JPS59199694A - ベンゾチエニルセフアロスポリン抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 臨床的に用いられているセファロスポリン抗生物質のう
ち経口投与した場合に腸から充分に吸収されて治療上有
効であるものは殆んどない。セファレキシンとセファク
ロールはよく吸収されるスの経口で有効なセファロスポ
リン抗生物質である。

しかし、セファロスポリン抗生物質の多くは非経口投与
で有効である。化学者と微生物学者によるかなりの研究
は改良されｔこ性状１例えば、ブトつ球菌とレンサ球菌
に対する増強された活性、耐性微生物に対する有効性お
よび腸での高い吸収などを有する新規で経口で有効な半
合成セファロスポリン抗生物質の発見と開発に向けられ
ている。

本発明は、ペンゾチェンーグーイル、ペンゾチェン−５
−イル、ベン゛ブチエンー乙−イルオヨヒペンゾチェン
−７−イル異性体を含む７β−［２＝アミツース−（ベ
ンゾチェニル）アセチルアミ／］−１−置換（ｔたは非
置換）−３−セフェム−を−カルボン酸類およびその塩
ならびに２．３−ジヒドロ誘導体に関する。これら化合
物は有用な経***性抗生物質である。例えば、７β−［
２−アミノ−ノー（ペンゾチェンー弘−イル）アセチル
アミノコ−３−メチル−３−セフェム−グーカルボン酸
は経口投与でグラム陰性および嫌気性菌に有効である。

この化合物類は７〜アミノ−３−セフェム化合物をアミ
ノ保護ベンゾまたはジヒドロベンゾチェニルグリシン化
合物またはその活性誘導体でＮ−アシル化することによ
り製造される。

本発明は同抗生物質製造に有用な中間体および同抗生物
質を含有する製剤をも提供する。

本発明によれば１式（１）の化合物およびその製薬上許
容される塩は経***性抗生物質またはその中間体として
有用である。

式中 （Ｒハ水素、　Ｃ，〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、二１・
口。

アミン、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ，フルカッイ
ルアミノまたはＣ７〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ。

Ｒ’ハ水ｇ　、　Ｃ，〜ＣＪフルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシまたはＣ２〜Ｃ＃フルコキシを表わす。）を表わ
し。

ＡおよびＢは共に水素または両者が結合して二重結合を
表わし。

Ｒ２は水素、アミノ保護基、ヒドロキシ、Ｃ〜Ｃアｌ　
　　　グ ルコキシ、カルボキシ置換アルコキシまたは次式のカル
ボキシ置換シクロアルコキシ −Ｃ−（ＣＨ，）ｎ−ＣＯＯＲ’ （式中Ｃおよびｄはそれぞれ水素もしくはＣ−Ｃ３ アルキルまたはＣおよびｄが結合している炭素と共にＣ
３〜Ｃ，シクロアルキルを形成し、ｎは。〜３を表わす
。）を表わし　ＨＪは水素またはＲ２とＲ３が結合して
次式を表わす。

（式中ＭおよびＬはそれぞれＣ２〜Ｃ＆フルキルを表わ
す。） ′たｔごし、ＡとＢが結合して二重結合を表わすときの
みＲ２はヒドロキシ、Ｃ，％Ｃ，アルコギシ、カルボキ
シ置換アルコキシまたはカルボキシ置換ジクロアルコキ
シであり　Ｒ３が水素以外のときにＡとＢは共に水素で
ある。

Ｒ′は水床、メチル、ハロゲン、メトキシ、ビニルまた
は次式の置換メチル基を表わし。

−ＣＨ−Ｒ夕１ （式中Ｒｓ　ｌはメトキシ、アセトキシまたはカルバモ
イルオキシを表わす。） Ｒ′は水素またはカルボキシ保護基を表わす。

（以下余白） 本発明は他方、下記のような式（＋）の化合物およびそ
の製薬に許容される塩を製造する方法を提供する。すな
わち、 （５）式（ＩＩ）の化合物を （式中Ｒ′およびＲ′は前記と同意義）式（ＩＩＩ）の
アシル化剤まｔこはその活性誘導体でアシル、Ｎ Ｒ″−Ｃ−Ｃ−ＯＨ １１ ０ （Ｉｎ） （式中Ｒ２，Ｒ″、ＡおよびＢは前記と同意義）化し、
所望により存在するアミノまたはカルホキ（Ｂ）　Ｒ’
がカルボキシ保護基である式（１）の保護された酸を脱
離してＲ４が水素である式（１）の化合物を得る。

（Ｃ）式（１）の化合物からアミノ保護基Ｒ２を除去し
てＲ２が水素である式（１）の化合物を得る。

（Ｄ）　Ｒ２とＲ３が結合して次式の基である化合物を
所望（式中ＭおよびＬは前記と同意義） する場合は　Ｂ２とＲ３が共に水素である化合物（１）
を次式のケトンと反応させる。

１Ｖｉ−Ｃ（０）−Ｌ （式中ＭおよびＬは前記と同意義） （Ｅ）ＡとＢが結合して二重結合を形成し、Ｒ２がヒド
ロキシまたはメトキシである式（１）の化合物を還元し
てＡ、ＢおよびＲ２が水素である式（１）の化合物を得
る。

促）所望により１式（１）の化合物を塩にする。または
（Ｇ）所望により２式（Ｉ）の化合物の塩を遊離アミン
または遊離酸にする。

上式において、「ハロゲン」はフルオロ、クロロまたは
ブロムを包含し、「Ｃ２〜Ｃ，アルキル」はメチル、エ
チル、プロピルおよびイソプロピルを包含し、「０７〜
Ｃ＃フルコキシ」はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよ
びも一ブトキシを包含する。

式（１）の化合物は不斉炭素を有しておｌ）　、　Ｄ、
Ｌ−混合物またはＤ−またはＬ−異性体単独として存在
する。この化合物は内部塩の形または次式で表わされる
ような２価塩として存在しうる。

（式中Ｒ″およびＲ５は前記と同意義。）＜（１）で示
されるように９本発明の化合物はグリシル側鎖における
結合の性質に特徴がある。グリシル残基−ＣＨ（ＮＨ２
）ＣＯ−はチェニルまたはジヒドロチェニル環の炭素で
なくてベンゾチェニル基のフェニル環の炭素に結合して
いる。

式（１）の化合物の製薬上許容される塩は側鎖アミノ基
（Ｒ２は水素）の酸付加塩９例えば、塩酸塩・臭化水素
塩など、およびＲ′が水素の場合にカルボキシ基と形成
するアルカル金属塩やアルカリ土類金属塩１例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム塩などを包含する。同
様に、アンモニウムおよび置換アンモニウム塩も形成可
能で２例えば。

ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム。

λ−ヒドロキシエチルアンモニウム、ジー（２−ヒドロ
キシエチル）アンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジシクロヘキシルアンモニウム。

メチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ジプロピ
ルアンモニウムおよびアンモニアと一級または二級有機
アミンとで形成する同様なアンモニウム塩が挙げられる
。プロカインやアビエチルアミ：／　（ａｂｉｅｔ、ｈ
ｙｌａｍｉｎｅ　）と形成される塩などのような他のア
ミン塩もまた使用できる。「製薬上許容される塩」とは
、温血動物の化学療法上有用な塩類である。

Ｒ”がベンゾチェニルである式（１）で表わされる本発
明の化合物の例は以下のようである。

７β−［２−アミツース−（ペンゾチェンーグーイル）
アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフェム−グーカ
ルボン酸。

７Ｂ−［，２−アミノ−ノー（ペンゾチェンーターイル
）アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフェム−グー
カルボン酸。

