JPS59199694A - ベンゾチエニルセフアロスポリン抗生物質 - Google Patents
ベンゾチエニルセフアロスポリン抗生物質Info
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- JPS59199694A JPS59199694A JP59074843A JP7484384A JPS59199694A JP S59199694 A JPS59199694 A JP S59199694A JP 59074843 A JP59074843 A JP 59074843A JP 7484384 A JP7484384 A JP 7484384A JP S59199694 A JPS59199694 A JP S59199694A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
臨床的に用いられているセファロスポリン抗生物質のう
ち経口投与した場合に腸から充分に吸収されて治療上有
効であるものは殆んどない。セファレキシンとセファク
ロールはよく吸収されるスの経口で有効なセファロスポ
リン抗生物質である。
ち経口投与した場合に腸から充分に吸収されて治療上有
効であるものは殆んどない。セファレキシンとセファク
ロールはよく吸収されるスの経口で有効なセファロスポ
リン抗生物質である。
しかし、セファロスポリン抗生物質の多くは非経口投与
で有効である。化学者と微生物学者によるかなりの研究
は改良されtこ性状1例えば、ブトつ球菌とレンサ球菌
に対する増強された活性、耐性微生物に対する有効性お
よび腸での高い吸収などを有する新規で経口で有効な半
合成セファロスポリン抗生物質の発見と開発に向けられ
ている。
で有効である。化学者と微生物学者によるかなりの研究
は改良されtこ性状1例えば、ブトつ球菌とレンサ球菌
に対する増強された活性、耐性微生物に対する有効性お
よび腸での高い吸収などを有する新規で経口で有効な半
合成セファロスポリン抗生物質の発見と開発に向けられ
ている。
本発明は、ペンゾチェンーグーイル、ペンゾチェン−5
−イル、ベン゛ブチエンー乙−イルオヨヒペンゾチェン
−7−イル異性体を含む7β−[2=アミツース−(ベ
ンゾチェニル)アセチルアミ/]−1−置換(tたは非
置換)−3−セフェム−を−カルボン酸類およびその塩
ならびに2.3−ジヒドロ誘導体に関する。これら化合
物は有用な経***性抗生物質である。例えば、7β−[
2−アミノ−ノー(ペンゾチェンー弘−イル)アセチル
アミノコ−3−メチル−3−セフェム−グーカルボン酸
は経口投与でグラム陰性および嫌気性菌に有効である。
−イル、ベン゛ブチエンー乙−イルオヨヒペンゾチェン
−7−イル異性体を含む7β−[2=アミツース−(ベ
ンゾチェニル)アセチルアミ/]−1−置換(tたは非
置換)−3−セフェム−を−カルボン酸類およびその塩
ならびに2.3−ジヒドロ誘導体に関する。これら化合
物は有用な経***性抗生物質である。例えば、7β−[
2−アミノ−ノー(ペンゾチェンー弘−イル)アセチル
アミノコ−3−メチル−3−セフェム−グーカルボン酸
は経口投与でグラム陰性および嫌気性菌に有効である。
この化合物類は7〜アミノ−3−セフェム化合物をアミ
ノ保護ベンゾまたはジヒドロベンゾチェニルグリシン化
合物またはその活性誘導体でN−アシル化することによ
り製造される。
ノ保護ベンゾまたはジヒドロベンゾチェニルグリシン化
合物またはその活性誘導体でN−アシル化することによ
り製造される。
本発明は同抗生物質製造に有用な中間体および同抗生物
質を含有する製剤をも提供する。
質を含有する製剤をも提供する。
本発明によれば1式(1)の化合物およびその製薬上許
容される塩は経***性抗生物質またはその中間体として
有用である。
容される塩は経***性抗生物質またはその中間体として
有用である。
式中
(Rハ水素、 C,〜C3アルキル、ハロゲン、二1・
口。
口。
アミン、C2〜C7アルコキシ、C1〜C,フルカッイ
ルアミノまたはC7〜C3アルキルスルホニルアミノ。
ルアミノまたはC7〜C3アルキルスルホニルアミノ。
R’ハ水g 、 C,〜CJフルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシまたはC2〜C#フルコキシを表わす。)を表わ
し。
ロキシまたはC2〜C#フルコキシを表わす。)を表わ
し。
AおよびBは共に水素または両者が結合して二重結合を
表わし。
表わし。
R2は水素、アミノ保護基、ヒドロキシ、C〜Cアl
グ ルコキシ、カルボキシ置換アルコキシまたは次式のカル
ボキシ置換シクロアルコキシ −C−(CH,)n−COOR’ (式中Cおよびdはそれぞれ水素もしくはC−C3 アルキルまたはCおよびdが結合している炭素と共にC
3〜C,シクロアルキルを形成し、nは。〜3を表わす
。)を表わし HJは水素またはR2とR3が結合して
次式を表わす。
グ ルコキシ、カルボキシ置換アルコキシまたは次式のカル
ボキシ置換シクロアルコキシ −C−(CH,)n−COOR’ (式中Cおよびdはそれぞれ水素もしくはC−C3 アルキルまたはCおよびdが結合している炭素と共にC
3〜C,シクロアルキルを形成し、nは。〜3を表わす
。)を表わし HJは水素またはR2とR3が結合して
次式を表わす。
(式中MおよびLはそれぞれC2〜C&フルキルを表わ
す。) ′たtごし、AとBが結合して二重結合を表わすときの
みR2はヒドロキシ、C,%C,アルコギシ、カルボキ
シ置換アルコキシまたはカルボキシ置換ジクロアルコキ
シであり R3が水素以外のときにAとBは共に水素で
ある。
す。) ′たtごし、AとBが結合して二重結合を表わすときの
みR2はヒドロキシ、C,%C,アルコギシ、カルボキ
シ置換アルコキシまたはカルボキシ置換ジクロアルコキ
シであり R3が水素以外のときにAとBは共に水素で
ある。
R′は水床、メチル、ハロゲン、メトキシ、ビニルまた
は次式の置換メチル基を表わし。
は次式の置換メチル基を表わし。
−CH−R夕1
(式中Rs lはメトキシ、アセトキシまたはカルバモ
イルオキシを表わす。) R′は水素またはカルボキシ保護基を表わす。
イルオキシを表わす。) R′は水素またはカルボキシ保護基を表わす。
(以下余白)
本発明は他方、下記のような式(+)の化合物およびそ
の製薬に許容される塩を製造する方法を提供する。すな
わち、 (5)式(II)の化合物を (式中R′およびR′は前記と同意義)式(III)の
アシル化剤まtこはその活性誘導体でアシル、N R″−C−C−OH 11 0 (In) (式中R2,R″、AおよびBは前記と同意義)化し、
所望により存在するアミノまたはカルホキ(B) R’
がカルボキシ保護基である式(1)の保護された酸を脱
離してR4が水素である式(1)の化合物を得る。
の製薬に許容される塩を製造する方法を提供する。すな
わち、 (5)式(II)の化合物を (式中R′およびR′は前記と同意義)式(III)の
アシル化剤まtこはその活性誘導体でアシル、N R″−C−C−OH 11 0 (In) (式中R2,R″、AおよびBは前記と同意義)化し、
所望により存在するアミノまたはカルホキ(B) R’
がカルボキシ保護基である式(1)の保護された酸を脱
離してR4が水素である式(1)の化合物を得る。
(C)式(1)の化合物からアミノ保護基R2を除去し
てR2が水素である式(1)の化合物を得る。
てR2が水素である式(1)の化合物を得る。
(D) R2とR3が結合して次式の基である化合物を
所望(式中MおよびLは前記と同意義) する場合は B2とR3が共に水素である化合物(1)
を次式のケトンと反応させる。
所望(式中MおよびLは前記と同意義) する場合は B2とR3が共に水素である化合物(1)
を次式のケトンと反応させる。
1Vi−C(0)−L
(式中MおよびLは前記と同意義)
(E)AとBが結合して二重結合を形成し、R2がヒド
ロキシまたはメトキシである式(1)の化合物を還元し
てA、BおよびR2が水素である式(1)の化合物を得
る。
ロキシまたはメトキシである式(1)の化合物を還元し
てA、BおよびR2が水素である式(1)の化合物を得
る。
促)所望により1式(1)の化合物を塩にする。または
(G)所望により2式(I)の化合物の塩を遊離アミン
または遊離酸にする。
(G)所望により2式(I)の化合物の塩を遊離アミン
または遊離酸にする。
上式において、「ハロゲン」はフルオロ、クロロまたは
ブロムを包含し、「C2〜C,アルキル」はメチル、エ
チル、プロピルおよびイソプロピルを包含し、「07〜
C#フルコキシ」はメトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよ
びも一ブトキシを包含する。
ブロムを包含し、「C2〜C,アルキル」はメチル、エ
チル、プロピルおよびイソプロピルを包含し、「07〜
C#フルコキシ」はメトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよ
びも一ブトキシを包含する。
式(1)の化合物は不斉炭素を有しておl) 、 D、
L−混合物またはD−またはL−異性体単独として存在
する。この化合物は内部塩の形または次式で表わされる
ような2価塩として存在しうる。
L−混合物またはD−またはL−異性体単独として存在
する。この化合物は内部塩の形または次式で表わされる
ような2価塩として存在しうる。
(式中R″およびR5は前記と同意義。)<(1)で示
されるように9本発明の化合物はグリシル側鎖における
結合の性質に特徴がある。グリシル残基−CH(NH2
)CO−はチェニルまたはジヒドロチェニル環の炭素で
なくてベンゾチェニル基のフェニル環の炭素に結合して
いる。
されるように9本発明の化合物はグリシル側鎖における
結合の性質に特徴がある。グリシル残基−CH(NH2
)CO−はチェニルまたはジヒドロチェニル環の炭素で
なくてベンゾチェニル基のフェニル環の炭素に結合して
いる。
式(1)の化合物の製薬上許容される塩は側鎖アミノ基
(R2は水素)の酸付加塩9例えば、塩酸塩・臭化水素
塩など、およびR′が水素の場合にカルボキシ基と形成
するアルカル金属塩やアルカリ土類金属塩1例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム塩などを包含する。同
様に、アンモニウムおよび置換アンモニウム塩も形成可
能で2例えば。
(R2は水素)の酸付加塩9例えば、塩酸塩・臭化水素
塩など、およびR′が水素の場合にカルボキシ基と形成
するアルカル金属塩やアルカリ土類金属塩1例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム塩などを包含する。同
様に、アンモニウムおよび置換アンモニウム塩も形成可
能で2例えば。
ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム。
