PL104396B1 - Sposob wytwarzania o-podstawionych pochodnych kwasu 7-beta-amino-3-hydroksy-cefemo-3-karboksylowego-4 - Google Patents
Sposob wytwarzania o-podstawionych pochodnych kwasu 7-beta-amino-3-hydroksy-cefemo-3-karboksylowego-4 Download PDFInfo
- Publication number
- PL104396B1 PL104396B1 PL1973173571A PL17357173A PL104396B1 PL 104396 B1 PL104396 B1 PL 104396B1 PL 1973173571 A PL1973173571 A PL 1973173571A PL 17357173 A PL17357173 A PL 17357173A PL 104396 B1 PL104396 B1 PL 104396B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- group
- formula
- acid
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania
Q-podstawionych pochodnych kwasu 7/?-amino-
-3-hydroksy-cefemo-3-karboksylowego-4 o wzo¬
rze 1, w którym R2 oznacza grupe wodorotlenowa
lub rodnik R £, tworzacy wraz z ugrupowaniem
karbonylowym -C(=O)-chroniona grupe karboksy¬
lowa, natomiast R3 oznacza ewentualnie podsta¬
wiony rodnik weglowodorowy lub acylowy lub soli
tego rodzaju zwiazków z grupami, majacymi zdol¬
nosc tworzenia soli. Wedlug wynalazku pochodnymi
enolowymi sa etery oraz estry zwiazków 3-hydro-
ksy-cefemu-3.
Chroniona grupa karboksylowa o wzorze
-C[=Q]-R£ jest przede wszystkim zestryfikowana
grupa karboksylowa ale moze nia byc takze za¬
zwyczaj mieszana grupa bezwodnikowa lub ewen¬
tualnie podstawiona grupa karbamoilowa lub hy-
drazynokarbonylowa.
Grupa R^ moze byc grupa wodorotlenowa zete-
ryfikowana rodnikiem organicznym, w której
rodnik organiczny zawierac moze korzystnie do
18 atomów wegla tworzac wraz z ugrupowaniem
-C(=0)- zesitryfikowana grupe karboksylowa. Tego
rodzaju rodnikami organicznymi sa na przyklad
rodniki alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifa-
tyczno-alifatyczne, aromatyczne lub aryloalifa-
tyczne a w szczególnosci ewentualnie podstawione
rodniki weglowodorowe tego typu oraz rodniki
heterocykliczne lub heterocykliczno-alifatyczne.
Grupe R 2 stanowic moze takze organiczny rod¬
nik sililoksylowy oraz grupa wodorotlenowa, zete-
ryfikowana rodnikiem metaloorganicznym, jak na
przyklad organiczna grupa stannyloksylowa a w
szczególnosci grupa sililoksylowa lub stannyloksy¬
lowa, podstawiona przez 1—3, ewentualnie podsta¬
wione rodniki weglowodorowe (zawierajace ko¬
rzystnie az do 18 atomów wegla jak na przyklad
alifatyczne rodniki weglowodorowe) oraz ewentu¬
alnie przez chlorowiec jak na przyklad chlor.
Grupa R^ , tworzaca z ugrupowaniem -C(= 0)-
przede wszystkim mieszana grupe bezwodnikowa,
jest w szczególnosci rodnik acyloksylowy, w któ¬
rym rodnik acylowy stanowi odpowiedni rodnik
organicznego kwasu karboksylowego, zawieraja¬
cego korzystnie do 18 atomów wegla na przyklad
alifatycznego, cykloalifatycznego, cykloalifatyczno*
-alifatycznego, aromatycznego lub aryloalifatycz-
nego kwasu karboksylowego lub pólpochodnej kwasu
weglowego, jak na przyklad pólestru kwasu weglo¬
wego.