７Ｂ−［２−アミノ−λ−（ペンゾチェンー弘−イル）
アセチルアミノコ−３−クロロ−３−セフェム−グーカ
ルボン酸。

７β−［２−アミツース−（ペンブチエン−６−イル）
アセチルアミノコ−３−メトキシ−３−セフェム−ｔ−
カルボン酸。

７β−［２−アミノ−２−（ペンゾチェンーターイル）
アセチルアミノコ−３−メトキシメチル−３−セフェム
−グーカルボン酸。

７Ｂ−［２−アミノ−２−（ペンゾチェン−７一イル）
アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフェム−弘−カ
ルボン酸。

７β−［，２−アミノ−２〜（ペンゾチェンーグーイル
）アセチルアミノコー１−アセ１〜キシメチル−３−セ
フェム−り−カルボン酸。

７β−［、、／、−アミノ−ノー（７−ヒトロキシベン
ゾチエンーグーイル）アセチルアミノコ−３−メチル−
３−セフェム−グルカルボン酸。

７β−［２−アミノ−２−（乙−ヒドロキシベンゾチェ
ンーグーイル）アセチルアミノ］　−３−メチル−３−
セフェム−弘〜カルボン酸。

７β−［２−アミノ−λ−（７〜ヒドロキシベンゾチェ
ン−７−イル）アセチルアミノコ−１−クロロ−３−セ
フェム−グーカルボン酸。

７β−［，２−アミノ−２−（５−クロロペンゾチェン
ーグーイル）アセチルアミノコ−３−メトキシ−３−セ
フェム−グーカルボン酸。

７β−［２−アミノ−λ−（乙−メチルベン゛ブチエン
−７−イル）アセチルアミノコ−３−ブロモ−３−セフ
ェム−グーカルボン酸。

７β−［２−アミノ−λ−（７−メドキシベンゾチエン
ーグーイル）アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフ
ェム−グーカルボン酸。

７β−［２−アミツース−（７−メドキシベンゾチエン
ーグーイル）アセチルアミノコ−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−グーカルボン酸。

７β−［２−アミノ−λ＝（ベン゛ブチエンー乙−イル
）アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフエムーグー
カルボン酸。

７β−［２−アミノ−２−（ペンゾチェンーグーイル）
アセチルアミノコ−３−セフェム−ｇ−カルボン酸。

７β−［２−アミノ−２−（２−アミノベンゾチェンー
グーイル）アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフェ
ム−グーカルボン酸。

７β−［２−アミノ−２−（，２−アセチルアミノベン
ゾチェン−７−イル）アセチルアミノコ−３−メトキシ
−３−セフェム−グーカルボン酸。

７β−［２−アミノ−２−（３−メチルスルホニルアミ
ノベンゾチェン−５−イル）アセチルアミノコ−３−メ
チル−３−セフェム−弘−カルボン酸および ７β−［２−アミノ−ニー（ペンゾチェンーグーイル）
アセチルアミノコ−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−グーカルボン酸、マたはその製薬上許容さ
れる塩。

式（１）のＲ″がジヒドロベンゾチェニルである本孔明
により提供されるジヒドロベンゾチェニルセファロスポ
リン類の例は次式によって示される。

Ｂ７　　　　　　　Ｂ′　　　　　　　　　異性体水素
　　　メチル　　　　　　　　　グーイル水素　　　メ
チル　　　　　　　　　６−イルメチル　　水素　　　
　　　　　　　グーイル水素　　　クロロ　　　　　　
　　　グーイル水素　　　メトキシ　　　　　　　　ｊ
−イルクロロ　　アセトキシメチル　　　　グーイルメ
トキシ　カルバモイルオキシメチル　　Ｓ−イルクロロ
　　メチル　　　　　　　　　グーイルブロモ　　メチ
ル　　　　　　　　　７−イル水素　　　メトキシメチ
ル　　　　　ｊ−イル式（１）の化合物の好ましい群は
Ｒ″がベンゾチェニル、ＲおよびＲ′が水素、Ｒ３がメ
チル、メトキシまたはクロロである化合物である。他の
好ましい群はＲが水素、メチルまたはクロロ　Ｂ／が水
素。

ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシである化合物であ
る。

本発明に係る化合物は種々の方法で製造できる。

一方法は式（Ｉｔ）で表わされる７−アミノ化合物（式
中妃は前記と同意義を表わし　Ｂ′はカルボキシ保護基
を表わす。） を式（旧で表わされるアミン保護ベンゾチェニルグリシ
ルもしくはジヒドロベンゾチェニルグリシル化合物また
はその活性誘導体 ＮＢＲ’ （式中Ａ、Ｂ、Ｒ２およびＲ″は前記と同意義を表わす
。） でＮ−アシル化することによりなる。これらの反応にお
いてＲ２は後に定義するように９通常アミノ保護基を示
す。

アミノ保護されかつエステル化された次式で示されるア
シル化生成物は。

（式中、　Ｂ　、　Ｒ２，Ｒ″、　Ｒ’およびＲ′は前
記と同意義。）脱保護され、または脱エステルされて対
応する式（１）の化合物を製造する。

カルボキシ保護基Ｒ′の例はセファロスポリン類に用い
られる通常の保護基であって７例えば、　１−ブチル２
．２−ヨードエチル、メトキシメチル、アリル、　２，
２．２−１−リハロエチル、ベンジルお−よび１〕−メ
トキシベンジル、　ｌ）−二トロベンジル、Ｐ−メチル
ベンジルなどのような置換ベンジル、さらにジフェニル
メチル、トリアルキルシリルのようなトリアルキルシリ
ルおよび同様な保護基類である。他の有用なカルボキシ
保護基は当業者により認識しうる。このような保護基の
詳細は［ＰｒｏＬｃｃｔｉｖｃ、Ｃｒｒｏｕｐｓ　　　
ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｌ
　　（Ｊ、Ｆ。

ＭｃＯｒｎｉｃ　　編、　Ｐｌｃｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　
、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　Ｎ、　Ｙ。

（／９７３））および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎもｈｃｓｉｓ　
Ｊ　（Ｇｒｃｅｎｅ編、　Ｊｏ＋１ｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａ
ｎｄ　５ｏｎｓ　。

ｙ、Ｙ、（／９１／）　　）に記載されている。「活性
誘導体」という語はアシル化剤のカルボキシ部分に一級
アミノ基と反応する活性を与えて核のアシル側鎖と結合
するアミド基を形成する誘導体を意味する。適当な活性
誘導体、その製造方法および一級アミンのアシル化剤と
しての使用は本分野の当業者により認識しうる。好まし
い活性誘導体は、（ａ）酸ハライド（例、酸クロライド
または酸ブロマイド）　、　（＋３）酸無水物、（Ｃ）
カルボキサシト、または（ｄ）活性エステルである。カ
ルボキシ基を活性化する他の方法はカルボン酸とカルボ
ジイミド（例、Ｎ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ、Ｎ’−
ジイソプロピルカルボジイミド）とを反応させ。

その反応混液中で式（ＩＩ）の核と反応させ得る活性中
間体を得る方法を含む。この反応については後により詳
細に記載する。

活性エステルの例はＮ−ヒドロキシ異項扉類。

例えば、ヒドロキシベンゾチアゾール、ヒドロキシトリ
アゾール、Ｎ−ヒドロキシサクシイミドなどで形成され
るエステルである。Ｎ−アシル化に有用なベンゾチェニ
ルグリシンの無水物はクロロ蟻酸類１例えば、クロロ蟻
酸メチル、クロロ蟻酸エチルまたはクロロ蟻酸イソブチ
ルと形成する無水物である。