λ−ヒドロキシエチルアンモニウム、ジー(2−ヒドロ
キシエチル)アンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジシクロヘキシルアンモニウム。
キシエチル)アンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジシクロヘキシルアンモニウム。
メチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ジプロピ
ルアンモニウムおよびアンモニアと一級または二級有機
アミンとで形成する同様なアンモニウム塩が挙げられる
。プロカインやアビエチルアミ:/ (abiet、h
ylamine )と形成される塩などのような他のア
ミン塩もまた使用できる。「製薬上許容される塩」とは
、温血動物の化学療法上有用な塩類である。
ルアンモニウムおよびアンモニアと一級または二級有機
アミンとで形成する同様なアンモニウム塩が挙げられる
。プロカインやアビエチルアミ:/ (abiet、h
ylamine )と形成される塩などのような他のア
ミン塩もまた使用できる。「製薬上許容される塩」とは
、温血動物の化学療法上有用な塩類である。
R”がベンゾチェニルである式(1)で表わされる本発
明の化合物の例は以下のようである。
明の化合物の例は以下のようである。
7β−[2−アミツース−(ペンゾチェンーグーイル)
アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−グーカ
ルボン酸。
アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−グーカ
ルボン酸。
7B−[,2−アミノ−ノー(ペンゾチェンーターイル
)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−グー
カルボン酸。
)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−グー
カルボン酸。
7B−[2−アミノ−λ−(ペンゾチェンー弘−イル)
アセチルアミノコ−3−クロロ−3−セフェム−グーカ
ルボン酸。
アセチルアミノコ−3−クロロ−3−セフェム−グーカ
ルボン酸。
7β−[2−アミツース−(ペンブチエン−6−イル)
アセチルアミノコ−3−メトキシ−3−セフェム−t−
カルボン酸。
アセチルアミノコ−3−メトキシ−3−セフェム−t−
カルボン酸。
7β−[2−アミノ−2−(ペンゾチェンーターイル)
アセチルアミノコ−3−メトキシメチル−3−セフェム
−グーカルボン酸。
アセチルアミノコ−3−メトキシメチル−3−セフェム
−グーカルボン酸。
7B−[2−アミノ−2−(ペンゾチェン−7一イル)
アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−弘−カ
ルボン酸。
アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−弘−カ
ルボン酸。
7β−[,2−アミノ−2〜(ペンゾチェンーグーイル
)アセチルアミノコー1−アセ1〜キシメチル−3−セ
フェム−り−カルボン酸。
)アセチルアミノコー1−アセ1〜キシメチル−3−セ
フェム−り−カルボン酸。
7β−[、、/、−アミノ−ノー(7−ヒトロキシベン
ゾチエンーグーイル)アセチルアミノコ−3−メチル−
3−セフェム−グルカルボン酸。
ゾチエンーグーイル)アセチルアミノコ−3−メチル−
3−セフェム−グルカルボン酸。
7β−[2−アミノ−2−(乙−ヒドロキシベンゾチェ
ンーグーイル)アセチルアミノ] −3−メチル−3−
セフェム−弘〜カルボン酸。
ンーグーイル)アセチルアミノ] −3−メチル−3−
セフェム−弘〜カルボン酸。
7β−[2−アミノ−λ−(7〜ヒドロキシベンゾチェ
ン−7−イル)アセチルアミノコ−1−クロロ−3−セ
フェム−グーカルボン酸。
ン−7−イル)アセチルアミノコ−1−クロロ−3−セ
フェム−グーカルボン酸。
7β−[,2−アミノ−2−(5−クロロペンゾチェン
ーグーイル)アセチルアミノコ−3−メトキシ−3−セ
フェム−グーカルボン酸。
ーグーイル)アセチルアミノコ−3−メトキシ−3−セ
フェム−グーカルボン酸。
7β−[2−アミノ−λ−(乙−メチルベン゛ブチエン
−7−イル)アセチルアミノコ−3−ブロモ−3−セフ
ェム−グーカルボン酸。
−7−イル)アセチルアミノコ−3−ブロモ−3−セフ
ェム−グーカルボン酸。
7β−[2−アミノ−λ−(7−メドキシベンゾチエン
ーグーイル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフ
ェム−グーカルボン酸。
ーグーイル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフ
ェム−グーカルボン酸。
7β−[2−アミツース−(7−メドキシベンゾチエン
ーグーイル)アセチルアミノコ−3−アセトキシメチル
−3−セフェム−グーカルボン酸。
ーグーイル)アセチルアミノコ−3−アセトキシメチル
−3−セフェム−グーカルボン酸。
7β−[2−アミノ−λ=(ベン゛ブチエンー乙−イル
)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフエムーグー
カルボン酸。
)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフエムーグー
カルボン酸。
7β−[2−アミノ−2−(ペンゾチェンーグーイル)
アセチルアミノコ−3−セフェム−g−カルボン酸。
アセチルアミノコ−3−セフェム−g−カルボン酸。
7β−[2−アミノ−2−(2−アミノベンゾチェンー
グーイル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェ
ム−グーカルボン酸。
グーイル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェ
ム−グーカルボン酸。
7β−[2−アミノ−2−(,2−アセチルアミノベン
ゾチェン−7−イル)アセチルアミノコ−3−メトキシ
−3−セフェム−グーカルボン酸。
ゾチェン−7−イル)アセチルアミノコ−3−メトキシ
−3−セフェム−グーカルボン酸。
7β−[2−アミノ−2−(3−メチルスルホニルアミ
ノベンゾチェン−5−イル)アセチルアミノコ−3−メ
チル−3−セフェム−弘−カルボン酸および 7β−[2−アミノ−ニー(ペンゾチェンーグーイル)
アセチルアミノコ−3−カルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−グーカルボン酸、マたはその製薬上許容さ
れる塩。
ノベンゾチェン−5−イル)アセチルアミノコ−3−メ
チル−3−セフェム−弘−カルボン酸および 7β−[2−アミノ−ニー(ペンゾチェンーグーイル)
アセチルアミノコ−3−カルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−グーカルボン酸、マたはその製薬上許容さ
れる塩。
式(1)のR″がジヒドロベンゾチェニルである本孔明
により提供されるジヒドロベンゾチェニルセファロスポ
リン類の例は次式によって示される。
により提供されるジヒドロベンゾチェニルセファロスポ
リン類の例は次式によって示される。
B7 B′ 異性体水素
メチル グーイル水素 メ
チル 6−イルメチル 水素
グーイル水素 クロロ
グーイル水素 メトキシ j
−イルクロロ アセトキシメチル グーイルメ
トキシ カルバモイルオキシメチル S−イルクロロ
メチル グーイルブロモ メチ
ル 7−イル水素 メトキシメチ
ル j−イル式(1)の化合物の好ましい群は
R″がベンゾチェニル、RおよびR′が水素、R3がメ
チル、メトキシまたはクロロである化合物である。他の
好ましい群はRが水素、メチルまたはクロロ B/が水
素。
メチル グーイル水素 メ
チル 6−イルメチル 水素
グーイル水素 クロロ
グーイル水素 メトキシ j
−イルクロロ アセトキシメチル グーイルメ
トキシ カルバモイルオキシメチル S−イルクロロ
メチル グーイルブロモ メチ
ル 7−イル水素 メトキシメチ
ル j−イル式(1)の化合物の好ましい群は
R″がベンゾチェニル、RおよびR′が水素、R3がメ
チル、メトキシまたはクロロである化合物である。他の
好ましい群はRが水素、メチルまたはクロロ B/が水
素。
ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシである化合物であ
る。
る。
本発明に係る化合物は種々の方法で製造できる。
一方法は式(It)で表わされる7−アミノ化合物(式
中妃は前記と同意義を表わし B′はカルボキシ保護基
を表わす。) を式(旧で表わされるアミン保護ベンゾチェニルグリシ
ルもしくはジヒドロベンゾチェニルグリシル化合物また
はその活性誘導体 NBR’ (式中A、B、R2およびR″は前記と同意義を表わす
。) でN−アシル化することによりなる。これらの反応にお
いてR2は後に定義するように9通常アミノ保護基を示
す。
中妃は前記と同意義を表わし B′はカルボキシ保護基
を表わす。) を式(旧で表わされるアミン保護ベンゾチェニルグリシ
ルもしくはジヒドロベンゾチェニルグリシル化合物また
はその活性誘導体 NBR’ (式中A、B、R2およびR″は前記と同意義を表わす
。) でN−アシル化することによりなる。これらの反応にお
いてR2は後に定義するように9通常アミノ保護基を示
す。
アミノ保護されかつエステル化された次式で示されるア
シル化生成物は。
シル化生成物は。
(式中、 B 、 R2,R″、 R’およびR′は前
記と同意義。)脱保護され、または脱エステルされて対
応する式(1)の化合物を製造する。
記と同意義。)脱保護され、または脱エステルされて対
応する式(1)の化合物を製造する。
カルボキシ保護基R′の例はセファロスポリン類に用い
られる通常の保護基であって7例えば、 1−ブチル2
.2−ヨードエチル、メトキシメチル、アリル、 2,
2.2−1−リハロエチル、ベンジルお−よび1〕−メ
トキシベンジル、 l)−二トロベンジル、P−メチル
ベンジルなどのような置換ベンジル、さらにジフェニル
メチル、トリアルキルシリルのようなトリアルキルシリ
ルおよび同様な保護基類である。他の有用なカルボキシ
保護基は当業者により認識しうる。このような保護基の
詳細は[ProLcctivc、Crroups
in Organic Chemistry l
(J、F。
られる通常の保護基であって7例えば、 1−ブチル2
.2−ヨードエチル、メトキシメチル、アリル、 2,
2.2−1−リハロエチル、ベンジルお−よび1〕−メ
トキシベンジル、 l)−二トロベンジル、P−メチル