Grupa R 2 » tworzaca z ugrupowaniem -C(=0)-
grupe karbamoilowa, jest ewentualnie podstawiona
grupa aminowa, w której podstawnikami sa ewen¬
tualnie podstawione jedno- lub dwuwartosciowe
rodniki weglowodorowe zawierajace korzystnie .do
18 atomów wegla, jak na przyklad ewentualnie
podstawione jedno- lub dwuwartosciowe, alifa¬
tyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifa-
104 396104 396
tyczne, aromatyczne lub aryloalifatyczne rodniki
weglowodorowe, zawierajace do 18 atomów wegla
a nastepnie odpowiednie rodniki heterocykliczne
lub heterocykliczno^alifatyczne majace do 18 ato¬
mów wegla i/lub >griipy funkcyjne, jak na przyklad
Ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona a w szcze¬
gólnosc^ wolna grupa wodorotlenowa a nastepnie
jzeterowana \uh zeitryfikowana grupa wodorotle¬
nowa,""w kt^re3*-«Miniki eterujace lub estryfikujace
maja wyzej podane znaczenie i zawieraja do 18
atomów wegla jak równiez rodniki acylowe, przede
wszystkim organicznych kwasów karboksylowych
i pólpochodnych kwasu weglowego, korzystnie za¬
wierajacych az do 18 atomów wegla.
W podstawionej grupie hydrazynokarbonylowej
o wzorze -C(=C)-R \ jeden lub obydwa atomy
azotu moga byc podstawione, przy czym podstaw¬
nikami, moga byc przede wszystkim ewentualnie
podstawione jedno- lub dwuwartosciowe rodniki
weglowodorowe korzystnie zawierajace do 18 ato¬
mów wegla, jak na przyklad ewentualnie podsta¬
wione, jedno- lub dwuwartosciowe, alifatyczne,
cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifatyczne, aro¬
matyczne lub aryloalifatyczne rodniki weglowodo¬
rowe, majace do 18 atomów wegla, a nastepnie od¬
powiednie rodniki heterocykliczne lub heterocyk-
liczno-alifatyczne zawierajace do 18 atomów wegla
i/lub grupy funkcyjne jak na przyklad rodniki
acylowe przede wszystkim organicznych kwasów
karboksylowych lub pólpochodnych kwasu weglo¬
wego; korzystnie zawierajacych do 18 atomów
wegla.
Ewentualnie podstawionym rodnikiem weglowo¬
dorowym R3 korzystnie moze byc odpowiedni
cykloalifatyczny lub cykloalifatyczno-alifatyczny
rodnik weglowodorowy a w szczególnosci jednak
ewentualnie podstawiony rodnik alifatyczny a na¬
stepnie odpowiedni rodnik aryloalifatyczny, Rodnik
acylowy R3 jest przede wszystkim rodnikiem
acylowym organicznego kwasu karboksylowego
wlacznie z kwasem mrówkowym jak na przyklad
cykloalifatycznego lub cykloalifatyczno-alifatycz-
nego, aryloalifatycznego, heterocyklicznego, hetero-
cykliczno-alifatycznego kwasu karboksylowego lub
tez aromatycznego kwasu karboksylowego jak
równiez pólpochodnej kwasu weglowego.
Uzyte powyzej oraz ponizej pojecia ogólne maja
na przyklad nastepujace znaczenie: rodnik alifa¬
tyczny, wlacznie z rodnikiem alifatycznym odpo¬
wiedniego organicznego kwasu karboksylowego,
jak równiez odpowiedni rodnik ilidenowy jest
ewentualnie podstawionym jedno- lub dwuwar-
tosciowym, alifatycznym rodnikiem weglowodoro¬
wym a w szczególnosci nizszym rodnikiem alkilo¬
wym, jak równiez nizszym rodnikiem alkenylowym
lub nizszym rodnikiem alkinylowym albo tez niz¬
szym rodnikiem alkilidenowym, mogacym zawierac
na przyklad do 7, a korzystnie do 4 atomów wegla.