アシル化の間、ベンゾチェニルグリシンまたはそのジヒ
ドロ誘導体のアミノ基は７−アミノ化合物と競合してア
シル化することを防ぐために望ましくは保護しておく。

有用なアミノ保護基は、β−ラクタム抗生物質分野でア
ミノ基の一時的保護に一般に用いられるものである。使
用される保護試薬の例は９例えば、アミンとエナミンを
つくるアセト酢酸メチルやアセト酢酸エチルのような活
性メチレン化合物４例えば０７〜Ｃ，／アルコキシカル
ボニルクロライド（例、エトキシカルボニルクロライド
、ｔ・−ブトキヱカルボニルクロライド）のようなアル
コキシカルボニルハライド、置換アルコキシカルボニル
ハライドやアルケニルオキシカルボニルハライド、トリ
クロロエトキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシ
カルボニルクロライド、　１１−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロライドやアリルオキシカルボニルクロラ
イド、アダマンチルオキシカルボニルクロライドのよう
なビシクロカルホニルクロライドおよびシクロペンチル
オキシカルボニルクロライドやシクロへキシルカルボニ
ルクロライドのような環状脂肪族カルホニルクロライド
などである。他のアミン保護基は当分野の当業者により
認識されうる。このようなアミン保護基は前記の「Ｐｒ
ｏｔｃｃｔｉｖｃ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｃｍ　ｉｓもｒｙｊおよび［Ｐｒｏｔ、ｅｅｌ
、ｉｖｃ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　５
ｙｎｔｈｅＳｉｓ　Ｊに記載されている。当分野の当業
者は１式（Ｌ＞のＲがアミノ基の場合、アシル化の間の
このアミノ基の不本意なＮ−アシル化ヲ防ぐためにこの
アミノ基も好ましくは保護（］ておくべきことを認識し
うる。上記アミノ保護基のいかなるものも、Ｒがアミノ
基の化合物の一時的保護のために使用できる。

アシル化は例えば塩酸塩のような塩の形で、保護された
アミノ基に実施できる。例えば、ベンゾチェニルグリシ
ルクロライド塩酸塩は９例えばトリメチルシリルエステ
ルのようなシリルエステルとして保証された７−アミノ
化合物をアシル化するために用いられる。アシル化が完
了したのち。

シリルエステルを加水分解し、生成物を等電点て遊離ア
ミン、遊離酸として得る。このアシル化は下記の反応図
で例示される。ここでは７−　ＡＤＣＡトリメチルシリ
ルエステルが氾−アミノ−２−（ペンゾチェンーグーイ
ル）アセチルクロライド塩酸塩でアシル化される。

アミノ保護ベンゾチェニルグリシンまたはそのジヒドロ
誘導体が遊離酸として、脱水／結合試薬で酸とアミンを
結合させることにより７−アミノ化合物をアシル化する
ために用いることができる。

使用しうる脱水／結合試薬は例えば、ジシクロへキシル
カルボジイミドやジブチルカルボジイミドのようなカル
ボジイミド類および通常用いられる結合剤ＥｇＤＱ　（
／−エトキシカルベニルーノーエトキシ−×２−ジヒド
ロキノリン）である。例えば、、２−１；−ブチルオキ
シカルバミド−ス−（ペンゾチェンーｊ−イル）酢酸を
無水不活性有機溶媒例えばアセトニトリル中で過剰のＥ
ＥＤＱ存在下７−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−
グーカルボン酸■）−二トロベンジルと反応させて、７
β−［（，２−（ｔ−７”チルオキシカルボニルアミノ
）−２−（ペンブチエン−５−イル）アセデルアミノコ
−３−クロロ−３−セフェム−グーカルボン酸Ｐ−ニト
ロベンジルを得る。生成物をついで亜鉛と酢酸で還元し
てｐ−ニトロベンジルエステル基ヲ除去し、アミノ保護
基をトリフルオロ酢酸で処理して除くことができる。

アシル化で用いられる式（ＩＩ）の７−アミノ化合物は
公知であり１周知方法で製造できる。７−ＡＤＣＡ　（
Ｒ’＝メチル）はＳｔｅｄｍａｎ　、　Ｊ、　Ｍｅ（Ｊ
、　ＣＩ＋ｃｍ、。

７　　、／／７（／９乙ｑ）　およびＣｈａｕｖｃＬｔ
ｃら　、　　Ｊ、　Ｏｒｇ。

ＣｈＣｍ、　３乙、／、２５５’（／９７／）に記載さ
れている。

３−ハロ化合物および３−メトキシ化合物（Ｒ５−ハロ
またはメトキシ）はＣｈａｕｖｃＬｔｃ　、米国特許明
細書第久０乙久評３５号および第３．９　／　Ｚ３−７
７号に各々記載特許第３，９ハリｆ’１号に記載されて
いる。

Ｒ′がメチルの式（１）の化合物は７−アミノ−３−エ
キソメチレンセファム−ｊ−カルボン酸エステル類（米
国特許第３，９３２３７３号）のＮ−アシル化とそれに
続く３−エキソメチレンセファムの３−セフェム（エキ
ソからエンド）への異性化により製造できる。３−エキ
ソメチレンセファム化合物のＮ−アシル化は前記のＮ−
アシル化法のどの方法でも行いうる。例えば、２−（ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（ペンゾチェ
ン＝乙−イル）酢酸はトリエチルアミンの存在下クロロ
蟻酸メチルと酸無水物を形成し、ついでこの無水物を７
−アミノ−３−エキソメチレンセフェム−グーカルボン
酸Ｐ−ニトロベンジルと下記のように反応させる。

（以下余白） （式中ＢＯｃはも−ブチルオキシカルボニル、　ｐＮＢ
はｐ−ニトロベンジルを各々表わす。）生成物は高度に
極性な非プロトン性溶媒１例えばジメチルアセタミド、
とトリエチルアミンのようす三級アミンの混合物で処理
し、３−メキソニ重結合の異性化を経て対応する３−メ
チル−３−セフェムエステルを得る。ＰＮＢエステルは
亜鉛と酢酸による還元で除去し、　ＢＯＣ基は１〜リフ
ルオロ酢酸で除く。

Ｒ′がハロまたはメトキシの式（１）の化合物は他の方
法によっても製造しうる。この別法は次式の７−アミノ
−３−ヒドロキシ−３−セフェム−グーカルボン酸エス
テルを用いる。

（式中Ｒ６は前記と同意義。） ３−ヒドロキシエステル化合物のアミノ保護ベンゾチェ
ニルグリシンまたはそのジヒドロ誘導体によるアシル化
は水の存在下に実施し、無水条件下で生じる競合的な３
−ヒドロキシのアシ２し化（米国特許第３，９／７，３
；１７号）を防ぐ。アシル化に続いて、３−ヒドロキシ
基はジアゾメタンで３−メトキシ基に変えるか、米国特
許第１１−．０７．久３’ｌ−３号に記載のように３−
ハロ化合物にする。メチル化またはハロゲン化ののち、
エステル基およびアミノ保護基を除去して、所望の３−
ハロまたは３−メトキシ化合物とする。

Ｒ′がメチル、メトキシまたはクロロの式（１）の化合
物を製造するもうひとつの方法は７−アミノセファロス
ポラン酸エステルを所望のベンゾチェニルグリシンまた
はジヒドロベンゾチェニルグリシン誘導体でアシル化し
、生成物をＣ２〜Ｃ，フルキルメルカプタンのようなチ
オールまたはチオウレアと反応させて３−アセトキシ基
の求核置換により各々３−アルキルチオまたはイソチオ
ウロニウム誘導体を得る。このチオ誘導体をラネーニッ
ケルと水素またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の
亜鉛と蟻酸で還元的置換に付し、３−エキソメチレンセ
ファム化合物を得る。後者は異性化して上記の３−メチ
ル−３−セフェムにする。３−エキソメチレンセフェム
を冷却下オゾンと反応させて３−ヒドロキシ−３−セフ
ェムとすることができ、この化合物は前記のように３−
ハロまたは３−メトキシ化合物に変換できる。３−アセ
トキシメチル化合物から３−エキソメチレンセフェムへ
の変換はＣｈａ、ｕｖｃｔ　ｔｅが米国特許第３，９３
２．３９３号に記載している方法で実施する。