ベンジルなどのような置換ベンジル、さらにジフェニル
メチル、トリアルキルシリルのようなトリアルキルシリ
ルおよび同様な保護基類である。他の有用なカルボキシ
保護基は当業者により認識しうる。このような保護基の
詳細は[ProLcctivc、Crroups
in Organic Chemistry l
(J、F。
McOrnic 編、 Plcnum Press
、 New York 、 N、 Y。
、 New York 、 N、 Y。
(/973))および「Protective Gro
ups in OrganicSynもhcsis
J (Grcene編、 Jo+1n Wiley a
nd 5ons 。
ups in OrganicSynもhcsis
J (Grcene編、 Jo+1n Wiley a
nd 5ons 。
y、Y、(/91/) )に記載されている。「活性
誘導体」という語はアシル化剤のカルボキシ部分に一級
アミノ基と反応する活性を与えて核のアシル側鎖と結合
するアミド基を形成する誘導体を意味する。適当な活性
誘導体、その製造方法および一級アミンのアシル化剤と
しての使用は本分野の当業者により認識しうる。好まし
い活性誘導体は、(a)酸ハライド(例、酸クロライド
または酸ブロマイド) 、 (+3)酸無水物、(C)
カルボキサシト、または(d)活性エステルである。カ
ルボキシ基を活性化する他の方法はカルボン酸とカルボ
ジイミド(例、N。
誘導体」という語はアシル化剤のカルボキシ部分に一級
アミノ基と反応する活性を与えて核のアシル側鎖と結合
するアミド基を形成する誘導体を意味する。適当な活性
誘導体、その製造方法および一級アミンのアシル化剤と
しての使用は本分野の当業者により認識しうる。好まし
い活性誘導体は、(a)酸ハライド(例、酸クロライド
または酸ブロマイド) 、 (+3)酸無水物、(C)
カルボキサシト、または(d)活性エステルである。カ
ルボキシ基を活性化する他の方法はカルボン酸とカルボ
ジイミド(例、N。
N−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはN、N’−
ジイソプロピルカルボジイミド)とを反応させ。
ジイソプロピルカルボジイミド)とを反応させ。
その反応混液中で式(II)の核と反応させ得る活性中
間体を得る方法を含む。この反応については後により詳
細に記載する。
間体を得る方法を含む。この反応については後により詳
細に記載する。
活性エステルの例はN−ヒドロキシ異項扉類。
例えば、ヒドロキシベンゾチアゾール、ヒドロキシトリ
アゾール、N−ヒドロキシサクシイミドなどで形成され
るエステルである。N−アシル化に有用なベンゾチェニ
ルグリシンの無水物はクロロ蟻酸類1例えば、クロロ蟻
酸メチル、クロロ蟻酸エチルまたはクロロ蟻酸イソブチ
ルと形成する無水物である。
アゾール、N−ヒドロキシサクシイミドなどで形成され
るエステルである。N−アシル化に有用なベンゾチェニ
ルグリシンの無水物はクロロ蟻酸類1例えば、クロロ蟻
酸メチル、クロロ蟻酸エチルまたはクロロ蟻酸イソブチ
ルと形成する無水物である。
アシル化の間、ベンゾチェニルグリシンまたはそのジヒ
ドロ誘導体のアミノ基は7−アミノ化合物と競合してア
シル化することを防ぐために望ましくは保護しておく。
ドロ誘導体のアミノ基は7−アミノ化合物と競合してア
シル化することを防ぐために望ましくは保護しておく。
有用なアミノ保護基は、β−ラクタム抗生物質分野でア
ミノ基の一時的保護に一般に用いられるものである。使
用される保護試薬の例は9例えば、アミンとエナミンを
つくるアセト酢酸メチルやアセト酢酸エチルのような活
性メチレン化合物4例えば07〜C,/アルコキシカル
ボニルクロライド(例、エトキシカルボニルクロライド
、t・−ブトキヱカルボニルクロライド)のようなアル
コキシカルボニルハライド、置換アルコキシカルボニル
ハライドやアルケニルオキシカルボニルハライド、トリ
クロロエトキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシ
カルボニルクロライド、 11−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロライドやアリルオキシカルボニルクロラ
イド、アダマンチルオキシカルボニルクロライドのよう
なビシクロカルホニルクロライドおよびシクロペンチル
オキシカルボニルクロライドやシクロへキシルカルボニ
ルクロライドのような環状脂肪族カルホニルクロライド
などである。他のアミン保護基は当分野の当業者により
認識されうる。このようなアミン保護基は前記の「Pr
otcctivc Groups inOrgani
c Chcm isもryjおよび[Prot、eel
、ivc Groups inOrganic 5
yntheSis Jに記載されている。当分野の当業
者は1式(L>のRがアミノ基の場合、アシル化の間の
このアミノ基の不本意なN−アシル化ヲ防ぐためにこの
アミノ基も好ましくは保護(]ておくべきことを認識し
うる。上記アミノ保護基のいかなるものも、Rがアミノ
基の化合物の一時的保護のために使用できる。
ミノ基の一時的保護に一般に用いられるものである。使
用される保護試薬の例は9例えば、アミンとエナミンを
つくるアセト酢酸メチルやアセト酢酸エチルのような活
性メチレン化合物4例えば07〜C,/アルコキシカル
ボニルクロライド(例、エトキシカルボニルクロライド
、t・−ブトキヱカルボニルクロライド)のようなアル
コキシカルボニルハライド、置換アルコキシカルボニル
ハライドやアルケニルオキシカルボニルハライド、トリ
クロロエトキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシ
カルボニルクロライド、 11−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロライドやアリルオキシカルボニルクロラ
イド、アダマンチルオキシカルボニルクロライドのよう
なビシクロカルホニルクロライドおよびシクロペンチル
オキシカルボニルクロライドやシクロへキシルカルボニ
ルクロライドのような環状脂肪族カルホニルクロライド
などである。他のアミン保護基は当分野の当業者により
認識されうる。このようなアミン保護基は前記の「Pr
otcctivc Groups inOrgani
c Chcm isもryjおよび[Prot、eel
、ivc Groups inOrganic 5
yntheSis Jに記載されている。当分野の当業
者は1式(L>のRがアミノ基の場合、アシル化の間の
このアミノ基の不本意なN−アシル化ヲ防ぐためにこの
アミノ基も好ましくは保護(]ておくべきことを認識し
うる。上記アミノ保護基のいかなるものも、Rがアミノ
基の化合物の一時的保護のために使用できる。
アシル化は例えば塩酸塩のような塩の形で、保護された
アミノ基に実施できる。例えば、ベンゾチェニルグリシ
ルクロライド塩酸塩は9例えばトリメチルシリルエステ
ルのようなシリルエステルとして保証された7−アミノ
化合物をアシル化するために用いられる。アシル化が完
了したのち。
アミノ基に実施できる。例えば、ベンゾチェニルグリシ
ルクロライド塩酸塩は9例えばトリメチルシリルエステ
ルのようなシリルエステルとして保証された7−アミノ
化合物をアシル化するために用いられる。アシル化が完
了したのち。
シリルエステルを加水分解し、生成物を等電点て遊離ア
ミン、遊離酸として得る。このアシル化は下記の反応図
で例示される。ここでは7− ADCAトリメチルシリ
ルエステルが氾−アミノ−2−(ペンゾチェンーグーイ
ル)アセチルクロライド塩酸塩でアシル化される。
ミン、遊離酸として得る。このアシル化は下記の反応図
で例示される。ここでは7− ADCAトリメチルシリ
ルエステルが氾−アミノ−2−(ペンゾチェンーグーイ
ル)アセチルクロライド塩酸塩でアシル化される。
アミノ保護ベンゾチェニルグリシンまたはそのジヒドロ
誘導体が遊離酸として、脱水/結合試薬で酸とアミンを
結合させることにより7−アミノ化合物をアシル化する
ために用いることができる。
誘導体が遊離酸として、脱水/結合試薬で酸とアミンを
結合させることにより7−アミノ化合物をアシル化する
ために用いることができる。
使用しうる脱水/結合試薬は例えば、ジシクロへキシル
カルボジイミドやジブチルカルボジイミドのようなカル
ボジイミド類および通常用いられる結合剤EgDQ (
/−エトキシカルベニルーノーエトキシ−×2−ジヒド
ロキノリン)である。例えば、、2−1;−ブチルオキ
シカルバミド−ス−(ペンゾチェンーj−イル)酢酸を
無水不活性有機溶媒例えばアセトニトリル中で過剰のE
EDQ存在下7−アミノ−3−クロロ−3−セフェム−
グーカルボン酸■)−二トロベンジルと反応させて、7
β−[(,2−(t−7”チルオキシカルボニルアミノ
)−2−(ペンブチエン−5−イル)アセデルアミノコ
−3−クロロ−3−セフェム−グーカルボン酸P−ニト
ロベンジルを得る。生成物をついで亜鉛と酢酸で還元し
てp−ニトロベンジルエステル基ヲ除去し、アミノ保護
基をトリフルオロ酢酸で処理して除くことができる。
カルボジイミドやジブチルカルボジイミドのようなカル
ボジイミド類および通常用いられる結合剤EgDQ (
/−エトキシカルベニルーノーエトキシ−×2−ジヒド
ロキノリン)である。例えば、、2−1;−ブチルオキ
シカルバミド−ス−(ペンゾチェンーj−イル)酢酸を
無水不活性有機溶媒例えばアセトニトリル中で過剰のE
EDQ存在下7−アミノ−3−クロロ−3−セフェム−
グーカルボン酸■)−二トロベンジルと反応させて、7
β−[(,2−(t−7”チルオキシカルボニルアミノ
)−2−(ペンブチエン−5−イル)アセデルアミノコ
−3−クロロ−3−セフェム−グーカルボン酸P−ニト
ロベンジルを得る。生成物をついで亜鉛と酢酸で還元し
てp−ニトロベンジルエステル基ヲ除去し、アミノ保護
基をトリフルオロ酢酸で処理して除くことができる。
アシル化で用いられる式(II)の7−アミノ化合物は
公知であり1周知方法で製造できる。7−ADCA (
R’=メチル)はStedman 、 J、 Me(J
、 CI+cm、。
公知であり1周知方法で製造できる。7−ADCA (
R’=メチル)はStedman 、 J、 Me(J
、 CI+cm、。
7 、//7(/9乙q) およびChauvcLt
cら 、 J、 Org。
cら 、 J、 Org。
ChCm、 3乙、/、255’(/97/)に記載さ
れている。
れている。
3−ハロ化合物および3−メトキシ化合物(R5−ハロ
またはメトキシ)はChauvcLtc 、米国特許明
細書第久0乙久評35号および第3.9 / Z3−7
7号に各々記載特許第3,9ハリf’1号に記載されて
いる。
またはメトキシ)はChauvcLtc 、米国特許明
細書第久0乙久評35号および第3.9 / Z3−7