Tego rodzaju rodniki moga byc ewentualnie
jedno- lub dwu- lub wielopodstawione grupami
funkcyjnymi, na przyklad przez wolne, zeterowane
lub zestryfikowane grupy wodorotlenowe lub mer-
kaptanowe. Moga to byc: nizszy rodnik alkoksy-
lowy, nizszy rodnik alkenyloksylowy, nizszy rodnik
alkilenodwuoksylowy, ewentualnie podstawiony
rodnik fenyloksylowy lub nizszy fenyloalkoksylo-
wy, nizszy rodnik alkilotiolowy lub ewentualnie
podstawiony fenylotiolowy lub nizszy fenylo-alki-
lotiolowy, heterocyklotiolowy lub nizszy hetero-
cyklo-alkilotiolowy, ewentualnie podstawiony niz¬
szy rodnik alkoksykarbonyloksylowy, lub nizszy
rodnik alkanoiloksylowy albo tez chlorowiec. Moga
byc nastepnie podstawione przez grupe ketonowa,
nitrowa, ewentualnie podstawiona grupe aminowa,
na przyklad grupe alkiloaminowa, nizsza dwualki-
loaminowa, nizsza alkilenoaminowa, nizsza oksal-
kilenoaminowa lub nizsza azaalkilenoaminowa jak
równiez grupe acyloaminowa jak nizsza alkanoilo-
aminowa, nizsza alkoksykarbonyloaminowa, nizsza
chlorowcoalkoksykarbonyloaminowa,, ewentualnie
podstawiona nizsza grupa fenyloalkoksykarbpnylo-
aminowa, ewentualnie podstawiona grupa karba-
moiloaminowa, ureidokarbonyloaminowa, lub gua-
nidynokarbonyloaminowa, a nastepnie bedaca
ewentualnie w postaci soli na przyklad soli metalu
alkalicznego grupa sulfoaminowa, azydkowa, acy-
lowa na przyklad niskoalkanoilowa lub benzoilowa,
ewentualnie funkcyjnie przeksztalcona grupa kar¬
boksylowa, jak na przyklad grupa karbosylowa
bedaca w postaci soli, zestryfiowana grupa karbo¬
ksylowa na przyklad nizsza grupa alkoksykarbo-
nylowa, ewentualnie podstawiona grupa karbamo-
ilowa na przyklad N^nizsza alkilo- lub N,N-dwu-
alkilokarbamoilowa, a nastepnie ewentualnie
podstawiona grupa ureidokarbonylowa lub gu-
anidynokarbonylowa albo cyjanowa, ewentualnie
funkcyjnie przeksztalcona grupa sulfonowa na
przyklad sulfamoilowa lub sulfonowa bedaca w
postaci soli lub ewentualnie O-jedno- lub 0,0-
-dwupodstawiona grupa fosfonowa, w której pod¬
stawnikami sa na przyklad ewentualnie .podsta¬
wiony nizszy rodnik alkilowy, fenylowy lub nizszy
fenyloalkilowy, przy czym niepodstawiona w po¬
zycji O lub O-jednopodstawiona grupa fosfonowa
40 moze miec takze postac soli jak na przyklad me¬
talu alkalicznego.
Dwuwartosciowym rodnikiem alifatycznym,
wlacznie z odpowiednim rodnikiem dwuwartoscio-
wego alifatycznego kwasu karboksylowego jest na
45 przyklad nizszy rodnik alkilenowy lub nizszy rodnik
alkenylenowy, który ewentualnie na przyklad tak
jak wyzej wymieniony rodnik alifatyczny moze byc
jedno-, dwu lub wielopodstawiony i/lub w którego
lancuch wchodza heteroatomy, jak na przyklad
tlen, azot lub siarka. . Rodnikiem cykloalifatycznym lub cykloalifa-
tyczno-alifatycznym wlacznie z cykloalifatycznym
lub cykloalifatyczno-alifatycznym rodnikiem odpo¬
wiedniego kwasu karboksylowego lub odpowiednim
cykloalifatycznym albo cykloalifatyczno-alifatycz¬
nym rodnikiem ilidenowym jest ewentualnie pod¬
stawiony, jedno-lub dwuwartosciowy cykloalifa¬
tyczny lub cykloalifatyczno-alifatyczny rodnik
weglowodorowy. Moze nim byc na przyklad jedno-,
60 dwu- lub wielocykliczny rodnik cykloalkilowy lub
cykloalkenylowy, nastepnie rodnik cykloalkilide-
nowy lub nizszy cykloalkiloalkilowy, nizszy cyklo-
alkenyloalkilowy, nizszy cykloalkiloalkenylowy,
nizszy cykloalkenyloalkenylowy jak równiez nizszy
65 cykloalkiloalkilidenowy lub nizszy cykloalkenylo-
5G
555
104 396
6
alkilidenowy, w którym rodnik cykloalkilowy
i cykloalkilidenowy zawiera az do 12 na przyklad
3—8 a korzystnie 3—6 atomów wegla w pierscieniu,
podcza.3 gdy rodnik cykloalkenylowy zawiera do 12
na przyklad 5—8 a korzystnie 5 lub 6 atomów 5
wegla w pierscieniu oraz 1 lub 2 wiazania podwój¬
ne, a czesc alifatyczna rodnika cykloaiiratyczno-ali-
fatycznego moze zawierac na przyklad do 7, a ko¬
rzystnie do 4 atomów wegla. Powyzsze rodniki cy¬
kloalifatyczne lub cykloalifatyczno-alifatyczne moga 10
ewentualnie byc jedno-, dwu- lub wielopodstawione
na przyklad przez ewentualnie podstawione alifa¬
tyczne rodniki weglowodorowe jak na przyklad
przez wyzej podane, ewentualnie podstawione nizsze
rodniki alkilowe lub tez na przyklad jak wyzej 15
wymienione alifatyczne rodniki weglowodorowe
przez grupy funkcyjne.
