PL135948B1 - Method of obtaining mucopolysaccharides - Google Patents
Method of obtaining mucopolysaccharides Download PDFInfo
- Publication number
- PL135948B1 PL135948B1 PL1981230237A PL23023781A PL135948B1 PL 135948 B1 PL135948 B1 PL 135948B1 PL 1981230237 A PL1981230237 A PL 1981230237A PL 23023781 A PL23023781 A PL 23023781A PL 135948 B1 PL135948 B1 PL 135948B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- groups
- heparin
- depolymerization
- nitrous acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 title claims description 14
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 46
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LKAPTZKZHMOIRE-KVTDHHQDSA-N (2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbaldehyde Chemical group OC[C@H]1O[C@H](C=O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKAPTZKZHMOIRE-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 7
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LKAPTZKZHMOIRE-UHFFFAOYSA-N chitose Natural products OCC1OC(C=O)C(O)C1O LKAPTZKZHMOIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- MCHWWJLLPNDHGL-KVTDHHQDSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MCHWWJLLPNDHGL-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UDQPBAKZZSWNSE-MBMOQRBOSA-N (2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carboxylic acid Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O UDQPBAKZZSWNSE-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001146702 Candidatus Entotheonella factor Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012691 depolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 239000004520 water soluble gel Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mukopolisacharydów posiadajacych wlasnosci bio¬ logiczne pozwalajace im zwlaszcza na regulowanie w sposób wysoce specyficzny niektórych etapów krzepniecia krwi.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwarza¬ nia mukopolisacharydów (produktów oznaczonych ponizej skrótem MPS) wykazujacych bardziej se¬ lektywne dzialanie od heparyny w odniesieniu do czynnika X aktywnego, czyli czynnika Xa, we krwi, i w zwiazku z tym wysoka aktywnosc antytrom- botyczna bez powodowania ryzyka krwawienia u pacjenta.Poszukiwanie dróg dojscia do produktów typu wymienionego powyzej, latwego ich wykonania i z wysoka wydajnoscia, doprowadzilo do bardziej szczególowego zbadania depolimeryzacji heparyny na drodze chemicznej.Nalezy zaznaczyc, ze termin heparyna stosowany jest tutaj w szerszym znaczeniu, dla okreslenia za¬ równo heparyny handlowej o jakosci farmaceutycz¬ nej jak i heparyny surowej, takiej jak otrzymana przez ekstrakcje materialów biologicznych, zwlasz¬ cza tkanek ssaków.Wiadomo, ze heparyna wywiera dzialanie prze- ciwkrzepliwe przez wzmozenie dzialania inhibitu- jacego antytrombiny III (AT III), bedacej proteina plazmy, w stosunku do kaskad reakcji enzymatycz¬ nych zachodzacych w trakcie krzepniecia.Biorac pod uwage, ze heparyna jest zdolna do 10 15 29 15 30 równoczesnego obnizania duzej liczby czynników krzepniecia bioracych udzial w tworzeniu i utrzy¬ mywaniu róznych form nadmiernej krzepliwosci, jej dialania nie wydaje sie byc specyficzne lecz globalne.Chociaz dzialanie przeciwkrzepliwe okazuje sie cenne, to jednak problem przywrócenia równowagi ukladu krzepnienie-fibrolizyny u leczonych pacjen¬ tów jest zagadnieniem delikatnym, z uwagi na glo¬ balny charakter dzialania. Wynika stad, ze poda¬ wanie (w celu zapobiegania ryzyku nadmiernej krzepliwosci, na przyklad pojawieniu sie tromboz pooperacyjnych) zbyt wysokich dawek leku prze¬ ciw: akrzepowego, badz niewystarczajaca selektyw- nosc/ tego leku, moze byc w rezultacie zródlem ciez¬ kich krwotoków. Podjeto zatem poszukiwania spo¬ sobów otrzymywania lancuchów MPS, pochodnych lancuchów heparyny, bardziej zadowalajacych pod wzgledem ich wlasnosci biologicznych od lancuchów samej heparyny.Technika depolimeryzacji heparyny dzialaniem kwasu azotowego jest znana. Cifonelli w Methods Carbohydr. Chem., 1976, tom 7, str. 139—141 i Shi- vely i wspólprac! w Biochemistry, 1976, tom 15 nr 18, str. 3937—50 wykorzystali w ten sposób kwas azotawy do depolimeryzacji heparyny, z tym, ze uczynili to w celach analitycznych, to znaczy w celu przebadania struktury otrzymanych fragmen¬ tów heparyny.Stosowane w tych opracowaniach surowe warun- 135 948135 948 3 4 ki depolimeryzacji mialy na celu osiagniecie kom¬ pletnej depolimeryzacji herparyny i nie mogly Ttoprowadzic do uzyskania fragmentów aktyw¬ nych^ W europejskim opisie patentowym nr 014 418 rów¬ niez opisano sposób depolimeryzacji heparyny za pomoca kwasu azotowego. Zastosowane warunki prowadzily do mieszaniny zawierajacej duza czesc fragmentów nieaktywnych, które usuwano w etapie filtracji na antyrombinowym Ill-Sepharose. Odzy¬ skane na wyjsciu z etapu oddzielania produkty stanowily fragmenty heparyny zawierajace 14—18 jednostek i posiadaly miano anty-Xa (Yin-Wessle- ra) rzedu 2000 jednostek YW.Poglebione badania róznych warunków depolime¬ ryzacji heparyny i mieszanin otrzymanych po de¬ polimeryzacji doprowadzilo do stwierdzenia, ze mozliwe jest, przy zastosowaniu pewnych ostroz¬ nych warunków, czesciowe zdepolimeryzowanie lancuchów heparyny do stopnia odpowiadajacego uzyskaniu mieszaniny lancuchów MPS, posiadaja¬ cej cenne wlasnosci antytrombotyczne. Wymienio¬ ne MPS zdolne sa do inhibitowania czynnika Xa przy stopniu selektywnosci wyzszym niz heparyny, podczas gdy globalna aktywnosc przeciwzakrzepo- wa jest slabsza niz heparyny. W