7号に各々記載特許第3,9ハリf’1号に記載されて
いる。
R′がメチルの式(1)の化合物は7−アミノ−3−エ
キソメチレンセファム−j−カルボン酸エステル類(米
国特許第3,932373号)のN−アシル化とそれに
続く3−エキソメチレンセファムの3−セフェム(エキ
ソからエンド)への異性化により製造できる。3−エキ
ソメチレンセファム化合物のN−アシル化は前記のN−
アシル化法のどの方法でも行いうる。例えば、2−(t
−ブチルオキシカルボニルアミノ)−2−(ペンゾチェ
ン=乙−イル)酢酸はトリエチルアミンの存在下クロロ
蟻酸メチルと酸無水物を形成し、ついでこの無水物を7
−アミノ−3−エキソメチレンセフェム−グーカルボン
酸P−ニトロベンジルと下記のように反応させる。
キソメチレンセファム−j−カルボン酸エステル類(米
国特許第3,932373号)のN−アシル化とそれに
続く3−エキソメチレンセファムの3−セフェム(エキ
ソからエンド)への異性化により製造できる。3−エキ
ソメチレンセファム化合物のN−アシル化は前記のN−
アシル化法のどの方法でも行いうる。例えば、2−(t
−ブチルオキシカルボニルアミノ)−2−(ペンゾチェ
ン=乙−イル)酢酸はトリエチルアミンの存在下クロロ
蟻酸メチルと酸無水物を形成し、ついでこの無水物を7
−アミノ−3−エキソメチレンセフェム−グーカルボン
酸P−ニトロベンジルと下記のように反応させる。
(以下余白)
(式中BOcはも−ブチルオキシカルボニル、 pNB
はp−ニトロベンジルを各々表わす。)生成物は高度に
極性な非プロトン性溶媒1例えばジメチルアセタミド、
とトリエチルアミンのようす三級アミンの混合物で処理
し、3−メキソニ重結合の異性化を経て対応する3−メ
チル−3−セフェムエステルを得る。PNBエステルは
亜鉛と酢酸による還元で除去し、 BOC基は1〜リフ
ルオロ酢酸で除く。
はp−ニトロベンジルを各々表わす。)生成物は高度に
極性な非プロトン性溶媒1例えばジメチルアセタミド、
とトリエチルアミンのようす三級アミンの混合物で処理
し、3−メキソニ重結合の異性化を経て対応する3−メ
チル−3−セフェムエステルを得る。PNBエステルは
亜鉛と酢酸による還元で除去し、 BOC基は1〜リフ
ルオロ酢酸で除く。
R′がハロまたはメトキシの式(1)の化合物は他の方
法によっても製造しうる。この別法は次式の7−アミノ
−3−ヒドロキシ−3−セフェム−グーカルボン酸エス
テルを用いる。
法によっても製造しうる。この別法は次式の7−アミノ
−3−ヒドロキシ−3−セフェム−グーカルボン酸エス
テルを用いる。
(式中R6は前記と同意義。)
3−ヒドロキシエステル化合物のアミノ保護ベンゾチェ
ニルグリシンまたはそのジヒドロ誘導体によるアシル化
は水の存在下に実施し、無水条件下で生じる競合的な3
−ヒドロキシのアシ2し化(米国特許第3,9/7,3
;17号)を防ぐ。アシル化に続いて、3−ヒドロキシ
基はジアゾメタンで3−メトキシ基に変えるか、米国特
許第11−.07.久3’l−3号に記載のように3−
ハロ化合物にする。メチル化またはハロゲン化ののち、
エステル基およびアミノ保護基を除去して、所望の3−
ハロまたは3−メトキシ化合物とする。
ニルグリシンまたはそのジヒドロ誘導体によるアシル化
は水の存在下に実施し、無水条件下で生じる競合的な3
−ヒドロキシのアシ2し化(米国特許第3,9/7,3
;17号)を防ぐ。アシル化に続いて、3−ヒドロキシ
基はジアゾメタンで3−メトキシ基に変えるか、米国特
許第11−.07.久3’l−3号に記載のように3−
ハロ化合物にする。メチル化またはハロゲン化ののち、
エステル基およびアミノ保護基を除去して、所望の3−
ハロまたは3−メトキシ化合物とする。
R′がメチル、メトキシまたはクロロの式(1)の化合
物を製造するもうひとつの方法は7−アミノセファロス
ポラン酸エステルを所望のベンゾチェニルグリシンまた
はジヒドロベンゾチェニルグリシン誘導体でアシル化し
、生成物をC2〜C,フルキルメルカプタンのようなチ
オールまたはチオウレアと反応させて3−アセトキシ基
の求核置換により各々3−アルキルチオまたはイソチオ
ウロニウム誘導体を得る。このチオ誘導体をラネーニッ
ケルと水素またはジメチルホルムアミド(DMF)中の
亜鉛と蟻酸で還元的置換に付し、3−エキソメチレンセ
ファム化合物を得る。後者は異性化して上記の3−メチ
ル−3−セフェムにする。3−エキソメチレンセフェム
を冷却下オゾンと反応させて3−ヒドロキシ−3−セフ
ェムとすることができ、この化合物は前記のように3−
ハロまたは3−メトキシ化合物に変換できる。3−アセ
トキシメチル化合物から3−エキソメチレンセフェムへ
の変換はCha、uvct teが米国特許第3,93
2.393号に記載している方法で実施する。
物を製造するもうひとつの方法は7−アミノセファロス
ポラン酸エステルを所望のベンゾチェニルグリシンまた
はジヒドロベンゾチェニルグリシン誘導体でアシル化し
、生成物をC2〜C,フルキルメルカプタンのようなチ
オールまたはチオウレアと反応させて3−アセトキシ基
の求核置換により各々3−アルキルチオまたはイソチオ
ウロニウム誘導体を得る。このチオ誘導体をラネーニッ
ケルと水素またはジメチルホルムアミド(DMF)中の
亜鉛と蟻酸で還元的置換に付し、3−エキソメチレンセ
ファム化合物を得る。後者は異性化して上記の3−メチ
ル−3−セフェムにする。3−エキソメチレンセフェム
を冷却下オゾンと反応させて3−ヒドロキシ−3−セフ
ェムとすることができ、この化合物は前記のように3−
ハロまたは3−メトキシ化合物に変換できる。3−アセ
トキシメチル化合物から3−エキソメチレンセフェムへ
の変換はCha、uvct teが米国特許第3,93
2.393号に記載している方法で実施する。
式(I)の化合物はさらに一般の製造方法によつても製
造することができる。本方法によれば1次式の2−(ベ
ンゾチェニル)−2=オキシイミノ(またはアルコキシ
イミノ)酢酸(AおよびBは二重結合を形成)またはジ
ヒドロ誘導体\ 2 (式中R2およびR″は前記と同意義。)またはその活
性誘導体を7−アミノ化合物のN −アシル化に用いて
。
造することができる。本方法によれば1次式の2−(ベ
ンゾチェニル)−2=オキシイミノ(またはアルコキシ
イミノ)酢酸(AおよびBは二重結合を形成)またはジ
ヒドロ誘導体\ 2 (式中R2およびR″は前記と同意義。)またはその活
性誘導体を7−アミノ化合物のN −アシル化に用いて
。
(式中R5およびR′は前記と同意義。)式(IV)の
7β−[2−(ベンゾチェニルまたはジヒドロベンゾチ
ェニル)−コーオキシイミノ(またはアルコキシイミノ
)アセチルアミノ] −3Hまりli (3−置換3−
3−セフェム−グーカルボン酸エステルを得る。
7β−[2−(ベンゾチェニルまたはジヒドロベンゾチ
ェニル)−コーオキシイミノ(またはアルコキシイミノ
)アセチルアミノ] −3Hまりli (3−置換3−
3−セフェム−グーカルボン酸エステルを得る。
(式中R”l R’%よびR′は前記と同意義、R2は
水素またはC2〜C,フルキルを表わす。)アシル化は
、7−アミン化合物のアミン保護ベンゾチェニルグリシ
ンによるアシル化において上記した方法により実施する
。オキシイミノ基をついで還元してアミノ基とし、エス
テル基は除去して対応する式(1)の化合物とする。還
元は化学的または接触還元で行いうる。化学的還元が好
ましく1例えば亜鉛と蟻酸、酢酸のような酸で行う。
水素またはC2〜C,フルキルを表わす。)アシル化は
、7−アミン化合物のアミン保護ベンゾチェニルグリシ
ンによるアシル化において上記した方法により実施する
。オキシイミノ基をついで還元してアミノ基とし、エス
テル基は除去して対応する式(1)の化合物とする。還
元は化学的または接触還元で行いうる。化学的還元が好
ましく1例えば亜鉛と蟻酸、酢酸のような酸で行う。
本発明は他方において1式(IV)のオキシイミノエス
テル類、このエステルの脱エステルにより得られる遊離
酸およびその誘導体をも提供する。提供されるオキシイ
ミノ化合物は式(■)で示される。
テル類、このエステルの脱エステルにより得られる遊離
酸およびその誘導体をも提供する。提供されるオキシイ
ミノ化合物は式(■)で示される。
この式に含まれる化合物は、R″ R5およびR′が式
(1)で定義されたものと同意義であり B2”はヒド
ロキシ、C2〜C,フルコキシまたは次式のカルボキシ
置換アルコキシもしくはカルボキシ置換シクロアルコキ
シ基である (式中R′は前記と同意義、Cおよびdは独立して水素
もしくはC,−C,アルキルまたはCとdが結合シテい
る炭素と一緒になってC3〜C,シクロアルキルを形成
、nはθ〜3) 化合物またはその製薬上許容される塩である。
(1)で定義されたものと同意義であり B2”はヒド
ロキシ、C2〜C,フルコキシまたは次式のカルボキシ
置換アルコキシもしくはカルボキシ置換シクロアルコキ
シ基である (式中R′は前記と同意義、Cおよびdは独立して水素
もしくはC,−C,アルキルまたはCとdが結合シテい
る炭素と一緒になってC3〜C,シクロアルキルを形成
、nはθ〜3) 化合物またはその製薬上許容される塩である。
R動5水素またはC2〜C@フルコキシでありR′がカ
ルボキシ保護基である式(V)のオキシイミノ化合物は
式(1)の化合物の製造において重要な中間体である。
ルボキシ保護基である式(V)のオキシイミノ化合物は
式(1)の化合物の製造において重要な中間体である。
が解木木X木は製薬ニス宍XれX災χバ3、R’が水素
または製薬上許容される塩である化合物は抗菌活性を有
し2人および動物に有害な微生物の発育抑制に有用であ
る。後者の化合物は。
または製薬上許容される塩である化合物は抗菌活性を有
し2人および動物に有害な微生物の発育抑制に有用であ
る。後者の化合物は。
式(1)の化合物よりも広範囲の微生物に対して阻止作
用を有している。式(V)のオキシイミノ遊離酸または
その塩は、ブドウ球菌、連鎖球菌、サルモネア、プロテ
ウス、大腸菌およびクレブシェラなどのグラム陰性およ
びグラム陽性菌に対して活性を有している。
用を有している。式(V)のオキシイミノ遊離酸または
その塩は、ブドウ球菌、連鎖球菌、サルモネア、プロテ
ウス、大腸菌およびクレブシェラなどのグラム陰性およ
びグラム陽性菌に対して活性を有している。
R2°がカルボキシ置換アルコキシまたはシクロアルコ
キシ基である式(■)の化合物はR2′がヒドロキシで
ある化合物から製造する。遊離ヒドロキシイミノを次式
のカルボキシ置換アルキルハライドでアルキル化する。
キシ基である式(■)の化合物はR2′がヒドロキシで
ある化合物から製造する。遊離ヒドロキシイミノを次式
のカルボキシ置換アルキルハライドでアルキル化する。
■
(式中Xはクロロまたはブロモ R′は前記と同意義の