Rodnikiem aromatycznym, wlacznie z rodnikiem
aromatycznym odpowiedniego kwasu karboksylo-
wego, jest ewentualnie podstawiony aromatyczny 20
rodnik weglowodorowy, jak na przyklad jedno-,
dwu- lub wielocykliczny aromatyczny rodnik
weglowodorowy, a w szczególnosci rodnik feny-
lowy, jak równiez bifenylowy lub naftylowy,
który ewentualnie jak na przyklad wyzej wymie- 25
niane alifatyczne i cykloalifatyczne rodniki weglo¬
wodorowe moze byc jedno-, dwu- lub wielopodsta-
wiony.
Dwuwartosciowym rodnikiem aromatycznym na
przyklad aromatycznego kwasu karboksylowego
jest przede wszystkim rodnik 1,2-arylenowy (a w
szczególnosci 1,2-fenylencwy) który ewentualnie, •
jak na przyklad wymienione alifatyczne i cyklo¬
alifatyczne rodniki weglowodorowe moze byc
jedno-, dwu- lub wielopodstawiony.
Rodnikiem aryloalifatycznym wlacznie z arylo-
alifatycznym rodnikiem odpowiedniego kwasu kar¬
boksylowego oraz aryloalifatycznym rodnikiem
ilidenowym jest na przyklad ewentualnie podsta¬
wiony aryloalifatyczny rodnik weglowodorowy jak
40
na przyklad ewentualnie podstawiony na przyklad
az do trzech alifatyczny rodnik weglowodorowy,
zawierajacy ewentualnie podstawione jedno-, dwu-
lub wielocykliczne aromatyczne rodniki weglowo¬
dorowe. Moze nim byc przede wszystkim nizszy
rodnik fenyloalkilowy lub nizszy fenyloalkenylowy,
jak równiez nizszy fenyloalkinylowy oraz nizszy
fenyloalkilidenowy przy czym tego rodzaju rodniki
zawieraja na przyklad od 1 do 3 grup fenylowych
i ewentualnie na przyklad jak wyzej wymienione
50
rodniki alifatyczne i cykloalifatyczne w czesci aro¬
matycznej i/lub alifatycznej moga byc jedno-, dwu-
lub wielopodstawione.
Grupami heterocyklicznymi, wlacznie z grupami,
wystepujacymi w rodnikach heterocykliczno-alifa-
tycznych oraz grupami heterocyklicznymi lub hete-
locykliczno-alifatycznymi w odpowiednich kwasach
karboksyIowyeh, sa w szczególnosci jedno-, dwu-
lub wielocykliczne rodniki aza-, tia-, oksa-, tiaza-,
tiadiaza-, oksaza, diaza-, triaza-, lub tetraza- 60
cykliczne o charakterze aromatycznym a dalej
odpowiednie czesciowo lub calkowicie nasycone
rodniki heterocykliczne tego rodzaju, przy czym
rodniki takie moga byc ewentualnie na przyklad
tak jak wyzej wymienione rodniki cykloalifatyczne 65
jedno-, dwu- lub wielopodstawione. Czesc alifa¬
tyczna w rodnikach heter ocykliczno-alifatycznych
rna znaczenie podane na przyklad dla odpowied-
rich rodników cykloalifatyczno-alifatycznych lub
aryloalifatycznych.
