PL104396B1 - Sposob wytwarzania o-podstawionych pochodnych kwasu 7-beta-amino-3-hydroksy-cefemo-3-karboksylowego-4 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania Q-podstawionych pochodnych kwasu 7/?-amino- -3-hydroksy-cefemo-3-karboksylowego-4 o wzo¬ rze 1, w którym R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub rodnik R £, tworzacy wraz z ugrupowaniem karbonylowym -C(=O)-chroniona grupe karboksy¬ lowa, natomiast R3 oznacza ewentualnie podsta¬ wiony rodnik weglowodorowy lub acylowy lub soli tego rodzaju zwiazków z grupami, majacymi zdol¬ nosc tworzenia soli. Wedlug wynalazku pochodnymi enolowymi sa etery oraz estry zwiazków 3-hydro- ksy-cefemu-3.

Chroniona grupa karboksylowa o wzorze -C[=Q]-R£ jest przede wszystkim zestryfikowana grupa karboksylowa ale moze nia byc takze za¬ zwyczaj mieszana grupa bezwodnikowa lub ewen¬ tualnie podstawiona grupa karbamoilowa lub hy- drazynokarbonylowa.

Grupa R^ moze byc grupa wodorotlenowa zete- ryfikowana rodnikiem organicznym, w której rodnik organiczny zawierac moze korzystnie do 18 atomów wegla tworzac wraz z ugrupowaniem -C(=0)- zesitryfikowana grupe karboksylowa. Tego rodzaju rodnikami organicznymi sa na przyklad rodniki alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifa- tyczno-alifatyczne, aromatyczne lub aryloalifa- tyczne a w szczególnosci ewentualnie podstawione rodniki weglowodorowe tego typu oraz rodniki heterocykliczne lub heterocykliczno-alifatyczne.

Grupe R 2 stanowic moze takze organiczny rod¬ nik sililoksylowy oraz grupa wodorotlenowa, zete- ryfikowana rodnikiem metaloorganicznym, jak na przyklad organiczna grupa stannyloksylowa a w szczególnosci grupa sililoksylowa lub stannyloksy¬ lowa, podstawiona przez 1—3, ewentualnie podsta¬ wione rodniki weglowodorowe (zawierajace ko¬ rzystnie az do 18 atomów wegla jak na przyklad alifatyczne rodniki weglowodorowe) oraz ewentu¬ alnie przez chlorowiec jak na przyklad chlor.

Grupa R^ , tworzaca z ugrupowaniem -C(= 0)- przede wszystkim mieszana grupe bezwodnikowa, jest w szczególnosci rodnik acyloksylowy, w któ¬ rym rodnik acylowy stanowi odpowiedni rodnik organicznego kwasu karboksylowego, zawieraja¬ cego korzystnie do 18 atomów wegla na przyklad alifatycznego, cykloalifatycznego, cykloalifatyczno* -alifatycznego, aromatycznego lub aryloalifatycz- nego kwasu karboksylowego lub pólpochodnej kwasu weglowego, jak na przyklad pólestru kwasu weglo¬ wego.

Grupa R 2 » tworzaca z ugrupowaniem -C(=0)- grupe karbamoilowa, jest ewentualnie podstawiona grupa aminowa, w której podstawnikami sa ewen¬ tualnie podstawione jedno- lub dwuwartosciowe rodniki weglowodorowe zawierajace korzystnie .do 18 atomów wegla, jak na przyklad ewentualnie podstawione jedno- lub dwuwartosciowe, alifa¬ tyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifa- 104 396104 396 tyczne, aromatyczne lub aryloalifatyczne rodniki weglowodorowe, zawierajace do 18 atomów wegla a nastepnie odpowiednie rodniki heterocykliczne lub heterocykliczno^alifatyczne majace do 18 ato¬ mów wegla i/lub >griipy funkcyjne, jak na przyklad Ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona a w szcze¬ gólnosc^ wolna grupa wodorotlenowa a nastepnie jzeterowana \uh zeitryfikowana grupa wodorotle¬ nowa,""w kt^re3*-«Miniki eterujace lub estryfikujace maja wyzej podane znaczenie i zawieraja do 18 atomów wegla jak równiez rodniki acylowe, przede wszystkim organicznych kwasów karboksylowych i pólpochodnych kwasu weglowego, korzystnie za¬ wierajacych az do 18 atomów wegla.

W podstawionej grupie hydrazynokarbonylowej o wzorze -C(=C)-R \ jeden lub obydwa atomy azotu moga byc podstawione, przy czym podstaw¬ nikami, moga byc przede wszystkim ewentualnie podstawione jedno- lub dwuwartosciowe rodniki weglowodorowe korzystnie zawierajace do 18 ato¬ mów wegla, jak na przyklad ewentualnie podsta¬ wione, jedno- lub dwuwartosciowe, alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifatyczne, aro¬ matyczne lub aryloalifatyczne rodniki weglowodo¬ rowe, majace do 18 atomów wegla, a nastepnie od¬ powiednie rodniki heterocykliczne lub heterocyk- liczno-alifatyczne zawierajace do 18 atomów wegla i/lub grupy funkcyjne jak na przyklad rodniki acylowe przede wszystkim organicznych kwasów karboksylowych lub pólpochodnych kwasu weglo¬ wego; korzystnie zawierajacych do 18 atomów wegla.

Ewentualnie podstawionym rodnikiem weglowo¬ dorowym R3 korzystnie moze byc odpowiedni cykloalifatyczny lub cykloalifatyczno-alifatyczny rodnik weglowodorowy a w szczególnosci jednak ewentualnie podstawiony rodnik alifatyczny a na¬ stepnie odpowiedni rodnik aryloalifatyczny, Rodnik acylowy R3 jest przede wszystkim rodnikiem acylowym organicznego kwasu karboksylowego wlacznie z kwasem mrówkowym jak na przyklad cykloalifatycznego lub cykloalifatyczno-alifatycz- nego, aryloalifatycznego, heterocyklicznego, hetero- cykliczno-alifatycznego kwasu karboksylowego lub tez aromatycznego kwasu karboksylowego jak równiez pólpochodnej kwasu weglowego.

Uzyte powyzej oraz ponizej pojecia ogólne maja na przyklad nastepujace znaczenie: rodnik alifa¬ tyczny, wlacznie z rodnikiem alifatycznym odpo¬ wiedniego organicznego kwasu karboksylowego, jak równiez odpowiedni rodnik ilidenowy jest ewentualnie podstawionym jedno- lub dwuwar- tosciowym, alifatycznym rodnikiem weglowodoro¬ wym a w szczególnosci nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, jak równiez nizszym rodnikiem alkenylowym lub nizszym rodnikiem alkinylowym albo tez niz¬ szym rodnikiem alkilidenowym, mogacym zawierac na przyklad do 7, a korzystnie do 4 atomów wegla.

Tego rodzaju rodniki moga byc ewentualnie jedno- lub dwu- lub wielopodstawione grupami funkcyjnymi, na przyklad przez wolne, zeterowane lub zestryfikowane grupy wodorotlenowe lub mer- kaptanowe. Moga to byc: nizszy rodnik alkoksy- lowy, nizszy rodnik alkenyloksylowy, nizszy rodnik alkilenodwuoksylowy, ewentualnie podstawiony rodnik fenyloksylowy lub nizszy fenyloalkoksylo- wy, nizszy rodnik alkilotiolowy lub ewentualnie podstawiony fenylotiolowy lub nizszy fenylo-alki- lotiolowy, heterocyklotiolowy lub nizszy hetero- cyklo-alkilotiolowy, ewentualnie podstawiony niz¬ szy rodnik alkoksykarbonyloksylowy, lub nizszy rodnik alkanoiloksylowy albo tez chlorowiec. Moga byc nastepnie podstawione przez grupe ketonowa, nitrowa, ewentualnie podstawiona grupe aminowa, na przyklad grupe alkiloaminowa, nizsza dwualki- loaminowa, nizsza alkilenoaminowa, nizsza oksal- kilenoaminowa lub nizsza azaalkilenoaminowa jak równiez grupe acyloaminowa jak nizsza alkanoilo- aminowa, nizsza alkoksykarbonyloaminowa, nizsza chlorowcoalkoksykarbonyloaminowa,, ewentualnie podstawiona nizsza grupa fenyloalkoksykarbpnylo- aminowa, ewentualnie podstawiona grupa karba- moiloaminowa, ureidokarbonyloaminowa, lub gua- nidynokarbonyloaminowa, a nastepnie bedaca ewentualnie w postaci soli na przyklad soli metalu alkalicznego grupa sulfoaminowa, azydkowa, acy- lowa na przyklad niskoalkanoilowa lub benzoilowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬ boksylowa, jak na przyklad grupa karbosylowa bedaca w postaci soli, zestryfiowana grupa karbo¬ ksylowa na przyklad nizsza grupa alkoksykarbo- nylowa, ewentualnie podstawiona grupa karbamo- ilowa na przyklad N^nizsza alkilo- lub N,N-dwu- alkilokarbamoilowa, a nastepnie ewentualnie podstawiona grupa ureidokarbonylowa lub gu- anidynokarbonylowa albo cyjanowa, ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa sulfonowa na przyklad sulfamoilowa lub sulfonowa bedaca w postaci soli lub ewentualnie O-jedno- lub 0,0- -dwupodstawiona grupa fosfonowa, w której pod¬ stawnikami sa na przyklad ewentualnie .podsta¬ wiony nizszy rodnik alkilowy, fenylowy lub nizszy fenyloalkilowy, przy czym niepodstawiona w po¬ zycji O lub O-jednopodstawiona grupa fosfonowa 40 moze miec takze postac soli jak na przyklad me¬ talu alkalicznego.

Dwuwartosciowym rodnikiem alifatycznym, wlacznie z odpowiednim rodnikiem dwuwartoscio- wego alifatycznego kwasu karboksylowego jest na 45 przyklad nizszy rodnik alkilenowy lub nizszy rodnik alkenylenowy, który ewentualnie na przyklad tak jak wyzej wymieniony rodnik alifatyczny moze byc jedno-, dwu lub wielopodstawiony i/lub w którego lancuch wchodza heteroatomy, jak na przyklad tlen, azot lub siarka. . Rodnikiem cykloalifatycznym lub cykloalifa- tyczno-alifatycznym wlacznie z cykloalifatycznym lub cykloalifatyczno-alifatycznym rodnikiem odpo¬ wiedniego kwasu karboksylowego lub odpowiednim cykloalifatycznym albo cykloalifatyczno-alifatycz¬ nym rodnikiem ilidenowym jest ewentualnie pod¬ stawiony, jedno-lub dwuwartosciowy cykloalifa¬ tyczny lub cykloalifatyczno-alifatyczny rodnik weglowodorowy. Moze nim byc na przyklad jedno-, 60 dwu- lub wielocykliczny rodnik cykloalkilowy lub cykloalkenylowy, nastepnie rodnik cykloalkilide- nowy lub nizszy cykloalkiloalkilowy, nizszy cyklo- alkenyloalkilowy, nizszy cykloalkiloalkenylowy, nizszy cykloalkenyloalkenylowy jak równiez nizszy 65 cykloalkiloalkilidenowy lub nizszy cykloalkenylo- 5G 555 104 396 6 alkilidenowy, w którym rodnik cykloalkilowy i cykloalkilidenowy zawiera az do 12 na przyklad 3—8 a korzystnie 3—6 atomów wegla w pierscieniu, podcza.3 gdy rodnik cykloalkenylowy zawiera do 12 na przyklad 5—8 a korzystnie 5 lub 6 atomów 5 wegla w pierscieniu oraz 1 lub 2 wiazania podwój¬ ne, a czesc alifatyczna rodnika cykloaiiratyczno-ali- fatycznego moze zawierac na przyklad do 7, a ko¬ rzystnie do 4 atomów wegla. Powyzsze rodniki cy¬ kloalifatyczne lub cykloalifatyczno-alifatyczne moga 10 ewentualnie byc jedno-, dwu- lub wielopodstawione na przyklad przez ewentualnie podstawione alifa¬ tyczne rodniki weglowodorowe jak na przyklad przez wyzej podane, ewentualnie podstawione nizsze rodniki alkilowe lub tez na przyklad jak wyzej 15 wymienione alifatyczne rodniki weglowodorowe przez grupy funkcyjne.

Rodnikiem aromatycznym, wlacznie z rodnikiem aromatycznym odpowiedniego kwasu karboksylo- wego, jest ewentualnie podstawiony aromatyczny 20 rodnik weglowodorowy, jak na przyklad jedno-, dwu- lub wielocykliczny aromatyczny rodnik weglowodorowy, a w szczególnosci rodnik feny- lowy, jak równiez bifenylowy lub naftylowy, który ewentualnie jak na przyklad wyzej wymie- 25 niane alifatyczne i cykloalifatyczne rodniki weglo¬ wodorowe moze byc jedno-, dwu- lub wielopodsta- wiony.

Dwuwartosciowym rodnikiem aromatycznym na przyklad aromatycznego kwasu karboksylowego jest przede wszystkim rodnik 1,2-arylenowy (a w szczególnosci 1,2-fenylencwy) który ewentualnie, • jak na przyklad wymienione alifatyczne i cyklo¬ alifatyczne rodniki weglowodorowe moze byc jedno-, dwu- lub wielopodstawiony.

Rodnikiem aryloalifatycznym wlacznie z arylo- alifatycznym rodnikiem odpowiedniego kwasu kar¬ boksylowego oraz aryloalifatycznym rodnikiem ilidenowym jest na przyklad ewentualnie podsta¬ wiony aryloalifatyczny rodnik weglowodorowy jak 40 na przyklad ewentualnie podstawiony na przyklad az do trzech alifatyczny rodnik weglowodorowy, zawierajacy ewentualnie podstawione jedno-, dwu- lub wielocykliczne aromatyczne rodniki weglowo¬ dorowe. Moze nim byc przede wszystkim nizszy rodnik fenyloalkilowy lub nizszy fenyloalkenylowy, jak równiez nizszy fenyloalkinylowy oraz nizszy fenyloalkilidenowy przy czym tego rodzaju rodniki zawieraja na przyklad od 1 do 3 grup fenylowych i ewentualnie na przyklad jak wyzej wymienione 50 rodniki alifatyczne i cykloalifatyczne w czesci aro¬ matycznej i/lub alifatycznej moga byc jedno-, dwu- lub wielopodstawione.

Grupami heterocyklicznymi, wlacznie z grupami, wystepujacymi w rodnikach heterocykliczno-alifa- tycznych oraz grupami heterocyklicznymi lub hete- locykliczno-alifatycznymi w odpowiednich kwasach karboksyIowyeh, sa w szczególnosci jedno-, dwu- lub wielocykliczne rodniki aza-, tia-, oksa-, tiaza-, tiadiaza-, oksaza, diaza-, triaza-, lub tetraza- 60 cykliczne o charakterze aromatycznym a dalej odpowiednie czesciowo lub calkowicie nasycone rodniki heterocykliczne tego rodzaju, przy czym rodniki takie moga byc ewentualnie na przyklad tak jak wyzej wymienione rodniki cykloalifatyczne 65 jedno-, dwu- lub wielopodstawione. Czesc alifa¬ tyczna w rodnikach heter ocykliczno-alifatycznych rna znaczenie podane na przyklad dla odpowied- rich rodników cykloalifatyczno-alifatycznych lub aryloalifatycznych.