カルボキシ保護基、c、dおよびnは前記と同意義。) このアルキル化はジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの不
活性有機溶媒中で塩基(例、水素ナトリウム)の存在下
に無水条件下で行う。カルボキシ置換アルコキシ基の例
はカルボキシメトキシ。
カルボキシ保護基、c、dおよびnは前記と同意義。) このアルキル化はジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの不
活性有機溶媒中で塩基(例、水素ナトリウム)の存在下
に無水条件下で行う。カルボキシ置換アルコキシ基の例
はカルボキシメトキシ。
氾−カルホキシエ1−キシ、2−カルホキシー2−プロ
ポキシ、3−カルホキジプロポキシ、3−カルボキシ−
3−ブトギシおよびノー(カルホキジメチル)−ノープ
ロポキシである。好ましくは。
ポキシ、3−カルホキジプロポキシ、3−カルボキシ−
3−ブトギシおよびノー(カルホキジメチル)−ノープ
ロポキシである。好ましくは。
側鎖ベンゾチェニル−a−オキシイミノ酢酸の遊離オキ
シムをカルホキシ置換アルキルハライドでアルキル化し
、得られた誘導体を前出のアシル化方法の1つで所望の
7−アミノ化合物をアシル化するために用いる。カルボ
キシ置換シクロアルコキシ基の例は/−カルボキシ−/
−シクロブチロキシ、/−カルボキシメチル−/−シク
ロブチロキシ、/−カルボキシ−/−シクロベンチロキ
シおよび/−カルボキシ−/−シクロへキシロキシであ
る。
シムをカルホキシ置換アルキルハライドでアルキル化し
、得られた誘導体を前出のアシル化方法の1つで所望の
7−アミノ化合物をアシル化するために用いる。カルボ
キシ置換シクロアルコキシ基の例は/−カルボキシ−/
−シクロブチロキシ、/−カルボキシメチル−/−シク
ロブチロキシ、/−カルボキシ−/−シクロベンチロキ
シおよび/−カルボキシ−/−シクロへキシロキシであ
る。
本発明の好ましい化合物は式(V)においてRおよびR
′は水素、R2′ はメトキシまたは2−カルホキシー
ス−プロピルオキシ B、tはメチル、クロロまたはメ
トキシ、およびオキシイミノ基はsyn配位である。他
の好ましい化合物はRがメチル B/は水素、ヒドロキ
シまたはクロロである。好ましい化合物の一例は7β−
[,2−(ペンゾチェンーグーイル)−,2−1y11
− メトキシイミノアセチルアミノ]−3−メチル−3
−セフェム−グーカルボン酸である。7−アミノ化合物
のアシル化に用いるジヒドロベンゾチェニルグリシンお
よびベンゾチェニルクリシン誘導体は次式のベンゾチェ
ニルグリオキシル酸がら得られる。
′は水素、R2′ はメトキシまたは2−カルホキシー
ス−プロピルオキシ B、tはメチル、クロロまたはメ
トキシ、およびオキシイミノ基はsyn配位である。他
の好ましい化合物はRがメチル B/は水素、ヒドロキ
シまたはクロロである。好ましい化合物の一例は7β−
[,2−(ペンゾチェンーグーイル)−,2−1y11
− メトキシイミノアセチルアミノ]−3−メチル−3
−セフェム−グーカルボン酸である。7−アミノ化合物
のアシル化に用いるジヒドロベンゾチェニルグリシンお
よびベンゾチェニルクリシン誘導体は次式のベンゾチェ
ニルグリオキシル酸がら得られる。
R″−C−COOR7
1
(式中、R7はC7〜CKフルキル、R″は式(1)と
同意義。 ) このグリオキシル酸エステル誘導体はヒドロキシアミン
でオキシムに、または〇−置換ヒドロキシアミンにより
〇−置換オキシムに変換される。オキシムおよび〇−置
換オキシムはパラジウム−炭素触媒上の接融還元または
好ましくは亜鉛末と蟻酸で還元してグリシンエステルと
し、このグリシンエステルをグリシンにけん化する。こ
の反応工程を以下にベンゾチェニルグリシンで例示スる
。
同意義。 ) このグリオキシル酸エステル誘導体はヒドロキシアミン
でオキシムに、または〇−置換ヒドロキシアミンにより
〇−置換オキシムに変換される。オキシムおよび〇−置
換オキシムはパラジウム−炭素触媒上の接融還元または
好ましくは亜鉛末と蟻酸で還元してグリシンエステルと
し、このグリシンエステルをグリシンにけん化する。こ
の反応工程を以下にベンゾチェニルグリシンで例示スる
。
(式中、 R、R’およびR7は前記と同意義、R2は
水素またはC1〜Cvフルキルを表わす。)他方、ベン
ゾチェニルグリシンおよびジヒドロベンゾチェニルグリ
シン化合物は次式の酢酸エステルで製造する。
水素またはC1〜Cvフルキルを表わす。)他方、ベン
ゾチェニルグリシンおよびジヒドロベンゾチェニルグリ
シン化合物は次式の酢酸エステルで製造する。
R″−CHCOOR7
λ
(式中R7は前記と同意義。)
酢酸エステルは約−30′Cから約θ″Cの温度でエタ
ノール中で亜硝酸ブチルおよびエチルナトリウムと反応
させてオキシムをつくる。オキシムとついで前記のよう
に還元し、エステルをけん化すルトペンソチェニルグリ
シンまたはジヒドロベンゾチェニルグリシンが得られる
。7−アミノ化合のアシル化に用いる前に、好ましくは
グリシン誘導体のアミノ基を前記のような常用のアミン
保護基で保護しておくとよい。同様にオキシムのヒドロ
キシ基も好ましくは出発物質をアシル化して式(IV)
の化合物を得る際、保護しておく。例えば。
ノール中で亜硝酸ブチルおよびエチルナトリウムと反応
させてオキシムをつくる。オキシムとついで前記のよう
に還元し、エステルをけん化すルトペンソチェニルグリ
シンまたはジヒドロベンゾチェニルグリシンが得られる
。7−アミノ化合のアシル化に用いる前に、好ましくは
グリシン誘導体のアミノ基を前記のような常用のアミン
保護基で保護しておくとよい。同様にオキシムのヒドロ
キシ基も好ましくは出発物質をアシル化して式(IV)
の化合物を得る際、保護しておく。例えば。
オキシムのヒドロキシ基はアシル基(例クロロアセチル
)またはt −BOC基のようなアルキルもしくは置換
アルキルオキシカルボニル基で保護しておくとよい。
)またはt −BOC基のようなアルキルもしくは置換
アルキルオキシカルボニル基で保護しておくとよい。
ベンゾチェニルグリシンおよびジヒドロペンゾチェニル
グリシン化合物は、D体、L体またはDL体として存在
する。好ましくは、このエステルまたは遊離酸を分割ま
たはエピマー化して所望のD異性体としたのちアシル化
に用いる。分割は例えば、米国特許第3.と3ノ、3g
gに記載のLorenzの方法によりジベンゾイル酒石
酸を用いて行ない、エピマー化は米国筒3.97乙、乙
と0号記載のC]a、rk andEllcs の方
法に従いペンサルイミンを経て行なう。
グリシン化合物は、D体、L体またはDL体として存在
する。好ましくは、このエステルまたは遊離酸を分割ま
たはエピマー化して所望のD異性体としたのちアシル化
に用いる。分割は例えば、米国特許第3.と3ノ、3g
gに記載のLorenzの方法によりジベンゾイル酒石
酸を用いて行ない、エピマー化は米国筒3.97乙、乙
と0号記載のC]a、rk andEllcs の方
法に従いペンサルイミンを経て行なう。
DおよびL異性体の分割はMethods in E
nzyrmlogyK!、7!乙(/97乙)に記載の
方法により酵素的に実施してもよい。同方法によれば、
N−クロロアセチル誘導体としたDL−混合物を、酵素
N−アシル−L−アミノ酸・アミド加水分解酵素を含む
DEAEセファデックスを詰めたカラムに付す。
nzyrmlogyK!、7!乙(/97乙)に記載の
方法により酵素的に実施してもよい。同方法によれば、
N−クロロアセチル誘導体としたDL−混合物を、酵素
N−アシル−L−アミノ酸・アミド加水分解酵素を含む
DEAEセファデックスを詰めたカラムに付す。
L−N−クロロアセチル基質は同酵素で加水分解される
が、D−N−クロロアセチル誘導体は分解されず1例え
ば約0/M燐酸水素カリウム緩衝液(pH約70g)で
溶出される。所望のD−N−フクロロアセチルグリジン
はついで化学的に加水分解されて、2−アミノ−2−(
ベンゾチェニル)酢酸もしくはエステルまたはノーアミ
ノーユー(ス、3−ジヒドロベンゾチェニル)酢酸もし
くはエステルになる。
が、D−N−クロロアセチル誘導体は分解されず1例え
ば約0/M燐酸水素カリウム緩衝液(pH約70g)で
溶出される。所望のD−N−フクロロアセチルグリジン
はついで化学的に加水分解されて、2−アミノ−2−(
ベンゾチェニル)酢酸もしくはエステルまたはノーアミ
ノーユー(ス、3−ジヒドロベンゾチェニル)酢酸もし
くはエステルになる。
式(V)のオキシイミノセファロスポリンは好ましくは
シン形のオキシイミノ基を有するが、アンチ形も有意の
抗菌活性を有している。所望の異性体は、所望の配位の
オキシイミノ酸により得られる。シンおよびアンチ形の
オキシイミノ酸は異性体混合物のクロマトグラフィー、
特にC、、HPT、Cににより得られる。
シン形のオキシイミノ基を有するが、アンチ形も有意の
抗菌活性を有している。所望の異性体は、所望の配位の
オキシイミノ酸により得られる。シンおよびアンチ形の
オキシイミノ酸は異性体混合物のクロマトグラフィー、
特にC、、HPT、Cににより得られる。
本発明の他の一面として9次式(式(1)においてンゾ
チェニルグリシル(またはス、3−ジヒドロベンゾチェ
ニルグリシル)セファロスポリン類の環状誘導体を提供
する。
チェニルグリシル(またはス、3−ジヒドロベンゾチェ
ニルグリシル)セファロスポリン類の環状誘導体を提供
する。
(式中、R″およびR’は前記と同意義、LおよびMは
それぞれC7〜C,/アルキルを表わす。)環状誘導体
は式(I)グリシン誘導体の有用な前駆化合物である。
それぞれC7〜C,/アルキルを表わす。)環状誘導体
は式(I)グリシン誘導体の有用な前駆化合物である。
何故ならば、前者は生体内で吸収により式(1)化合物
に変換する。
に変換する。
上記において、C/″−リアルキルとはメチル、エチル
、n−プロピル、イソプロピルおよびn−ブチルを包含
する。これら化合物は、一般にここでは7β−(2,2
−ジアルキル−j−オキソ−グーベンゾチェニル−また
は’l−<2.3−ジヒドロベンゾチェニル)−/−イ
ミダゾリジニル) −3H(または3−N換)−3−セ
フェム−グーカルボン酸と命名するが、P−1−ルエン
スルホン酸またはメタンスルホン酸のような酸の少量の
存在下に式(I)の化合物とジアルキルケトンの縮合に
より製造される。脱水速度は反応物の加熱により促進で
きる。縮合は適当な溶媒中で実施するが、環状誘導体増
形惑f洒にめに一使用T局虻本矛を過剰跣遵俸を形成す
るために使用するケトンを過剰に用いてもよい。縮合に
用いうるケトン類は1例えば。
、n−プロピル、イソプロピルおよびn−ブチルを包含
する。これら化合物は、一般にここでは7β−(2,2
−ジアルキル−j−オキソ−グーベンゾチェニル−また
は’l−<2.3−ジヒドロベンゾチェニル)−/−イ
ミダゾリジニル) −3H(または3−N換)−3−セ