Rodnikiem acylowym pólpoehodnej kwasu weglo¬
wego jest korzystnie rodni': acylowy odpowiednie¬
go pólestru, w którym czesc organiczna grupy
estrowej stanowi ewentualnie podstawiony alifa¬
tyczny, cykloalifatyczny, aromatyczny lub arylo-
alifatyczny rodnik weglowodorowy lub rodnik he-
terocykiiczino-aiifatyczny, a przede wszystkim rod¬
nik acylowy ewentualnie podstawionego (na przy¬
klad w pozycji a lub /?), nizszego, alkilowego pól¬
estru kwasu weglowego jak równiez ewentualnie
podstawionego w czesci organicznej nizszego alke-
nylo-, cykloalkilo-, fenylo- lub nizszego fenylo-
alkilowego pólestru kwasu weglowego. Rodnikami
aszyjowymi pólestru kwasu weglowego moga byc
nastepnie odpowiednie rodniki nizszych alkilowych
pólestrów kwasu weglowego, w których czesc
nizsza alkilowa zawiera grupe heterocykliczna na
przyklad jedna z wyzej wymienionych grup hete¬
rocyklicznych o charakterze aromatycznym przy
czym zarówno czesc nizej alkilowa jak równiez
grupa heterocykliczna moga byc ewentualnie pod¬
stawione. Rodnikiem acylowym pólpochodnej kwa¬
su weglowego moze byc takze ewentualnie N-pod-
dawicna grupa karbamoilowa, jak na przyklad
ewentualnie chlorowcowana nizsza grupa N-alkilo-
-karbamoilowa.
Zeterowana grupa wodorotlenowa jest przede
wszystkim ewentualnie podstawiony nizszy rodnik
alkoksylowTy, w którym podstawnikami sa glównie
wolne funkcyjnie przeksztalcone, na przyklad
zeterowane lub zestryfikowane grupy wodorotle¬
nowe, a w szczególnosci nizszy rodnik alkoksylowy
lub chlorowiec a nastepnie nizszy rodnik alkenylo-
ksylowy, cykloalkiloksylowy lub ewentualnie pod¬
stawiony fenoksylowy jak równiez heterocyklilo-
ksylowy lub nizszy heterocykliloalkoksylowy a w
szczególnosci tez ewentualnie podstawiony nizszy
rodnik fenyloalkoksylowy.
Ewentualnie podstawiona grupe aminowa stanowi
na przyklad grupa aminowa, nizszy rodnik alkilo-
aminy, nizszy dw7ualkiloaminowy, nizszy rodnik
alkilenoaminowy, nizszy aksaalkilenoaminowy,
nizszy tiaalkilenoaminowy, nizszy azaalkilenoami-
nowy, hydroksyaminowy, nizszy rodnik alkoksy-
aminowy, nizszy rodnik alkanoiloksyaminowy,
nizszy alkoksykarbonyloaminowy lub nizszy rodnik
alkanoiioaminowy.
Ewentualnie podstawiona grupa hydrazynowa
jest na przyklad grupa hydrazynowa, nizsza
2-alkilohydrazynowa, nizsza 2,2-dwualkilohydra-
zynowa, nizsza 2-alkoksykarbonylohydrazynowa
lub nizsza 2-alkanoilohydrazynowa.
Nizszym rodnikiem alkilowym moze byc na
przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy-
izopropylow7y, n-butylowy, izobutylowy,. II-rzed.
butylowy, III-rzed. butylowy, jak równiez n-pen-
tylowy, izopentylowy,, N-heksylowy- izoheksyIo¬
wy lub n-heptylowy, natomiast nizszym rodnikiem
alkenylowym moze byc na przyklad rodnik winy¬
lowy, allilowy, izopropanylowy, 2-metyloallilowy37
104 396
8
3-metyIcalliIowy, lub 3-butenylowy za; nizszym
rodnikiem alkinylowym jest na przyklad rodnik
propargilowy lub 2-butinylowy a nizszyni rodni¬
kiem alkilidenowym moze byc na przyklad rodnik
izopropylidenowy lub izobutylidenowy.