Rodnikiem acylowym pólpoehodnej kwasu weglo¬ wego jest korzystnie rodni': acylowy odpowiednie¬ go pólestru, w którym czesc organiczna grupy estrowej stanowi ewentualnie podstawiony alifa¬ tyczny, cykloalifatyczny, aromatyczny lub arylo- alifatyczny rodnik weglowodorowy lub rodnik he- terocykiiczino-aiifatyczny, a przede wszystkim rod¬ nik acylowy ewentualnie podstawionego (na przy¬ klad w pozycji a lub /?), nizszego, alkilowego pól¬ estru kwasu weglowego jak równiez ewentualnie podstawionego w czesci organicznej nizszego alke- nylo-, cykloalkilo-, fenylo- lub nizszego fenylo- alkilowego pólestru kwasu weglowego. Rodnikami aszyjowymi pólestru kwasu weglowego moga byc nastepnie odpowiednie rodniki nizszych alkilowych pólestrów kwasu weglowego, w których czesc nizsza alkilowa zawiera grupe heterocykliczna na przyklad jedna z wyzej wymienionych grup hete¬ rocyklicznych o charakterze aromatycznym przy czym zarówno czesc nizej alkilowa jak równiez grupa heterocykliczna moga byc ewentualnie pod¬ stawione. Rodnikiem acylowym pólpochodnej kwa¬ su weglowego moze byc takze ewentualnie N-pod- dawicna grupa karbamoilowa, jak na przyklad ewentualnie chlorowcowana nizsza grupa N-alkilo- -karbamoilowa.

Zeterowana grupa wodorotlenowa jest przede wszystkim ewentualnie podstawiony nizszy rodnik alkoksylowTy, w którym podstawnikami sa glównie wolne funkcyjnie przeksztalcone, na przyklad zeterowane lub zestryfikowane grupy wodorotle¬ nowe, a w szczególnosci nizszy rodnik alkoksylowy lub chlorowiec a nastepnie nizszy rodnik alkenylo- ksylowy, cykloalkiloksylowy lub ewentualnie pod¬ stawiony fenoksylowy jak równiez heterocyklilo- ksylowy lub nizszy heterocykliloalkoksylowy a w szczególnosci tez ewentualnie podstawiony nizszy rodnik fenyloalkoksylowy.

Ewentualnie podstawiona grupe aminowa stanowi na przyklad grupa aminowa, nizszy rodnik alkilo- aminy, nizszy dw7ualkiloaminowy, nizszy rodnik alkilenoaminowy, nizszy aksaalkilenoaminowy, nizszy tiaalkilenoaminowy, nizszy azaalkilenoami- nowy, hydroksyaminowy, nizszy rodnik alkoksy- aminowy, nizszy rodnik alkanoiloksyaminowy, nizszy alkoksykarbonyloaminowy lub nizszy rodnik alkanoiioaminowy.

Ewentualnie podstawiona grupa hydrazynowa jest na przyklad grupa hydrazynowa, nizsza 2-alkilohydrazynowa, nizsza 2,2-dwualkilohydra- zynowa, nizsza 2-alkoksykarbonylohydrazynowa lub nizsza 2-alkanoilohydrazynowa.

Nizszym rodnikiem alkilowym moze byc na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy- izopropylow7y, n-butylowy, izobutylowy,. II-rzed. butylowy, III-rzed. butylowy, jak równiez n-pen- tylowy, izopentylowy,, N-heksylowy- izoheksyIo¬ wy lub n-heptylowy, natomiast nizszym rodnikiem alkenylowym moze byc na przyklad rodnik winy¬ lowy, allilowy, izopropanylowy, 2-metyloallilowy37 104 396 8 3-metyIcalliIowy, lub 3-butenylowy za; nizszym rodnikiem alkinylowym jest na przyklad rodnik propargilowy lub 2-butinylowy a nizszyni rodni¬ kiem alkilidenowym moze byc na przyklad rodnik izopropylidenowy lub izobutylidenowy.

Nizszym rodnikiem alki'enowym jest na przyk¬ lad rodnik 1,2-etylenowy, 1,2- lub 1,3-propylenowy, 1,4-butylenowy, 1,5-pentylenowy lub 1,6-heksyle- nowy natomiast nizszym rodnikiem alkenylowym jest na przyklad rodnik 1,2-etenylenowy lub 2-bu- ten-1.4-ylenowy. Nizszym rodnikiem alkilenowym którego lancuch przerwany jest heteroatomami jest na przyklad nizszy rodnik oksaalkilenowy na przy¬ klad 3-oksa-1,5-pentylenowy, nizszy tiaalkilenowy jak na przyklad 3-tia-l,5-penty;enowy lub nizszy azralkilenowy jak na przyklad nizszy 3-alkiIo-3- -aza-l,5-pentylenov/y a w szczególnosci 3-metylo- -3-aza-l,5-pentylcnowy.

Rodnikiem cykloalkilowym jest na przyklad rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopen- tylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy jak równiez adamantylowy zas rodnikiem cykloalke- nylowym jest na przyklad rodnik cyklopropeny- lowy, 1-, 2-. lub 3-cyklopentynylowy, 1-, 2- lub •3-cykloheksenylowy, 3-cykloheptenylowy lub 1,4- -cykloheksadienylowy a rodnikiem cykloalkilide- nowym moze byc na przyklad rodnik cyklopenty- lidenowy lub cykloheksylidenowy.

Nizszym rodnikiem alkilenowym jest na przyk- nizszym cykloalkiloalkenylowym jest na przyklad rodnik cyklopropylo-, cyklopentylo-, cykloheksylo- lub cykloheptylometylowy, cyklopropylo-1, 1- lub 1,2-etylowy, cyklopentylo-1, 1- lub 1,2-etylowy, cykloheksylo-1, 1- lub 1,2-etylowy, cykloheptylo-1, 1- lub -1,2-etylowy, cyklopropylo-1, 1-, -1,2- lub^ 1,3-propylowy, cyklopentylo-1,1-, -1,2- lub -1,3- -propylowy, cykloheksylo-1,1-, -1,2- lub -1,3-pro¬ pylowy, cykloheptylo-1,1-, -1,2- lub 1,3-propylowy, cykloheptylo-1,1-, -1,2- lub 1,3-propylowy, cyklo¬ propylowinyIowy, cyklopentylowinylowy, cyklo- beksylowinylowy, cykloheptylowinylowy lub cyklo- propyloallilowy, cyklopentyloallilowy, cykloheksa- loallilowy lub cykloheptyloallilowy. Natomiast nizszym rodnikiem cykloalkenyloalkilowym lub lub cyklo-nizszym alkenyloalkanylowym moze byc na przyklad rodnik -1, 2- lub 3-cyklopentenylo-, 1-, 2-, 3-cykloheksynylo- lub 1-, 2-, 3-cyklohepte- nylometylowy, 1,1, lub -1,2-etylowy, -1,1-, -1,2 lub 1,3-propylowy, -winylowy lub -allilowy. Nizszym rodnikiem cykloalkiloalkilidenowym jest na przy¬ klad rodnik cykloheksylometylenowy a nizszym rodnikiem cykloalkenyloalkilidenowym na przyklad 3-cykloheksynylometylenowy.

Rodnikiem naftylowym jest rodnik 1- lub 2-naf- tylowy zas rodnikiem bifenylowym moze byc na przyklad rodnik 4-bifenylowy.

Jako nizszy rodnik fenyloalkilowy lub fenylo- alkenylowy nalezy wymienic na przyklad rodnik benzylowy, 1- lub 2-fenyloetylowy, 1-, 2-, lub 3-fe- nylopropylow7y, dwufenylometylowy, trójfenylo- metylowy, styrylowy lub cynamylowy, zas jako nizszy rodnik naftyloalkilowy, na przyklad rodnik 1- lub 2-naftylometylowy, a. jako nizszy rodnik fenyloalkilidenowy na przyklad rodnik benzylide- nowy.

Rodnikami heterocyklicznymi sa przede wszyst¬ kim ewentualnie podstawione rodniki heterocyk¬ liczne o charakterze aromatycznym, na przyklad odpowiednie rodniki monocykliczne, monoaza-; monotia- lub monooksacykliczne jak na przyklad rodnik pirylowy na przyklad 2-pirylowy lub 3-pi- rylowy, pirydylowy, na przyklad 2-, 3- lub 4-pi- rydylowy, pirydyniowy, tienylowy, na przyklad 2- lub 3-tienylowy lub furylowy, na przyklad io 2-furylowy.

Sa nimi nastepnie dwucykliczne rodniki mono- aza, monooksa-, lub monotiacykliczne jak na przyklad rodnik indolilowy na przyklad 2- lub 3-indolilowy, chinolinylowy . na przyklad 2- lub 4-chinolinylowy, izochinolinylowy, na przyklad 1-izochinolinylowy, benzofuranylowy, na przyklad 2- lub 3-benzofuranylowy, benzotienylowy, na przyklad • 2- lub 3-benzotienylowy oraz jednocyk- liczne rodniki diaza-, triaza, tetraza, oksaza-, tiaza- lub tiadiazacykliczne, jak na przyklad rodnik imi- dazolilowy, na przyklad 2-imidazolilowy, pirymi- dynylowy, na ptzyklad 2- lub 4-pirymidynylowy, triazolilowy, na przyklad l,2,4-triazol-3-ilowy, te- trazolilowT, na przyklad 1- lub 5-tetrazolilowy, oksa- zolilowy, na przyklad 2-Oksazolilowy, izooksazoli- lowy, na przyklad 3- lub 4-izooksazolilowy, tiazo- lilowy na przyklad 2-tiazolilowyj izotiazolilowy, na przyklad 3- lub 4-izotiazolilowy, lub 1,2,4-albo L3,4-tiadiazolilowy, na przyklad 1,2,4-tiadiazol- -3-ilowy lub l;3,4-tiadiazol-2-ilowy a takz.e dwu¬ cykliczne rodniki diaza-, oksaza-, lub tiazacykliczne jak na przyklad benzimidazolilowy, na przyklad 2-benzimidazolilowy, benzoksazolilowy, na przyklad 2-benzoksazolilowy lub benzotiazolilowy, jak na przyklad 2-benzotiazolilowy. Odpowiednimi rodni¬ kami nasyconymi calkowicie lub czesciowo sa na przyklad rodnik czterowodorotienylowy, jak na przyklad 2-czterowodorotienylowy, czterowodoro- fu rylowy, jak na przyklad 2-czterowodorofurylowy 40 lub piperydylowy jak na przyklad 2- lub 4-pipery- dylowy, rodnikami heterocykliczno-alifa tycznymi ?^ grupy heterocykliczne w szczególnosci wyzej wymienione, zawierajace nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkenylowy. 4g Wyzej wymienione rodniki heterocykliczne moga byc podstawione grupami funkcyjnymi jak na przyklad przez ewentualnie podstawione alifa¬ tyczne lub aromatyczne rodniki weglowodorowe a w szczególnosci nizsze rodniki alkilowe, na przy¬ klad przez rodnik metylowy lub ewentualnie na przyklad przez chlorowiec, na przyklad chlor, podstawiony rodnik fenyIowy, na przyklad fenylo- wy lub 4-chlorofenylowy, albo alifatyczne rodniki weglowodorowe.

Nizszym rodnikiem alkoksylowym moze byc na przyklad rodnik metoksylowy, etoksylowy, n-pro- poksylowy, izopropoksylowy, n-butoksylowy, izo- butoksylowy, II-rzed. -butoksylowy, IIT-rz. buto- ksylowy, n-peotoksylowy lub IJI-rzed. pentoksy- Iowy. Rodniki te moga byc podstawione na przy¬ klad jak w nizszym rodniku chlorowcoalkoksylo- wym a w szczególnosci nizszym 2-chlorowcoalko- ksylowym na przyklad 2,2,2-trójchloro-, 2-chloro-, 2-bromo- lub 2-jodoetoksylowym. Nizszy rodnik 65 alkenyloksyIowy stanowi na przyklad rodnik wi-L04396 *9 10 nyloksylowy lub alliloksylowy, zas nizszym rodni¬ kiem alkilenodwuoksylowym jest na przyklad rod¬ nik rnetylenodwuoksylowy, etylenodwucksylowy lub iz ^propylidenodwuoksylowy zas cykloa-koksy- lowym jest na przyklad cyklopentyloksylowy, cyklo- heksyloksylowy lub adamantyloksylowy.

Nizszym rodnikiem fenyloalkoksylowym jest na przyklad rodnik benzoksylowy, 1- lub 2-feny,oeto- ksylowy, dwufenylometoksylowy lub 4,4'-dwume- toksydwufenylo-metoksylowy lub heterocykliloksy- lowy albo nizszy heterocykliloalkoksylowy jak na przyklad nizszy pirydyloalkoksylowy, na przyklad 2-pirydylo;r.etoksylowy, nizszy furyloalkoksylowy, na przyklad furfuryloksylowy lub nizszy tienylo- alkoksylowy jak na przyklad 2-tienyloksylowy.

Nizszym rodnikiem alkilotiolowym jejt na przy¬ klad rodnik v metylotiolowy, etylotiolowy lub n-bu- tylotiolowy zas nizszym rodnikiem alkenylotiolo- wym jest na p.?zyklad alliiotiolowy, a nizszym rod¬ nikiem fenyloalkilotiolowym na przyklad rodnik benzylotiolowy natomiast grupami merkaptano- wymi zeterowanymi rodnikami heterocyklicznymi lub hete^ocykHcznoalifatycznymi sa w szczegól¬ nosci; ¥©driitel pirydylotiolówe, na przyklad 4-piry- dylotioloFWy, imidazolilotioiowe, na przyklad 2-imi- dazolilotiolowy, tiazolilotiolowe, na przyklad 2-tia- zolilotiolowe, 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilotiolowe, na przyklad l,2,4-tiadiazolilo-3-tioIowy lub 1,3,4-tia- diazolilo-2-tiolowy lub tetrazolilo!;iolowe, na przyk¬ lad l-metylo-5-tetrazolilotiolowy.

Zestryfikowanymi grupami wodorotlenowymi sa przede wszystkim chlorowce, na przyklad fluor, chlor, brom lub jod, nizsze rodniki alkenoi.oksy- lowe, na przyklad acetyloksylowy lub propionylo- ksylowy, nizsze rodniki alkosykarbonyloksylowe, na przyklad metoksykarbonyloksylowy, etoksykar- bonyloksylowy lub III-rzed.-butoksykarbonyloksy- lowy, nizsze 2-chlorowcoalkoksykarbonyloksylowe. na przyklad 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksyIowy, 2-bromometoksykarbonyloksylowy lub 2-jodoeto- ksykarbónyloksylowy lub arylokarbonylometoksy- karbonyloksylowe, na przyklad cykloksykarbony- loksylowy.

Nizszym rodnikiem alkoksykarbonylowym jest na przyklad rodnik metoksykarbonylowy, etoksy- karbonylowy, n-propyloksykarbonylowy, izopropy- loksykarbonylowy, III-rzed. butoksykarbonylowy lub III-rzed. pentoksykarbonylowy.

Nizszym rodnikiem N-alkilo- lub N,N-dwualkilo- karbamoilowym jest na przyklad rodnik N-mety- lokarbamoilowy, N-etylokarbamoilowy, N,N-dwu- metylokarbamoilowy, lub N,N-dwuetylokarbamo- ilowy, natomiast nizszym rodnikiem N-alkilosulfa- moilowyin jjest na przyklad N-metylosulfamoilowy lub N,N-dwumetylosulfamoilowy.

Grupa karboksylowa lub sulfonowa moze miec postac soli metalu alkalicznego na przyklad grupa karboksylowa! lub sulfonowa moze miec postac soli sodowej lub potasowej.