フェム−グーカルボン酸と命名するが、P−1−ルエン
スルホン酸またはメタンスルホン酸のような酸の少量の
存在下に式(I)の化合物とジアルキルケトンの縮合に
より製造される。脱水速度は反応物の加熱により促進で
きる。縮合は適当な溶媒中で実施するが、環状誘導体増
形惑f洒にめに一使用T局虻本矛を過剰跣遵俸を形成す
るために使用するケトンを過剰に用いてもよい。縮合に
用いうるケトン類は1例えば。
アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトンまたは
メチルr1−プロビルケ1〜ンである。上式の好ましい
化合物はLおよびMがメチルである化合物1例えば、7
β−[,2,,2−ジメチル−5−オキソ−グー(ペン
ゾチェンーグーイル)−/−イミタソリジニル]−3−
メチル−3−セフェム−グーカルボン酸および7B−[
2,2−ジメチル−j−オキソ−4−(g−ヒドロキシ
ベンゾチェンー7−イル)−3−クロロ−3−セフェム
−グーカルボン酸などである。
メチルr1−プロビルケ1〜ンである。上式の好ましい
化合物はLおよびMがメチルである化合物1例えば、7
β−[,2,,2−ジメチル−5−オキソ−グー(ペン
ゾチェンーグーイル)−/−イミタソリジニル]−3−
メチル−3−セフェム−グーカルボン酸および7B−[
2,2−ジメチル−j−オキソ−4−(g−ヒドロキシ
ベンゾチェンー7−イル)−3−クロロ−3−セフェム
−グーカルボン酸などである。
本発明はまた活性成分として式(1)の抗生物質または
その製薬」−許容される塩を含む製剤をも提供する。本
発明の当局面において1式(1)の抗生物質または製薬
上許容される塩は、経口投与に適するカプセル、粉末9
錠剤または液体懸濁物などのような適当な剤型に製剤化
される。この組成物は何形剤、抗酸化剤、安定化剤、潤
滑剤、懸飢剤なども含みうる。このような製剤はでんぷ
んまたはスクロース、グルコースもしくはマンノースな
どの糖を含んでもよい。懸濁物は芳香剤、緩衝剤。
その製薬」−許容される塩を含む製剤をも提供する。本
発明の当局面において1式(1)の抗生物質または製薬
上許容される塩は、経口投与に適するカプセル、粉末9
錠剤または液体懸濁物などのような適当な剤型に製剤化
される。この組成物は何形剤、抗酸化剤、安定化剤、潤
滑剤、懸飢剤なども含みうる。このような製剤はでんぷ
んまたはスクロース、グルコースもしくはマンノースな
どの糖を含んでもよい。懸濁物は芳香剤、緩衝剤。
懸濁剤などを含んでもよい。適当な剤型は抗生物ff、
230m!または500■を含むゼラチンカプセルであ
る。
230m!または500■を含むゼラチンカプセルであ
る。
オキシイミノ化合物もまた非経口投与に適した剤型にし
うる。例えば、筋注や静注投与のために密封したバイア
ルまたは滅菌ゴム栓アンプルに化合物が製剤される。同
様に、オキシイミノ化合物は点滴法による静注のために
プラスチック・パウチに製剤してもよい。このような使
用のために抗生物質は生理学的に許容される液体2例え
ば、注射用水、5%デキストロースまたは09%食塩水
と製剤化または混合する。オキシイミノセファロスポリ
ン類の適当な非経口用剤型はガラスアンプル中にナトリ
ウム塩として抗生物質250■を含む。もうひとつの剤
型はガラスアンプル中に300■のカリウム塩を含む。
うる。例えば、筋注や静注投与のために密封したバイア
ルまたは滅菌ゴム栓アンプルに化合物が製剤される。同
様に、オキシイミノ化合物は点滴法による静注のために
プラスチック・パウチに製剤してもよい。このような使
用のために抗生物質は生理学的に許容される液体2例え
ば、注射用水、5%デキストロースまたは09%食塩水
と製剤化または混合する。オキシイミノセファロスポリ
ン類の適当な非経口用剤型はガラスアンプル中にナトリ
ウム塩として抗生物質250■を含む。もうひとつの剤
型はガラスアンプル中に300■のカリウム塩を含む。
下記のなんら限定のない実施例は本発明をより詳しく説
明するために記載されている。
明するために記載されている。
実施例/
7β−[D−,2−アミノ−ニー(ペンゾチェンーグー
イル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−
グーカルボン酸 アセトニトリル3mt中のα−も一ブチルオキシカルボ
′ニルアミノ−α−(ペンゾチェンーグーイル)酢酸、
23りとEEDQ/ftnf/の懸濁液を3分間音波破
砕し、ついで0°Cで7−アミノ−3−メチル−3−セ
フェム−t−カルボン酸p−二トロベンジル26ダのア
セトニトリル溶液30m1に加える。アシル化混合物を
約5時間攪拌する。混合物の一部の薄層クロマトグラフ
ィーはアシル化が終了したことを示した。この反応液@
、770t’ujの7−ADCA I)NBエステ
ル、乙7θ■のα−を−BOCアミノー(ペンゾチェン
ーグーイル)酢酸および300qのEEDQをアセトニ
トリル中で本質的に上記の方法によりアシル化させた大
量の反応液へ加える。合した反応液を蒸発乾固し油状物
とする。この油状物を酢酸エチルに溶かし、得られた溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびついで/N塩酸
で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
乾固して73g(収率、f7%)のり、L−7β−[,
2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−(ペンゾ
チェンーグーイル)−アセチルアミノコ−3−メチル−
3−セフェム−グーカルボし酸p−ニトロベンジルを得
る。
イル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−
グーカルボン酸 アセトニトリル3mt中のα−も一ブチルオキシカルボ
′ニルアミノ−α−(ペンゾチェンーグーイル)酢酸、
23りとEEDQ/ftnf/の懸濁液を3分間音波破
砕し、ついで0°Cで7−アミノ−3−メチル−3−セ
フェム−t−カルボン酸p−二トロベンジル26ダのア
セトニトリル溶液30m1に加える。アシル化混合物を
約5時間攪拌する。混合物の一部の薄層クロマトグラフ
ィーはアシル化が終了したことを示した。この反応液@
、770t’ujの7−ADCA I)NBエステ
ル、乙7θ■のα−を−BOCアミノー(ペンゾチェン
ーグーイル)酢酸および300qのEEDQをアセトニ
トリル中で本質的に上記の方法によりアシル化させた大
量の反応液へ加える。合した反応液を蒸発乾固し油状物
とする。この油状物を酢酸エチルに溶かし、得られた溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびついで/N塩酸
で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
乾固して73g(収率、f7%)のり、L−7β−[,
2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−(ペンゾ
チェンーグーイル)−アセチルアミノコ−3−メチル−
3−セフェム−グーカルボし酸p−ニトロベンジルを得
る。
アミノ保護−エステル化アシル化生成物(/3y、テト
ラヒドロフラン中)を33psr水素ガス中で、前辺っ
て還元したj%Pd/C,2,θg上で室温において7
時間水素化する。脱エステルが完了した後、還元反応液
を濾過し、蒸留して油状物を得る。この油状物を酢酸エ
チルとpH7の緩衝液の混合物に溶かす。pHを♂に調
整し、水層を分離する。有機層を炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し。
ラヒドロフラン中)を33psr水素ガス中で、前辺っ
て還元したj%Pd/C,2,θg上で室温において7
時間水素化する。脱エステルが完了した後、還元反応液
を濾過し、蒸留して油状物を得る。この油状物を酢酸エ
チルとpH7の緩衝液の混合物に溶かす。pHを♂に調
整し、水層を分離する。有機層を炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し。
抽出液を水層(1)l’)と合する。合した水層のpH
を23にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発乾固すると。2gのり、L−
7β−[,2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)
−ベンゾチェンーグーイル)アセチルアミノコ−3−メ
チル−3−セフェム−グーカルボン酸を得る。
を23にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発乾固すると。2gのり、L−
7β−[,2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)
−ベンゾチェンーグーイル)アセチルアミノコ−3−メ
チル−3−セフェム−グーカルボン酸を得る。
アミン保護脱エステル生成物09fをトリフルオロ酢酸
3 mlで処理し、t−Boc基を除く。酸溶液を水で
希釈し、溶液のpHをアンモニア水で乙□に調整する。
3 mlで処理し、t−Boc基を除く。酸溶液を水で
希釈し、溶液のpHをアンモニア水で乙□に調整する。
溶液を凍結乾燥し9表記化合物を粗性固体として得る。
この固体生成物をアセトニトリル:水C9:/。
v/v)にMかし、この浴液のpHを60に調整する。
この溶液から白色結晶として結晶化した生成物を涙取し
、−夜真空で乾燥する。
、−夜真空で乾燥する。
NMR(d、 −)リフルオロ酢酸):δ2..33C
3゜3H)、3.3’l(d、J=fHz 、、2H)
、3.’A乙(d、J−−fHz 、、2H)、44/
2(s 、/H)はスθ−(d 、 J−iIz 。
3゜3H)、3.3’l(d、J=fHz 、、2H)
、3.’A乙(d、J−−fHz 、、2H)、44/
2(s 、/H)はスθ−(d 、 J−iIz 。
/H) 、J:go(d 、J−4Hz 、 /H)
、7.!;−に2Cm。
、7.!;−に2Cm。
3H)。
ダラム陽性菌の代表的な株に対する抗菌力に関して寒天
希釈法で生成物を評価した。下記の表Iはブドウ球菌、
連鎖球菌、インフルエンザ菌株に対する表記化合物とセ
ファレキシンのmcg/πlで表わされた最少発育阻止
濃度を示す。
希釈法で生成物を評価した。下記の表Iはブドウ球菌、
連鎖球菌、インフルエンザ菌株に対する表記化合物とセ
ファレキシンのmcg/πlで表わされた最少発育阻止
濃度を示す。
(以下余白)
表 /
表記化合物の抗菌活性′
供試微生物 株 化合物2B3
黄色ブドウ球菌 Xi/ 2 ’1
■グ/ /乙 /21 Xグ00 6弘 /2と十S/3E
/乙 /2f 2gブドウ球菌 EPI/ /乙 32.
