PL110780B1 - Method of producing new derivatives of quinazolone - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 27.02.1982 — i , ! U 110780 In/t, Cl.2 C07D 471/04 C07D 487/04 C07D 513/04 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sotai, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinazolonu 1 Przedmiotem wy/nadazku jeat gpoisófo wytwarza¬ nia nowych pcchiodiniycih chinazolonu o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe —OH = CH—, —S— i —GH = Ni—, Ri oznacza altem wo¬ doru, doikomdlerisciwafliy pierscien benzenowy, grupe aminowa lmb karibicksylowa, R2 oznacza grupe kar¬ boksylowa, cyjeinowia, tetiraizolilcwa-5 lub w przy¬ padku gdy Ri oznacza grupe karjboksyl-cwa, ozna¬ cza równiez grupe alkilowa o 1—4 atomach weigla lufo grupe alkioksylcwa o 1—4 atomach wegla lufo dokonidiensrcwany pierscien bemzemcwy, .przy czym wiazanie R* prowadzi do pozycji 2 lub 3 i przy czym co najmniej jeden z symboli Ri = R2 ozna¬ cza grupe kaifbcteylowa ora-z ich scili.Zwiajzki o wzorrze 1 moga wystepowac w po¬ staci wolnych zwiazków, a równiez w postaci soli z zasadami lub kwasami.A oznacza, zwlaszcza —S— przede wszyisitkiim Jednak grupe —CH = CH—. W ramach wyzej po¬ danej definicji Ri oznacza zwlaszcza wodór, zas Ri i R2 oznaczaja zwlaszcza diókonidtensowany pier¬ scien benzenowy, grupe tetrazoli'lowa-<5.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez hydrolize zwiazku o wzorze 2, w którym Ri" ma znaczeniie talkie jak Ri lub oznacza grupe estrowa lub amidowa, przy czym co najmniej je- dem z symboli Ri" i R2" stanowi grupe ulegajaca h^^dTioliizie, za pomoca woidnych roztworów kwa¬ sów lwb zasa4 w tempefratutrze od 0°C do tem- 10 15 20 25 30 perailjuiry wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami .nowymi.Amikfly, kwas hydrcksamcwy i e/ster otrzymuje sie z amoniakiem! luib amiinafcetrazolem z odpowied¬ nim nizszym alkoholem lufo hydroksyloamina. Re¬ akcja cic|powieid'niego» nitrylu z azydkiem sodowym daje zwiazek tetrazoflilowy-S, grupe cyjanowa moz¬ na otrzymac z odpowiedniego zwiazku kanbamy- lowcigo, gnujpy kasrlboksylowe otrzymuje sie prizez zmyslenie ccipowiedmich esitrów lufo amidów lub ewentualnie przez utlenienie grup metylowych, np. nadmanganianem potasowym, grupy amino¬ we uzyskuje sie przez kwasowe lufo a'lkail;czne zmydlkinie citfpiowiedinieh grup acyloaminowych.Otrzymstne zwiazki, naiatejpnie ewentualnie prze¬ prowadza sie w sole addycyjne z kwasem, lub o ile zawieraja grupy karbciksylowe, równiez w siole z organicznymi lufo nieorganicznymi zasada¬ mi. Z otrzymanych pierwotnie soli eweinituafllnie uwalnia sie wolne zwiazki o wzorze 1, Produtety wyjsciowe otrzymuje sie znanymi jako tefcóe sposobami.Otrzymywane spcizobem w&cfclug wynalazku no¬ we zwiazki znajduja, zaistoocwainie w terapeutyce lub ..moga .sluzyc jaka produkty pcsred.ncie do wy¬ twarzania srodków leczniczych, przy czyim ns.lezy podkreslic ich dziaianje przeciwailergiczne. Leki t2 mozna wykorzystac w profilaktyce i leczeniu scho¬ rzen alergicznych, takich jak aistaa