konsekwencji po¬ siadaja one korzystny stosunek miana Yin-Wessle¬ ra i miana USP.Nalezy przypomniec, ze aktywnosc Yin-Wessele- ra jest szczególnie reprezentatywna dla zdolnosci frakcji aktywnych do potencjacji inhibitowania czynnika Xa krwi przez AT III w odpowiadajacym tescie, zas miano USP dla zdolnosci frakcji aktyw¬ nych do inhibitowania calkowitej koagulacji krwi lub plazmy.Miano Yin-Wesslera mierzy sie metoda opisana przez tych autorów w J. Lab. Clin. Med. 1976, 81, 298—300, zas miano USP metoda opisana w „Phar- macopea of the United States of America" str. 229—230 (patrz równiez drugi suplement USP-NH, str. 62 i czwarty suplement USP str. 90 zatytulo¬ wane odpowiednio „Drug substances" i „Dosage forms"). '.,\ Celem wynalazku bylo zatem opracowanie nowe¬ go i latwego do wykonania sposobu wytwarzania z wysoka wydajnoscia - produktów wykazujacych bardziej korzystny niz heparyna stosunek miana Yin-Wesslera do miana USP, stosowanych jako skladniki aktywne leków.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze he¬ paryne zlozona z~ mukopolisacharydów o ciezarze czastó^jgcowym wynoszacym okolo 2000—50 000, poddaje sie dzialaniu kwasu azotowego tworzone¬ go in situ, przez dodanie kontrolowanych ilosci kwasu do soli nieorganicznej kwasu azotawego, przy czym reakcje te prowadzi sie w srodowisku wod¬ nym w temperaturze od okolo 0°C da temperatury otoczenia, do uzyskania pozadanego stopnia depo¬ limeryzacji. Depolimeryzacje przerywa sie, gdy mieszanina depolimeryzacyjna w wiekszosci sklada sie z produktu o ciezarze czasteczkowym 2000 do 8000 lub a 8—40 jednostkach sacharydowych, posia¬ dajacego stosunek miana Yin-Wesslera do USP po¬ wyzej 2, zwlaszcza co najmniej 3, posiadajacego ter¬ minalne grupy redukcyjne o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe -CHO, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe -SO3-.Po osiagnieciu pozadanego stopnia depolimeryza¬ cji oddziela sie produkty dajace sie wytracic roz- pus czalnikiem alkoholowym i odzyskuje sie je, Postepujac w ten sposób, dogodnie uzyskuje sie MPS posiadajace miano USP nizsze niz wyjsciowej heparyny oraz wyzsze miano Yin-Wesslera przy wydajnosci praktycznie ilosciowej.Dodatkowo dla otrzymania mieszaniny MPS po¬ siadajacej grupy terminalne o wiekszej stabilnosci, korzystne jest poddac mieszanine otrzymana po¬ przednio obróbce pozwalajacej na przeksztalcenie grupy aldehydowej w bardziej stabilna grupe funk¬ cyjna, zwlaszcza w grupe kwasowa lub alkoholowa.Na ogól, sposób wedlug wynalazku prowadzi do mieszaniny zlozonej w wiekszosci z lancuchów po¬ chodzacych z neparyny, rozpuszczalnych w srodo¬ wisku wodnoalkoholowym (woda-etanol), majacych miano 55—61°GL, wykazujacych tendencje do nie- rozpuszczania sie w srodowisku woda-etanol o pod¬ wyzszonej zawartosci etanolu i nierozpuszczalnych w czystym alkoholu. Posiadaja one miana Yin- -Wesslera i USP odpowiednio w stosunku równym co najmniej 2, zwlaszcza co najmniej 3, a korzyst¬ nie wyzszym od 6, a nawet od 10.Wymienione lancuchy MPS zawieraja grupy ter¬ minalne posiadajace strukture zasady 2,5-anhydro- -D-mannozy, której funkcyjna grupa alkoholowa pierwszorzedowa w pozycji 6 jest ewentualnie pod¬ stawiona grupa -SO3-.Omawiana grupa terminalny odpowiada wzorowi ogólnemu 2, w którym R* oznacza atom wodoru lub grupe SOj-, a Ri grupe funkcyjna wybrana zwlaszcza sposród grup aldehydowej, alkoholowej lub kwasowej karboksylowej lub ich pochodnych, zwlaszcza acetali, amidów, eterów, estrów lub od¬ powiednich soli.Sposób wedlug wynalazku prowadzi korzystnie, i — jak to jest podkreslone — bez uciekania sie do frakcjonowania, do produktów majacych stosun¬ ki mian Yin-Wesslera/USP rzedu 10 lub wyzsze, Drzy aktywnosci Yin-Wesslera wyzszej od 200 j.mV /mg (jednostek miedzynarodowych), korzystnie wyz¬ szej od 250 j.m7mg.Produkty te stanowia w glównej mierze zwiazki o ciezarze czasteczkowym w przyblizeniu 2000— —6000 daltonów, co odpowiada strukturze majacej 8—30 jednostek sacharydowych.W korzystnym sposobie realizacji procesu wedlug wynalazku jako surowiec stosuje sie heparyne o ciezarze czasteczkowym 2000—50 000. Moze to do¬ tyczyc heparyny o klasycznej jakosci farmaceutycz¬ nej, do iniekcji, jak równiez heparyny surowej, ta¬ kiej jaka otrzymuje sie po ekstrakcji tego skladni¬ ka aktywnego z tkanek lub organów ssaków, zwlasz¬ cza ze sluzu zoladkowego lub plucnego, na przyklad swini lub wolu. Moga to równiez byc produkty, które zazwyczaj odrzucane podczas oczyszczania heparyny w celu uzyskania heparyny o jakosci do iniekcji oraz o podwyzszonej aktywnosci wlasciwej.Heparyne poddaje sie dzialaniu srodka chemicz¬ nego zdolnego do czesciowego jej zdepolimeryzo- wania w zastosowanych ostroznych warunkach i uzyskania lancuchów biologicznie aktywnych, ta- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60135 948 5 6 kich jak wymienione powyzej. Srodkiem takim jest kwas azotawy, HNOa. Kwas ten dziala na grupy N-siarczano-glukozaminy heparyny i przeksztalca je w grupy o strukturze 2,5-anhydro-D-mannozy.W sposobie wedlug wynalazku kwas azotawy wy¬ twarza sie in situ przez dodanie kontrolnych ilosci kwasu do soli mineralnej kwasu azotawego, zwlasz¬ cza soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych.W korzystnym sposobie realizacji wynalazku sto¬ suje sie zwlaszc a azotyn sodowy, NaNO* Aby wy¬ tworzyc in situ kwas azotawy, dodaje sie kontrolo¬ wane ilosci kwasu o fizjologicznie akceptowalnym anionie, taki jak kwas octowy lub korzystnie kwas solny.Reakcje kwasu azotawego z heparyna korzystnie