^ representa alcoxi, ou com um derivado de trialquil-estanho em que Rg representa halo e R^^ representa alcoxi, para proporcionar uma cetona de fórmula em que R^ representa OH ou alcoxi (C^-C^), por se ciclizar a cetona com um agente de ciclização para proporcionar um composto ceto-tianopirano de fórmula

- 47 _ por se fazer reagir a olefina com um agente de halo-halogenação para proporcionar uma halo-hidrina de fórmula em que X representa bromo ou cloro, por se fazer reagir a halo-bidrina com uma base para proporcionar um epóxido da fórmula e por se fazer reagir o epóxido com um anião amida ou amina.

Processo para a preparação de um composto de fórmula geral em que

R representa hidrogénio, acilo, aroilo ou COR^ em que R^ representa alquilo (C^-C^); R^ e R₂ são seleccionados entre hidrogénio, acilo (C₂-C^), halo, nitro, CHO, COOH e CO₂Rg em que Rg representa alquilo (C-^-C^); e R^, R^ e Jt?, Rg possuem as significações definidas na reivindicação 1; ou R R^H/N em conjunto representam um anel heterocíclico de pirrol, piperidina ou piridina, caracterizado por se fazer reagir um tienopirano de fór mula

OR

E₇ (1) quando R'^, R*2 ^e R representam hidrogénio e R^, R^ e R?, Rg possuírem as significações anteriormente definidas, com um agente de acilação para proporcionar compostos em que R representa COR^; ou (2) quando R'j, R^ ^e R'» representarem hidrogénio e R^, R^ e R7, Rg possuírem as significações anteriormente definidas com um eletrófilo seleccionado entre halogéneos e ácido nítrico para proporcionar os compostos em que R^, R₂ representa halo ou nitro e R representa hidrogénio; ou (3) quando R’^, R’2 representarem hidrogénio, R^, R^ e R^, Rg possuirem as significações anteriormente definidas, com um electrófilo seleccionado entre halogenetos de acilo e halogeneots de aroilo para proporcionar os compostos em que R^, R₂ e R representarem acilo ou aroilo; ou (4) quando R'^ ou R⁴^ representarem bromo e R' representar hi drogénio, e R'^, R^ e R?, Rg possuirem as significações anteriormente definidas, com um agente organo-metálico seguindo-se a reacção entre BMP, C0₂ ou com um formato de alquilo para proporcionar os compostos em que R^, R₂ representam CHO, COOH ou COORg em que Rg representa alquilo (C-^-C^) e R representa hidrogénio; ou (5) quando R’^, R'2 ^{e R}' representar acilo ou aroilo, e R^,

R^ e R^, Rg possuirem as significações anteriormente defi nidas, com um agente de desacilação para proporcionar os compostos em que R^, R₂ representam acilo ou aroilo e R representa hidrogénio.

- 3ê Processo para a preparação de um com posto de fórmula geral r r qsebSS

R^, R^ são seleccionados entre hidrogénio, acilo, alquilo, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-carbonilo, piridil-carbonilo, benzoilo benzoilo substituido ou R^R^N formam um anel heterociclico uma lactama ou um anidrido de glicina;

R^, R₂ sao seleccionados entre halo-carbonilo, CM, CONH₂,

CONHRg em que Rg representa alquilo (C^-C^), caracterizado por (1) se fazer reagir um composto da fórmula

OAc ^R7 ^e8 em que R^, R₂=C00H, com SOC1₂ para proporcionar um composto da fórmula em que R^, R₂ representam COC1; (2) se fazer reagir o produto formado com amónia ou com alquil (C-^-C^ )-amina para proporcionar os compostos em que R-^ representam CONH₂ ou CONHRg ou (3) se fazer reagir a amida com um agente de desidratação para proporcionar um composto em que R₁R₂ = CN.

- 67 - 4®

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R^ e R₂ re presentam hidrogénio, halogéneo, nitro ou acilo; R^ e R^ representam hidrogénio, acilo (C₂-Cg), alquilo (C^-C^), ciclo-alquilo (C^-Cg), ciclo-alquil (C^-Cg-^cahbonilo, benzoilo ou benzoilo substituído;

R^ representa hidrogénio ou em conjunto com Rg forma uma ligação dupla; Rg representa hidrogénio, hidróxi, alcoxi (C^-Cg), ou aciloxi (Cj-C^) e R? e Rg representam hidrogénio ou alquilo

- 5& _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo constituido por

5.6- di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benz-amido)-7H-tieno/3,2-b/pirano;

6-acetoxi-2-acetil-5,6-di-hidro-5,5-dimeti1-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano;

6-acetoxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano; e

5.6- di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirano.

- 6§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo constituido por
2-bromo-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l -il)-7H-tieno/3,2/pirano;

6-aceoxi-2-acetil-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benz68 -

-amido )-7H-tieno/3,2-b/pirano;

2-acetil-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benz-amido)-7H-tieno/3,2-b/pirano;

7-(4-cloro-benzamido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5-S-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano;

7-(4-cloro-benzamido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/pirano;

5.6- di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4-trifluoro-metil-benz-amido-7H-tieno/3,2-b/pirano;

5.6- di-hidro-6-hidroxi-2-nitro-7-(4-trifluoro-metil-benzamido) -7H-tieno/3,2-b/pirano;

5.6- di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-pirrolidin-l-il-7H-tieno/3,2-b/pirano;

6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-hexametileno-imin-l-il)tieno-/3,2-b/pirano; e

6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(2-oxo-hexametileno-imin-l-il) tieno/3,2-b/pirano.