2,22 、f g化膿レンサ
球菌 C2O4C2303肺炎レンサ球菌 Par
lcl / 2レンサ球菌り)レープ
DX乙乙 乙II 72g20グ/
32 /2fインフルエンザ菌 C1L、
ll−と 7乙 2 &′ / 数値はmcg /mlのM I Cである。
■グ/ /乙 /21 Xグ00 6弘 /2と十S/3E
/乙 /2f 2gブドウ球菌 EPI/ /乙 32.
2,22 、f g化膿レンサ
球菌 C2O4C2303肺炎レンサ球菌 Par
lcl / 2レンサ球菌り)レープ
DX乙乙 乙II 72g20グ/
32 /2fインフルエンザ菌 C1L、
ll−と 7乙 2 &′ / 数値はmcg /mlのM I Cである。
A2−7β−[D−2−アミツース−(ペンゾチェンー
t−イル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェ
ム−グーカルボン酸(実施例/よす)B3:セフエレキ
シン−7β−(D−2−アミツース−フェニルアセチル
アミノ)−3−メチル−3−セフェム−グーカルボン酸 実施例2 7β−[,2−アミノ−ノー(3−メチルベンゾチェン
−7−イル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフ
ェム−グーカルボン酸 7−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸P−二ト
ロベンジル10301の乾燥アセI・ニトリル溶液30
0 mlを0°Cに冷却し、窒素気流中EEDQ7’l
/IQを含有するα−も一ブチルオキシカルボニルアミ
ノーα−(3−メチルベンゾチェン−7−イル)酢酸9
27qの乾燥アセトニトリル溶液7タ1にlを加える。
t−イル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェ
ム−グーカルボン酸(実施例/よす)B3:セフエレキ
シン−7β−(D−2−アミツース−フェニルアセチル
アミノ)−3−メチル−3−セフェム−グーカルボン酸 実施例2 7β−[,2−アミノ−ノー(3−メチルベンゾチェン
−7−イル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフ
ェム−グーカルボン酸 7−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸P−二ト
ロベンジル10301の乾燥アセI・ニトリル溶液30
0 mlを0°Cに冷却し、窒素気流中EEDQ7’l
/IQを含有するα−も一ブチルオキシカルボニルアミ
ノーα−(3−メチルベンゾチェン−7−イル)酢酸9
27qの乾燥アセトニトリル溶液7タ1にlを加える。
反応液を乾燥管付き容器中で一夜攪拌し、ついで蒸発乾
固する。残留油状物を酢酸エチルに溶かし、この浴液を
/N塩酸および飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥して蒸発乾固し、油状の粗生成物/乙2gを得る。
固する。残留油状物を酢酸エチルに溶かし、この浴液を
/N塩酸および飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥して蒸発乾固し、油状の粗生成物/乙2gを得る。
生成物を前もって還元した5%パラジウム/炭素触媒で
下記のように脱エステルする。エステルを乙2fをテト
ラヒドロフラン(THF ) 73 mlに溶かし、5
%パラジウム/炭素/乙2ダのメタノール懸濁液グQv
tl (31I−psi水素ガスで30分間前もって還
元)をこの溶液に加える。還元を室温でj乙psi水素
圧下グj分間行った。反応液を濾過し、炉液を蒸発乾固
する。組成物を酢酸エチル−水に溶かし、混合物のpH
を7gに調整する。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し
、pH2,2とする。
下記のように脱エステルする。エステルを乙2fをテト
ラヒドロフラン(THF ) 73 mlに溶かし、5
%パラジウム/炭素/乙2ダのメタノール懸濁液グQv
tl (31I−psi水素ガスで30分間前もって還
元)をこの溶液に加える。還元を室温でj乙psi水素
圧下グj分間行った。反応液を濾過し、炉液を蒸発乾固
する。組成物を酢酸エチル−水に溶かし、混合物のpH
を7gに調整する。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し
、pH2,2とする。
脱エステル生成物を水層から酢酸エチルで抽出し。
抽出液を乾燥、濃縮しアミノ保護(t、−BOC)遊離
酸θ721を得る。
酸θ721を得る。
生成物をトリフルオロ酢酸ざmlで5分間処理して脱保
護する。反応液を水100tnlで希釈し、 pI(を
希アンモニア水で70に調整する。溶液をついで濾過し
2段階溶媒θ〜20%アセトニトリル−7%酢酸−水を
用いてウォーターズ社の逆相C/1シリカゲルHPLC
でクロマトする。多数の両分を集めて凍結乾燥する。両
分33〜37を合すると。
護する。反応液を水100tnlで希釈し、 pI(を
希アンモニア水で70に調整する。溶液をついで濾過し
2段階溶媒θ〜20%アセトニトリル−7%酢酸−水を
用いてウォーターズ社の逆相C/1シリカゲルHPLC
でクロマトする。多数の両分を集めて凍結乾燥する。両
分33〜37を合すると。
L一体(側鎖不整中心)を含んでおり1両分29−37
は0体を含んでいる。
は0体を含んでいる。
実施例3
7B−[,2−アミノ−記−(ペンブチエン−5−イル
)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−グー
カルボン酸 7−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸/ 00
m9の乾燥アセトニトリル溶液3mlを0°Cに冷却し
、窒素気流中EEDQ7θ■を含むα−1,−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−α−(ペンゾチェンーj−イル
)酢酸のTl[(F溶液乙πtを加える。
)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−グー
カルボン酸 7−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸/ 00
m9の乾燥アセトニトリル溶液3mlを0°Cに冷却し
、窒素気流中EEDQ7θ■を含むα−1,−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−α−(ペンゾチェンーj−イル
)酢酸のTl[(F溶液乙πtを加える。
反応液を一夜攪拌し、ついで蒸発乾固する。残mを酢酸
エチルに溶解し、/N塩酸、飽和炭酸水素す1〜リウム
溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して粗生成物75にm
Q< 93%)を得る。この生成物に同じ方法で得た同
様の生成物/ 707149を合する。
エチルに溶解し、/N塩酸、飽和炭酸水素す1〜リウム
溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して粗生成物75にm
Q< 93%)を得る。この生成物に同じ方法で得た同
様の生成物/ 707149を合する。
合した生成物30θ〜を/j%酢酸エチル/トルエンで
溶出するシリカゲルクロマトに付すとD−(t−BOC
)−保護生成物/θ02ダがP−ニトロベンジルエステ
ルとして得られる。L体707■とり、L混合物、2タ
ダも得られる。
溶出するシリカゲルクロマトに付すとD−(t−BOC
)−保護生成物/θ02ダがP−ニトロベンジルエステ
ルとして得られる。L体707■とり、L混合物、2タ
ダも得られる。
D体
NMR(δ、? Q M H−z 、CD CI 3)
/グ(s、9H,t−BOC)、、2./(S 、3
n、c3.−H,)、 3ムペAB(1、,2](、C
。
/グ(s、9H,t−BOC)、、2./(S 、3
n、c3.−H,)、 3ムペAB(1、,2](、C
。
H,2) 、1l−90((1、/ H、C,< −H
) 、3−.2と(S、2H。
) 、3−.2と(S、2H。
pNBcH,)、1.f(S、/H,a−CH)、37
g(nl、3I(。
g(nl、3I(。
C7−1(およびアミドNH)、乙72((J、/H,
アミドNH) 、 7/、2−421A (m 、 9
H、芳香性H)。
アミドNH) 、 7/、2−421A (m 、 9
H、芳香性H)。
L体
N’MR(δ、 9Q MHz 、CD CI g )
/≠(、s、9H,を−BOC)、、2./ (s
、3H,C3−H3) 、3.2!(ABq 、、2H
。
/≠(、s、9H,を−BOC)、、2./ (s
、3H,C3−H3) 、3.2!(ABq 、、2H
。
C2−1(2)、例ノ(d、 、 /H,C,−H)は
2.2(S、、2I(。
2.2(S、、2I(。
pNBcH2)、 3.34t(S 、/H,d、−C
H)、56.2(m、3H。
H)、56.2(m、3H。
C7−HおよびアミドNH) 、乙ざ弘(d、、/H,
アミドNH)、7θトートスθ(m、9H,芳香性H)
。
アミドNH)、7θトートスθ(m、9H,芳香性H)
。
上記生成物からも一ブトキシカルボニル基を除去した後
、P−ニトロベンジルエステルが下記のように除かれる
。
、P−ニトロベンジルエステルが下記のように除かれる
。
パラジウム/炭素(5%)触媒乙、:l mQを乙θp
S1水素ガスで30分間エタノール10w1中で前もっ
て還元する。この懸濁液に、メタノールt0πtと/N
塩酸02m1に溶解した上記7β−[2−アミノ−2−
(ペンゾチェンーj−イル)アセチルアミノコ−3−メ
チル−3−セフェム−t−カルボン酸P−ニトロベンジ
ル乙13 ”lを加えた。水素化を60psiの水素ガ
スで73時間続け、その後塩酸02m1′を加える。反
応液を更にj分間攪拌後触媒をン戸去する。触媒をメタ
ノール/水(/:/)’1mlとついでメタノールのみ
で洗浄する。有機層を合し、酢酸エチルに溶解する。/
N水酸化す1〜リウムでpHを7に調整し、有機層を除
去して水層を再び酢酸エチルで抽出する。水層を/N塩
酸で’fJH’A23に調整し、ついで凍結乾燥する。
S1水素ガスで30分間エタノール10w1中で前もっ
て還元する。この懸濁液に、メタノールt0πtと/N
塩酸02m1に溶解した上記7β−[2−アミノ−2−
(ペンゾチェンーj−イル)アセチルアミノコ−3−メ
チル−3−セフェム−t−カルボン酸P−ニトロベンジ
ル乙13 ”lを加えた。水素化を60psiの水素ガ
スで73時間続け、その後塩酸02m1′を加える。反
応液を更にj分間攪拌後触媒をン戸去する。触媒をメタ
ノール/水(/:/)’1mlとついでメタノールのみ
で洗浄する。有機層を合し、酢酸エチルに溶解する。/
N水酸化す1〜リウムでpHを7に調整し、有機層を除
去して水層を再び酢酸エチルで抽出する。水層を/N塩
酸で’fJH’A23に調整し、ついで凍結乾燥する。
残渣を水層、2mlに懸濁し、pHを’A2.!;に調
整後懸陶液を濾過して最終産物30mQC乙j%)を得
る。
整後懸陶液を濾過して最終産物30mQC乙j%)を得
る。
0体
NMR(δ、270WfHz 、 D20,4)CI
) 197 (S 、 3H。
) 197 (S 、 3H。
C3−H,)、3./乙(ABq、、2H,C,−H暖
、5θ5(d。
、5θ5(d。