Nizszym rodnikiem alkiloammowym lub nizszym dwualkiloaminowym jest na przyklad rodnik me- tyloaminowy, etyloaminowy, dwuetyloaminowy lub dwuetyloaminowy zas nizszym alkilenoaminowym 50 55 65 jest na przyklad rodnik pirolidynowy lub pipery- ¦dyncwy a nizszym rodnikiem oksaalkilenoamino- wym na przyklad rodnik morfolinowy, natomiast nizszym rodnikiem tiaalkenoaminowym, na przy¬ klad lodnik tiomorfolinowy a nizszym azaalkile- noaminowym na przyklad rodnik piperazynowy lub 4-metyIopiperazynowy. Rodnik acyloaminowy stanowi w szczególnosci rodnik karbamoiloamimo- wy, nizszy c:lirilokarbamoiloaminowy, na przyklad mety okarba.r.oiloaminowy, ureidokarbonyloamino- wy( guanicynokarbonyloarr.inowy, nizszy alkoksy- karbonyloaminowy, na przyklad metoksykarbonylo- aminowy, etcksykarbonyloaminowy lub III-rzed. butyloksykarbonyloaminowy, nizszy chlorowcoalko- ksykarb-onyioaminowy, na przyklad 2,2,2-trójchlo- roetoksykarbonyloaminowy, nizszy fenyloalkoksy- karbonyloaminowy, na przyklad 4-metoksybeazylo- ksykarbonyloaminowy, nizszy rodnik alkanoilo- aminowy, na przyklad acetyloaminowy lub prcpio- nyloaminowy, a nastepnie ftalimidowy lub ewen¬ tualnie rodnik sulfoaminowy w postaci soli, na przyklad soli sodowej lub amonowej.

Nizszym rodnikiem alkanoilowym jest na przy¬ klad rodnik formylowy, acetylowy, propionylowy lub piwaloilowy.

Nizszym rodnikiem O-alkilofosfonowym jest na przyklad 0-metylo-, *lub 0-etylofosfonowy zas 0,0'- -nizszym dwualkilofosfbnowym na przyklad rodnik 0,0'-dwumetylofosfonowy lub 0,0'-dwuetylofoslo¬ nowy zas nizszym rodnikiem 0-fenyloalkilofosfono- wym na przyklad 0-benzylofosfonowy i nizszym O-alkilo-C-fenyloalkilofosfonowym na przyklad rodnik 0-benzylo-0'-metylofosfbnowy.

Nizszym rodnikiem alkenyloksykarbonylowym jest na przyklad winyloksykarbonylowy, natomiast rodnikiem cykloalkoksykarbonylowym i nizszym fenyloalkoksykarbonylowym jest na przyklad rod¬ nik adamantyloksykarbonylowy, benzyloksykarbo- nylowy, 4-metoksybenzyloksykarbonylowy, dwufe- nylometoksykarbonylowy lub a-4-bifenylo~«-mety- loetoksykarbonylowy.

Nizszym rodnikiem alkoksykarbonylowym, w którym nizszy rodnik alkilowy zawiera na przy¬ klad grupe monocykliczna, monoaza-, monooksa- lub monotiacykliczna, jest na przyklad nizszy rod¬ nik furyloalkoksykarbonylowy na przyklad furfu- ryloksykarbonylowy lub nizszy tienyloalkoksykar- bonylowy, na przyklad furfuryloksykarbonylowy lub nizszy tienyloalkoksykarbonylowy, na przyklad rodnik 2-tienyloksykarbonylowy.

Rodnikiem nizszym 2-alkilo- i 2,2-dwualkilohy- drazynowym jest na przyklad rodnik 2-metylohy- drazynowy lub 2,2-dwumetylohydrazynowy zas nizszym rodnikiem 2-alkoksykarbonylohydrazyno- wym na przyklad 2-me^oksykarbonylohydrazyny, 2-etoksykarbonylohydrazynowy lub 2-III-rzed.-bu- tyloksykarbonylohydrazynowy a nizszm rodnikiem alkanoilohydrazynowym jest na przyklad rodnik 2-acetylohydrazynowy.

Zeterowana grupa wodorotlenowa R tworzy wraz z grupa karbonylowa zestryfikowana grupe karboksylowa, korzystnie latwo odszczepialna lub latwo dajaca sie przeksztalcic w inna, funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa, jak na przyklad104 396 11 12 karbamoilowa lub hydrazynokarbonylowa. Tego rodzaju grupe R^ stanowi na przyklad nizszy rodnik alkoksylowy na przyklad metoksylowy, eto- ksylowy n-propoksylowy lub izopropoksylowy, który wraz z grupa karbonylowa tworzy zestryfi¬ kowana grupe karboksylowa, dajaca sie w szcze¬ gólnosci w zwiazkach 2-cefemowych latwo prze¬ prowadzic w wolna grupe karboksylowa lub w inna funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa.

Zeterowana grupe wodorotlenowa K \ , two¬ rzaca wraz z grupa -C(= 0) zestryfikowana grupe karboksylowa, szczególnie latwo odszczepialna sta¬ nowi na przyklad nizszy rodnik 2-chlorowcoalko- ksylowy, w którym chlorowiec korzystnie ma cie¬ zar atomowy powyzej 19. Rodnik taki tworzy wraz z grupa karbonylowa, podczas traktowania che- miecznymi srodkami redukujacymi w srodowisku obojetnym lub lekko kwasnym, na przyklad cyn¬ kiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octo¬ wego, latwo odszczepialna zestryfikowana grupe karboksylowa lub zestryfikowana grupe karboksy¬ lowa dajaca sie latwo przeprowadzic, w wyzej wymieniona. Moze nim byc na przyklad rodnik 2,2,2-trójchloroetoksylowy lub 2-jodoetoksylowy jak równiez 2-chloroetoksylowy lub 2-bromoetoksylo- wy, dajacy sie latwo przeprowadzic w wyzej wy¬ mieniony. Zeterowana grupa wodorotlenowa R 2 > która wraz z grupa karbonylowa stanowi po po¬ traktowaniu chemicznymi srodkami redukujacymi w srodowisku obojetnym lub lekko kwasnym jak na przyklad cynkiem w obecnosci wodnego roztwo¬ ru kwasu octowego lub po potraktowaniu odpo¬ wiednim odczynnikiem nukleofilowym jak na przy¬ klad tiofenolanem sodowym, latwo odszczepialna zestryfikowana grupa karboksylowa jest rodnik arylokarbonylometoksylowy, w którym rodnik ary- lowy jest w szczególnosci ewentualnie 'podstawio¬ nym rodnikiem fenylowym a korzystnie fenacylo- ksylowym.

Grupe R £ moze stanowic takze rodnik arylo- metoksylowy, w którym rodnik' arylowy oznacza w szczególnosci jednocykliczny, korzystnie podsta¬ wiony aromatyczny rodnik weglowodorowy. Tego rodzaju rodnik wraz z grupa karbonylowa tworzy zestryfikowana grupe karboksylowa, dajaca sie latwo odszczepiac podczas naswietlania, korzystnie promieniami ultrafioletowymi, w srodowisku obo¬ jetnym lub kwasnym. Rodnikiem arylowym w ta¬ kim rodniku arylometoksylowym jest w szczegól¬ nosci nizszy rodnik alkoksyfenylowy jak na przy¬ klad metoksyfenylowy (przy czym rodnik meto- kslowy znajduje sie przede wszystkim w pozycji 3-, 4- i/lub 5- i/lub przede wszystkim nitrofenylowy przy czym grupa nitrowa znajduje sie korzystnie w pozycji 2-. Rodnikami takimi sa szczególnie nizsze rodniki alkoksybenzyloksylowe, na przyklad metoksy i/lub nietrobenzyloksylowy a przede wszystkim 3- lub 4-metoksybenzy^oksylowy, 3,5- dwumetoksybenzyloksylowy, 2-nitipfcienzyloksylowy lub 4,5-dwumetoksy-2,2-nitrpbenzyioksyiowy.

Zeterowana grupe wodorotlenowa R 2 moze sta¬ nowic takze rodnik, który wraz z grupa karbony¬ lowa w warunkach kwasnych, na przyklad po po¬ traktowaniu kwasem trójfluorooctowym lub mrów¬ kowym tworzy latwo odszczepialna zestryfikowana grupe karboksylowa. Takim rodnikiem jest przede wszystkim rodnik metoksylowy, w którym rodnik metylowy jest wielopodstawiony ewentualnie pod- r. stawionymi rodnikami weglowodorowymi a w szczególnosci alifatycznymi lub aromatycznymi jak na przyklad nizszymi rodnikami alkilowymi, na przyklad metylowym i/lub fenylowym lub tez jest jednopodstawiony majacym podstawniki oddajace elektrony karbocyklicznym rodnikiem arylowym lub tez grupa heterocykliczna o charakterze aro¬ matycznym majaca tlen lub siarke jako czlony pierscienia lub tez czlonem pierscienia w wielo- cykloalifatycznym rodniku weglowodorowym lub czlonem pierscienia w rodniku oksa- lub tiacyklo- alifatycznym, który znajduje sie w pozycji a wzgle¬ dem czlonu pierscienia stanowiacego atom tlenu lub siarki.

Korzystnymi wielopodstawionymi rodnikami me- toksylowymi tego rodzaju sa rodniki: nizszy III-rzed. alkilowy, na przyklad III-rzed. butoksy- lowy lub III-rzed. pentoksylowy, ewentualnie pod¬ stawiony dwufenylometoksylowy na przyklad dwu¬ fenylometoksylowy lub 4,4'-dwumetoksydwufenylo- metoksylowy, a nastepnie 2-(4-bifenylo)-2-propo- ksylowy, natomiast rodnikiem metoksylowym, za¬ wierajacym wyzej wymieniony podstawiony rodnik arylowy lub grupe heterocykliczna, jest na przy¬ klad nizszy rodnik a-alkoksyfenyloniskoalkoksylo- wy jak na przyklad 4-metoksybenzyloksylowy lub 3,4-dwumetoksybenzyloksylowy lub furfuryloksy- lowy, na przyklad 2-furfuryloksylowy. Wielocyklo- alifatycznym rodnikiem weglowodorowym w któ¬ rym rodnik metylowy grupy metoksylowej stanowi korzystnie trzykrotnie rozgaleziony czlon pierscie¬ nia, jest na przyklad rodnik adamantylowy na przyklad 1-adamantylowy zas wyzej wymieniony rodnik oksa- lub tiacykloalifatyczny, w którym rodnik metylowy grupy metoksylowej jest czlonem pierscienia zajmujacym pozycje a wzgledem atomu tlenu lub siarki oznacza na przyklad rodnik 2-oKsa- lub nizszy 2-tiaalkilenowy lub nizszy 2-oksa- albo 2-tiaalkenylenowy o 5—7 atomach w pierscieniu jak na przyklad rodnik 2-czterowodorofurylowy, 2-czterowodoropiranylowy lub 2,3-dwuwodoro-2- -piranylowy lub odpowiadajace im analogiczne zwiazki siarkowe.

Rodnik R 2 moze stanowic takze zeterowana grupa wodorotlenowa, która wraz z grupa karbo- 50 nylowa tworzy hydrolitycznie na przyklad w sro¬ dowisku lekko zasadowym lub lekko kwasnym od¬ szczepialna zestryfikowana grupe karboksylowa.

Tego rodzaju rodnikiem jest zeterowana grupa wodorotlenowa tworzaca korzystnie z grupa karbo¬ nylowa zaktywowana grupe estrowa. Moze to byc na przyklad rodnik nitrofenyloksylowy, na przy¬ klad 4-nitrofenyloksylowy lub 2,4-dwunitrofenylo- ksylowy, nitrofenyloniskoalkoksylowy, na przyklad 4-nitrobenzyloksylowy, na przyklad 4-hydroksy- 60 3-5-III-rzed. butylobenzyloksylowy wielochlorowco- fenyloksylowy, na przyklad 2,4,6-trójchlorofenylo- ksylowy lub 2,3,4,5,6-pieciochlorofenyloksylowy. a nastepnie cyjanometoksylowy jak równiez acy- loaminometoksylowy jak na przyklad ftaliminome- 65 toksylowy lub sukcynyloiminometoksylowy.13 104 396 14 Grupe R2 stanowic moze takze zeterowana gru¬ pa wodorotlenowa tworzaca wraz z grupa karbo- nylow? o wzorze -C(=0)- zestryfikowana grupe karboksylowa odszczepialna w warunkach hydro- genolitycznych. Grupa taka moze byc na przyklad 5 ewentualnie, przez nizszy rodnik alkoksylowy lub grupe nitrowa, podstawicry rodnik a-fenylonisko- alkoksylowy, przykladowo benzyloksylowy, 4-me- toksybenzyloksylowy lub 4-nitrobenzyloksylowy.

Grupa R \ moze byc takze zeterowana grupa 10 wodorotlenowa, tworzaca wraz z grupa karbony- lowa dajaca sie odszczepiac w warunkach fizjolo¬ gicznych zestryfikowana grupe karboksylowa, a przede wszystkim grupa acyloksylowa, w której rodnik acylowy oznacza na przyklad rodnik orga- is nicznego kwasu karboksylowegó a przede wszyst¬ kim ewentualnie podstawionego nizszego kwasu alkanokarboksylowego lub w której rodnik arylo- ksymetylowy tworzy rodnik laktonu. Tak zestryfi- kowanymi grupami wodorotlenowymi sa nizsze rod- 20 niki alkanoiloksymetoksylowe, na przyklad acety- loksymetyloksylowy lub piwaloiloksymetoksylowy nizsze aminoalkanoiloksymetoksylowe a w szcze¬ gólnosci nizsze a-aminoalkanoiloksymetoksylowe jak na przyklad glicyloksymetoksylowy, L-walilo- 25 ksymetoksylowy, L-leucyloksymetoksylowy a na¬ stepnie ftalidyloksylowy.

Grupa sililoksylowa lub stannyloksylowa R 2 , zawiera jako podstawniki korzystnie ewentualnie podstawione alifatyczne,' cykloalifatyczne, aroma- 30 tyczne lub aryloalifatyczne rodniki weglowodorowe jak na przyklad nizsze rodniki alkilowe, nizsze chlorowcoalkilowe, cykloalkilowe, fenylowe lub nizsze fenyloalkilowe lub ewentualnie przeksztal¬ cone grupy funkcyjne jak na przyklad zeterowane 25 grupy wodorotlenowe, przykladowo nizsze rodniki alkoksylowe lub atomy chlorowca na przyklad chloru i stanowi przede wszystkim nizszy rodnik trójalkilosililoksylowy na przyklad trójmetyiosili- loksylowy, nizszy chlorowcoalkoksyniskoalkilosili- 40 Iowy, na przyklad chlorometoksymetylosililowy lub nizszy trójalkilostannyloksylowy jak na przyklad trój-n-butylostannyloksylowy.

Rodnik acyloksylowy R* , tworzacy wraz z gru¬ pa karbonylowa jedna odszczepialna korzystnie 45 hydrolitycznie, mieszana grupe bezwodnikowa, za¬ wiera na przyklad rodnik acylowy jednego z wyzej wymienionych, organicznych kwasów karboksylo- wych lub pólpochodnych kwasu weglowego i jest na przyklad ewentualnie przez chlorowiec na ¦• przyklad fluor lub chlor, korzystnie w pozycji a podstawionym nizszym rodnikiem alkanoiloksylo- wym, na przyklad acetyloksylowym, piwaliloksylo- wym lub trójchloroacetyloksylowym lub nizszym rodnikiem alkoksykarbonyloksylowym na przyklad 55 metoksykarfoonyloksylowym lub etoksykarbonylo- ksylowym.