式（Ｉ）の化合物はさらに一般の製造方法によつても製
造することができる。本方法によれば１次式の２−（ベ
ンゾチェニル）−２＝オキシイミノ（またはアルコキシ
イミノ）酢酸（ＡおよびＢは二重結合を形成）またはジ
ヒドロ誘導体＼ ２ （式中Ｒ２およびＲ″は前記と同意義。）またはその活
性誘導体を７−アミノ化合物のＮ　−アシル化に用いて
。

（式中Ｒ５およびＲ′は前記と同意義。）式（ＩＶ）の
７β−［２−（ベンゾチェニルまたはジヒドロベンゾチ
ェニル）−コーオキシイミノ（またはアルコキシイミノ
）アセチルアミノ］　−３Ｈまりｌｉ　（３−置換３−
３−セフェム−グーカルボン酸エステルを得る。

（式中Ｒ”ｌ　Ｒ’％よびＲ′は前記と同意義、Ｒ２は
水素またはＣ２〜Ｃ，フルキルを表わす。）アシル化は
、７−アミン化合物のアミン保護ベンゾチェニルグリシ
ンによるアシル化において上記した方法により実施する
。オキシイミノ基をついで還元してアミノ基とし、エス
テル基は除去して対応する式（１）の化合物とする。還
元は化学的または接触還元で行いうる。化学的還元が好
ましく１例えば亜鉛と蟻酸、酢酸のような酸で行う。

本発明は他方において１式（ＩＶ）のオキシイミノエス
テル類、このエステルの脱エステルにより得られる遊離
酸およびその誘導体をも提供する。提供されるオキシイ
ミノ化合物は式（■）で示される。

この式に含まれる化合物は、Ｒ″　Ｒ５およびＲ′が式
（１）で定義されたものと同意義であり　Ｂ２”はヒド
ロキシ、Ｃ２〜Ｃ，フルコキシまたは次式のカルボキシ
置換アルコキシもしくはカルボキシ置換シクロアルコキ
シ基である （式中Ｒ′は前記と同意義、Ｃおよびｄは独立して水素
もしくはＣ，−Ｃ，アルキルまたはＣとｄが結合シテい
る炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ，シクロアルキルを形成
、ｎはθ〜３） 化合物またはその製薬上許容される塩である。

Ｒ動５水素またはＣ２〜Ｃ＠フルコキシでありＲ′がカ
ルボキシ保護基である式（Ｖ）のオキシイミノ化合物は
式（１）の化合物の製造において重要な中間体である。

が解木木Ｘ木は製薬ニス宍ＸれＸ災χバ３、Ｒ’が水素
または製薬上許容される塩である化合物は抗菌活性を有
し２人および動物に有害な微生物の発育抑制に有用であ
る。後者の化合物は。

式（１）の化合物よりも広範囲の微生物に対して阻止作
用を有している。式（Ｖ）のオキシイミノ遊離酸または
その塩は、ブドウ球菌、連鎖球菌、サルモネア、プロテ
ウス、大腸菌およびクレブシェラなどのグラム陰性およ
びグラム陽性菌に対して活性を有している。

Ｒ２°がカルボキシ置換アルコキシまたはシクロアルコ
キシ基である式（■）の化合物はＲ２′がヒドロキシで
ある化合物から製造する。遊離ヒドロキシイミノを次式
のカルボキシ置換アルキルハライドでアルキル化する。

■ （式中Ｘはクロロまたはブロモ　Ｒ′は前記と同意義の
カルボキシ保護基、ｃ、ｄおよびｎは前記と同意義。） このアルキル化はジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの不
活性有機溶媒中で塩基（例、水素ナトリウム）の存在下
に無水条件下で行う。カルボキシ置換アルコキシ基の例
はカルボキシメトキシ。

氾−カルホキシエ１−キシ、２−カルホキシー２−プロ
ポキシ、３−カルホキジプロポキシ、３−カルボキシ−
３−ブトギシおよびノー（カルホキジメチル）−ノープ
ロポキシである。好ましくは。

側鎖ベンゾチェニル−ａ−オキシイミノ酢酸の遊離オキ
シムをカルホキシ置換アルキルハライドでアルキル化し
、得られた誘導体を前出のアシル化方法の１つで所望の
７−アミノ化合物をアシル化するために用いる。カルボ
キシ置換シクロアルコキシ基の例は／−カルボキシ−／
−シクロブチロキシ、／−カルボキシメチル−／−シク
ロブチロキシ、／−カルボキシ−／−シクロベンチロキ
シおよび／−カルボキシ−／−シクロへキシロキシであ
る。

本発明の好ましい化合物は式（Ｖ）においてＲおよびＲ
′は水素、Ｒ２′　はメトキシまたは２−カルホキシー
ス−プロピルオキシ　Ｂ、ｔはメチル、クロロまたはメ
トキシ、およびオキシイミノ基はｓｙｎ配位である。他
の好ましい化合物はＲがメチル　Ｂ／は水素、ヒドロキ
シまたはクロロである。好ましい化合物の一例は７β−
［，２−（ペンゾチェンーグーイル）−，２−１ｙ１１
−　メトキシイミノアセチルアミノ］−３−メチル−３
−セフェム−グーカルボン酸である。７−アミノ化合物
のアシル化に用いるジヒドロベンゾチェニルグリシンお
よびベンゾチェニルクリシン誘導体は次式のベンゾチェ
ニルグリオキシル酸がら得られる。

Ｒ″−Ｃ−ＣＯＯＲ７ １ （式中、Ｒ７はＣ７〜ＣＫフルキル、Ｒ″は式（１）と
同意義。　） このグリオキシル酸エステル誘導体はヒドロキシアミン
でオキシムに、または〇−置換ヒドロキシアミンにより
〇−置換オキシムに変換される。オキシムおよび〇−置
換オキシムはパラジウム−炭素触媒上の接融還元または
好ましくは亜鉛末と蟻酸で還元してグリシンエステルと
し、このグリシンエステルをグリシンにけん化する。こ
の反応工程を以下にベンゾチェニルグリシンで例示スる
。

（式中、　Ｒ、Ｒ’およびＲ７は前記と同意義、Ｒ２は
水素またはＣ１〜Ｃｖフルキルを表わす。）他方、ベン
ゾチェニルグリシンおよびジヒドロベンゾチェニルグリ
シン化合物は次式の酢酸エステルで製造する。

Ｒ″−ＣＨＣＯＯＲ７ λ （式中Ｒ７は前記と同意義。） 酢酸エステルは約−３０′Ｃから約θ″Ｃの温度でエタ
ノール中で亜硝酸ブチルおよびエチルナトリウムと反応
させてオキシムをつくる。オキシムとついで前記のよう
に還元し、エステルをけん化すルトペンソチェニルグリ
シンまたはジヒドロベンゾチェニルグリシンが得られる
。７−アミノ化合のアシル化に用いる前に、好ましくは
グリシン誘導体のアミノ基を前記のような常用のアミン
保護基で保護しておくとよい。同様にオキシムのヒドロ
キシ基も好ましくは出発物質をアシル化して式（ＩＶ）
の化合物を得る際、保護しておく。例えば。