lufo goraczka sienna, zapalenie spojówek, pokrzywka, egzema, 110 7803 110 780 4 uczuleniowe zapalanie skóry. Zwiazki te wykazuja 'ponadto dzialanie bronchodylatoryjne i rozszerza¬ jace naczynia. Przy najwazniejszym sitoisowamiu, a mianowicie w profiilalkityice astmy, nalezy wymie- mic jako- zalety w stcisiuriku do prcdiukfcu handlo¬ wego kwasu kroimoglieyinowego, dftuizigzy okres dzialania i przede wiszy's Znanym produktem handlowym o podobnym dzialaniu j'eist kromoglikaminian sodowy, tak zwa¬ ny IritaiR, o wzorze A. Wczesniej, jeszcze w ho- lendleinskim opisie paltenitowyim nr 6 414 7117 omó¬ wiony jesit zwiazek oi Wzorze B.Poddajac rózne zwiazki badaniom na test PCA (hamowanie pasywnej skórnej anafilaksji) na ich dizialanie przeciwalergicznei, okazalo sie, ze zwiaz¬ ki otrzymywane spoisoibeim wedHug wynalazku w przeciwienstwie do nieczynnych doustnie znanych zwia'zlków porównawczych!, wykazuja dcfore dzia¬ lanie przy stosowaniu doustnym.Tak wiec przy ,s -piry(do[2i3|l-Ib] -ichiinaizolano-e-Ikaribcksylowego do¬ ustnie szczurom LD50 wynosi 2,7 m(g/kig przy bar¬ dzo malej toksycznosci (LD50 dla myszy, doustnie 2000 mg/kg).Równiez inne otrzymywane spcso-beim wedlbug wynalazku suffcfstancije czyinne wykazuja dobre dzialanie prizy stosowaniu douistnym, jak wskazuja daine w przy/toczonej nizej tafcliey.I. kwas ll-keto-ll-H-(pirydo[2,lHb]-(ch'iinazolino-2- -karibctoylowy,' II. kwas 12nkeltio-il2i-H^chLno{24-b]- -ka.r(boksy(Lcwy, III. Ikrwas 11 -kato-ll 1 -H-2Mmetokisypkydo[2Ji -Ib]-chi- naizclino-8-karblclkisyIowy, IV. kwas ll-«keto-H-pirydo{2,l-6]-chi'na!zolino-34car- boksylowy, V. kwais e-ke-to-e-H-ipiTymidot^l-tol-chiinazolinoi- -Q-(kairbokisydowy.T a b 1 i c a 1 Sub¬ stancja ¦A ' B I II III IV V Dawka (img/kg) 100 100 ¦ 2i,7 100,0 100,0 100,0 100,0 Zahamowaffiie 1 * PCA PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych china- zolonu o wzorze 1, w którym A oznacza grupe 10 15 -^CH = CH—, -^S—, luib ^CH = N—, Ri oznacza atom woidoru, dokondemisowany pierscien benzeno¬ wy, gruipe aminowa lufo katnbokisylowa i R2 ozna¬ cza grujpe karboksylowa,, cyjanowa lub tetirazoili- lowa-5, równiez grupe alkilowa o 1—4 atomach wejgla luib gnupe alkokisyilowa o 1—4 atomaah we¬ gla luib dokcindfenisowany pierscien benzenowy, przy czym R2 wyistejpuje w pozycji 2 luib 3 i przy czym przynajmniej jeden z symboli Ri i R2 oiznaoza grupe kanbokisylowa, w positaci zwiazków wolnych luib iich soli z kwaisaimi ewentualnie z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R/' ma znaczenie takiie jaik Ri llufo oznacza grupe asitrowa lub amidowa, przy czym co najmniej jedna z grup R/' i R2" stanowi grupe uleigaijaioa hydlrolizie, hydrolizuje sie wodnym roz¬ tworem kwasu luib zasaic&y, w tempeiraitiurze od 0°C do ternlperaifcury wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub zwia¬ zek zawierajacy grupe kwaisowa przepirowadEa z zasada w jego sól lub z naijipierw otrzymanej soli uwalnia zwiazek o wzorze

1. R'^N &- Naooc o o-ci^-cH-ayo. o OH COONa A N WZ0R A WZÓR 2 C00H WZ0R B WZ0R 3 PL