Rodnikiem R £ tworzacym wraz z grupa karbo¬ nylowa ewentualnie podstawiona grupe karbamo- ^ ilowa lub hydrazynokarbonylowa, jest na przyklad grupa aminowa, nizsza alkiloaminowa, lub nizsza dwualkiloaminowa, na przyklad metyloaminowa, etyloaminowa, dwuetyloaminowa lub dwumetylo- aminowa, nizsza alkilenoaminowa, na przyklad ^ pirolidynowa lub piperydynowa, nizsza oksaalkile- noaminowa, na przyklad morfolinowa, hydroksy- aminowa, hydrazynowa, nizsza 2-alkilohydrazynowa lub nizsza 2,2-dwualkilohyclrazynowa, na przyklad 2-metylohydrazynowa lub 2,2-dwumetylohydrazy- nowa.

Ewentualnie podstawionj m alifatycznym rodni¬ kiem weglowodorowym Rj jest w szczególnosci nizszy rodnik alkilowy majacy az do 7 a korzystnie do 4 atomów wegla, jak na przyklad rodnik mety¬ lowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-buty- lowy, izobutylowy, lub III-rzed. butylowy, a na¬ stepnie nizszy rodnik alkenylowy, na przyklad allilowy, nizszy III-rzed. aminoalkilowy, w którym Ill-rzedowa grupa aminowa oddzielona jest od atomu tlenu co najmniej dwoma atomami wegla, jak nizszy 2- lub 3-dwualkiloaminoalkilowy — na przyklad 2-dwumetyloaminoetylowy, 2-dwumetylo- aminoetylowy lub 3-dwumetyloaminopropylowy lub zeterowany nizszy rodnik hydroksyalkilowy, w którym zeterowana grupa wodorotlenowa a w szczególnosci nizszy rodnik alkoksylowy oddzielona jest od atomu tlenu co najmniej dwoma atomami wegla jak na przyklad nizszy 2- lub 3-alkoksyal- kilowy, na przyklad 2-metoksyetylowy lub 2-eto- ksyetylowy. Ewentualnie podstawionym aryloalifa- tycznym rodnikiem weglowodorowym R3 jest prze¬ de wszystkim ewentualnie podstawiony nizszy rednik fenyloalkilovvTy a wr szczególnosci nizszy l-fenyloaikilowy z 1—3 ewentualnie podstawionymi rodnikami fenylowymi, na przyklad benzylowym lub dwufenylometyiowym, przy czym podstawnika¬ mi moga byc na przyklad zestryfikowana lub zete¬ rowane grupy wodorotlenowe, chlorowce, na przy¬ klad fluor, chlor lub brom lub nizsze rodniki alko¬ ksylowe, na przyklad metoksylowy.

Rodnikiem acylowym R3 alifatycznego kwasu karboksylowegó przede wszystkim jest ewentualnie podstawiony nizszy rodnik alkanoilowy, na przy¬ klad acetylowy, propionylowy, lub piwaloilowy. przy czym tego rodzaju rodniki moga byc podsta¬ wione na przyklad zestryfikowana lub zeterowana grupa wodorotlenowa, chlorowcem na przyklad fluorem lub chlorem lub nizszym rodnikiem aiko- ksylowym, na przyklad metoksylowym lub etoksy- lowym. Rodnikiem acylowTym R3 aromatycznego kwasu karboksylowegó jest na przyklad ewentu¬ alnie podstawiony rodnik benzoilowy jak na przy¬ klad benzoilowy lub rodnik benzoilowy podsta¬ wiony zestryfikowana lub zeterowana grupa wo¬ dorotlenowa, chlorowcem., na przyklad fluorem lub chlorem, lub nizszym rodnikiem alkoksylowym, na przyklad metoksylowym lub etoksylowym lub nizszym rodnikiem alkilowym, jak na przyklad metylowym. Rodnikiem acylowym R3 pólpochodnej kwasu weglowego jest w szczególnosci nizszy rodnik alkoksykarbonylowy jak na przyklad meto- ksykarbonylowy lub etoksykarbonyiowy.

Solami sa w szczególnosci sole zwiazków o wzo¬ rze 1, majacych wolna grupe karboksylowa. Sa to przede wszystkim sole metali lub sole amonowe, przykladowo sole metali alkalicznych oraz metali ziem alkalicznych na przyklad sole sodowe, pota¬ sowe, magnezowe lub wapniowe, jak równiez sole15 104396 16 amonowe z amoniakiem lub odpowiednimi aminami organicznymi, przy czym moga to byc przede wszystkim alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifa- tyczno-alifatyczne oraz aryioalifatyczne, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowe jedno-, dwu- lub wielo- aminy jak równiez zasady heterocykliczne jak na przyklad z nizszymi alkiloaminami, na przyklad trójetyloamina, nizszymi hydroksyalkiloaminami, na przyklad 2-hydroksyetyloamina, dwu-2-hydroksy- etyloamina lub trój-(2-hydroksyetylo)-amina, za¬ sadami alifatycznymi estrami kwasów karboksy- lowych, na przyklad estrem 2-dwuetyloammoety- lowym kwasu 4-aminobenzoesowego, nizszymi alki- lenoaminami, na przyklad 1-etylopiperydyna, cy- kloalkiloaminami, na przyklad dwucykioheksylo- amina lub benzyloaminami, na przyklad N,N-dwu- benzyloetylenodwuamina a nastepnie zasadami typu pirydynowego jak na przyklad pirydyna, ko- lidyna lub chinolina. Zwiazki o wzorze 1, moga tworzyc równiez kwasne sole addycyjne, na przy¬ klad z kwasami nieorganicznymi, na przyklad kwasem solnym, siarkowym lub fosforowym lub z odpowiednimi, organicznymi kwasami karboksy- lowymi lub sulfonowymi jak na przyklad z kwa¬ sem trójfluorooctowym lub 4-metylofenylosulfono- wym. Zwiazki o wzorze 1, posiadajace wolna grupe karboksylowa moga istniec takze w postaci soli wewnetrznych, to znaczy w postaci amfoterycznej.

Nowe zwiazki bedace przedmiotem wynalazku sa stosowane jako pólprodukty do wytwarzania zwiazków o cennych wlasciwosciach farmakolo¬ gicznych.

Przedmiotem wynalazku sa w szczególnosci zwiazki 3-cefemowe o wzorze 1, w którym R:> oznacza grupe wodorotlenowa lub ewentualnie ko¬ rzystnie w pozycji a na przyklad przez ewentualnie podstawiony rodnik aryloksylowy jak na przyklad nizszy alkoksyfenyloksylowy, na przyklad 4-meto- ksyfenyloksylowy, nizszy alkanoiloksylowy, na przyklad acetoksylcwy lub piwaloiloksylowy nizszy a-aminoalkanoiloksylowy, na przyklad glicyloksy- lowy, a-waliloksylowy lub a-leucyloksylowy, ary- lokarbonylowy, na przyklad benzoilowy lub ewen¬ tualnie podstawiony rodnik arylowy, na przyklad fenyIowy, nizszy rodnik alkoksyfenylowy, na przy¬ klad 4-metoksyfenylowy, nitrofenylowy, na przy¬ klad 4-nitrofenylowy lub bifenylowy, na przyklad 4-bifenylowy lub w pozycji /? przez chlorowiec, na przyklad chlor, brom lub jod jedno- lub wielopod- stawiony nizszy rodnik alkoksylowy, na przyklad metoksylowy, etoksylowy, n-propoksyiowy, izopro- poksylowy, n-butoksylowy, III-rzed. butoksylowy lub III-rzed. pentoksylowy, ewentualnie nizszym rodnikiem alkoksylowym podstawiony rodnik bis- -fenyloksymetoksylowy, na przyklad bis-4-meto- ksyfenyloksymetoksylowy, nizszy rodnik alkanoilo- ksymetoksylowy, na przyklad acetoksymetoksylowy lub piwaloiloksymeioksylowy, nizszy a-aminoalka- noiloksymetoksylowy, na przyklad- |licyloksymeto- ksylowy, fenacyloksylowy, ewentualnie podstawio¬ ny rodnik fenyloniskoalkoksylowy w szczególnosci 1-fenyloniskoalkoksylowy, na przyklad fenylome- toksylowy, przy czym tego rodzaju rodniki moga zawierac 1—3 ewentualnie, (na przyklad nizszym rodnikiem alkoksylowym, na przyklad metoksylo¬ wy m, nitrowym lub fenylowym) podstawione rod¬ niki fenylowe na przyklad benzyloksylowy, 4-me- toksybenzyloksylowy, 2-bifenylo-2-propoksylowy. 4-nitrobenzyloksylowy, dwufenylometoksylowy. 4,4'-dwumetoksydwufenylometoksylowy, lub trój- fenylometoksylowy albo nizszy 2-chlorowcoalko- ksylowy, na przyklad 2,2,2-trójchloroetoksylowy, 2-chloroetoksylowy, 2-bromoetoksylowy lub 2-jodo- etoksylowy, nastepnie rodnik 2-ftalidyloksylowy io jak równiez acyloksylowy jak na przyklad rodnik alkoksykarbonyloksyIowy, na przyklad mecoksy- karbonyloksylowy lub etoksykarbonyloksylowy lub nizszy rodnik alkanoiloksylowy, na przyklad aceto- ksylowy lub piwaloiloksylowy, nizszy rodnik trój- alkilosiloksylowy, na przyklad trójmetylosililoksy- lowy, lub ewentualnie na przyklad nizszym rodni¬ kiem alkilowym jak na przyklad metylowym lub grupa wodorotlenowa podstawiona grupa aminowa lub hydrazynowa, na przyklad aminowa, nizsza alkiloaminowa lub .nizsza dwualkiloaminowa, na przyklad metyloaminowa lub dwuetyloaminowa, hydrazynowa, nizsza 2-alkilo- lub nizsza 2,2-dwu- alkilohydrazynowa, na przyklad 2-metylohydrazy- nowa albo 2,2-dwumetylohydrazynowa lub hycjro- ksyaminowa natomiast symbol R3 moze oznaczac nizszy rodnik alkilowy, na przyklad metylowy,, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, lub n-buty- lowy, nizszy rodnik alkenyIowy, na przyklad alli- lowy, ewentualnie podstawiony nizszy rodnik fe- nyloalkilowy a w szczególnosci nizszy 1-fenylo- alkilowy z 1 lub 2 ewentualnie na przyklad niz¬ szym rodnikiem alkoksylowym jak na przyklad metoksylowym podstawionymi rodnikami fenylo- wymi na przyklad benzylowym lub dwufenylome- tylowym, nastepnie nizszy rodnik alkanoilowy, na przyklad acetylowy lub propionylowy lub nizszy alkoksykarbonylowy, na przyklad metoksykarbony- lowy jak równiez, ewentualnie na przyklad niz¬ szym rodnikiem allilowym, na przyklad metylo- 40 wym albo nizszym rodnikiem alkoksylowym, na przyklad metoksylowym lub chlorowcem, na przy¬ klad fluorem lub chlorem podstawiony rodnik ben¬ zoilowy.

Przedmiotem wynalazku sa takze sole tychze 45 zwiazków z grupami solotwórczymi. W zwiazku 3-cefemowym o wzorze 1 lub w soli tegoz zwiazku z grupami solotwórczymi symbol R2 oznacza grupe wodorotlenowa, nizszy rodnik alkoksylowy a w szczególnosci a-wielorozgaleziony nizszy rodnik 50 alkoksylowy, na przyklad Ill-rzed.-butoksylowy a nastepnie metoksylowy lub etoksylowy, nizszy 2-chlorowcoalkoksylowy, na przyklad 2,2,2-trój- chloroetoksylowy, 2-jodoetoksylowy lub latwo w ten ostatni dajacy sie przeksztalcic 2-chloroetoksy- 55 Iowy albo 2-bromoetoksylowy, fenacyloksylowy, nizszy 1-fenyloalkoksyIowy z 1—3 ewentualnie nizszym rodnikiem alkoksylowym lub grupa nitro¬ wa podstawionymi rodnikami fenylowymi jak na przyklad 4-metoksybenzyloksylowy, 4-nitrobenzylp- ^ ksylowy, dwufenylometoksylowy, 4,4'-dwumetpksy^ dwufenylometoksylowy lub trójfenylometoks$lowy, nizszy alkanoiloksymetoksylowy, na przyklad ace¬ toksymetoksylowy lub piwaloiloksymetoksylowy. nizszy a-aminoalkanoiloksymetoksylowy, na przy- 65 klad glicyloksymetoksylowy, 2-ftalidyloksymeto-17 104 396 18 ksylowy, nizszy alkoksykarbonyloksylowy, na przy¬ klad etoksykarbonyloksylowy lub nizszy alkanoilo- ksylowy, na przyklad acetoksylowy, a nastepnie nizszy trójalkilosililoksylowy, na przyklad trójme- tylosililoksylowy. \ Symbol R3 oznacza przede wszystkim nizszy rodnik alkilowy na przyklad metylowy, etylowy lub ii-butylowy, a nastepnie nizszy rodnik alkeny- lowy, na przyklad allilowy oraz nizszy 1-fenylo- alkilowy, na przyklad benzylowy lub dwufenylo- metylowy, a takze nizszy rodnik alkanoilowy, na przyklad acetylowy lub propionylowy, nizszy rod¬ nik alkoksykarbonylowy, na przyklad metoksykar- bonylowy lub benzoilowy.

Przedmiotem wynalazku sa przede wszystkim zwiazki 3-cefemowe o wzorze 1, w którym R2 przede wszystkim oznacza grupe wodorotlenowa a nastepnie nizszy rodnik alkoksylowy a w szcze¬ gólnosci a-wielorozgaleziony nizszy rodnik alkoksy¬ lowy, na przyklad M-rzed^-butoksy, nizszy 2-chlo- rowcoalkoksylowy, na przyklad 2A2-trójchlaroeto- ksylowy, 2^j lub ewentualnie na przyklad nizszym rodnikiem alkoksylowym, jak na przyklad metoksyiowym, podstawiony rodnik dwufenylometoksylowy, na przyklad dwufenylometoksylowy lub 4,4'-dwume- toksydwufenylometoksylowy, a nastepnie nizszy trójalkoksyliloksylowy, na przyklad trójmetylosili- loksylowy, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, na przyklad metylowy, etylowy lub n-butylowy jak równiez nizszy rodnik alkenylowy, na przyklad allilowy lub nizszy fenyk>alkilowy, na przyklad benzylowy a dalej nizszy alkanoilowy, na przyklad acetylowy lub propionylowy lub nizszy rodnik alkoksykarbonylowy, na przyklad metoksykarbo- nylowy lub tez sole na przyklad sole metali alka¬ licznych, na przyklad sodowe, lub metali ziem alkalicznych, na przyklad wapniowe albo sole amo¬ nowe wlaczajac w to sole z aminami zwiazków, w których R2 oznacza grupe wodorotlenowa.

W zwiazkach 3-cefemowych o wzorze 1 jak rów¬ niez w solach, R2 oznacza przede wszystkim grupe wodorotlenowa a dalej ewentualnie podstawiony w pozycji 2 chlorowcem, na przyklad chlorem, bromem lub jodem, nizszy rodnik alkoksylowy, a w szczególnosci a-wielorozgaleziony nizszy rodnik alkoksylowy, na przyklad Ill-rzed.-butoksylowy lub nizszy 2-chlorowoalkoksylowy, na przyklad 2,l,2^tT6jchloroetoksykmy, 2-}odoetoksylowy lub •2-bromoetoksylowy albo ewentualnie nizszym rod¬ nikiem alkoksylowym, na przyklad metoksyiowym podstawiony rodnik dwufenylometoksylowy, na przyklad dwufenylometoksylowy lub 4,4'-dwumeto- ksydwufenylometoksylowy a nastepnie nizszy trój¬ alkilosililoksylowy, na przyklad trójmetylosililo- ksylowy, zas R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, na pTzyklad metylowy, etylowy, lub n-butylowy, jak równiez nizszy rodnik alkenylowy, na przyklad allilowy lub nizszy ferryloalkilowy, na przyklad benzylowy.