オキシムのヒドロキシ基はアシル基（例クロロアセチル
）またはｔ　−ＢＯＣ基のようなアルキルもしくは置換
アルキルオキシカルボニル基で保護しておくとよい。

ベンゾチェニルグリシンおよびジヒドロペンゾチェニル
グリシン化合物は、Ｄ体、Ｌ体またはＤＬ体として存在
する。好ましくは、このエステルまたは遊離酸を分割ま
たはエピマー化して所望のＤ異性体としたのちアシル化
に用いる。分割は例えば、米国特許第３．と３ノ、３ｇ
ｇに記載のＬｏｒｅｎｚの方法によりジベンゾイル酒石
酸を用いて行ない、エピマー化は米国筒３．９７乙、乙
と０号記載のＣ］ａ、ｒｋ　ａｎｄＥｌｌｃｓ　　の方
法に従いペンサルイミンを経て行なう。

ＤおよびＬ異性体の分割はＭｅｔｈｏｄｓ　　ｉｎ　Ｅ
ｎｚｙｒｍｌｏｇｙＫ！、７！乙（／９７乙）に記載の
方法により酵素的に実施してもよい。同方法によれば、
Ｎ−クロロアセチル誘導体としたＤＬ−混合物を、酵素
Ｎ−アシル−Ｌ−アミノ酸・アミド加水分解酵素を含む
ＤＥＡＥセファデックスを詰めたカラムに付す。

Ｌ−Ｎ−クロロアセチル基質は同酵素で加水分解される
が、Ｄ−Ｎ−クロロアセチル誘導体は分解されず１例え
ば約０／Ｍ燐酸水素カリウム緩衝液（ｐＨ約７０ｇ）で
溶出される。所望のＤ−Ｎ−フクロロアセチルグリジン
はついで化学的に加水分解されて、２−アミノ−２−（
ベンゾチェニル）酢酸もしくはエステルまたはノーアミ
ノーユー（ス、３−ジヒドロベンゾチェニル）酢酸もし
くはエステルになる。

式（Ｖ）のオキシイミノセファロスポリンは好ましくは
シン形のオキシイミノ基を有するが、アンチ形も有意の
抗菌活性を有している。所望の異性体は、所望の配位の
オキシイミノ酸により得られる。シンおよびアンチ形の
オキシイミノ酸は異性体混合物のクロマトグラフィー、
特にＣ、、ＨＰＴ、Ｃににより得られる。

本発明の他の一面として９次式（式（１）においてンゾ
チェニルグリシル（またはス、３−ジヒドロベンゾチェ
ニルグリシル）セファロスポリン類の環状誘導体を提供
する。

（式中、Ｒ″およびＲ’は前記と同意義、ＬおよびＭは
それぞれＣ７〜Ｃ，／アルキルを表わす。）環状誘導体
は式（Ｉ）グリシン誘導体の有用な前駆化合物である。

何故ならば、前者は生体内で吸収により式（１）化合物
に変換する。

上記において、Ｃ／″−リアルキルとはメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルを包含
する。これら化合物は、一般にここでは７β−（２，２
−ジアルキル−ｊ−オキソ−グーベンゾチェニル−また
は’ｌ−＜２．３−ジヒドロベンゾチェニル）−／−イ
ミダゾリジニル）　−３Ｈ（または３−Ｎ換）−３−セ
フェム−グーカルボン酸と命名するが、Ｐ−１−ルエン
スルホン酸またはメタンスルホン酸のような酸の少量の
存在下に式（Ｉ）の化合物とジアルキルケトンの縮合に
より製造される。脱水速度は反応物の加熱により促進で
きる。縮合は適当な溶媒中で実施するが、環状誘導体増
形惑ｆ洒にめに一使用Ｔ局虻本矛を過剰跣遵俸を形成す
るために使用するケトンを過剰に用いてもよい。縮合に
用いうるケトン類は１例えば。

アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトンまたは
メチルｒ１−プロビルケ１〜ンである。上式の好ましい
化合物はＬおよびＭがメチルである化合物１例えば、７
β−［，２，，２−ジメチル−５−オキソ−グー（ペン
ゾチェンーグーイル）−／−イミタソリジニル］−３−
メチル−３−セフェム−グーカルボン酸および７Ｂ−［
２，２−ジメチル−ｊ−オキソ−４−（ｇ−ヒドロキシ
ベンゾチェンー７−イル）−３−クロロ−３−セフェム
−グーカルボン酸などである。

本発明はまた活性成分として式（１）の抗生物質または
その製薬」−許容される塩を含む製剤をも提供する。本
発明の当局面において１式（１）の抗生物質または製薬
上許容される塩は、経口投与に適するカプセル、粉末９
錠剤または液体懸濁物などのような適当な剤型に製剤化
される。この組成物は何形剤、抗酸化剤、安定化剤、潤
滑剤、懸飢剤なども含みうる。このような製剤はでんぷ
んまたはスクロース、グルコースもしくはマンノースな
どの糖を含んでもよい。懸濁物は芳香剤、緩衝剤。

懸濁剤などを含んでもよい。適当な剤型は抗生物ｆｆ、
２３０ｍ！または５００■を含むゼラチンカプセルであ
る。

オキシイミノ化合物もまた非経口投与に適した剤型にし
うる。例えば、筋注や静注投与のために密封したバイア
ルまたは滅菌ゴム栓アンプルに化合物が製剤される。同
様に、オキシイミノ化合物は点滴法による静注のために
プラスチック・パウチに製剤してもよい。このような使
用のために抗生物質は生理学的に許容される液体２例え
ば、注射用水、５％デキストロースまたは０９％食塩水
と製剤化または混合する。オキシイミノセファロスポリ
ン類の適当な非経口用剤型はガラスアンプル中にナトリ
ウム塩として抗生物質２５０■を含む。もうひとつの剤
型はガラスアンプル中に３００■のカリウム塩を含む。

下記のなんら限定のない実施例は本発明をより詳しく説
明するために記載されている。

実施例／ ７β−［Ｄ−，２−アミノ−ニー（ペンゾチェンーグー
イル）アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフェム−
グーカルボン酸 アセトニトリル３ｍｔ中のα−も一ブチルオキシカルボ
′ニルアミノ−α−（ペンゾチェンーグーイル）酢酸、
２３りとＥＥＤＱ／ｆｔｎｆ／の懸濁液を３分間音波破
砕し、ついで０°Ｃで７−アミノ−３−メチル−３−セ
フェム−ｔ−カルボン酸ｐ−二トロベンジル２６ダのア
セトニトリル溶液３０ｍ１に加える。アシル化混合物を
約５時間攪拌する。混合物の一部の薄層クロマトグラフ
ィーはアシル化が終了したことを示した。この反応液＠
　、７７０ｔ’ｕｊの７−ＡＤＣＡ　　Ｉ）ＮＢエステ
ル、乙７θ■のα−を−ＢＯＣアミノー（ペンゾチェン
ーグーイル）酢酸および３００ｑのＥＥＤＱをアセトニ
トリル中で本質的に上記の方法によりアシル化させた大
量の反応液へ加える。合した反応液を蒸発乾固し油状物
とする。この油状物を酢酸エチルに溶かし、得られた溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびついで／Ｎ塩酸
で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
乾固して７３ｇ（収率、ｆ７％）のり、Ｌ−７β−［，
２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（ペンゾ
チェンーグーイル）−アセチルアミノコ−３−メチル−
３−セフェム−グーカルボし酸ｐ−ニトロベンジルを得
る。

アミノ保護−エステル化アシル化生成物（／３ｙ、テト
ラヒドロフラン中）を３３ｐｓｒ水素ガス中で、前辺っ
て還元したｊ％Ｐｄ／Ｃ，２，θｇ上で室温において７
時間水素化する。脱エステルが完了した後、還元反応液
を濾過し、蒸留して油状物を得る。この油状物を酢酸エ
チルとｐＨ７の緩衝液の混合物に溶かす。ｐＨを♂に調
整し、水層を分離する。有機層を炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し。