Nizszym rodnikiem alki'enowym jest na przyk¬
lad rodnik 1,2-etylenowy, 1,2- lub 1,3-propylenowy,
1,4-butylenowy, 1,5-pentylenowy lub 1,6-heksyle-
nowy natomiast nizszym rodnikiem alkenylowym
jest na przyklad rodnik 1,2-etenylenowy lub 2-bu-
ten-1.4-ylenowy. Nizszym rodnikiem alkilenowym
którego lancuch przerwany jest heteroatomami jest
na przyklad nizszy rodnik oksaalkilenowy na przy¬
klad 3-oksa-1,5-pentylenowy, nizszy tiaalkilenowy
jak na przyklad 3-tia-l,5-penty;enowy lub nizszy
azralkilenowy jak na przyklad nizszy 3-alkiIo-3-
-aza-l,5-pentylenov/y a w szczególnosci 3-metylo-
-3-aza-l,5-pentylcnowy.
Rodnikiem cykloalkilowym jest na przyklad
rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopen-
tylowy, cykloheksylowy lub cykloheptylowy jak
równiez adamantylowy zas rodnikiem cykloalke-
nylowym jest na przyklad rodnik cyklopropeny-
lowy, 1-, 2-. lub 3-cyklopentynylowy, 1-, 2- lub
•3-cykloheksenylowy, 3-cykloheptenylowy lub 1,4-
-cykloheksadienylowy a rodnikiem cykloalkilide-
nowym moze byc na przyklad rodnik cyklopenty-
lidenowy lub cykloheksylidenowy.
Nizszym rodnikiem alkilenowym jest na przyk-
nizszym cykloalkiloalkenylowym jest na przyklad
rodnik cyklopropylo-, cyklopentylo-, cykloheksylo-
lub cykloheptylometylowy, cyklopropylo-1, 1- lub
1,2-etylowy, cyklopentylo-1, 1- lub 1,2-etylowy,
cykloheksylo-1, 1- lub 1,2-etylowy, cykloheptylo-1,
1- lub -1,2-etylowy, cyklopropylo-1, 1-, -1,2- lub^
1,3-propylowy, cyklopentylo-1,1-, -1,2- lub -1,3-
-propylowy, cykloheksylo-1,1-, -1,2- lub -1,3-pro¬
pylowy, cykloheptylo-1,1-, -1,2- lub 1,3-propylowy,
cykloheptylo-1,1-, -1,2- lub 1,3-propylowy, cyklo¬
propylowinyIowy, cyklopentylowinylowy, cyklo-
beksylowinylowy, cykloheptylowinylowy lub cyklo-
propyloallilowy, cyklopentyloallilowy, cykloheksa-
loallilowy lub cykloheptyloallilowy. Natomiast
nizszym rodnikiem cykloalkenyloalkilowym lub
lub cyklo-nizszym alkenyloalkanylowym moze byc
na przyklad rodnik -1, 2- lub 3-cyklopentenylo-,
1-, 2-, 3-cykloheksynylo- lub 1-, 2-, 3-cyklohepte-
nylometylowy, 1,1, lub -1,2-etylowy, -1,1-, -1,2 lub
1,3-propylowy, -winylowy lub -allilowy. Nizszym
rodnikiem cykloalkiloalkilidenowym jest na przy¬
klad rodnik cykloheksylometylenowy a nizszym
rodnikiem cykloalkenyloalkilidenowym na przyklad
3-cykloheksynylometylenowy.
Rodnikiem naftylowym jest rodnik 1- lub 2-naf-
tylowy zas rodnikiem bifenylowym moze byc na
przyklad rodnik 4-bifenylowy.