Przedmiotem wynalazku sa przede wszystkim nizsze kwasy 7^-amino-3-alkoksy-cefemo^3-ikarbo- ksyl©we-4, w których nizszy rodnik alkoksylowy zawiera do 4 .atomów wegla i oznacza na tprzyklad rodnik etoksylowy lub n-butoksylowy, a przede wszystkim metoksylowy, oraz ich estry dwufenylo- metylowe a w pierwszym rzedzie kwas 7/?-amino- -3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4 i odpowiedni e-ter dwufenylornetyIowy.

Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac jesli w zwiazku o wzorze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, przy czyn R2 korzystnie oznacza karboksylowa grupe ochro:ma R % , a r{ ozna¬ cza grupe acylowa, uwalnia sie grupe acylowa w pozycji 7 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 izo¬ luje w postaci soli lub w postaci wolnej.

Grupa acylowa R * moze byc przede wszystkim rodnik acylowy Ac organicznego kwasu karboksy- lowego korzystnie zawierajacego do 13 atomów wegla a w szczególnosci rodnik acylowy ewentu¬ alnie podstawionego alifatycznego, cykloalifatycz- nego, cykloalifatyczno-alifatycznego, aromatycz- nego,aryloalifatycznego, heterocyklicznego lub he- terocykliczno-alifatycznego kwasu karboksylowego wlacznie z kwasem mrówkowym jak f-ówniez rod¬ nik acylowy pólpochodnej kwasu weglowego.

Grupe R q mozna odszczepiac w znany sposób.

Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac wychodzac ze zwiazków o wzorze 2, w którym R £ na przy¬ klad, w fermentacyjnie otrzymanym zwiazku 3-ce- famowym oznacza otrzymana znanym sposobem reszte 5-amino-5-karboksywalerylowa, w której grupa aminowa moze byc zabezpieczona na przy- o klad przez reszte acylowa, jak ewentualnie pod¬ stawiona chlorowcem nizsza grupa alkanoilowa na przyklad reszta dwuchloroacetylowa, benzoilowa lub ftaloilowa i/lub grupa karboksylowa korzystnie moze byc chroniona przez zestryfikowana reszte na przyklad dwufeny;ometylowa lub w którym R * oznacza fenyloacetyl lub fenoksyacetyl.

W takich zwiazkach o wzorze 2 grupa karboksy¬ lowa R2 w polozeniu 4 moze" byc zabezpieczona przez estryfikacje wlaczajac w to stabilizacje lub M w którym R ^ oznacza reszte fenyloacetylowa lub fenoksyacetylowa, w znany sposób na przyklad przez dzialanie srodkiem tworzacym imidohaloge- nek, przeprowadzenie imidohalogenku w imido- eter, rozszczepienie tego ostatniego przez hydrolize 45 lub alkoholize srodkami tworzacymi imidohalogen- ki, w których halogen zwiazany jest z elektrofilo¬ wym centralnym atomem, sa przede wszystkim halogenki kwasowe takie jak bromki, a zwlaszcza chlofki kwasowe. r0 Sa to halogenki kwasowe zwlaszcza kwasów nie¬ organicznych takich jak kwasy zawierajace fosfor jak tlenofosforowe, trój-, w zwlaszcza pieciohalo- genki fosforu jak na przyklad tlenochlorek fosforu, trójchlorek fosforu, a przede wszystkim piecióchlo- 55 rek fosforu, nastepnie trójchlorek fosforo-pirokate- chiny, jak równiez halogenki kwasowe, zwlaszcza chlorki. kwasów zawierajacych siarke lub kwasów karboksylowych jak chlorek tionylu, fosgen lub chlorek oksalilu. 60 Reakcje z wymienionym srodkiem tworzacym imidohalogenek przeprowadza sie w zwykly sposób w obecnosci odpowiedniej, zwlaszcza organicznej zasady, przede wszystkim trzeciorzedowej aminy takiej jak na przyklad alifatyczna mono- lub dwu- 65 amina, taka jak trójnisko-alkilo-amina na przy-104 396 19 20 klad trójmetylo-, trójetylo- lub N,N-dwuizopro- pylo-N-etylo-amina, N,N,N',N'-czteronisko-alkilo- nisko-alkilenodwuamina, na przyklad N,N,N',N'-- -czterometylo - 1,5 - pentyleno - dwuamina lut N,N,NSN'-czterometylo-l,6-heksylenodwuamina mo¬ no- lub dwucyklo- mono- lub dwuaminy jak N-podstawiona na przyklad N-niskoalkilowa alki- leno-, azaalkileno- lub oksaalkilenoaminy na przy¬ klad N-metylo-piperydyny lub N-metylomorfiny. nastepnie 2,3,4,6,7,8-szesciowodoro-pirolo[l,2-a]piry- midyny (dwuazadwucyklononen) lub trzeciorzedo¬ wej aromatycznej aminy jak dwuniskoalkilo-ani- lina na przyklad N,N-dwumetyloanilina lub przede wszystkim trzeciorzedowej heterocyklicznej mo¬ no- lub dwucyklicznej zasady jak chinolina, lub izochinolina, zwlaszcza pirydyna, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika jak ewentualnie chlo¬ rowcowany na przyklad chlorowany alifatyczny dub aromatyczny weglowodór taki jak chlorek metylenu. Mozna przy tym stosowac przyblizone równomolowe ilosci srodka tworzacego imidohalo- genek i zasady, ta ostatnia moze byc takze stoso¬ wana w nadmiarze lub niedomiarze na przyklad w ilosci 0,2—1 lub okolo 10-krotnym, zwlaszcza 3—5-krotnym nadmiarze.

Reakcje ze srodkiem tworzacym imidohalogenek przeprowadza sie korzystnie stosujac chlodzenie na przyklad w temperaturze okolo —50° do okolo +10°C, przy czym mozna równiez pracowac w wyzszych temperaturach na przyklad* do okolo 75°C, poniewaz zezwala na to stabilnosc substratu i produktu.

Otrzymany imidohalogenek, który mozna prze¬ rabiac dalej w zwykly sposób bez izolowania, spo¬ sobem wedlug wynalazku, przeprowadza sie za po¬ moca alkoholu w iminoester korzystnie w obecnosci jednej z wymienionych wyzej zasad. Odpowiednimi alkoholami sa na przyklad alifatyczne, aryloalifa- tyczne alkohole zwlaszcza ewentualnie podstawio¬ ne, jak chlorowodorowe na przyklad chlorowane' lub posiadajace dodatkowe grupy wodorotlenowe nizsze alkanole na przyklad etanol, propanol lub butanol a zwlaszcza metanol, nastepnie 2-chlo- rowco-nizsze-alkanole na przyklad 2,2,2-trójchlo- roetanol lub 2-bromoetanol jak ewentualnie pod¬ stawiony fenylo-nizszy-alkanol, taki jak alkohol benzylowy. Zazwyczaj stosuje sie nadmiar 1—100- -krotny alkoholu i pracuje korzystnie stosujac chlodzenie na przyklad w temperaturze —50° do +10°C.

Otrzymany iminoeter mozna, korzystnie bez izo¬ lowania, poddac odszczepieniu, odszczepienie prze¬ prowadza sie, stosujac odpowiedni zwiazek hydro- ksy, korzystnie za pomoca hydrolizy, nastepnie alkoholizy, przy czym ostatnia przeprowadza sie przy nadmiarze alkoholu bezposrednio po utworze¬ niu iminoeteru stosuje sie przy tym korzystnie wode lub alkohol, zwlaszcza nizszy alkanol na przyklad metanol lub wodna mieszanine organicz¬ nego rozpuszczalnika jak alkohol.

Reszty acylowe R ^ ugrupowania acyloamino- wego zwiazku o wzorze 2, jak na przyklad reszta -amino-5-karboksy-walerylowa, w której grupa karboksylowa jest ewentualnie chroniona przez zestryfikowanie zwlaszcza dwufenylometylem i/lub grupa aminowa jest chroniona przez zacylowanie reszta acylowa organicznego kwasu karboksylo- wego, jak halogenonizszaalkanoilowa, jak dwu- chloroacetylowa lub ftaloilowa, moga byc odszcze- piane takze przez traktowanie srodkiem nitrozu- jacym takim jak chlorek nitrozylu, karbocykliczna sola arylodwuazoniowa jak chlorek benzenodwu- azoniowy lub srodkiem oddajacym dodatni chlo¬ rowiec jak N-chlorowco-amid lub -imid na przy- io klad N-bromosukcinimid, korzystnie w odpowied¬ nim rozpuszczalniku lub mieszanie rozpuszczalni¬ ków jak kwas mrówkowy razem z nitro- lub cy- jano-niskimalkanem i produkty reakcji zadaje srodkiem zawierajacym grupe hydroksylowa jak woda lub nizszy alkanol na przyklad metanol, albo w przypadku reszty 5-amino-5-karboksy-wa- lerylowej Rq grupy aminowej niepodstawia, grupe karboksylowa chroni przez zestryfikowanie, przez odstanie w obojetnym rozpuszczalniku, jak dioksan lub chlorowcowany alifatyczny weglowodór na przyklad chlorek metylenu i ewentualnie przerabia wolny lub monozacylowany zwiazek aminowy, zna¬ nymi metodami.

Grupe R * mozna odszczepiac równiez przez traktowanie kwasnym srodkiem na przyklad kwa¬ sem toluenosulfonowym, chlorowodorowym lub slabymi zasadami jak na przyklad rozcienczony amoniak albo srodek dekarbonylujacy jak chlorek trój(trój-fenylofosfino)-rodu.

W zwiazku o wzorze 1 otrzymanym sposobem wedlug wynalazku z zabezpieczona, a w szczegól¬ nosci zestryfikowana grupa karboksylowa o wzorze -C(=0)-R \ f mozna grupe te znana metoda, na przyklad w zaleznosci od rodzaju grupy R \ przeprowadzic w wolna grupe karboksylowa. Ze¬ stryfikowana grupe karboksylowa, na przyklad nizszym rodnikiem alkilowym a w szczególnosci metylowym lub etylowym mozna przeksztalcic w wolna grupe karboksylowa przez hydrolize w sro- 40 dowisku lekko-zasadowym jak na przyklad przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych, na przyklad wodorotlenku sodowego lub potasowego, korzystnie przy wartosci pH od okolo 9 clo 10 i ewentualnie w obecnosci nizszego alka- nolu.

Grupe karboksylowa, zestryfikowana odpowiednia. nizsza grupa 2-chlorowcoalkilowa lub arylokarbo- ^n nylometylowa, mozna rozszczepiac na przyklad 50 przez traktowanie chemicznym srodkiem reduku¬ jacym jak na przyklad metalem, na przyklad cyn¬ kiem lub redukujaca sola metalu, na przyklad sola chromowa, przykladowo chlorkiem chromawym zazwyczaj w obecnosci srodka oddajacego wodór, 55 który wraz z metalem moze wytworzyc wodór in statu nascendi jak na przyklad kwasu przede wszystkim kwasu octowego, jak równiez mrówko¬ wego lub alkoholu, przy czym korzystnie jest do- 60 dawac wode.

Grupe karbonylowa zestryfikowana rodnikiem arylokarbonylometylowym mozna odszczepic takze przez traktowanie odczynnikiem nukleofilowym, korzystnie tworzacym sól jak na przyklad tiofeno- 65 lanem sodowym lub jodkiem sodowym zas grupe21 104 396 22 karboksylowa, zestryfikowana odpowiednim rodni¬ kiem arylometylcwym mozna rozszczepic na przy¬ klad przez naswietlanie, korzystnie promieniami . ultrafioletowymi na przyklad o dlugosci fali po¬ nizej 290 m^ gdy rodnik arylometylowy stanowi na przyklad rodnik benzylowy, ewentualnie pod¬ stawiony w pozycji 3, 4 i/lub 5, na przyklad niz¬ szymi rodnikami alkoksyloWymi i/lub grupami nitrowymi lub promieniami ultrafioletowymi o wiekszej dlugosci fali, na przyklad powyzej 290 mtu, gdy rodnik arylometylowy oznacza na przyklad rodnik benzylowy, podstawiony w pozycji 2 grupa nitrowa.

Grupe karbonylowa zestryfikowana odpowiednio podstawionym rodnikiem metylowym jak na przy¬ klad III-rzed. butyIowym lub dwufenylornetylo- wym mozna rozszczepic na przyklad dzialaniem od¬ powiedniego srodka kwasnego na przyklad kwasu mrówkowego lub' trójfluorooctowego ewentualnie w obecnosci zwiazku nukleofilowego jak na przy¬ klad fenolu lub anizolu. Zaktywowana i zestryfiko¬ wana grupe karboksylowa a nastepnie grupe kar¬ boksylowa majaca postac bezwodnika mozna roz¬ szczepic za pomoca hydrolizy na przyklad dziala¬ niem wodnego roztworu srodka kwasnego lub lekko-zasadowego jak na przyklad kwasu solnego lub wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego albo wodnego roztworu buforu z fosforanu pota¬ sowego o pH okolo 7 do pH okolo 9, zas hydro- genolitycznie rozszczepialna zestryfikowana grupe karboksylowa mozna rozszczepic przez hydrogeno- lize, na przyklad przez dzialanie wodorem w obec¬ nosci katalizatora z metalu szlachetnego na przy¬ klad katalizatora palladowego.

Grupe karboksylowa, zabezpieczona na przyklad za pomoca sililowania lub stannylowania mozna uwolnic zwyklym sposobem na przyklad traktowa¬ nie woda lub alkoholem.

W otrzymanym zwiazku majacym zestryfikowa¬ na grupe o wzorze -C(= 0)-R2 mozna te grupe przeksztalcic w inna, zestryfikowana grupe kar¬ boksylowa o tym samym wzorze. Mozna na przy¬ klad grupe 2-chloroetoksykarbonylowa lub 2-bro- moetoksykarbonylowa przeksztalcic w grupe 2-jo- doetoksykarbonylowa dzialaniem soli jodowej ( na przyklad jodku sodowego w obecnosci odpowied¬ niego rozpuszczalnika jak na przyklad acetonu.

Sole zwiazków o wzorze 1 moga byc wytwarzane znanym sposobem. Mozna wytwarzac sole tychze zwiazków z grupami kwasowymi na przyklad przez traktowanie ich zwiazkami metali, przykladowo solami metali alkalicznych odpowiednich kwasów karboksylowych na przyklad sola sodowa kwasu a-etylopropanowego lub amoniakiem albo. odpo¬ wiednia amina organiczna, przy czym korzystnie jest stosowac ilosci stechiometryczne lub tylko nie¬ wielki nadmiar srodka tworzacego sól. Kwasne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z grupami zasadowymi otrzymuje sie zwykle stosowanym sposobem na przyklad przez traktowanie kwasem lub odpowiednim wymieniaczem anionowym. Sole wewnetrzne zwiazków o wzorze 1, zawierajacych solotwórcza grupe aminowa i, wolna grupe karbo¬ ksylowa, mozna wytworzyc na przyklad przez zo¬ bojetnienie soli na przyklad soli addycyjnych do punktu izoelektrycznego na przyklad za pomoca slabych zasad lub tez przez traktowanie cieklymi wymieniaczami jonowymi.