抽出液を水層（１）ｌ’）と合する。合した水層のｐＨ
を２３にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発乾固すると。２ｇのり、Ｌ−
７β−［，２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）
−ベンゾチェンーグーイル）アセチルアミノコ−３−メ
チル−３−セフェム−グーカルボン酸を得る。

アミン保護脱エステル生成物０９ｆをトリフルオロ酢酸
３　ｍｌで処理し、ｔ−Ｂｏｃ基を除く。酸溶液を水で
希釈し、溶液のｐＨをアンモニア水で乙□に調整する。

溶液を凍結乾燥し９表記化合物を粗性固体として得る。

この固体生成物をアセトニトリル：水Ｃ９：／。

ｖ／ｖ）にＭかし、この浴液のｐＨを６０に調整する。

この溶液から白色結晶として結晶化した生成物を涙取し
、−夜真空で乾燥する。

ＮＭＲ（ｄ、　−）リフルオロ酢酸）：δ２．．３３Ｃ
３゜３Ｈ）、３．３’ｌ（ｄ、Ｊ＝ｆＨｚ　、、２Ｈ）
、３．’Ａ乙（ｄ、Ｊ−−ｆＨｚ　、、２Ｈ）、４４／
２（ｓ　、／Ｈ）はスθ−（ｄ　、　Ｊ−ｉＩｚ　。

／Ｈ）　、Ｊ：ｇｏ（ｄ　、Ｊ−４Ｈｚ　、　／Ｈ）　
、７．！；−に２Ｃｍ。

３Ｈ）。

ダラム陽性菌の代表的な株に対する抗菌力に関して寒天
希釈法で生成物を評価した。下記の表Ｉはブドウ球菌、
連鎖球菌、インフルエンザ菌株に対する表記化合物とセ
ファレキシンのｍｃｇ／πｌで表わされた最少発育阻止
濃度を示す。

（以下余白） 表　　　／ 表記化合物の抗菌活性′ 供試微生物　　　　株　　　　　　化合物２Ｂ３ 黄色ブドウ球菌　　Ｘｉ／　　　　　２　　　　　’１
■グ／　　　　　／乙　　　／２１ Ｘグ００　　　　６弘　　　　／２と十Ｓ／３Ｅ　　　
　　／乙　　　／２ｆ ２ｇブドウ球菌　　ＥＰＩ／　　　　／乙　　　３２．
２，２２　　　　　　　、ｆ　　　　　　ｇ化膿レンサ
球菌　　Ｃ２Ｏ４Ｃ２３０３肺炎レンサ球菌　　Ｐａｒ
ｌｃｌ　　　　　／　　　　　２レンサ球菌り）レープ
ＤＸ乙乙　　　　　乙ＩＩ　　　　７２ｇ２０グ／　　
　　　３２　　　　／２ｆインフルエンザ菌　Ｃ１Ｌ、
ｌｌ−と ７乙　　　　　２　　　　＆′ ／　数値はｍｃｇ　／ｍｌのＭ　Ｉ　Ｃである。

Ａ２−７β−［Ｄ−２−アミツース−（ペンゾチェンー
ｔ−イル）アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフェ
ム−グーカルボン酸（実施例／よす）Ｂ３：セフエレキ
シン−７β−（Ｄ−２−アミツース−フェニルアセチル
アミノ）−３−メチル−３−セフェム−グーカルボン酸 実施例２ ７β−［，２−アミノ−ノー（３−メチルベンゾチェン
−７−イル）アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフ
ェム−グーカルボン酸 ７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸Ｐ−二ト
ロベンジル１０３０１の乾燥アセＩ・ニトリル溶液３０
０　ｍｌを０°Ｃに冷却し、窒素気流中ＥＥＤＱ７’ｌ
／ＩＱを含有するα−も一ブチルオキシカルボニルアミ
ノーα−（３−メチルベンゾチェン−７−イル）酢酸９
２７ｑの乾燥アセトニトリル溶液７タ１にｌを加える。

反応液を乾燥管付き容器中で一夜攪拌し、ついで蒸発乾
固する。残留油状物を酢酸エチルに溶かし、この浴液を
／Ｎ塩酸および飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥して蒸発乾固し、油状の粗生成物／乙２ｇを得る。

生成物を前もって還元した５％パラジウム／炭素触媒で
下記のように脱エステルする。エステルを乙２ｆをテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ　）　７３　ｍｌに溶かし、５
％パラジウム／炭素／乙２ダのメタノール懸濁液グＱｖ
ｔｌ　（３１Ｉ−ｐｓｉ水素ガスで３０分間前もって還
元）をこの溶液に加える。還元を室温でｊ乙ｐｓｉ水素
圧下グｊ分間行った。反応液を濾過し、炉液を蒸発乾固
する。組成物を酢酸エチル−水に溶かし、混合物のｐＨ
を７ｇに調整する。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し
、ｐＨ２，２とする。

脱エステル生成物を水層から酢酸エチルで抽出し。

抽出液を乾燥、濃縮しアミノ保護（ｔ、−ＢＯＣ）遊離
酸θ７２１を得る。

生成物をトリフルオロ酢酸ざｍｌで５分間処理して脱保
護する。反応液を水１００ｔｎｌで希釈し、　ｐＩ（を
希アンモニア水で７０に調整する。溶液をついで濾過し
２段階溶媒θ〜２０％アセトニトリル−７％酢酸−水を
用いてウォーターズ社の逆相Ｃ／１シリカゲルＨＰＬＣ
でクロマトする。多数の両分を集めて凍結乾燥する。両
分３３〜３７を合すると。

Ｌ一体（側鎖不整中心）を含んでおり１両分２９−３７
は０体を含んでいる。

実施例３ ７Ｂ−［，２−アミノ−記−（ペンブチエン−５−イル
）アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフェム−グー
カルボン酸 ７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸／　００
ｍ９の乾燥アセトニトリル溶液３ｍｌを０°Ｃに冷却し
、窒素気流中ＥＥＤＱ７θ■を含むα−１，−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−α−（ペンゾチェンーｊ−イル
）酢酸のＴｌ［（Ｆ溶液乙πｔを加える。

反応液を一夜攪拌し、ついで蒸発乾固する。残ｍを酢酸
エチルに溶解し、／Ｎ塩酸、飽和炭酸水素す１〜リウム
溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して粗生成物７５にｍ
Ｑ＜　９３％）を得る。この生成物に同じ方法で得た同
様の生成物／　７０７１４９を合する。

合した生成物３０θ〜を／ｊ％酢酸エチル／トルエンで
溶出するシリカゲルクロマトに付すとＤ−（ｔ−ＢＯＣ
）−保護生成物／θ０２ダがＰ−ニトロベンジルエステ
ルとして得られる。Ｌ体７０７■とり、Ｌ混合物、２タ
ダも得られる。

Ｄ体 ＮＭＲ（δ、？　Ｑ　Ｍ　Ｈ−ｚ　、ＣＤ　ＣＩ　３）
　／グ（ｓ、９Ｈ，ｔ−ＢＯＣ）、、２．／（Ｓ　、３
ｎ、ｃ３．−Ｈ，）、　３ムペＡＢ（１、，２］（、Ｃ
。