- 7a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo constituido por

6-acetoxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-hexametileno-imin-l-il)tieno/3, 2-b/pirano;

6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2,5-dioxo-piperazin-l-il)-7H-tieno/3, -b/pirano;

5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-piperidin-l-il-7H-tieno/3 2-b/pirano; e

6-benzoil-oxi-5,6-di-hidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano.

- 8ã Processo de acordo com a reivindica- 69 ção 1, caracterizado por se obter 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5dimetil-7-(2-oxopirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano.

_ ga _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 2-bromo-5,6-di-hidro-6-hidro-xi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano.

- los Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(2-oxo-pirrolidin-2-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano .

- 11* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 2-acetil-5,6-di-hidro-6-hidrc xi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno-/3,2-b/pirano .

- 12* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 2-acetil-5,6-di-hidro-6-hidrc xi-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/-pirano.

- 7n - 13S Processo de acordo com a reivinúica- ção 1, caracterizado por se obter 5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano.

- 14ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula:

em que

X representa hidrogénio, cloro ou bromo; M representa ceto ou hidroxi ou M e X em conjunto formam uma ligação dupla; R^ e R₂são seleccionados entre o grupo constituido por hidrogénio, ni tro, ciano, trifluoro-metilo, halogéneo, alquilo (Cj-C/), acilo (C₂~C₄), acilo (C₂~C₄) substituido, alcoxi (C-^-C^ )-carbonilo, COOH, CONHy CHO, benzoilo; e benzoilo substituido; e R? e R₈ representam hidrogénio ou alquilo (C^-C^) ou considerados em conjunto formam um anel (C^-Cg).

- 15& _

Processo de acordo com a reivindica71 ção 14, caracterizado por — 16ã Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo constituído por:

5.6- di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piran-7-ona,

5.6- di-hidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/-pirano,

5,5-dimetil-5H-tieno/3,2-b/pirano,
3.4- di-hidro-3,3-dimetil-5H-tieno/2,3-h/piran-5-ona,

3.4- di-hidro-5-hidroxi-3,3-dimetil-5H-tieno/2,3-b/pirano,

3,3-dimetil-3-tieno/2,3-b/pirano,
4.5- di-hidro-5,5-dimetil-7H-tieno/2,4-b/piran-7-ona,

4.5- di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano, e
5.5- dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirano.

- 17ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado entre o grupo constituído por trans-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-nicotinamido-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/pirano;

trans-7-(3-cloro-benzamido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/piran; trans-7-(4-fluoro-benzamido)-5, 6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/piran; trans-7-(3,4-difluoro-benz-amido)-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/pirano; trans-5,6-di-hidro-6-hidroxi-7-(2-isoindolino)-5,5-dimetil-2-nitro-7H-tieno/3,2/b/-pirano; trans-2-acetil-7-(4-fluoro-benz-amido)-5,6-di-hidro72

-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano;

trans-2-acetil-7-(4-cloro-benz-amido)-5,6-di-bidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano;

trans-2-acetil-7-(2,4-difluoro-benz-amido)-5,6-di-hidro-6-hidr£ xi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano;

trans-2-acetil-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(3-nitro-benz-amido)-7H-tieno/3,2-b/pirano;

trans-2-trifluoro-metil-acetil-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano; trans-2-acetil-7-acetamido-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano; trans-2-acetil-5,6-di-bidro-6-hidroxi-5,5-dime til-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano;

trans-2-bromo-7-)4-£luoro-benz-amido)-5,6-di-hidro-6-bidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirano;

trans-2-bromo-5,6-di-hidro-6-metoxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano; e trans-2-ciano-5,6-di-hidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperi-l-il)-7H-tieno/3,2-b/pirano.

- 18â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como in grediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

- 19^ Processo para a preparação de uma composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o ingrediente activo ser seleccionado de entre os compostos transcritos desde a reivindicação 6.

73 A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 23 de Setembro de 1988 e em 6 de Setembro de 1989, sob os números de série 249,043 θ 401,628, respectivamente.

Lisboa, 22 de Setembro de 1989

0 AGENTE OFICIAL DA PSOPRIEUAJIE INDDSTRIAL

PROCESSO RARA A PREPARAÇÃO DE TIENOPIRANOS SUBSTITUÍDOS E

DECOMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

RESUMO

A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula geral

OH

R,

R, que compreende fazer-se reagir um tiofeno substituido da fórmula com um derivado ácido acriloílo para proporcionar uma cetona insaturada da fórmula fazer-se reagir a cetona com um agente hidrolisante, ou com um derivado de trialquil-estanho para proporcionar uma cetona de fórmula ciclizar-se a cetona com um agente de ciclização para proporcionar um composto ceto-tienopirano de fórmula fazer-se reagir o composto ceto-tienopirano com um agente redu tor para proporcionar um álcool da fórmula

R

R fazer-se reagir o álcool com um agente desidratante para proporcionar um olefina de fórmula '© fazer-se reagir a olefina com um agente de halo-halogenação pa ra proporcionar uma halo-hidrina de fórmula fazer-se reagir a halo-hidrina com urna base para proporcionar um epóxido da fórmula fazer-se reagir o epóxido com um anião amida ou amina.