Sole mozna zwyklym six>sobem przeksztalcic w wolne zwiazki a wiec na przyklad sól metaliczna i amonowa na przyklad przez traktowanie odpo¬ wiednimi kwasami, a kwasne sole addycyjne na przyklad przez traktowani? odpowiednim srodkiem zasadowym. io Otrzymane mieszaniny izomerów mozna znanymi metodami rozdzielic na poszczególne izomery. Mie¬ szaniny diastereoizomerów rozdziela sie na przy¬ klad za po.T.oci frakcjonowanej krystalizacji, chro¬ matografii adsorpcyjnej, chromatografii kolumno- wej i cienkowarstwowej lub inna, odpowiednia me¬ toda rozdzielania. Otrzymane racematy mozna zwyklym sposobem, ewentualnie po wprowadzeniu odpowiednich grup solotwórczych rozdzielic na antypody optyczne, na przyklad przez utworzenie mieszaniny soli diastereoizomeryciinych z optycznie czynnymi srodkami tworzacymi sole, a nastepnie rozdzielenie mieszaniny na sole diastereoizomerycz- ne i przeksztalcenie rozdzielonych soli w wolne zwiazki albo tez przez frakcjonowana krystalizacje z optycznie czynnych rozpuszczalników.

Wynalazek obejmuje takze i takie odmiany spo¬ sobu wedlug których jako substancji wyjsciowych uzywa sie zwiazków otrzymanych jako pólprodukty i za ich pomoca przeprowadza sie pozostale etapy sposobu lub tez sposób przerywa na jakimkolwiek etapie. Substancje wyjsciowe moga miec postac pochodnych lub tworzyc, sie podczas reakcji.

Korzystnie stosuje sie takie substancje wyjscio¬ we i tak dobiera sie warunki reakcji zeby osiagnac Z5 zwiazki wymienione uprzednio jako szczególnie wartosciowe.

Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac na przyklad jesli zwiazek 3-cefemowy o wzorze 3 lub odpowia¬ dajacy enol z wiazaniem podwójnym w pozycji 40 2,3- lub 3,4- przeprowadzi sie w pochodna enolowa z funkcyjnie przeksztalcona grupa wodorotlenowa o wzorze -O-R3 w pozycji 3 i ewentualnie zabezpie¬ czona grupe karboksylowa o wzorze -C( = 0)-R * przeksztalci sie w wolna lub inna grupe karboksy- 45 Iowa.

Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie na przyklad w ten sposób, ze zwiazek 3-hydroksy-cefemowy o wzorze 3 lub odpowiedni enol z wiazaniem po¬ dwójnym w pozycji 2,3 lub 3,4 przeprowadza sie w pochodna enolowa z funkcyjnie przeksztalcona grupa wodorotlenowa o wzorze -O-R3 w pozycji 3 i ewentualnie zabezpieczona grupe karboksylowa o wzorze -C(=0)-R ^ przeprowadza sie .w wolna lub w inna zabezpieczona grupe karboksylowa.

Zwiazki 3-hydroksy-cefemowe o wzorze 3 moga istniec w postaci ketonowej i/lub w postaci enolo- •wej. Zazwyczaj zwiazki o wzorze 3 przeksztalca sie z postaci enolowej w pochodne enolowe o wzorze 2. 60 Mozna nastepnie na przyklad w charakterze sub¬ stancji wyjsciowej uzyc mieszaniny zwiazku o wzorze 3 i odpowiedniego 1-tlenku i w rezultacie otrzymac jako produkt mieszanine zwiazku o wzo¬ rze 2 i odpowiedniego 1-tlenku. Zwiazek o wzorze 65 3 mozna przy tym stosowac w czystej postaci lub23 1*4896 U w postaci surowej mieszaniny reakcyjnej otrzymy¬ wanej podczas jego wytwarzania.

Zwiazki o wzorze 3 mozna znana metoda prze¬ ksztalcic w pochodne enolowe.

Pochodne eterowe enoli, to znaczy zwiazki o 5 wzorze 2, w którym R3 oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik weglowodorowy, otrzymuje sie. jakakolwiek metoda, przydatna do zetenowania grup enolowych. Jako srodek eterujacy korzystnie stosuje sie odpowiadajacy ewentualnie podstawie- 10 netnu rodnikowi weglowodorowemu R3, zwiazek dwuazowy o wzorze R:-N2, przede wszystkim ewen¬ tualnie podstawiony nizszy dwuazoalkan jak na przyklad dwuazometan, dwuazoetan lub dwuazo- -n-butan, a nastepnie ewentualnie podstawiony nizszy fenylodwuazoalkan jak na przyklad nizszy 1-fenylodwuazoalkan, przykladowo fenylodWuazo- metan lub dwufenylodwuazoetan. Zwiazki te sto¬ suje sie' w obecnosci odpowiedniego obojetnego rozpuszczalnika na przyklad weglowodoru alifa¬ tycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego jak na przyklad heksan, cykloheksan, benzen lub to¬ luen albo chlorowcowanego weglowodoru alifatycz¬ nego (na przyklad chlofku metylenu nizszego alka- nolu) na przyklad metanolu, etanolu lub III-rzed.- -butanolu lub eteru jak na przyklad nizszego eteru dwualkilowego albo eteru cyklicznego (na przyklad czterowodoro- furanu lub dwuoksanu) lub mieszaniny rozpuszczal¬ ników oraz (w zaleznosci od zwiazku dwuazowego) w temperaturze obnizonej, pokojowej lub lekko podwyzszonej i jesli zachodzi potrzeba w zam¬ knietym naczyniu i/lub atmosferze gazu obojetnego, na przyklad w atmosferze azotu.

Pochodne eterowe enoli o wzorze 2 mozna nastep¬ nie otrzymac dzialaniem estru alkoholu o wzorze R3-OH, odpowiadajacego ewentualnie podstawio¬ nemu rodnikowi weglowodorowemu R<. Odpo¬ wiednimi do tego celu estrami sa przede wszyst¬ kim estry mocnych kwasów organicznych lub nie¬ organicznych jak na przyklad kwasów mineral¬ nych, na przyklad kwasów chlorowcowodorowyeh na przyklad kwasu solnego, bromowodorowego lub jodowodorowego, a nastepnie kwasu siarkowego lub kwasów chlorowcosiarkowych na przyklad kwasu fluorosiarkowego lub mocnych organicznych kwasów sulfonowych jak ewentualnie na przyklad chlorowcem na przyklad fluorem podstawionych nizszych kwasów alkainosulfonówych lub aroma¬ tycznych kwasów sulfonowych jak na przyklad ewentualnie na przyklad nizszym rodnikiem alki¬ lowym, na przyklad metylowym, chlorowcem na przyklad bromem i/lub grupa nitrowa podstawio¬ nych kwasów benzenosulfonowych jak na przy¬ klad kwasu metanosulfónowego, trójfluorometano- sulfonowego lub p-toluenosulfonowego.

Powyzsze odczynniki, a w szczególnosci nizsze siarczany dwualkilowe jak siarczan dwurnetylu a nastepnie fluorosiarczany niskoal^ilowe jak flu- orosiarczan metylu lub ewentua|n}e chlorowcem podstawione nizsze estry alkilowe kwasu metano- sulfonowego na przyklad ester metylowy kwasu trójfluorometanosulfonowego stosuje sie zazwyczaj w obecnosci rozpuszczalnika jak na przyklad ewen¬ tualnie chlorowcowanego na przyklad chlorowa¬ nego weglowodoru alifatycznego, cykloalifatycz¬ nego lub aromatycznego na przyklad chlorku mety¬ lenu albo eteru na przyklad dwuoksanu lub czte- rowodorofuranu lub nizszego alkanolu na przyklad metanolu lub tez mieszaniny rozpuszczalników.

Korzystnie stosuje sie przy tym odpowiednie srodki kondensujace jak weglany lub wodorowe¬ glany metali alkalicznych na przyklad weglan lub wodoroweglan sodu albo potasu (zazwyczaj wraz z siarczanem) albo tez zasady organiczne jak za¬ zwyczaj sferycznie przeszkadzajace nizsze trójalki- loaminy jak na przyklad N,N-dwuizopropylo-N- -etyloamine (korzystnie wraz z chlorowcosiarcza- nami niskoalkilowymi lub ewentualnie chlorowcem podstawionymi nizszymi alkilowymi estrami kwasu metanosulfonowego). Reakcje prowadzi sie przy tym w temperaturze obnizonej, pokojowej lub pod¬ wyzszonej na przyklad w temperaturze od okolo —20°C do okolo 50°C i jesli potrzeba w naczyniu zamknietym i/lub w atmosferze gazu obojetnego na przyklad w atmosferze azotu.

Pochodne eterowe enoli mozna równiez wytwo¬ rzyc dzialajac zwiazkiem zawierajacym przy tym samym atomie wegla o charakterze alifatycznym dwie lub trzy zeterowane grupy wodorotlenowe o wzorze R3-O-, to znaczy odpowiednim acetalem lub ortoestrem w obecnosci srodka kwasnego. Jako srodka eterujacego mozna uzyc na przyklad gem- -nizszych alkoksyalkanów na przyklad 2,2-dwume- toksypropanu w obecnosci silnego organicznego kwasu sulfonowego na przyklad p-toluenosulfono¬ wego i odpowiedniego rozpuszczalnika jak nizszego alkanolu na przyklad metanolu lub nizszego dwu- alkilo- lub nizszego alkilenosulfottenku na przy¬ klad dwumetylosulfotlenku lub nizszego trójalki¬ lowego estru kwasu ortomrówkowego na przyklad ortomrówczanu trójetylu w obecnosci silnego kwasu nieorganicznego na przyklad siarkowego lub sil¬ nego organicznego kwasu sulfonowego na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego oraz odpowiedniego rozpuszczalnika jak nizszego alkanolu na przyklad etanolu lub eteru na przyklad dwuoksanu i w ten sposób otrzymac zwiazki o wzorze 2, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy jak na przyklad metylowy lub etylowy.

Pochodne eterowe enoli o wzorze 2 mozna takze otrzymac wtedy, gdy na zwiazki o wzorze 3 dziala sie solami trój-R3-oksoniowymi o wzorze: (Rj)3 O© AO (tak zwanymi solami Meerweina) jak rów¬ niez solami dwu-R3Q-karboniowymi o wzorze: (R30)2 CH© A0 lub solami dwu-Ra-haloniowymi o wzorze: (Ra)2 Hal© A0, w którym A0 oznacza anion kwasu a Hal© jon foaloniowy na przyklad jon bromoniowy. Przede wszystkim chodzi tu o nizsze sole trójalkilooksonk>we jak równiez nizsze anie dwualkoksykarboniowe lub dwualkilohalonio- we a w szczególnosci o odpowiednie sole z zawie¬ rajacymi fluor zespolonymi kwasami jak na przy- eo klad odpowiednie ozterofLuoroborany, szesciofluo- rofosforany, szesciofluoroantymoniany lub szescio- chloroantymoniainy. Tego rodzaju zwiazki sa na przyklad szesciofluoroantymonian trójmetyloofcso- niowy lub trójetylooksoniowy, szesciochloroanty- G5 monian trójmetylo- lub trójetylooksoniowy, sze- \25 sciofluorofosforan trójmetylo- lub trójetylookso- niowy, szesciofluorofosforan dwumetoksykarbo- niowy lub szesciofluoroantymonian dwuetylobro- monior/y.

Powyzsze srodki eterujace stosuje sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku jak eter lub chlo¬ rowcowany weglowodór na przyklad eter dwuety- lowy, czierowodorofuran lub chlorek metylenu albo w ich mieszaninie i jesli potrzeba, w obecnosci zasady o ganicznej, na przyklad korzystnie sfe¬ rycznie przeszkadzajacej nizszej trójalkiloaminy na przyklad N,N-dwuizopropylo-N-etyloaminy oraz w temperaturze obnizonej, pokojowej lub lekko podwyzszonej (na przyklad w temperaturze od —20°C do 50°C) i ewentualnie w naczyniu zam¬ knietym i/lub w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad azotu.

Pochodne eterowe enoli o wzorze 2 otrzymac takze mozna dzialajac na zwiazki o wzorze 3 3-podstawionym zwiazkiem l-R;-triazenowym (to znaczy zwiazkiem o wzorze: subst- -N=N-N-NH-R)) przy czym podstawnik atomu azotu 3 oznacza rodnik organiczny zwiazany poprzez atom wegla a korzystnie karbocykliczny rodnik arylowy, jak na przyklad ewentualnie podstawiony rodnik feny- lowy przykladowo niskoalkilofenylowy, na przy¬ klad 4-metylofenylowy.

Takimi zwiazkami triazenowymi sa nizsze 3-ary- lo-1-alkilotriazeny jak na przyklad 3-(4-metylofe~ nylo)-1 -metylo-triazen, 3-(4-metylofenylo)-1-etylo- triazenj 3-(4-metylofeinylo)-l-n-propyk>triazea lub 3-(4-metylofenylo)-l-izopropylotriazen a nastepnie nizsze 3-arylo-l-l-alkenylotriazeny, na przyklad 3-(4-metylofenylo)-allilotriazen, oraz nizsze 3-ary- lo-l-fenyloalkilotriazeny jak na przyklad 3-(4-me- tylofenylo)-l-benzylotriazen. Substancje te stosuje sie zazwyczaj w obecnosci obojetnych rozpuszczal¬ ników jak ewentualnie chlorowcowanych weglo¬ wodorów lub eterów na przyklad benzenu lub mie¬ szanin rozpuszczalników oraz w temperaturze obni¬ zonej, pokojowej i korzystnie podwyzszonej (na przyklad w temperaturze od okolo 20°C do okolo 100°C) oraz, jesli potrzeba, w naczyniu zamknie¬ tym i/lub w atmosferze gazu obojetnego na przy¬ klad azotu.

Pochodne eterowe enoli, to znaczy zwiazki o wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik acylowy, otrzymuje sie jakakolwiek metoda przydatna do zestryfikowania grup enolowych, przy czym w zwiazku o wzorze 3 grupa aminowa w pozycji 7 korzystnie powinna byc zabezpieczona jesli chce sie uniknac równoczesnego acylowania wolnej grupy aminowej. A wiec stosuje sie korzystnie odpowiadajace rodnikowi acylowemu kwasy kar¬ boksylowe o wzorze Ra-OH lub ich reaktywne po¬ chodne kwasowe a w szczególnosci odpowiednie bezwodniki a miedzy nimi takze wewnetrzne bez¬ wodniki kwasów karboksylowych, to znaczy ketony lub kwasów karbaminowych albo tiokarbamino- wych, to znaczy izocyjaniany lub tioizocyjaniany lub bezwodniki mieszane to znaczy takie, które mozna utworzyc na przyklad z kwasami chlo- 04 396 26 rowcowodorowymi jak kwas fluorowodorowy lub Lolny z kwasem cyjanowodorowym z nizszymi estrami alkilowymi kwasu chlorowcomrówkowego jak na przyklad z estrem etylowym lub izobuty- lowym kwasu chloromrówkowego lub z chlorkiem kwasu trójchlorooctowego, to znaczy odpowiednie halogenki, na przyklad fluorki lub chlorki a na¬ stepnie pseudohalogenki, przez co nalezy rozumiec odpowiadajace kwasom karboksylowym zwiazki cyjariokartonylowe a takze nizsze alkoksykarbony- loksykarbonylowe jak na przyklad etoksykarbony- loksykarbonylowe lub izobutoksykarbonyloksykar- bonylowe lub aktywowane estry jak na przyklad estry z alkoholami szeregu winylowego (tzw. enole), na przyklad estry nizszych kwasów alkanokarbo- ksylowych z nizszymi alkanolami szeregu winylo¬ wego na przyklad ester izopropenylowy kwasu octo¬ wego, przy czym, jesli to konieczne, reakcje prze¬ prowadza sie w obecnosci odpowiednich srodków kondensujacych stosujac kwasy na przyklad zwiaz¬ ki karbodwuimidowe na przyklad dwucykloheksy- lokarbodwuimid lub zwiazki rkarbonylowe na przyklad dwuimidazolilokarbonylowe stosujac re¬ aktywne pochodne kwasowe na przyklad, srodków zasadowych jak nizszych trójalkiloamin, na przy¬ klad trójetyloaminy lub zasad heterocyklicznych na przyklad pirydyny oraz stosujac estry alkoholi szeregu winylowego w obecnosci srodka kwasnego jak kwasu mineralnego, na przyklad siarkowego lub mocnego kwasu sulfonowego, na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego. Reakcje acylowania mozna prowadzic bez lub w obecnosci rozpusz¬ czalnika lub mieszaniny rozpuszczalników w tem¬ peraturze obnizonej, pokojowej lub podwyzszonej C5 i ewentualnie w naczyniu zamknietym i/lub w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad azotu.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa na przyklad ewentualnie podstawione w szczególnosci ewentu¬ alnie chlorowane weglowodory alifatyczne, cyklo- 4D alifatyczne lub aromatyczne na przyklad benzen lub toluen przy czym, jako rozcienczalników uzyc mozna takze odpowiednich srodków estryfikuja¬ cych jak na przyklad bezwodnika kwasu octowego..