Ｈ，２）　、１ｌ−９０（（１、／　Ｈ、Ｃ，＜　−Ｈ
）　、３−．２と（Ｓ、２Ｈ。

ｐＮＢｃＨ，）、１．ｆ（Ｓ、／Ｈ，ａ−ＣＨ）、３７
ｇ（ｎｌ、３Ｉ（。

Ｃ７−１（およびアミドＮＨ）、乙７２（（Ｊ、／Ｈ，
アミドＮＨ）　、　７／、２−４２１Ａ　（ｍ　、　９
Ｈ、芳香性Ｈ）。

Ｌ体 Ｎ’ＭＲ（δ、　９Ｑ　ＭＨｚ　、ＣＤ　ＣＩ　ｇ　）
　／≠（、ｓ、９Ｈ，を−ＢＯＣ）、、２．／　（ｓ　
、３Ｈ，Ｃ３−Ｈ３）　、３．２！（ＡＢｑ　、、２Ｈ
。

Ｃ２−１（２）、例ノ（ｄ、　、　／Ｈ，Ｃ，−Ｈ）は
２．２（Ｓ、、２Ｉ（。

ｐＮＢｃＨ２）、　３．３４ｔ（Ｓ　、／Ｈ，ｄ、−Ｃ
Ｈ）、５６．２（ｍ、３Ｈ。

Ｃ７−ＨおよびアミドＮＨ）　、乙ざ弘（ｄ、、／Ｈ，
アミドＮＨ）、７θトートスθ（ｍ、９Ｈ，芳香性Ｈ）
。

上記生成物からも一ブトキシカルボニル基を除去した後
、Ｐ−ニトロベンジルエステルが下記のように除かれる
。

パラジウム／炭素（５％）触媒乙、：ｌ　ｍＱを乙θｐ
Ｓ１水素ガスで３０分間エタノール１０ｗ１中で前もっ
て還元する。この懸濁液に、メタノールｔ０πｔと／Ｎ
塩酸０２ｍ１に溶解した上記７β−［２−アミノ−２−
（ペンゾチェンーｊ−イル）アセチルアミノコ−３−メ
チル−３−セフェム−ｔ−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジ
ル乙１３　”ｌを加えた。水素化を６０ｐｓｉの水素ガ
スで７３時間続け、その後塩酸０２ｍ１′を加える。反
応液を更にｊ分間攪拌後触媒をン戸去する。触媒をメタ
ノール／水（／：／）’１ｍｌとついでメタノールのみ
で洗浄する。有機層を合し、酢酸エチルに溶解する。／
Ｎ水酸化す１〜リウムでｐＨを７に調整し、有機層を除
去して水層を再び酢酸エチルで抽出する。水層を／Ｎ塩
酸で’ｆＪＨ’Ａ２３に調整し、ついで凍結乾燥する。