prowadzi sie w srodowisku wodnym. Takie wyko¬ nanie wynalazku jest szczególnie korzystne z punktu widzenia zastosowan biologicznych.Srodowisko wodne, w którym prowadzi sie depo- limeryzacje stanowi w istocie srodowisko fizjolo¬ gicznie dopuszczalne, co pozwala na unikniecie wszelkich problemów zwiazanych z usuwaniem roz¬ puszczalnika szkodliwego dla tego srodowiska. Po¬ nadto, sól tworzaca sie w srodowisku reakcji pod- c as wytwarzania kwasu .azotawego stanowi roz¬ puszczalny w wodzie zel, mianowicie ehlorek sodu, którego obecnosc nie jest szkodliwa.Poszczególne parametry wplywajace na przebieg reakcji chemicznej, a zwlaszcza stezenia reagentów, czas, temperatura i pH, ustala sie tak, aby uzyskac pozadane produkty w najlepszych warunkach eks¬ perymentalnych.Wiadomo, na ile te poszczególne parametry sa zazwyc aj scisle ze soba powiazane. Jest oczywiste, ze modyfikacja jednego z tych czynników moze po¬ ciagac za soba w rezultacie koniecznosc dostoso¬ wywania jednego lub kilku pozostalych czynników.Badanie omawianych warunków eksperymental¬ nych wykazalo, ze korzystnie jest stosowac reagen¬ ty w ilosciach prowadzacych do koncowego steze¬ nia heparyny korzystnie rzedu 1 *— 10 g, zwlaszcza okolo 2 g na 100 ml mieszaniny reakcyjnej, przy czym stezenie koncowe azotynu sodu moze zmie¬ niac sie od okolo 0,02 m do 0,1 m, a korzystnie wy¬ nosic okolo 0,05 m. Kwas solny stosowany jest w ilosci wystarczajacej do uzyskania pH srodowiska reakcyjnego rzedu 2—3, korzystniej 2,2—2,7, najko¬ rzystniej 2,5.Prowadzac reakcje w temperaturze rzedu 0—10°C, korzystnie okolo 4°C, dobiera sie czas wystarczaja¬ cy do uzyskania pozadanego stopnia depolimeryza- cji. Na przyklad, inkubacja okolo 10 minutowa oka¬ zala sie wystarczajaca dla reakcji prowadzonej w temperaturze 4°C.Wówczas przerywa sie depolimeryzacje. W tym celu korzystnie jest doprowadzic do podwyzszenia pH srodowiska reakcyjnego. Dodatek czynnika alka¬ licznego, na przyklad wodorotlenku sodu, w ilosci wystarczajacej do uzyskania pH przynajmniej obo¬ jetnego lub lekko alkalicznego, pozwala na poza¬ dane przerwanie reakcji depolimeryzacji.Nastepnie oddziela sie mukopolisacharydy, które wytracaja sie przez dodanie rozpuszczalnika alko¬ holowego.Zastosowanie absolutnego etanolu, w ilosci okolo 5 objetosci na 1 objetosc srodowiska reakcji, po¬ zwala na uzyskanie pozadanego rozdzialu. Osad od¬ zyskuje sie i, w celu dalszego zastosowania, prze¬ mywa i suszy. Nastepnie oddziela sie MPS posia¬ dajace miana YWAJSP w stosunku okolo 10:1, przy mianie aktywnosci YW wyzszym od 200 j.m./ /mg, i to przy uzyciu wyjsciowych heparyn maja¬ cych stosunki YWAJSP rzedu 1.W etapie dodatkowym, przeksztalca sie grupy aldehydowe grup terminalnych w grupy funkcyj¬ ne bardziej trwale takie jak grupy alkoholowe lub kwasowe, co prowadzi do lancuchów MPS zakon¬ czonych w wiekszosci grupami o strukturze 2,5-an- hydro-D-mannitu lub kwasu 2,5-anhydro-D-manno- nowego.W celu przeksztalcenia grup terminalnych 2,5- -anhydro-D-mannozy w grupy 2,5-anhydro-D-man- nitu, otrzymany osad poddaje sie dzialaniu srodka redukujacego, w warunkach pozwalajacych na uzyskanie przynajmniej czesciowego oczekiwanego przeksztalcenia.Jako srodek redukujacy stosuje sie srodek stoso¬ wany zazwyczaj do przeksztalcania grup aldehydo¬ wych w grupy alkoholowe. Sposród tych srodków najkorzystniejsze okazalo sie stosowanie borowo¬ dorku metalu.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku wodnym w obecnosci borowodorku sodu lub pota¬ su w ciagu wielu godzin. Dla reakcji prowadzonej w temperaturze pokojowej, korzystnie przy mie¬ szaniu, czas okolo 4 godzin okazal sie wystarczaja¬ cy. Obserwuje sie wzrost pH srodowiska reakcji.Moze ono osiagnac wartosc rzedu 10 w przypadku zastosowania NaBH«, gdzie obserwuje sie uwalnia¬ nie wodorotlenku sodu. Aby rozlozyc nieprzereago- wany borowodorek, obniza sie pH przez dodatek kwasu. W tym szczególnym przypadku okazalo sie korzystnym obnizenie pH do 4 przez dodanie, na przyklad, kwasu octowego.Nastepnie doprowadza sie pH ponownie do od¬ czynu obojetnego, zwlaszcza do pH rzedu 7,5, przez dodanie srodka alkalicznego, na przyklad wodoro¬ tlenku sodu.Ze srodowiska reakcji odzyskuje sie te produkty, które moga byc wytracone alkoholem i odzyskuje sie utworzony osad zawierajacy pozadane produkty, w których zakonczenia o strukturze 2,5-anhydro- -D-mannozy zostaly przeksztalcone w strukture 2,5-anhydro-D-mannitu.Omawiane wytracanie moze byc prowadzone przez dodanie absolutnego alkoholu etylowego, korzyst¬ nie w ilosci 5 objetosci. Dla oddzielenia poszukiwa¬ nych produktów zredukowanych prowadzi sie ko¬ rzystnie odwirowywanie i odbiera sie osad, który nastepnie, jesli to potrzebne, przemywa sie i suszy.Badanie tak otrzymanych MPS wskazuje, ze po¬ siadaja one stosunek mian YWAJSP wynoszacy 10 lub wyzszy, przy mianach aktywnosci YW wyzszych od 200 j.m7mg, korzystnie wyzszych od 250 j.m7mg.Wariant postepowania polega na przeksztalceniu grup 2,5-anhydro-D-mannozy w grupy kwasu 2,5- -anhydro-D-mannondwego. W warunkach wymaga¬ nych dla uzyskania pozadanego przeksztalcenia, produkty zawierajace grupy terminalne 2,5-anhy¬ dro-D-mannozy poddaje sie reakcji ze srodkiem 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60135 948 7 8 utleniajacym wybranym sposród srodków stosowa¬ nych zazwyczaj do przeksztalcania grup aldehydo¬ wych w kwasowe karboksylowe, zwlaszcza z nad¬ manganianem. Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku wodnym przy pH wyzszym od obojet¬ nego. Utlenianie grup aldehydowych do grup kwa¬ sowych pdwoduje spadek pH, które w czasie trwa¬ nia reakcji korzystnie jest utrzymac na stalym po¬ ziomie.Przy prowadzeniu reakcji w temperaturze poko¬ jowej uzyskuje sie po okolo 15 minut pozadane utlenienie. Z mieszaniny reakcyjnej odzyskuje sie produkty, które wytraca sie rozpuszczalnikiem al¬ koholowym. Nastepnie korzystnie osad przemywa sie i suszy.Wskazania dotyczace ciezaru czasteczkowego wy¬ mienione poprzednio (i które beda wymienione, zwlaszcza w przykladach) wynikaja z pomiarów czasu retencji roztworów majacych okreslona za¬ wartosc substancji badanej, w próbach przepusz¬ czalnosci na zelu w kolumnie wypelnionej zelem, przy okreslonych warunkach eluowania, przy czym logarytmy tych wskazan ciezarów czasteczkowych pozostaja w tym samym stosunku proporcjonal¬ nosci wzgledem zmierzonych czasów retencji, co ciezary czasteczkowe odpowiednio 4000, 6500, 16 000 i 31000 zwiazków wzorcowych polistyreno-sulfonia- nów sodu, dostepnych w handlu z firmy CHROIfó- PACK (Orsay-les-Ulis, Francja) wzgledem odpowia¬ dajacych im czasów retencji zmierzonych w iden¬ tycznym ukladzie i dla identycznej przepuszczal¬ nosci zelu.W razie potrzeby traktowane produkty, niezalez¬ nie od uzyskanego stopnia oczyszczenia, wystepuja¬ ce w postaci soli metalu fizjologicznie dopuszczal¬ nego, takiego jak sód, moga byc przeksztalcone w sole mieszane lub zwykle zawierajace inny metal fizjologicznie dopuszczalny, taki jak wapn, dowol¬ nym sposobem stosowanym dla soli heparyny, ko¬ rzystnie przez kontaktowanie, na przyklad, soli so¬ dowej heparyny z inna sola innego metalu fizjolo¬ gicznie dopuszczalnego, na przyklad z chlorkiem wapnia, w roztworze, a nastepnie przez oddzielenie jonów metali nie zwiazanych z heparyna (na przy¬ klad przez wytracenie alkoholem lub dialize), iw przypadku, gdy stopien podstawienia nie jest wystarczajacy, przez ponowne kontaktowanie, w roztworze, mieszanej soli heparyny otrzymanej w wyniku pierwszego kontaktu, z nowa porcja innej soli, zwlaszcza chlorku wapnia, zgodnie z oczeki¬ wanym koncowym stopniem podstawienia.Badanie farmakologiczne otrzymanych produk¬ tów, korzystnie oczyszczonych metodami klasycz¬ nymi, na przyklad przez dialize, chromatografie lub wytracanie alkoholem, pozwolilo na stwierdzenie, ze produkty te wykazuja dzialanie znacznie bar¬ dziej selektywne, zwlaszcza na poziomie inhibUo- wania czynnika Xa, niz heparyna kontrolna. Po¬ nadto produkty te maja te zalete, ze nie powoduja agregacji plytek u tych pacjentów, u których he¬ paryna wywoluje taka reakcje.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przebadano w róznych systemach. Aktywnosc ich w stosunku do plytek badano in vitro na krwi ludzkiej i zaobserwowano nizej podane wyniki. Po¬ równywano równiez czasy krwawienia u badanych zwierzat, którym podawano produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku i heparyne. Spraw¬ dzono nastepnie stosujac dawki 5—10 mg/kg pro- 5 duktu otrzymanego sposobem wedlug wynalazku.Ilosc zebranej hemoglobiny wynosila 130 w stosun¬ ku do placebo, podczas gdy dla dawek 1,2 i 4 mg/kg otrzymana procentowosc wynosila 170, 180 i 325.Badanie aktywnosci antytrombotycznej in vivo u królików wedlug modelu Wesslera potwierdzilo utrzymanie takiej samej poprawy aktywnosci, która moze byc uzyskiwana z heparyna. Produkty te nie sa toksyczne.Podawanie myszom tak znacznych dawek jak 3200 mg/kg nie pozwolilo na okreslenie LDw* Wynalazek dotyczy wiec w szczególnosci otrzy¬ mywania mukopolisacharydów opisanego typu, ma¬ jacych zwlaszcza aktywnosc przynajmniej 200 j.m./ /mg (Yin-Wessler) i stosunek YW/USP powyzej 6.Stosowane sa one w polaczeniu z farmaceutyczny¬ mi nosnikami do preparatów farmaceutycznych o podanym dzialaniu, wolnych od substancji piro- gennych, a zwlaszcza do otrzymywania stezonych roztworów nadajacych sie do iniekcji, sterylnych, stosowanych w lecznictwie do regulacji krzepnie¬ cia krwi, w sposób szczególnie korzystny dla za¬ pobiegania trombozom lub zatorom pooperacyjnym.Roztwory te zawieraja 1000 do 100 000 j.m. (Yin- -Wesseler)/ml mukopolisacharydów, korzystnie 5000—50 000, na przyklad 25 000 j.m./ml, gdy sa one przeznaczone do iniekcji podskórnej, lub zawieraja na przyklad 500—10 000, na przyklad 5000 jednostek i.m./ml mukopolisacharydów, gdy sa one przezna¬ czone do iniekcji dozylnej/ lub do wlewu.Mukopolisacharydy otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja korzystnie postac soli przynaj¬ mniej jednego metalu fizjologicznie dopuszczalne¬ go, takiego jak sód i/lub wapn. Korzystne jest sto¬ sowanie tych soli w postaci zastrzyków gotowych do uzycia jednorazowego w dogodnym momencie.Kompozycje zawierajace mukopolisachardy otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku sa korzystnie dostosowane do regulacji (zapobiegawczej lub lecz¬ niczej) krzepniecia krwi u ludzi lub zwierzat, zwlaszcza w tych przypadkach, gdy biorcy zagraza nadmierna krzepliwosc, wynikajaca zwlaszcza z za¬ burzenia fazy zewnetrznej, na przyklad jako rezul¬ tat uwalniania przez organizm tromboplastyny, na przyklad tromboplastyny tkankowej (interwencje chirurgiczne, procesy miazdzycowe, powstawanie guzów, zaklócenia mechanizmów przepniecia przez aktywatory bakteryjne lub enzymatyczne, itp.).W celu zilustrowania wynalazku podano ponizej jako przyklad dawkowanie dla czlowieka. Obejmuje ono, na przyklad, podawanie pacjentowi 1000—25000 j.m. droga podskórna, dwa do trzech razy dziennie, w zaleznosci od poziomu ryzyka nadmiernej krzep¬ liwosci lub stanu trombotycznego