W powyzszych reakcjach eterowania lub estry- fikacji mozna, w zaleznosci od substancji wyjscio¬ wej i warunków reakcji, otrzymac jednolite zwiaz¬ ki o wzorze 2 lub ich mieszaniny z odpowiednimi zwiazkami 2-cefemowymi. Te ostatnie, wystepuja, na przyklad w przypadku stosowania zwiazków rl o wzorze 3, zanieczyszczonych na przyklad zwiaz¬ kami metali ciezkich na przyklad zwiazkami chro¬ mawymi lub w przypadku jesli nie zostaly wyod¬ rebnione podczas ich wytwarzania ze zwiazków o wzorze 5, a zwiazki o wzorze 5 sa odpowiednio zanieczyszczone w przypadku prowadzenia reakcji w srodowisku zasadowym. W takim wypadku wzrasta udzial zwiazków 2-ceiemoWych. Otrzyma¬ ne mieszaniny mozna rozdzielic znanym sposobem jak na przyklad za pomoca odpowiednich 'metod co rozdzielania, to znaczy na przyklad poprzez ad- sorbcje i frakcjonowana elucje, wlacznie z chroma¬ tografia kolumnowa, bibulowa lub plytkowa z zastosowaniem odpowiednich srodków adsorbcyj- nych na przyklad zelu krzemionkowego lub tlenku 65 glinowego oraz eluujacych a nastepnie przez frak-87 cjonowana krystalizacje, rozdzial rozpuszczalnika i inne.

W tak otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym grupa o wzorze -C(=0)-R2 stanowi zabezpie¬ czona grupe karboksylowa o wzorze -C(=0)-R2 i/lub grupa aminowa jest chroniona, mozna je zna¬ nym sposobem (na przyklad nizej opisanym) prze¬ ksztalcic w wolna grupe karboksylowa lub w inna zabezpieczona grupe karboksylowa.

Zwiazki o wzorze 3 uzywane w powyzszej meto¬ dzie do wytwarzania substancji wyjsciowych o wzorze 2, mozna wytworzyc na przyklad wtedy gdy w zwiazku 3-cefemowym o wzorze 4 (w któ¬ rym R ^ oznacza wodór lub korzystnie stanowi grupe chroniaca grupe aminowa R f na przyklad acylowa i w którym R2 oznacza korzystnie grupe wodorotlenowa ale takze i grupe R £ (grupe ace- toksymetyIowa za pomoca hydrolizy w srodowisku lekko zasadowym na przyklad za pomoca wodnego roztworu * wodorotlenku sodowego przy pH 9—10 lub dzialaniem odpowiedniej esterazy jak na przy¬ klad odpowiedniego enzymu z Rhizobium tritolli, Rhizobium lupinii, Rhizobium jasponicum lub Ba- cillus subtillia przeksztalci sie w grupe hydrok- ksymetylowa zas wolna grupe karboksylowa o wzorze -C(=0)-R2 zmieni sie funkcyjnie, odpo¬ wiednim sposobem na przyklad dziala sie zwiaz¬ kiem dwuazowym (jak na przyklad dwufenylo- dwuazometanem), estryfikuje a grupe hydroksy- metylowa na przyklad dzialaniem srodka chlorow¬ cujacego jak na przyklad chlorujacego (na przy¬ klad chlorku tionylu) lub srodka jodujacego (na przyklad jodku N-metylo-N^-dwucyloheksylo- karbodwuimidowego) przeksztalca sie w grupe chlorowcometylowa jak na przyklad grupe chlo- rometylowa lub jodometylowa, Grupa chlorometylowa zostaje przeksztalcona w grupe metylenowa albo bezposrednio (na przyklad dzialaniem odpowiedniego zwiazku chromawego jak na przyklad nieorganicznej lub organicznej soli tegoz zwiazku na przyklad chlorku chromawego lub octanu chromawego) w odpowiednim rozpusz¬ czalniku na przyklad dwumetylosufotlenku albo posrednio poprzez grupe jodometylowa, która mozna wytworzyc na przyklad dzialajac na zwia¬ zek chlorometylowy jodkiem metalu jak na przy¬ klad jodkiem sodowym w odpowiednim rozpusz¬ czalniku jaJr na przyklad acetonie, przy czym w tym wypadku na zwiazek jodometylowy dziala sie odpowiednim srodkiem redukujacym, na przyklad cynkiem w obecnosci kwasu octowego.

W tak otrzymanym zwiazku o wzorze 5, który otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze 4, na przyklad takze przez redukcje elektrochemiczna lub redukcje solami chromawymi lub amalgamatem glinu, prze¬ ksztalca sie po uwolnieniu grupy aminowej w po¬ zycji 7 z ewentualnie chronionej gfupy aminowej oksydacyjnie odbudowuje sie grupfe metylenowa i zwiazek o wzorze 5 i przeprowadza sie w zadany zwiazek o wzorze 3.

W zwiazku o wzorze 5 mozna znajdujaca sie w pozycji 7 chroniona grupe aminowa znanym spo- 306 2* sobem jak na przyklad opisanym, przeksztalcic w wolna grupe aminowa.

Aminowa grupe ochronna Rf a w szczegól¬ nosci latwo odszczepialny rodnik acylowy jak na przyklad -wielorozgaleziony nizszy rodnik alko- ' ksykarbonylowy na przyklad III-rzed. butoksykar- bonylowy mozna odszczepic na przyklad dziala¬ niem kwasu trójfluorooctowego a nizszy rodnik 2-chlorowcoalkoksykarbonylowy jak na przyklad 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy lub 2-jodoetoksy- karbonylowy lub fenacyloksykarbonylowy na przy¬ klad dzialaniem odpowiedniego metalu redukcyj¬ nego lub odpowiedniego zwiazku metalu na przy¬ klad cynku lub zwiazku chromawego (na przyklad chlorku lub octanu chromawego), korzystnie pow¬ stajacym w obecnosci metalu lub zwiazku metalu z wodorem in statu nascendi, korzystnie w obec¬ nosci wodnego roztworu kwasu octowego.

Oksadacyjne odszczepienie grupy metylenowej w zwiazkach o wzorze 5 z utworzeniem grupy okso w pozycji 3 szkieletu pierscienia cefamowego prze¬ prowadza sie korzystnie dzialaniem ozonu z utwo¬ rzeniem zwiazku ozonkowego. Ozon stosuje sie przy tym zazwyczaj w obecnosci rozpuszczalnika jak na przyklad alkoholu na przyklad nizszego alkanolu (na przyklad metanolu lub etanolu) ketonu jak na przyklad nizszego alkanolu (na przyklad acetonu), ewentualnie chlorowcowanego weglowodoru alifa¬ tycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego jak na przyklad nizszego chlorowcoalkanu na przyklad metylenu lub czterochlorku wegla lub mieszaniny rozpuszczalników wlacznie z miesza¬ nina wodna przy uzyciu chlodzenia lub lekkiego ogrzewania, na przyklad w temperaturze od okolo _9o°c do okolo 40°C.

Ozonek, utworzony jako pólprodukt, odszczepia sie redukcyjnie, przy czym mozna stosowac katali¬ tycznie aktywowany wodór na przyklad wodór w obecnosci metalu ciezkiego jako katalizatora uwodarniania na przyklad katalizatora nikldwego lub palladowego, korzystnie na odpowiednim nos- . niku jak weglan wapnia lub wegiel, lub chemiczne srodki redukujace metale ciezkie wlacznie ze sto¬ pami lub amalgamatami metali ciezkich, na przy¬ klad cynk w obecnosci donora wodoru jak na przyklad kwasu, na przyklad kwasu octowego lub alkoholu, na przyklad nizszego alkanolu, reduku¬ jace sole nieorganiczne jak jodki metali alkalicz¬ nych, na przyklad jodek sodowy, w obecnosci do¬ nora wodoru jak na przyklad kwasu, na przyklad octowego lub redukujace zwiazki organiczne jak na przyklad nizszy siarczek dwualkilowy na przy¬ klad siarczek dwumetylowy. 55 Mozna stosowac takze redukujacy zwiazek fos¬ foroorganiczny jak na przyklad fosfine, która jako podstawniki moze zawierac ewentualnie podsta¬ wione alifatyczne lub aromatyczne rodniki weglo¬ wodorowe jak na przyklad nizsze trójalkilofosfiny 60 na przyklad trój-n-butylofosfine lub trójarylofos- finy na przyklad trójfenylofosfine a nastepnie fos¬ foryny zawierajace jako podstawniki ewentualnie podstawione alifatyczne rodniki weglowodorowe jak nizsze trójalkilofosforyny, zazwyczaj w postaci 65 odpowiednich zwiazków addycyjnych z alkoholami,104 396 29 30 jak trójmetylofosforyn lub trójamidy kwasu fos¬ forawego, zawierajace jako podstawniki ewentu¬ alnie podstawione alifatyczne rodniki weglowodo¬ rowe jak na przyklad nizszy szescioalkilotrójamidy kwasu fosforowego na przyklad szesciometylotrój- amid kwasu fosforowego, przy czym ten ostatni korzystnie w postaci zwiazku addycyjnego z me¬ tanolem lub czterocyjanoetylem. Rozszczepienie za¬ zwyczaj niewyodrebnionego ozonku nastepuje nor¬ malnie w warunkach stosowanych do jego wytwo¬ rzenia, to znaczy w obecnosci odpowiedniego roz¬ puszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, jak równiez stosujac chlodzenie lub lekkie ogrzewanie.

W zaleznosci od prowadzenia reakcji utleniania otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3 lub odpowiada¬ jacy 1-tlenek albo mieszanine obu zwiazków. Tego rodzaju mieszanine mozna rozdzielic na zwiazek o wzorze 3 i odpowiedni 1-tlenek, na przyklad przez frakcjonowana krystalizacje lub przez chro¬ matografie kolumnowa lub cienkowarstwowa.

W reakcji przeksztalcania zwiazków o wzorze 3 w pochodne enolowe o wzorze 2 te ostatnie po wy¬ tworzeniu nie musza byc wyodrebnione. Mozna je, korzystnie w postaci surowej mieszaniny reakcyj¬ nej po wytworzeniu ze zwiazków o wzorze 5 bez¬ posrednio przeksztalcic w odpowiednie pochodne enolowe o wzorze 2.

Rodniki organiczne, okreslone w niniejszym opi¬ sie, jako „nizsze", zawieraja (o ile zaznaczono ina¬ czej) az do 7, a korzystnie az do 4 atomów wegla zas rodniki acylowe zawieraja az do 20, a korzyst¬ nie do 12, a przede wszystkim do 7 atomów wegla.

Podane nizej przyklady sluza do objasnienia wy¬ nalazku. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. Roztwór 0,514 g estru dwufeny- lometylowego kwasu 3-metoksy-7/?-fenyloaeetylo- aminio-3-cefemokarboksylowego-4 w 30 ml chlorku metylenu oziebia sie do temperatury —10° i trak¬ tuje 0,8 ml absolutnej pirydyny oraz 8,0 ml 8%-owego roztworu pieciochlorku fosforu w chlor¬ ku metylenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze —10° do —5° a nastepnie ochladza do temperatury —30° i trak¬ tuje 5 ml metanolu. Potem miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze od —10° do —5°, dalej w ciagu jednej godziny w temperaturze 0° oraz w ciagu jednej godziny w temperaturze po¬ kojowej. Dodaje sie 20 ml 0,5-molowego, wodnego roztworu dwuwodorofosforanu potasowego, po czym mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut przy pH = 2,4 rozciencza chlorkiem metylenu, oddziela faze wodna i ekstrahuje sie ja za pomoca chlorku metylenu. Polaczone fazy organiczne prze¬ mywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo eterem dwu- etylowym i pozostawia do odstania na 16 godzin a nastepnie osad odsacza sie, przemywa eterem dwuetylowym i suszy. Otrzymuje sie ester dwu- fenylometylowy kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-ce- femokarboksylowego-4 w postaci proszku o barwie jasnobrazowej. Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy, rozwijanie parami jodu): Rf^-0,17 (uklad octan etylu). Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 95%-owym wodnym roztworze eta¬ nolu): X max = 258 m^ (s = 5250) i 264 mp (s = 5300) oraz ^max przegiecie = 290 mw {e = 5200).

Widmo absorbcji w podczerwieni (w dwuoksanie): charakterystyczne pasma przy 2,87 tu (szerokie), ,62 /.i, 5,85 jll i 6,26 ^.

Substancje wyjsciowa, zastosowana w powyz¬ szym przykladzie mozna wytworzyc na przyklad nastepujaco: roztwór 11,82 g surowej soli sodowej kwasu 3-hydroksymetylo-7^-fenyloacetyloamino-3- -cefemokarboksylowego-4 (wytworzonej przez enzy¬ matyczna dezacetylacje soli sodowej kwasu 3-ace« toksymetylo-7^-fenyloacetyloamino-3-cefemokarbo- ksylowego-4 za pomoca oczyszczonego wyciagu enzymatycznego z Bacillus subtilis, szczep ATCC 6633 i nastepujaca po tym liofilizacje roztworu re¬ akcyjnego) w 200 ml wody zalewa sie (miesza) 400 ml octanu etylu i stezonym wodnym roztworem kwasu fosforowego zakwasza az do uzyskania pH = 2.

Faze wodna oddziela sie i dwukrotnie dodatkowo ekstrahuje porcjami po 150 ml octanu etylu. Pola¬ czone wyciagi organiczne przemywa sie czterokrot¬ nie woda (porcjami po 50 ml), suszy nad siarcza¬ nem magnezu i zateza do obojetnosci okolo 400 ml.