残渣を水層、２ｍｌに懸濁し、ｐＨを’Ａ２．！；に調
整後懸陶液を濾過して最終産物３０ｍＱＣ乙ｊ％）を得
る。

０体 ＮＭＲ（δ、２７０ＷｆＨｚ　、　Ｄ２０，４）ＣＩ　
）　１９７　（Ｓ　、　３Ｈ。

Ｃ３−Ｈ，）、３．／乙（ＡＢｑ、、２Ｈ，Ｃ，−Ｈ暖
、５θ５（ｄ。

／Ｈ、Ｃ，７１（）　、孜グ（ｓ、／Ｈ，α−ＣＨ）　
、邦ノ（ｍ　、　／Ｈ２ｃ　７−Ｈ）、　７３３−ｇθ
３　（ｒｎ　、　５Ｈ、芳香性Ｉ−（）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１）の化合物およびその製薬上許容される（
   　Ｒｉ、ｔ　水素、Ｃ／〜Ｃ，アルキル、ハロゲン、ニ
   トロ。 アミノ、Ｃ７〜Ｃ，フルコキシ、Ｃ７〜ＣＦフルカッイ
   ルアミノまたはＣ７〜Ｃ，アルキルスルホニルアミノ。 Ｒ′は水素、Ｃ２〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
   シまたは０７〜Ｃ＆フルコキシを表わす。）を表わし。 ＡおよびＢは共に水素または両者が結合して二重結合を
   表わし。 Ｒ２は水素、アミン保護基、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，ア
   ルコキシ、カルボキシ置換アルコキシまたは次式のカル
   ボキシ置換シクロアルコキシ ４ −Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ０ＯＲ （式中Ｃおよびｄはそれぞれ水素もしくはＣ２〜Ｃ３ア
   ルキルまたはＣおよびｄが結合している炭素と共にＣ３
   〜Ｃ，シクロアルキルを形成し、ｎはθ〜３を表オつす
   。）を表わし　Ｒ３は水素またはＲ２とＲ３が結合して
   次式を表わす。 （式中ＭおよびＬはそれぞれＣ７〜Ｃ，フルキルを表わ
   す。） ただし、ＡとＢが結合して二重結合を表わすときのみＲ
   ２はヒドロキシ、Ｃ〜Ｃアルコキシ、カルボ／　　　　
   ｑ キシ置換アルコキシまたはカルボキシ置換シクロ＼、 アルコキシであり、Ｒ３が水素以外のときにＡとＢは共
   に水素である。 Ｒ″は水素、メチル、ハロゲン、メトキシ、ビニル。 または次式の置換メチル基を表わし。 −ＣＨ−Ｒ” （式中飲はメトキシ、アセトキシまたはカルバモイルオ
   キシを表わす。） Ｒ６は水素またはカルボキシ保護基を表わす。 （２）式（Ｉ）において　Ｂ２およびＢ−Ｊが結合して
   弐Ｍ＼／Ｌ ／　＼ で表わされる化合物およびその製薬上許容される塩であ
   る特許請求の範囲（１）の化合物。 （３）式（Ｉ）において、ＡとＢが結合して二重結合を
   表わし、Ｒ２がメトキシである化合物およびその製薬上
   許容される塩である特許請求の範囲（１）の化合物。 （式中ＲおよびＲ′は前記と同意義を表わす。）である
   化合物ま１こは製薬上許容される塩である特許請求の範
   囲（１）〜（３）のいずれかの化合物。 （５１式（１）において、Ｒ″が （式中ＲおよびＲ′は前記と同意義を表わす。）である
   化合物またはその製薬上許容される塩である特許請求の
   範囲（］）〜（３）いずれかの化合物。 （６）式（１）において　Ｈ／が水素、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、Ｃ２〜Ｃ４，フルコキシの化合物またはその製
   薬上許容される塩である特許請求の範囲（４）または（
   ５）の化合物。 （７）式（１）において、ＲまたはＲ′がそれぞれ水素
   またはハロゲンである化合物またはその製薬上許容され
   る塩である特許請求の範囲（６）の化合物。 （８）式（Ｉ）において、ＲおよびＲ′が共に水素であ
   る化合物またはその製薬上許容される塩である特許請求
   の範囲（６）または（７）の化合物。 （９）式（１）において、Ｒ′がメチルまたはクロロで
   ある化合物またはその製薬上許容される塩である特許請
   求の範囲（１）〜（８ンのいずれかの化合物。 ０１式（１）において　Ｒ′が水素である化合物または
   その製薬上許容される塩である特許請求の範囲（１）〜
   （９）のいずれかの化合物。 ０］）７Ｂ−［Ｄ−ノーアミノ−２−（ペンゾチェンー
   ｔ−イル）アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフェ
   ム−グーカルボン酸またはその製薬上許容される塩であ
   る特許請求の範囲（１）の化合物。 θ４７β−［，２−アミノ−ノー（３−メチルベンソチ
   ェン−７−イル）アセチルアミノコ−３−メチル−３−
   セフェム−弘−カルボン酸またはその製薬上許容される
   塩である特許請求の範囲（１）の化合物。 （４３７β−［２−アミツース−（ペンブチエン−５−
   イル）アセチルアミノコ−３−メチル−３−セフェム−
   グーカルボン酸またはその製薬上許容される塩である特
   許請求の範囲（１）の化合物。 θ→式（１）で表わされる化合物の製造において。 式中 （Ｒは７［、Ｃ，〜Ｃ，アルキル、ハロゲン、ニトロ。 アミノ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシ、０７〜Ｃ，アルカノイ
   ルアミノまたはＣ２〜Ｃ３アルキルスルホニルアミノ。 Ｒ’ハ水素、”ｔ〜Ｃ，アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
   シまたはＣ１〜Ｃ７アルコキシを表わす。）を表わし。 ＡおよびＢは共に水素または両者が結合して二重結合を
   表わし。 Ｒ２は水素、アミノ保護基、ヒドロキシ、０７〜Ｃｇフ
   ルコキシ、カルボキシ置換アルコギシまたは次式のカル
   ボキシ置換シクロアルコキシ −Ｃ−、、−（ＣＩ（２）ｎ、−ＣＯＯＲ’１ （式中Ｃおよびｄはそれぞれ水素もしくは０７〜Ｃ３ア
   ルキルまたはＣおよびｄが結合している炭素ト共にＣ８
   〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、ｎはθ〜３を表わす。 ）を表わし　Ｒ３は水素またはＲ２とＲ３力（結合して
   次式を表わす。 （式中ＭおよびＬはそれぞれ０７〜Ｃ，Ｌフルキルを表
   わす。） たＩごし、ＡとＢが結合して、二重結合を表わすときの
   みＲ２はヒドロキシ、０７〜Ｃ％７′ルコキシ、カルボ
   キシ置換アルコキシまたはカルボキシ置換シクロアルコ
   キシであり　ＲＪが水素以外のときにＡとＢは共に水素
   である。 Ｒ’ハ水素、メチル、ノ＼ロゲン、メトキシ、ビニル。 まＪこは次式の置換メチル基を表わし。 −ＣＩＩ（−Ｒ” モイルオキシを表わす。） Ｒ′は水素またはカルボキシ保護基を表わす。 （Ａ）式（ｎ）の化合物を Ｃ０ＯＲ’ （式中Ｒ３およびＲ′は前記と同意義）式（ＴＩＩ）の
   アシル化剤まｔこはその活性誘導（鞍アシルＢ、、　／
   Ｒ２ （式中１．Ｒ″、ＡおよびＢは前記と同意義）化し、所
   望により存在するアミノまたはカルボキシ保護基を除去
   する。 （Ｂ）　Ｒ’がカルボキシ保護基である式（１）の保護
   された酸を脱保護してＲ′が水素である式（１）の化合
   物を得る。 （Ｃ）式（１）の化合物からアミン保護基Ｒ２を除去し
   てＲ２が水素である式（１）の化合物を得る。 （Ｄ）Ｒ２とＲ３が結合して次式の基である化合物を所
   望（１式中ＭおよびＬは前記と同意義） する場合は　Ｒ２とＲ３が共に水素である式（Ｉ）の化
   合物を次式のケトンと反応させる。 Ｍ−Ｃ（０）−Ｌ （式中ＭおよびＬは前記と同意義） （ＱＡとＢが結合して二重結合を形成し　Ｒ２がヒドロ
   キシまたはメトキシである式（１）の化合物を還元して
   Ａ、ＢおよびＲ２が水素である式（１）の化合物を得る
   。 （Ｆ）所望により９式（１）の化合物を塩にする。また
   は （Ｇ）所望により１式（Ｉ）の化合物の塩を遊離アミン
   または遊離酸にする。 ことを特徴とするベンゾチェニルセファロスポリン抗生
   物質の製造法。 ００活性成分として式（Ｉ）の化合物またはその製薬上
   許容される塩を、／以」二の製薬」二許容される担体と
   共に含有してなる製剤。 式中 （Ｒハ水素、　Ｃ，〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、二ｌ・
   口。 アミノ、Ｃ７〜Ｃ４Ｌフルコキシ、Ｃ７〜Ｃ９アルカノ
   イルアミノまたはＣ７〜Ｃ，アルキルスルホニルアミノ
   。 Ｒ′は水素、Ｃ７〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
   シまたはＣ７〜リアルコキシを表わす。）を表わし。 ＡおよびＢは共に水素または両者が結合して二重結合を
   表わし。 Ｒ２は水素、アミノ保護基、ヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ，ア
   ルコキシ、カルボキシ置換アルコキシまたは次式のカル
   ボキシ置換シクロアルコキシ □ −Ｃ−（ＣＩ（２几−ＣＯＯＲ’ 昌 （式中Ｃおよびｄはそれぞれ水素もしくは０７〜Ｃ。 アルキルまたはＣおよびｄが結合している炭素と共にＣ
   ８〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、ｎはθ〜３を表わす
   。）を表わし、Ｒ３は水素またはＲ２とＲ３が結合して
   次式を表わす。 （式中ＭおよびＬはそれぞれＣ２〜Ｃ％フルキルを表オ
   ）す。　　） ただし、ＡとＢが結合して二重結合を表わすときのみＲ
   ２はヒドロキシ、０７〜Ｃ，フルコキシ、カルボキシ置
   換アルコキシまたはカルボキシ置換シクロアルコキシで
   あり　Ｒ３が水素以外のときにＡとＢは共に水素である
   。 Ｒ５は水素、メチル、ハロケン、メトキシ、ビニル。 または次式の置換メチル基を表４つじ。 −ＣＨ−Ｒ” λ （式中Ｒｓ　ｌはメトキシ、アセトキシまたはカルバモ
   イルオキシを表わす。） Ｒ′は水素またはカルボキシ保護基を表わす。 （１６）錠剤、カプセルまたは経口用懸濁剤である特許
   請求の範囲第（１０項の製剤。 （１’／Ｊ式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩
   の化学療法的に有効な量を温血動物に投与することを特
   徴とする温血動物の微生物感染症の治療または予防方法
   。 式中 Ｒ″は （Ｒハ水素、　Ｃ，〜Ｃ，アルキル、ハロゲン、ニトロ
   。 アミノ、Ｃ２〜Ｃ，フルコキシ、Ｃ２〜Ｃｇフルカッイ
   ルアミノまたはＣ７〜Ｃ，アルキルスルホニルアミノ。 Ｒハ水素、　Ｃ，〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
   シまたはＣ１〜Ｃ，フルコキシを表わす。）を表わし。 ＡおよびＢは共に水素または両者が結合して二重結合を
   表わし。 Ｒ２は水素、アミノ保護基、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ，フ
   ルコキシ、カルボキシ置換アルコキシまたは次式のカル
   ボキシ置換シクロアルコキシ 曜 −Ｃ−（ＣＨ，）ｎ−ＣＯＯＲ’ （式中Ｃおよびｄはそれぞれ水素もしくはＣ１〜Ｃ。 アルキルまたはＣおよびｄが結合している炭素と共に０
   ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、ｎはθ〜３を表わす
   。）を表わし　Ｒ３は水素またはＲ２とＲ３が結合して
   次式を表わす。 （式中ＭおよびＬはそれぞれＣ２〜Ｃ４，フルキルを表
   わす。） ただし、ＡとＢが結合して二重結合を表わすときのみＲ
   ２はヒドロキシ、Ｃ〜Ｃアルコキシ、カルボ／　　　　
   グ キシ置換アルコキシまたはカルボキシ置換シクロアルコ
   キシであり　Ｒ３が水素以外のときにＡとＢは共に水素
   である。 Ｒ′は水素、メチル、ハロゲン、メトキシ、ビニルまた
   は次式の置換メチル基を表わし。 −ＣＪｉ　−Ｒ” （式中Ｒ″はメトキシ、アセトキシまたはカルバモイル
   オキシを表わす。） Ｒ′は水素またはカルボキシ保護基を表わす。