pacjenta, lub 1000—25000 j.m. w ciagu 24 godzin droga dozylna, przy podawaniu periodycznym w regularnych od¬ stepach lub w sposób ciagly przez wlew, lub tez 1000—25000 j.m. (trzy razy na tydzien) droga sród- miesniowa (miana wyrazone w j.m. Yin-Wesslera).Dawki powinny byc ewentualnie dostosowywane dla kazdego pacjenta w zaleznosci od wyników ana- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 €0135 948 9 10 liz krwi wykonanych wczesniej, od rodzaju niedo¬ magania, na które cierpi pacjent i, ogólnie biorac, jak wiadomo, od stanu jego zdrowia.Mukopolisachardy otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc równiez stosowane jako sklad¬ niki odcynników biologicznych nadajacych sie do stosowania w laboratorium, zwlaszcza w charakte¬ rze wzorców porównawczych do badania innych produktów, w których testuje sie dzialanie prze- ciwkrzepliwe, zwlaszcza na poziomie inhibitowania czynnika Xa.Inne cechy charakterystyczne i korzysci plynace z wynalazku podane sa w ponizszych przykladach.Przyklad I. Depolimeryzacja czesciowa hepa¬ ryny i otrzymywanie oligosacharydów posiadajacych terminalne grupy redukujace o strukturze 2,5-an- hyqo-D-mannozy o wzorze 1, przy czym grupa hy¬ droksylowa pierwszorzedowa w pozycji 6 moze byc rozmaicie podstawiona, zwlaszcza grupa SOj~.Wyjsciowy surowiec heparyny poddano ostroz¬ nemu dzialaniu HN02 postepujac jak nizej. 60 g handlowej heparyny o stosunku YW/USP bliskim 1 i mianie USP równym 160 j.mymg rozpuszczono w 31 wody destylowanej o temperaturze +4°C.Dodano azotyn sodu NaN02 w ilosci wystarczaja¬ cej do otrzymania roztworu 0,05 m, czyli 10,35 g, po czym doprowadzono pH do 2,5 za pomoca czystego kwasu solnego i mieszano w temperaturze +4°C w Ciagu 10 minut. Nastepnie doprowadzono pH do 7,5 za pomoca 5n wodorotlenku sodu.Przez dodanie 5 objetosci czystego etanolu (czyli 15500 ml) wytracono produkty reakcji. Utworzony osad odzyskano przez odwirowanie. Przemyto go etanolem i wysuszono w temperaturze 60°C pod dobra próznia. Zabrano 60 g produktu o nastepuja¬ cej charakterystyce: mianoUSP: 17 j.m7mg mianoYW: 240 j.m^mg miano APTT*) 12 j.m7mg Sierót terminu angielskiego „activated partial thormboplastin time" równowaznemu czasami z ce- falijla kaolinem — J. Caen i in. „L'hemostate Ex- pansion Scientifiaue" 1976-169-170.W innej próbie postepowano jak opisano powy¬ zej, lecz stosujac jako material wyjsciowy inna partie heparyny i mianie 165 j.mymg w jednostkach USP i o stosunku YW/USP rzedu 1. 3 g tego pro¬ duktu rozpuszczono w 150 ml wody destylowanej, w temperaturze +4°C, po czym dodano do srodo¬ wiska reakcji 515 mg NaN02.Po przeprowadzeniu operacji, jak opisano po¬ przednio, zebrano 2,8 g produktu majacego miano USP 24 j.mymg i miano aktywnosci YW 250 j.m7 /mg.W jeszcze innej próbie, przeprowadzonej w wa¬ runkach opisanych .wyzej, uzyto 50 g heparyny o mianie USP 158 j.mymg i o stosunku YW/USP bliskim 1. Produkt ten rozpuszczono w 2500 ml wody destylowanej i w temperaturze +4°C dodano 8,625 g NaNO*. Po zakonczeniu operacji zebrano 46 g pro¬ duktu o nastepujacej charakterystyce: miano USP: 13 j.m7mg miano aktywnosci YW: 270 j.mymg mianoAPTT: 7j.mymg Przyklad II. Depolimeryzacja czesciowa he¬ paryny i otrzymywanie oligosacharydów posiadaja¬ cych grupy terminalne o strukturze 2,5-anhydro-D- -mannitu o wzorze 3, przy czym alkohol pierwszo- rzedowy w pozycji 6 moze byc podstawiony jak po- 5 dano wyzej. 47 g produktu otrzymanego w przykladzie I roz¬ puszczono w 1200 ml wody destylowanej w tempe¬ raturze pokojowej. Przy intensywnym mieszaniu dodano 7 g borowodorku potasu KBH4. Mieszanie 10 kontynuowano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Do srodowiska reakcji dodano kwas octowy w celu obnizenia pH do 4,0 i rozlozenia w ten sposób nieprzereagowanego KBH4.Calosc mieszano w ciagu 30 minut, po czym do- 15 prowadzono pH do 7,5 za pomoca 5n wodorotlen¬ ku sodu. Do masy reakcyjnej dodano 5 objetosci alkoholu.Utworzony osad zebrano, odwirowano, przemyto czystym etanolem i wysuszono pod próznia w tem- 20 peraturze 60°C.Uzyskano 46,5 g produktu o nastepujacej chara¬ kterystyce: miano USP: 17 j.mVmg miano aktywnosci YW: 250 jjnjmg 25 mianoAPTT: 11j.m7mg Przyklad III. Depolimeryzacja czesciowa he¬ paryny i otrzymywanie oligosacharydów posiada¬ jacych grupy terminalne o strukturze kwasu 2,5- -anhydro-D-mannonowego o wzorze 4, przy czym 30 grupa hydroksylowa pierwszorzedowa w pozycji 6 moze byc podstawiona jak zaznaczono wyzej. 40 g produktu otrzymanego w ostatniej próbie z przykladu I rozpuszczono w temperaturze poko¬ jowej w 400 ml wody destylowanej. 35 pH doprowadzono do 8,5 za pomoca 5 n wodoro¬ tlenku sodu, po czym dodano 2g nadmanganianu potasu rozpuszczonego w 40 ml wody.Mieszanine reakcyjna mieszano intensywnie w ciagu 15 godzin. Podczas mieszania utrzymywano 40 stala wartosc pH wynoszaca 8,5 za pomoca 5 n wo¬ dorotlenku sodu. Po 15 godzinach dodano 02 objeto¬ sci alkoholu (90 ml), aby zredukowac nieprzereago- wany KMnO* Mieszanine reakcyjna pozostawiono w spokoju w 45 ciagu 1 godziny. Odwirowano utworzony osad MnO* Przez wytracenie alkoholem odzyskano produkty reakcji, przemyto je i wysuszono. Zebrano 35 g pro¬ duktu o nastepujacej charakterystyce: mianoUSP: 12 j.m./mg 50 miano aktywnosci YW: 270 jjn7mg mianoAPTT: 8j.m./mg Produkty otrzymane wedlug wynalazku moga byc stosowane we wszelkich formach soli leczniczo-uzy- tecznych, zwlaszcza metali fizjologicznie dopusz- 55 czalnych (sole sodowe, wapniowe, magnezowe lub sole mieszane). Mozna równiez ewentualnie prze¬ prowadzic jedna sól w druga.Zastrzezenia patentowe 60 ' - 1. Sposób wytwarzania mukopolisacharydów o podwyzszonej aktywnosci anty-Xa, przez depo- limeryzacje heparyny dzialaniem kwasu azotawego, znamienny tym, ze heparyne zlozona z mukopoli- 65 sacharydów o ciezarze czasteczkowym 2000—50 000135 948 11 12 poddaje sie dzialaniu kwasu azotawego, tworzone¬ go in situ przez traktowanie soli nieorganicznej kwasu azotawego kontrolowana iloscia kwasu, przy czym reakcje te prowadzi sie w srodowisku wod¬ nym, w temperaturze od okolo 0°C do temperatu¬ ry otoczenia, az do uzyskania takiego stopnia depo- limeryzacji, gdy mieszanina depolimeryzacyjna w wiekszosci zawiera produkt, który ma ciezar cza¬ steczkowy 2000—8000 lub 8—40 jednostek sachary- dowych, stosunek miana Yin-Wesslera do USP po¬ wyzej 2, zwlaszcza co najmniej 3 i posiada grupy redukcyjne terminalne o wzorze strukturalnym 2, w którym Ri oznacza grupe -CHO zas Rs oznacza grupe -SO-3 lub atom wodoru, po czym przerywa sie depolimeryzacje, wydziela sie ze srodowiska re¬ akcji te produkty, które daja sie wytracac rozpusz¬ czalnikiem alkoholowym i odzyskuje sie oraz ewen¬ tualnie przeksztalca grupy terminalne aldehydowe. 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze jako sól nieorganiczna kwasu azotawego stosuje sie sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako sól nieorganiczna kwasu azotawego stosuje sie azotyn sodu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas azotawy tworzy sie in situ przez dodanie do azotynu sodu kwasu, o anionie dopuszczalnym pod wzgledem fizjologicznym, takiego jak kwas octowy lub korzystnie kwas solny. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, ze przy tworzeniu kwasu azotawego in situ do sro¬ dowiska reakcji wprowadza sie kwas solny w ilosci 10 15 20 25 kontrolowanej do uzyskania pH 2—3, korzystnie 2,2—2,7 zwlaszcza 2,5. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze heparyne stosuje sie w stezeniu 1—10 g, korzystnie 1,5—5g, zwlaszcza okolo 2g na 100 ml srodowiska reakcyjnego, zas azotyn sodu do stezenia koncowe¬ go 0,02—0,1 m, korzystnie 0,05 m. 7. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—10°C, ko¬ rzystnie 4°C, przez dostateczny okres czasu do uzy¬ skania pozadanego stopnia depolimeryzacji, zazwy¬ czaj okolo 10 minut w temperaturze 4°C. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze frakcje poszukiwane oddziela sie dodajac do srodo¬ wiska reakcyjnego alkohol w ilosci co najmniej 5 objetosci w stosunku do objetosci tego srodowi¬ ska, po czym oddziela sie utworzony osad. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prowadzi sie dodatkowy etap, w którym przeksztal¬ ca sie grupy terminalne o strukturze 2,5-anhydro- -D-mannozy w grupy o strukturze 2,5-anhydro-D- -mannitu przez redukcje srodkiem redukujacym stosowanym zazwyczaj do przeksztalcania grup al¬ dehydowych w grupy alkoholowe, a zwlaszcza bo¬ rowodorkiem metalu i oddziela sie otrzymane zre¬ dukowane produkty. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prowadzi sie dodatkowy etap, w którym przeksztal¬ ca sie terminalne grupy o strukturze 2,5-anhydro- -D-mannozy w grupy o strukturze kwasu 2,5-an- hydro-D-mannonowego poddajac produkty muko- polisacharydowe dzialaniu srodka utleniajacego sto¬ sowanego zazwyczaj do przeksztalcania grup alde¬ hydowych w grupy kwasowe.ZGK 2039/1131/5 — 80 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL
Claims (10)
1. Zastrzezenia patentowe 60 ' - 1. Sposób wytwarzania mukopolisacharydów o podwyzszonej aktywnosci anty-Xa, przez depo- limeryzacje heparyny dzialaniem kwasu azotawego, znamienny tym, ze heparyne zlozona z mukopoli- 65 sacharydów o ciezarze czasteczkowym 2000—50 000135 948 11 12 poddaje sie dzialaniu kwasu azotawego, tworzone¬ go in situ przez traktowanie soli nieorganicznej kwasu azotawego kontrolowana iloscia kwasu, przy czym reakcje te prowadzi sie w srodowisku wod¬ nym, w temperaturze od okolo 0°C do temperatu¬ ry otoczenia, az do uzyskania takiego stopnia depo- limeryzacji, gdy mieszanina depolimeryzacyjna w wiekszosci zawiera produkt, który ma ciezar cza¬ steczkowy 2000—8000 lub 8—40 jednostek sachary- dowych, stosunek miana Yin-Wesslera do USP po¬ wyzej 2, zwlaszcza co najmniej 3 i posiada grupy redukcyjne terminalne o wzorze strukturalnym 2, w którym Ri oznacza grupe -CHO zas Rs oznacza grupe -SO-3 lub atom wodoru, po czym przerywa sie depolimeryzacje, wydziela sie ze srodowiska re¬ akcji te produkty, które daja sie wytracac rozpusz¬ czalnikiem alkoholowym i odzyskuje sie oraz ewen¬ tualnie przeksztalca grupy terminalne aldehydowe.
2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze jako sól nieorganiczna kwasu azotawego stosuje sie sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako sól nieorganiczna kwasu azotawego stosuje sie azotyn sodu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas azotawy tworzy sie in situ przez dodanie do azotynu sodu kwasu, o anionie dopuszczalnym pod wzgledem fizjologicznym, takiego jak kwas octowy lub korzystnie kwas solny.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, ze przy tworzeniu kwasu azotawego in situ do sro¬ dowiska reakcji wprowadza sie kwas solny w ilosci 10 15 20 25 kontrolowanej do uzyskania pH 2—3, korzystnie 2,2—2,7 zwlaszcza 2,
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze heparyne stosuje sie w stezeniu 1—10 g, korzystnie 1,5—5g, zwlaszcza okolo 2g na 100 ml srodowiska reakcyjnego, zas azotyn sodu do stezenia koncowe¬ go 0,02—0,1 m, korzystnie 0,05 m.
7. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—10°C, ko¬ rzystnie 4°C, przez dostateczny okres czasu do uzy¬ skania pozadanego stopnia depolimeryzacji, zazwy¬ czaj okolo 10 minut w temperaturze 4°C.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze frakcje poszukiwane oddziela sie dodajac do srodo¬ wiska reakcyjnego alkohol w ilosci co najmniej 5 objetosci w stosunku do objetosci tego srodowi¬ ska, po czym oddziela sie utworzony osad.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prowadzi sie dodatkowy etap, w którym przeksztal¬ ca sie grupy terminalne o strukturze 2,5-anhydro- -D-mannozy w grupy o strukturze 2,5-anhydro-D- -mannitu przez redukcje srodkiem redukujacym stosowanym zazwyczaj do przeksztalcania grup al¬ dehydowych w grupy alkoholowe, a zwlaszcza bo¬ rowodorkiem metalu i oddziela sie otrzymane zre¬ dukowane produkty.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prowadzi sie dodatkowy etap, w którym przeksztal¬ ca sie terminalne grupy o strukturze 2,5-anhydro- -D-mannozy w grupy o strukturze kwasu 2,5-an- hydro-D-mannonowego poddajac produkty muko- polisacharydowe dzialaniu srodka utleniajacego sto¬ sowanego zazwyczaj do przeksztalcania grup alde¬ hydowych w grupy kwasowe. ZGK 2039/1131/5 — 80 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8006282A FR2478646A2 (fr) | 1980-03-20 | 1980-03-20 | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL230237A1 PL230237A1 (en) | 1981-11-13 |
| PL135948B1 true PL135948B1 (en) | 1986-01-31 |
Family
ID=9239907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981230237A PL135948B1 (en) | 1980-03-20 | 1981-03-20 | Method of obtaining mucopolysaccharides |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4686288A (pl) |
| EP (1) | EP0037319B2 (pl) |
| JP (1) | JPH0231081B2 (pl) |
| AR (1) | AR227417A1 (pl) |
| AT (1) | ATE26450T1 (pl) |
| CA (1) | CA1207759A (pl) |
| CS (1) | CS222245B2 (pl) |
| DD (1) | DD157561A5 (pl) |
| DE (1) | DE3176086D1 (pl) |
| DK (1) | DK172877B1 (pl) |
| ES (1) | ES501130A0 (pl) |
| FR (1) | FR2478646A2 (pl) |
| HU (1) | HU188657B (pl) |
| IE (1) | IE52951B1 (pl) |
| IL (1) | IL62424A (pl) |
| PL (1) | PL135948B1 (pl) |
| SU (1) | SU1658820A3 (pl) |
| UA (1) | UA5934A1 (pl) |
| WO (1) | WO1981002737A1 (pl) |
| YU (1) | YU43008B (pl) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503714B1 (fr) * | 1981-04-10 | 1986-11-21 | Choay Sa | Procede d'obtention de mucopolysaccharides biologiquement actifs, de purete elevee, par depolymerisation de l'heparine |
| FR2553287B1 (fr) * | 1983-10-18 | 1986-09-12 | Choay Sa | Compositions a base de mucopolysaccharides ou d'oligosaccharides, notamment a base de fractions ou fragments d'heparine, appropriees au traitement de desordres de la proliferation cellulaire |
| CA1260461A (fr) * | 1984-10-18 | 1989-09-26 | Jean-Claude Lormeau | Procede de preparation de compositions de mucopolysaccharides dotes d'une activite antithrombotique elevee |
| FR2572080B1 (fr) * | 1984-10-18 | 1987-06-26 | Dropic | Procede de preparation de compositions de mucopolysaccharides dotees d'une activite antithrombotique elevee, les compositions obtenues et leur application en tant que medicaments |
| FR2584606A1 (fr) * | 1985-07-12 | 1987-01-16 | Dropic | Utilisation de poly- et oligosaccharides pour l'obtention de medicaments actifs dans les pathologies du tissu conjonctif |
| US4788307A (en) * | 1986-04-30 | 1988-11-29 | Choay S.A. | Oligosaccharidic fractions devoid or practically devoid of antithrombotic activity |
| US4879282A (en) * | 1987-03-17 | 1989-11-07 | Saliba Jr Michael J | Medical application for heparin and related molecules |
| IT1230582B (it) | 1988-10-21 | 1991-10-28 | Opocrin S P A Lab Farmabiologi | Oliogosaccaridi di dermatan solfato ed eparina aventi attivita' antiaterosclerotica |
| JP2871822B2 (ja) * | 1989-08-29 | 1999-03-17 | 玉造株式会社 | 末端に２，５―アンヒドロマンニトール基または２，５―アンヒドロマンノース基を有するキチン・キトサンオリゴマーおよびその製造方法 |
| AU7681091A (en) * | 1990-04-05 | 1991-10-30 | John R Hoidal | Method and medicament for prevention or medication of human leucocyte elastase-mediated pulmonary diseases |
| US5990096A (en) * | 1990-09-18 | 1999-11-23 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5910489A (en) * | 1990-09-18 | 1999-06-08 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
| US5824658A (en) * | 1990-09-18 | 1998-10-20 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
| CA2061703C (en) * | 1992-02-20 | 2002-07-02 | Rudolf E. Falk | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5707973A (en) * | 1991-04-23 | 1998-01-13 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Sulfated polysaccharids for treatment or prevention of thromboses |
| US6103704A (en) * | 1991-07-03 | 2000-08-15 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Therapeutic methods using hyaluronic acid |
| US5977088A (en) * | 1991-07-03 | 1999-11-02 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5792753A (en) * | 1991-07-03 | 1998-08-11 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs |
| US6218373B1 (en) | 1992-02-20 | 2001-04-17 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Formulations containing hyaluronic acid |
| US5767106A (en) * | 1992-02-21 | 1998-06-16 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration |
| FR2691066B1 (fr) * | 1992-05-15 | 1995-06-09 | Sanofi Elf | Utilisation de glycosaminoglycanes exogenes, de leurs analogues ainsi que de leurs fragments, fractions et derives, pour la preparation de medicaments destines au traitement de thrombopenies. |
| DE4217917A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Job Prof Dr Med Harenberg | Immobilisation von chemisch kovalent gebundenem Heparin an Polymere mit Arylresten im Polymer |
| JP3390477B2 (ja) * | 1993-01-25 | 2003-03-24 | 生化学工業株式会社 | 薬剤組成物及びその製造法 |
| FR2704861B1 (fr) * | 1993-05-07 | 1995-07-28 | Sanofi Elf | Fractions d'héparine purifiées, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5646130A (en) * | 1995-06-30 | 1997-07-08 | Ocean University Of Oingdao | Low molecular weight sulfated polysaccharides and uses thereof |
| AP1390A (en) * | 1996-11-27 | 2005-04-15 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc | Pharmaceutical composition comprising a compound having anti-Xa activity and a platelet aggregation antagonist compound. |
| US5945457A (en) * | 1997-10-01 | 1999-08-31 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science | Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices |
| DE29900874U1 (de) | 1999-01-20 | 1999-07-22 | Knoll AG, 67061 Ludwigshafen | Organprotektive Lösungen |
| JP4585072B2 (ja) * | 2000-02-29 | 2010-11-24 | 扶桑薬品工業株式会社 | ヘパリン解重合法、解重合ヘパリン、その誘導体および医薬組成物 |
| US6969705B2 (en) | 2000-07-21 | 2005-11-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2811992B1 (fr) * | 2000-07-21 | 2003-07-04 | Aventis Pharma Sa | Melanges de polysaccharides derives d'heparine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP2284535A1 (en) | 2002-03-11 | 2011-02-16 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Low molecular weight heparins |