Roztwór traktuje sie nadmiarem dwufenylodwu- azometanu, pozostawia do odstania na przeciag 3 godzin w temperaturze pokojowej a nastepnie odsacza ziarnisty, krystaliczny osad. Przesacz za¬ teza sie do objetosci okolo 200 ml, traktuje na cieplo cykloheksynem a po ochlodzeniu do tempe¬ ratury pokojowej pozostawia na pewien okres czasu do odstania w temperaturze okolo 4°. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny ace¬ tonu i cykloheksanu. Tak otrzymany ester dwufe- nylometylowy kwasu 3-hydroksymetylo-7/?-fenylo- acetyloamino-3-cefemokarboksylowego-4 ma tem¬ perature topnienia 176°—176,5° (nieskorygowana) oraz (a) %= —6° ± 1° (C = 1,231% w chlorofor¬ mie). Chromatogram cienkowarstwowy (zel krze¬ mionkowy, identyfikacja parami jodu lub swiatlem ultrafioletowym X = 254 m^): Rf = 0,42 (uklad: chloroform) aceton 4 : 1), Rf = 0,43 (uklad: toluen) aceton 2 : 1) oraz Rf = 0,4l/uklad: chlorek mety¬ lenu (aceton 6:1). 1,03 g dwufenylometylowego kwasu 3-hydroksy- metylo-7/?-fenyloacetyloamino-3-cefemokarboksylo- wego-4 i 1,05 g jodku N-metylo-N,N'-dwucyklo- heksylokarbodwuimidiowego rozpuszcza sie w at¬ mosferze azotu w 25 ml absolutnego czterowodoro- furanu i ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 35°. Potem dodaje sie ponownie 1,05 g jodku N-metylo-N, N'-dwucykloheksylokarbodwumidiowe- go w 15 ml absolutnego czterowodorofuranu i po¬ zostawia do odstania na, przeciag 17 godzin w tem¬ peraturze pokojowej X w atmosferze azotu. Roz¬ puszczalnik usuwgTsie z hueszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ctótiieniem za pomoca wyparki rota¬ cyjnej. Pozostalosc -rozpuszcza sie w chlorku mety¬ lenu i saczy przez kolumne z 50 g zelu krzemion¬ kowego (dodatek 1Q% wody destylowanej) a na¬ stepnie przemywa sie dodatkowo chlorkiem mety¬ lenu, (4 porcjami po 100 ml). Odciek zateza sie do 40 45 50 55 60104 396 180—181°. Chromatogram cienkowarstwowy (zel krzemionkowy): Pd =-= 0,24 (uklad: toluen/octan etylu 2 : 1).

Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 95%-owym wodnym roztworze etanolu): brak pasm charakte¬ rystycznych. Widmo ab:orbcji w podczerwieni (w chlorku metylenu): charakterystyczna pasma przy 5,66 (x, 5,76 \i, 5,95 /i, 6,03 u, 6,64 ^ i 6,70 y,.

Roztwór 1,59 g estru dwufenylornet ylowego kwasu 7/M5-benzoiloamino-5-dwufenylometoksy- karbonylowaleryloamino) - 3 -ir.etylenocefemokarbo- ksylowego-4a w 150 ml chlorku metylenu oziebia sie do temperatury —70° i silnie mieszajac wpro¬ wadza sie do niego w ciacp: 12 minut i 43 sekund mieszanine ozonu i tlenu (zawierajaca 0,2 mmola ozonu/minute), a nastepnie traktuje 1 ml siarczku dwumetylowego. Potem miesza sie w'ciagu 5 mi¬ nut w temperaturze —70° oraz w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, zawierajaca ester dwufenylometylowy kwasu 7/?-(5-benzoiloami- no-5-dwufenylometoksy - karbonylowaleryloamino)- cefamo-3-karboksylowego-4a, rozpuszcza sie w 40 ml metanolu, chlodzi na lazni lodowej i trak¬ tuje roztworem dwuazometanu w eterze dwuetylo- wym az do uzyskania trwalego zóltego zabarwie¬ nia. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc chromato- grafuje na 1C0 g zelu krzemionkowego. Ester dwu- fenylometylowy kwasu 7/?-(5-benzoiloamino-5-dwu- fenylometoksykarbonylowaleryloamino) -3-metoksy- -3-cefamokarboksylowego-4 eluuje sie mieszanina 1 : 1 toluenu i octanu etylu i otrzymuje jako pro¬ dukt bezpostaciowy. Chromatogram cienkowarst¬ wowy (zel krzemionkowy) Rf = 0,45 (uklad: toluen/octan etylu 1 : 1).

Widmo absorpcji w nadfiolecie (95%-owym wod¬ nym roztworze etanolu): k przegiecie "= 25& m (f = 7450), 264 m// (s = 7050) i 268 mtu (s = 6700).

Widmo absorpcji w podczerwieni (w chlorku mety¬ lenu): charakterystyczne pasma przy 5,65 u, 5,78 u, 6,03 [i i 6,64 p.

Przyklad III. zawiesine 1,65 g estru dwufe- nylometylowego kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-ce- famokarboksylowego-4 i 2 ml anizolu traktuje sie ml uprzednio schlodzonego kwasu trójfluoro- octowego i miesza na lazni lodowej w ciagu 15 mi¬ nut. Potem rozciencza sie 100 ml zimnego toluenu i mieszanine reakcyjna odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc o barwie ciemno¬ brazowej suszy sie pod bardzo zmniejszonym cis¬ nieniem i miesza z eterem dwuetylowym. Osad odsacza sie, przemywa acetonem dwuetylowym oraz poddaje suszeniu. Otrzymana w ten sposób sól kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksylowc- go-4 i kwasu trójfluorooctowego rozpuszcza sie w 10 ml wody. Roztwór wodny przemywa sie dwu¬ krotnie octanem etylu (porcjami po 10 ml) i doda¬ waniem 10%-owego roztworu trójetyloaminy w metanolu odprowadza pH do wartosci 4,5. Nastepnie rozciencza sie 10 ml acetonu i mieszanine miesza w ciagu jednej godziny w temperaturze 0°. Osad odsacza sie, przemywa mieszanine 1:2 acetonu i eteru dwuetylowego oraz suszy pod bardzo zmniejszonym cisnieniem. Stanowi on kwas 7/?- amino-3-metoksy-3-cefemokarboksylowy-4 w po¬ staci soli wewnetrznej. Chromatogram cienkowar- stwowy (zel krzemionkowy): Rf = 0,16 (ukla.d: n-butanci/kwas octowy/woda 67 : 10 : 23). Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 0,1 n kwasie solnym): A max =-" 261 m^ (e = 5400). io W wytworzonym wedlug powyzszej metody kwasie 7^-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksylo- wym-4 mozna, traktujac trójmetylochlorosilanem, grupe karboksylowa oraz (przy zastosowaniu nad¬ miaru srodka sililujacego) takze grupe aminowa przeksztalcic w grupe karboksylowa zabezpieczona grupa trójmetylosililowTa i ewentualnie w ten sam sposób zabezpieczona grupe aminowa oraz w trój- metylosililowanym kwasie 7/?-amino-3-metoksy-3- -cefemokarboksylovvym-4 grupe aminowa acylowac dzialaniem chlorku fenyloacetylu. Po przeprowa¬ dzeniu zwyklej stosowanej dalszej przeróbki w obecnosci wody otrzymuje sie kwas 3-metoksy-7/?- -fenyloacetyloamino-3-cefemokarboksylowy-4.

P r z y k l a d IV. Do zawiesiny 2,55 g (7 mmola) kwasu 7/?-fenoksyacetamido-3-metoksy-3-cefemo- -karboksylowego-4 i 2,9 ml (22,4 mmola) N,N-dwu- metyloaniliny w 11 ml absolutnego chlorku mety¬ lenu w atmosferze azotu w temperaturze 20° do¬ daje sie 0,7 ml (5,7 mmola) dwumetylo-dwuchloro- silanu i miesza sie w tej temperaturze w ciagu minut. Powstajacy klarowny roztwór oziebia sie do —20°, zadaje 1,6 g (7,7 mmola) stalego piecio- chlorku fosforu i miesza w ciagu 30 minut. W tej samej temperaturze dodaje sie w ciagu 2 do 3 minut uprzednio oziebiona (—20°C) mieszanine 0,9 ml (7 mmola) • N,N-dwumetyloaniliny i 0,9 ml n-butanolu, na koniec szybko 10 ml uprzednio oziebionego (—20°C) n-butanolu5 po czym miesza minut w —20°, a nastepnie 10 minut bez chlo¬ dzenia. Przy okolo —10° dodaje sie 0,4 ml wody, okolo 10 minut miesza na lazni z lodem (0°C) na¬ stepnie dodaje 11 ml dioksanu i po dalszych 10 mi¬ nutach mieszania w okolo 0° dodaje porcjami 4,5 ml trój-n-butyloaminy, dopóki rozcienczane woda próby nie beda wykazywaly stalej wartosci pH 3,5. Po 1 godz. mieszania w 0° osad odsacza sie, przemywa dioksanem i przekrystalizowuje z ukla¬ du woda/dioksan. Otrzymano zwiazek dioksanu z chlorowodorkiem kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3- -cefemo-karboksylowego-4 o temperaturze topnie¬ nia powyzej 300°. Chromatogram cienkowarstwo¬ wy: Rf = 0,17 (zel krzemionkowy: uklad n-buta- nol/czterochlorek wegla/metanol/kwas mrówko- 55 wy/woda 30 : 40 : 20 : 5 : 5).

Przyklad V. Zawiesine 11,75 g 93%-owego (odp. 10,93 g 100%-owego) kwasu 7/?-fenoksyace- tamido-3-metoksy-3-cefemo-karboksylowego-4 ] 00 13,4 ml (12,73 g) N,N-dwumetyloaniliny w 47 ml absolutnego chlorku metylenu (destylowanego z nad P2O5) zadaje sie w temperaturze 20° w at¬ mosferze azotu 3,6 ml (3,87 g) dwumetylodwuchlo- rosilanu, nastepnie miesza w tej samej tempera- 65 turze w ciagu 30 minut. Klarowny roztwór oziebia 40 45 5037 104 396 38 sie do —18—19° i zadaje 7,8 g stalego pieciochlorku fosforu, przy czym temperatura wewnatrz podnosi sie do —10°. Po 30 minutach mieszania wkrapla sie klarowiy roztwór w ciagu 7 minut do oziebionej do —20° mieszaniny 47 ml n-butanolu (bezwodny, suszony nad silikanem (i 4,4 ml/4,18 g) dwumetylo- aniliny. Temperatura wewnetrzna podnosi sie do —8°. Miesza sie przez 30 minut, poczatkowo na lazni o temperaturze —20°, nastepnie na lazni z lodem (0°), tak, ze koncowa temperature wew¬ netrzna uzyskuje sie —10°. W tej temperaturze wkrapla sie mieszanine 47 ml dioksanu i 1,6 ml wody (okolo 5 minut). Powoli krystalizuje produkt.

Po dalszych 10 minutach mieszania, mieszanine na lazni z lodem traktuje sie porcjami 9,5 ml trój- n-butyluaminy w ciagu okolo 1 godziny (pierwsze ml dodaje sie w pierwszych 5 minutach (dopro¬ wadza do wartosci pH 2,2—2,4 i tak utrzymuje.

Wreszcie odsacza sie,' przemywa porcjami okolo ?0 ml dioksanu, nastepnie 15 ml chlorku metylenu i otrzymuje krystaliczny zwiazek dioksanu z chlo¬ rowodorkiem kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-cefe- mo-karboksylowego-4. Temperatura topnienia po¬ wyzej 300°.

Widmo w ultrafiolecie (w 0,1 n kwasnym wegla¬ nie sodu): Amax = 270 m^ (s = 7600). Widmo w podczerwieni (nujol): charakterystyczne pasma przy: 5,62 m/u, 5,80 m/*, 5,83 m^u, 6,26 mu, 6,55 mu, 7,03 m^ 7,45 ma, 7,72 mu, 7,96 rau, 8,14 m/,s, 3,26 m^, 8,45 m^a, 8,64 m^a, 8,97 m/^, 9,29 ma, 10,40 m^, ll,47.mjw [a] D° = +134° ± 1° (C = 1; 0,5 n roztwór kwasnego weglanu sodu).

Z otrzymanego zwiazku dioksanu z chlorowo¬ dorkiem przez potraktowanie jego 20%-owego roz¬ tworu 2n wodorotlenkiem sodu do wartosci pH 4,1 (punkt izoelektryczny) mozna otrzymac jon dwu¬ biegunowy kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-cefemo- -karboksylowego-4, który po odsaczeniu i wysusze¬ niu posiada temperature topnienia powyzej 300°.

Widmo w ultrafiolecie (w 0,1 m roztworze kwasnego weglanu sodu): X max = 270 m^ (e = 7600). Chro- matogram cienkowarstwowy; wartosc Rf identycz¬ na z jego chlorowodorkiem (zel krzemionkowy, ten sam uklad) [a]™ ± 232° + 1° (C = 1, 0,5 n roztwór kwasnego weglanu sodu).

Claims (7)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 0-podstawionych pochod¬ nych kwaisu 7/#-ammo-3-hydroksy-cefemo-3-karbo- ksylowego-4 o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza grupe wodorotlenowa lub rodnik R \ tworzacy wraz z ugrupowaniem karbonylowym _C(=0)- chroniona grupe karboksylowa, natomiast R3 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik weglo¬ wodorowy lub acylowy lub soli tego rodzaju zwiazków z grupami majacymi zdolnosc tworzenia soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym R2 i R3 posiadaja wyzej podane zna- 5 czenie, a R 0 oznacza grupe acylowa, uwalnia sie grupe aminowa w pozycji 7 przez traktowanie srodkiem tworzacym imidolialogenek, a otrzymany imidohalogenek poddaje sie reakcji z alkoholem i odszczepia utworzony iminoeter, a otrzymany 10 zwiazek o wzorze 1 izoluje w postaci soli lub w podstaci wolnej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R „ oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, za¬ wierajaca korzystnie do 18 atomów wegla, a R2, R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R^ 20 oznacza reszte 5-amino-5-karboksy-waleryIowa, w której grupa aminowa chroniona jest grupa benzo- ilowa, a grupa 5-karboksylowa jest chroniona grupa dwufenylornetyIowa, lub Rq oznacza reszte feny- laacetylowa lub fenoksyacetylowa, a R?, Rj maja 25 znaczenie podane w zastrz. 1.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa -C(^0)-R2 oznacza zestryfikowana grupe karboksy¬ lowa korzystnie dwufenylometoksykarbonylowa. 30 a R o , Rs maja znaczenie podane w zastrz. 1.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek tworzacy imidohalogenek stosuje sie pieciotlenek fosforu, a utworzony imidohalogenek odszczepia sie przez traktowanie alkoholem takim jak etanol.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, zestryfikowa¬ na grupe karboksylowa przez zmydlenie przepro- 40 wadza sie w wolna grupe karboksylowa.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rz oznacza nizsza grupe alkoksylowa, 2-chlorowco-niz- sza-alkoksylowa, a zwlaszcza 2,2,2-trójchloroeto- 45 ksylowa, fenacyloksylowa, 1-fenylonizszaalkoksy- lowa zawierajaca 1—3 reszty fenylowe ewentualnie podstawione nizsza grupa alkoksylowa lub nitrowa, nastepnie oznacza grupe nizszaalkanoiloksymeto- ksylowa, a-aminonizszaalkanoloksymetoksylowa trójnizszaalkilosililoksylowa lub ewentualnie pod¬ stawiona aminowa lub hydrazynowa, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, nizsza alkenyIowa, ewentualnie podstawiona fenylonizsza- alkilowa, zwlaszcza benzylowa, nizsza alkanoilowa, 55 nizsza alkoksykarbonylowa lub benzoilowa, a R q ma znaczenie podane w zastrz. 1.104 396 R 0\ ,N w y-n 0=L-N^0-R 0=C-R2 Wzór 2 R H' :n o ^ -|SL 0=C-R, Wzór 3 O A O CHj-O-C- CH3 0=C-Rz Wzór A OZGraf. Z.P. Dz-wo,' z. 798 (95+20) 12.79 Cena 45 zl