Jako nizszy rodnik fenyloalkilowy lub fenylo-
alkenylowy nalezy wymienic na przyklad rodnik
benzylowy, 1- lub 2-fenyloetylowy, 1-, 2-, lub 3-fe-
nylopropylow7y, dwufenylometylowy, trójfenylo-
metylowy, styrylowy lub cynamylowy, zas jako
nizszy rodnik naftyloalkilowy, na przyklad rodnik
1- lub 2-naftylometylowy, a. jako nizszy rodnik
fenyloalkilidenowy na przyklad rodnik benzylide-
nowy.
Rodnikami heterocyklicznymi sa przede wszyst¬
kim ewentualnie podstawione rodniki heterocyk¬
liczne o charakterze aromatycznym, na przyklad
odpowiednie rodniki monocykliczne, monoaza-;
monotia- lub monooksacykliczne jak na przyklad
rodnik pirylowy na przyklad 2-pirylowy lub 3-pi-
rylowy, pirydylowy, na przyklad 2-, 3- lub 4-pi-
rydylowy, pirydyniowy, tienylowy, na przyklad
2- lub 3-tienylowy lub furylowy, na przyklad
io 2-furylowy.
Sa nimi nastepnie dwucykliczne rodniki mono-
aza, monooksa-, lub monotiacykliczne jak na
przyklad rodnik indolilowy na przyklad 2- lub
3-indolilowy, chinolinylowy . na przyklad 2- lub
4-chinolinylowy, izochinolinylowy, na przyklad
1-izochinolinylowy, benzofuranylowy, na przyklad
2- lub 3-benzofuranylowy, benzotienylowy, na
przyklad • 2- lub 3-benzotienylowy oraz jednocyk-
liczne rodniki diaza-, triaza, tetraza, oksaza-, tiaza-
lub tiadiazacykliczne, jak na przyklad rodnik imi-
dazolilowy, na przyklad 2-imidazolilowy, pirymi-
dynylowy, na ptzyklad 2- lub 4-pirymidynylowy,
triazolilowy, na przyklad l,2,4-triazol-3-ilowy, te-
trazolilowT, na przyklad 1- lub 5-tetrazolilowy, oksa-
zolilowy, na przyklad 2-Oksazolilowy, izooksazoli-
lowy, na przyklad 3- lub 4-izooksazolilowy, tiazo-
lilowy na przyklad 2-tiazolilowyj izotiazolilowy, na
przyklad 3- lub 4-izotiazolilowy, lub 1,2,4-albo
L3,4-tiadiazolilowy, na przyklad 1,2,4-tiadiazol-
-3-ilowy lub l;3,4-tiadiazol-2-ilowy a takz.e dwu¬
cykliczne rodniki diaza-, oksaza-, lub tiazacykliczne
jak na przyklad benzimidazolilowy, na przyklad
2-benzimidazolilowy, benzoksazolilowy, na przyklad
2-benzoksazolilowy lub benzotiazolilowy, jak na
przyklad 2-benzotiazolilowy. Odpowiednimi rodni¬
kami nasyconymi calkowicie lub czesciowo sa na
przyklad rodnik czterowodorotienylowy, jak na
przyklad 2-czterowodorotienylowy, czterowodoro-
fu rylowy, jak na przyklad 2-czterowodorofurylowy
40 lub piperydylowy jak na przyklad 2- lub 4-pipery-
dylowy, rodnikami heterocykliczno-alifa tycznymi
?^ grupy heterocykliczne w szczególnosci wyzej
wymienione, zawierajace nizszy rodnik alkilowy
lub nizszy rodnik alkenylowy.
4g Wyzej wymienione rodniki heterocykliczne moga
byc podstawione grupami funkcyjnymi jak na
przyklad przez ewentualnie podstawione alifa¬
tyczne lub aromatyczne rodniki weglowodorowe
a w szczególnosci nizsze rodniki alkilowe, na przy¬
klad przez rodnik metylowy lub ewentualnie na
przyklad przez chlorowiec, na przyklad chlor,
podstawiony rodnik fenyIowy, na przyklad fenylo-
wy lub 4-chlorofenylowy, albo alifatyczne rodniki
weglowodorowe.