| US20040171819A1 (en) | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7956046B2 (en) | 2003-07-24 | 2011-06-07 | Aventis Pharma S.A. | Oligosaccharide mixtures derived from heparin, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1582531A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-05 | Aventis Pharma S.A. | Process for oxidizing unfractionated heparins and detecting presence or absence of glycoserine in heparin and heparin products |
| ATE552004T1 (de) | 2005-11-30 | 2012-04-15 | Istituto G Ronzoni | Oral verabreichbare heparinderivate |
| US9139876B1 (en) | 2007-05-03 | 2015-09-22 | Momenta Pharmacueticals, Inc. | Method of analyzing a preparation of a low molecular weight heparin |
| SG191613A1 (en) | 2008-05-30 | 2013-07-31 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Saccharide structures and methods of making and using such structures |
| CN102791742B (zh) * | 2010-01-19 | 2014-12-24 | 动量制药公司 | 评价肝素制剂 |
| US9068957B2 (en) | 2011-02-21 | 2015-06-30 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Evaluating heparin preparations |
| BR112022000255A8 (pt) | 2019-07-09 | 2022-03-22 | Optimvia Llc | Métodos para sintetizar polissacarídeos anticoagulantes |
| EP4182452A1 (en) | 2020-07-14 | 2023-05-24 | Optimvia, LLC | Methods for synthesizing non-anticoagulant heparan sulfate |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3766167A (en) * | 1971-03-26 | 1973-10-16 | Research Corp | Orally active anticoagulant |
| IT1083903B (it) * | 1977-08-09 | 1985-05-25 | Lobo Srl | Oligo-eteropolisaccaridi con attivita' eparinosimili,procedimento per il loro ottenimento e relative composizioni terapeutiche |
| US4175182A (en) * | 1978-07-03 | 1979-11-20 | Research Corporation | Separation of high-activity heparin by affinity chromatography on supported protamine |
| SE449753B (sv) * | 1978-11-06 | 1987-05-18 | Choay Sa | Mukopolysackaridkomposition med reglerande verkan pa koagulation, lekemedel innehallande densamma samt forfarande for framstellning derav |
| US4500519A (en) * | 1978-11-06 | 1985-02-19 | Choay S.A. | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use |
| FR2440376A1 (fr) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| CA1136620A (en) * | 1979-01-08 | 1982-11-30 | Ulf P.F. Lindahl | Heparin fragments having selective anticoagulation activity |
| IL61201A (en) * | 1979-10-05 | 1984-09-30 | Choay Sa | Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them |
| US4281108A (en) * | 1980-01-28 | 1981-07-28 | Hepar Industries, Inc. | Process for obtaining low molecular weight heparins endowed with elevated pharmacological properties, and product so obtained |
| GB2071127B (en) * | 1980-02-29 | 1984-07-25 | Italfarmaco Spa | Process for the purification of glucosaninoglucans |
| CA1171375A (en) * | 1980-09-15 | 1984-07-24 | Ulf P.F. Lindahl | Oligosaccharides having selective anticoagulation activity |
-
1980
- 1980-03-20 FR FR8006282A patent/FR2478646A2/fr active Granted
-
1981
- 1981-03-18 IL IL62424A patent/IL62424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 IE IE632/81A patent/IE52951B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 HU HU81718A patent/HU188657B/hu unknown
- 1981-03-20 WO PCT/FR1981/000041 patent/WO1981002737A1/fr unknown
- 1981-03-20 ES ES501130A patent/ES501130A0/es active Granted
- 1981-03-20 AT AT81400449T patent/ATE26450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 EP EP81400449A patent/EP0037319B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-20 PL PL1981230237A patent/PL135948B1/pl unknown
- 1981-03-20 JP JP56500903A patent/JPH0231081B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1981-03-20 DD DD81228490A patent/DD157561A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 YU YU736/81A patent/YU43008B/xx unknown
- 1981-03-20 CS CS812064A patent/CS222245B2/cs unknown
- 1981-03-20 AR AR284697A patent/AR227417A1/es active
- 1981-03-20 DE DE8181400449T patent/DE3176086D1/de not_active Expired
- 1981-03-20 UA UA3360355A patent/UA5934A1/uk unknown
- 1981-03-20 CA CA000373478A patent/CA1207759A/en not_active Expired
- 1981-11-18 DK DK198105113A patent/DK172877B1/da active
- 1981-11-20 SU SU813360355A patent/SU1658820A3/ru active
-
1984
- 1984-12-13 US US06/681,017 patent/US4686288A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0231081B2 (pl) | 1990-07-11 |
| JPS57500335A (pl) | 1982-02-25 |
| CS222245B2 (en) | 1983-05-27 |
| IL62424A (en) | 1984-12-31 |
| CA1207759A (en) | 1986-07-15 |
| WO1981002737A1 (fr) | 1981-10-01 |
| YU43008B (en) | 1989-02-28 |
| ES8201596A1 (es) | 1982-01-16 |
| PL230237A1 (en) | 1981-11-13 |
| EP0037319A1 (fr) | 1981-10-07 |
| HU188657B (en) | 1986-05-28 |
| DK172877B1 (da) | 1999-09-06 |
| YU73681A (en) | 1983-10-31 |
| EP0037319B2 (fr) | 1995-06-28 |
| ES501130A0 (es) | 1982-01-16 |
| DD157561A5 (de) | 1982-11-17 |
| IE52951B1 (en) | 1988-04-27 |
| IL62424A0 (en) | 1981-05-20 |
| FR2478646A2 (fr) | 1981-09-25 |
| EP0037319B1 (fr) | 1987-04-08 |
| DK511381A (da) | 1981-11-18 |
| SU1658820A3 (ru) | 1991-06-23 |
| AR227417A1 (es) | 1982-10-29 |
| DE3176086D1 (en) | 1987-05-14 |
| US4686288A (en) | 1987-08-11 |
| IE810632L (en) | 1981-09-20 |
| FR2478646B2 (pl) | 1983-06-24 |
| ATE26450T1 (de) | 1987-04-15 |
| UA5934A1 (uk) | 1994-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL135948B1 (en) | Method of obtaining mucopolysaccharides | |
| US4500519A (en) | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use | |
| US4804652A (en) | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and application thereof as drugs | |
| Wang et al. | Determination of the p K a of glucuronic acid and the carboxy groups of heparin by 13C-nuclear-magnetic-resonance spectroscopy | |
| DE3880577T2 (de) | Heparinderivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung fuer pharmazeutische zwecke. | |
| US4533549A (en) | Antithrombotic agent | |
| JP4733329B2 (ja) | 新規オリゴ糖、製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| NO170940B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk virksom blanding av hepariner | |
| JPH03500788A (ja) | 補体カスケードの阻害剤としてのオリゴサッカライドヘパリン断片 | |
| JPH02206601A (ja) | 抗トロンビン作用を有するオリゴサッカライドフラクションの製法 | |
| US6617316B1 (en) | Oligosaccharides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20010030803A (ko) | 신규 글리코사미노글리칸 및 이를 함유하는 의약 조성물 | |
| Jorpes | The origin and the physiology of heparin: the specific therapy in thrombosis | |
| JPH03243601A (ja) | 血液凝固の制御能をもつムコ多糖組成物およびその製造方法 | |
| JP2003504428A (ja) | クロット関連凝固因子を阻害するヘパリン組成物 | |
| JPH05504785A (ja) | 新規なへパリン誘導体 | |
| JPH06506973A (ja) | 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての硫酸化多糖類 | |
| CN1183149C (zh) | 含有低聚糖的药物组合物及其制备方法 | |
| WO1990008784A1 (en) | New sulfated polysaccharide, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation thereof, and drug containing the same as active ingredient | |
| WO1997022628A1 (fr) | Inhibiteur d'epaississement de la membrane intravasculaire | |
| JPS6213927B2 (pl) | ||
| RU2532427C2 (ru) | Применение тригликозидов изорамнетина | |
| Jensen et al. | Identification of oxidation products of 5-aminosalicylic acid in faeces and the study of their formation invitro | |
| JPH06157606A (ja) | グリコサミノグリカンとアミノ酸エステルとの塩、その製造法およびそれを含有する薬学的製剤 | |
| JPH0753385A (ja) | アルコール吸収抑制剤 |