/H、C,71() 、孜グ(s、/H,α−CH)
、邦ノ(m 、 /H2c 7−H)、 733−gθ
3 (rn 、 5H、芳香性I−()。
、邦ノ(m 、 /H2c 7−H)、 733−gθ
3 (rn 、 5H、芳香性I−()。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式(1)の化合物およびその製薬上許容される(
Ri、t 水素、C/〜C,アルキル、ハロゲン、ニ
トロ。 アミノ、C7〜C,フルコキシ、C7〜CFフルカッイ
ルアミノまたはC7〜C,アルキルスルホニルアミノ。 R′は水素、C2〜C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シまたは07〜C&フルコキシを表わす。)を表わし。 AおよびBは共に水素または両者が結合して二重結合を
表わし。 R2は水素、アミン保護基、ヒドロキシ、C,−C,ア
ルコキシ、カルボキシ置換アルコキシまたは次式のカル
ボキシ置換シクロアルコキシ 4 −C−(CH2)n−C0OR (式中Cおよびdはそれぞれ水素もしくはC2〜C3ア
ルキルまたはCおよびdが結合している炭素と共にC3
〜C,シクロアルキルを形成し、nはθ〜3を表オつす
。)を表わし R3は水素またはR2とR3が結合して
次式を表わす。 (式中MおよびLはそれぞれC7〜C,フルキルを表わ
す。) ただし、AとBが結合して二重結合を表わすときのみR
2はヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、カルボ/
q キシ置換アルコキシまたはカルボキシ置換シクロ\、 アルコキシであり、R3が水素以外のときにAとBは共
に水素である。 R″は水素、メチル、ハロゲン、メトキシ、ビニル。 または次式の置換メチル基を表わし。 −CH−R” (式中飲はメトキシ、アセトキシまたはカルバモイルオ
キシを表わす。) R6は水素またはカルボキシ保護基を表わす。 (2)式(I)において B2およびB−Jが結合して
弐M\/L / \ で表わされる化合物およびその製薬上許容される塩であ
る特許請求の範囲(1)の化合物。 (3)式(I)において、AとBが結合して二重結合を
表わし、R2がメトキシである化合物およびその製薬上
許容される塩である特許請求の範囲(1)の化合物。 (式中RおよびR′は前記と同意義を表わす。)である
化合物ま1こは製薬上許容される塩である特許請求の範
囲(1)〜(3)のいずれかの化合物。 (51式(1)において、R″が (式中RおよびR′は前記と同意義を表わす。)である
化合物またはその製薬上許容される塩である特許請求の
範囲(])〜(3)いずれかの化合物。 (6)式(1)において H/が水素、ハロゲン、ヒド
ロキシ、C2〜C4,フルコキシの化合物またはその製
薬上許容される塩である特許請求の範囲(4)または(
5)の化合物。 (7)式(1)において、RまたはR′がそれぞれ水素
またはハロゲンである化合物またはその製薬上許容され
る塩である特許請求の範囲(6)の化合物。 (8)式(I)において、RおよびR′が共に水素であ
る化合物またはその製薬上許容される塩である特許請求
の範囲(6)または(7)の化合物。 (9)式(1)において、R′がメチルまたはクロロで
ある化合物またはその製薬上許容される塩である特許請
求の範囲(1)〜(8ンのいずれかの化合物。 01式(1)において R′が水素である化合物または
その製薬上許容される塩である特許請求の範囲(1)〜
(9)のいずれかの化合物。 0])7B−[D−ノーアミノ−2−(ペンゾチェンー
t−イル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェ
ム−グーカルボン酸またはその製薬上許容される塩であ
る特許請求の範囲(1)の化合物。 θ47β−[,2−アミノ−ノー(3−メチルベンソチ
ェン−7−イル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−
セフェム−弘−カルボン酸またはその製薬上許容される
塩である特許請求の範囲(1)の化合物。 (437β−[2−アミツース−(ペンブチエン−5−
イル)アセチルアミノコ−3−メチル−3−セフェム−
グーカルボン酸またはその製薬上許容される塩である特
許請求の範囲(1)の化合物。 θ→式(1)で表わされる化合物の製造において。 式中 (Rは7[、C,〜C,アルキル、ハロゲン、ニトロ。 アミノ、C2〜C7アルコキシ、07〜C,アルカノイ
ルアミノまたはC2〜C3アルキルスルホニルアミノ。 R’ハ水素、”t〜C,アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シまたはC1〜C7アルコキシを表わす。)を表わし。 AおよびBは共に水素または両者が結合して二重結合を
表わし。 R2は水素、アミノ保護基、ヒドロキシ、07〜Cgフ
ルコキシ、カルボキシ置換アルコギシまたは次式のカル
ボキシ置換シクロアルコキシ −C−、、−(CI(2)n、−COOR’1 (式中Cおよびdはそれぞれ水素もしくは07〜C3ア
ルキルまたはCおよびdが結合している炭素ト共にC8
〜C6シクロアルキルを形成し、nはθ〜3を表わす。 )を表わし R3は水素またはR2とR3力(結合して
次式を表わす。 (式中MおよびLはそれぞれ07〜C,Lフルキルを表
わす。) たIごし、AとBが結合して、二重結合を表わすときの
みR2はヒドロキシ、07〜C%7′ルコキシ、カルボ
キシ置換アルコキシまたはカルボキシ置換シクロアルコ
キシであり RJが水素以外のときにAとBは共に水素
である。 R’ハ水素、メチル、ノ\ロゲン、メトキシ、ビニル。 まJこは次式の置換メチル基を表わし。 −CII(−R” モイルオキシを表わす。) R′は水素またはカルボキシ保護基を表わす。 (A)式(n)の化合物を C0OR’ (式中R3およびR′は前記と同意義)式(TII)の
アシル化剤まtこはその活性誘導(鞍アシルB、、 /
R2 (式中1.R″、AおよびBは前記と同意義)化し、所
望により存在するアミノまたはカルボキシ保護基を除去
する。 (B) R’がカルボキシ保護基である式(1)の保護
された酸を脱保護してR′が水素である式(1)の化合
物を得る。 (C)式(1)の化合物からアミン保護基R2を除去し
てR2が水素である式(1)の化合物を得る。 (D)R2とR3が結合して次式の基である化合物を所
望(1式中MおよびLは前記と同意義) する場合は R2とR3が共に水素である式(I)の化
合物を次式のケトンと反応させる。 M−C(0)−L (式中MおよびLは前記と同意義) (QAとBが結合して二重結合を形成し R2がヒドロ
キシまたはメトキシである式(1)の化合物を還元して
A、BおよびR2が水素である式(1)の化合物を得る
。 (F)所望により9式(1)の化合物を塩にする。また
は (G)所望により1式(I)の化合物の塩を遊離アミン
または遊離酸にする。 ことを特徴とするベンゾチェニルセファロスポリン抗生
物質の製造法。 00活性成分として式(I)の化合物またはその製薬上
許容される塩を、/以」二の製薬」二許容される担体と
共に含有してなる製剤。 式中 (Rハ水素、 C,〜C3アルキル、ハロゲン、二l・
口。 アミノ、C7〜C4Lフルコキシ、C7〜C9アルカノ
イルアミノまたはC7〜C,アルキルスルホニルアミノ
。 R′は水素、C7〜C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シまたはC7〜リアルコキシを表わす。)を表わし。 AおよびBは共に水素または両者が結合して二重結合を
表わし。 R2は水素、アミノ保護基、ヒドロキシ、C2〜C,ア
ルコキシ、カルボキシ置換アルコキシまたは次式のカル
ボキシ置換シクロアルコキシ □ −C−(CI(2几−COOR’ 昌 (式中Cおよびdはそれぞれ水素もしくは07〜C。 アルキルまたはCおよびdが結合している炭素と共にC
8〜C6シクロアルキルを形成し、nはθ〜3を表わす
。)を表わし、R3は水素またはR2とR3が結合して
次式を表わす。 (式中MおよびLはそれぞれC2〜C%フルキルを表オ
)す。 ) ただし、AとBが結合して二重結合を表わすときのみR
2はヒドロキシ、07〜C,フルコキシ、カルボキシ置
換アルコキシまたはカルボキシ置換シクロアルコキシで
あり R3が水素以外のときにAとBは共に水素である
。 R5は水素、メチル、ハロケン、メトキシ、ビニル。 または次式の置換メチル基を表4つじ。 −CH−R” λ (式中Rs lはメトキシ、アセトキシまたはカルバモ
イルオキシを表わす。) R′は水素またはカルボキシ保護基を表わす。 (16)錠剤、カプセルまたは経口用懸濁剤である特許
請求の範囲第(10項の製剤。 (1’/J式Iの化合物またはその製薬上許容される塩
の化学療法的に有効な量を温血動物に投与することを特
徴とする温血動物の微生物感染症の治療または予防方法
。 式中 R″は (Rハ水素、 C,〜C,アルキル、ハロゲン、ニトロ
。 アミノ、C2〜C,フルコキシ、C2〜Cgフルカッイ
ルアミノまたはC7〜C,アルキルスルホニルアミノ。 Rハ水素、 C,〜C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シまたはC1〜C,フルコキシを表わす。)を表わし。 AおよびBは共に水素または両者が結合して二重結合を
表わし。 R2は水素、アミノ保護基、ヒドロキシ、C1〜C,フ
ルコキシ、カルボキシ置換アルコキシまたは次式のカル
ボキシ置換シクロアルコキシ 曜 −C−(CH,)n−COOR’ (式中Cおよびdはそれぞれ水素もしくはC1〜C。 アルキルまたはCおよびdが結合している炭素と共に0
3〜C6シクロアルキルを形成し、nはθ〜3を表わす
。)を表わし R3は水素またはR2とR3が結合して
次式を表わす。 (式中MおよびLはそれぞれC2〜C4,フルキルを表
わす。) ただし、AとBが結合して二重結合を表わすときのみR
2はヒドロキシ、C〜Cアルコキシ、カルボ/
グ キシ置換アルコキシまたはカルボキシ置換シクロアルコ
キシであり R3が水素以外のときにAとBは共に水素
である。 R′は水素、メチル、ハロゲン、メトキシ、ビニルまた
は次式の置換メチル基を表わし。 −CJi −R” (式中R″はメトキシ、アセトキシまたはカルバモイル
オキシを表わす。) R′は水素またはカルボキシ保護基を表わす。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/484,125 US4501741A (en) | 1983-04-12 | 1983-04-12 | Cephalosporin antibiotics |
US484125 | 1983-04-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59199694A true JPS59199694A (ja) | 1984-11-12 |
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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DE3509618A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
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-
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