Nizszym rodnikiem alkoksylowym moze byc na
przyklad rodnik metoksylowy, etoksylowy, n-pro-
poksylowy, izopropoksylowy, n-butoksylowy, izo-
butoksylowy, II-rzed. -butoksylowy, IIT-rz. buto-
ksylowy, n-peotoksylowy lub IJI-rzed. pentoksy-
Iowy. Rodniki te moga byc podstawione na przy¬
klad jak w nizszym rodniku chlorowcoalkoksylo-
wym a w szczególnosci nizszym 2-chlorowcoalko-
ksylowym na przyklad 2,2,2-trójchloro-, 2-chloro-,
2-bromo- lub 2-jodoetoksylowym. Nizszy rodnik
65 alkenyloksyIowy stanowi na przyklad rodnik wi-L04396
*9 10
nyloksylowy lub alliloksylowy, zas nizszym rodni¬
kiem alkilenodwuoksylowym jest na przyklad rod¬
nik rnetylenodwuoksylowy, etylenodwucksylowy
lub iz ^propylidenodwuoksylowy zas cykloa-koksy-
lowym jest na przyklad cyklopentyloksylowy, cyklo-
heksyloksylowy lub adamantyloksylowy.
Nizszym rodnikiem fenyloalkoksylowym jest na
przyklad rodnik benzoksylowy, 1- lub 2-feny,oeto-
ksylowy, dwufenylometoksylowy lub 4,4'-dwume-
toksydwufenylo-metoksylowy lub heterocykliloksy-
lowy albo nizszy heterocykliloalkoksylowy jak na
przyklad nizszy pirydyloalkoksylowy, na przyklad
2-pirydylo;r.etoksylowy, nizszy furyloalkoksylowy,
na przyklad furfuryloksylowy lub nizszy tienylo-
alkoksylowy jak na przyklad 2-tienyloksylowy.
Nizszym rodnikiem alkilotiolowym jejt na przy¬
klad rodnik v metylotiolowy, etylotiolowy lub n-bu-
tylotiolowy zas nizszym rodnikiem alkenylotiolo-
wym jest na p.?zyklad alliiotiolowy, a nizszym rod¬
nikiem fenyloalkilotiolowym na przyklad rodnik
benzylotiolowy natomiast grupami merkaptano-
wymi zeterowanymi rodnikami heterocyklicznymi
lub hete^ocykHcznoalifatycznymi sa w szczegól¬
nosci; ¥©driitel pirydylotiolówe, na przyklad 4-piry-
dylotioloFWy, imidazolilotioiowe, na przyklad 2-imi-
dazolilotiolowy, tiazolilotiolowe, na przyklad 2-tia-
zolilotiolowe, 1,2,4- lub 1,3,4-tiadiazolilotiolowe, na
przyklad l,2,4-tiadiazolilo-3-tioIowy lub 1,3,4-tia-
diazolilo-2-tiolowy lub tetrazolilo!;iolowe, na przyk¬
lad l-metylo-5-tetrazolilotiolowy.
Zestryfikowanymi grupami wodorotlenowymi sa
przede wszystkim chlorowce, na przyklad fluor,
chlor, brom lub jod, nizsze rodniki alkenoi.oksy-
lowe, na przyklad acetyloksylowy lub propionylo-
ksylowy, nizsze rodniki alkosykarbonyloksylowe,
na przyklad metoksykarbonyloksylowy, etoksykar-
bonyloksylowy lub III-rzed.-butoksykarbonyloksy-
lowy, nizsze 2-chlorowcoalkoksykarbonyloksylowe.
na przyklad 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksyIowy,
2-bromometoksykarbonyloksylowy lub 2-jodoeto-
ksykarbónyloksylowy lub arylokarbonylometoksy-
karbonyloksylowe, na przyklad cykloksykarbony-
loksylowy.
Nizszym rodnikiem alkoksykarbonylowym jest
na przyklad rodnik metoksykarbonylowy, etoksy-
karbonylowy, n-propyloksykarbonylowy, izopropy-
loksykarbonylowy, III-rzed. butoksykarbonylowy
lub III-rzed. pentoksykarbonylowy.
Nizszym rodnikiem N-alkilo- lub N,N-dwualkilo-
karbamoilowym jest na przyklad rodnik N-mety-
lokarbamoilowy, N-etylokarbamoilowy, N,N-dwu-
metylokarbamoilowy, lub N,N-dwuetylokarbamo-
ilowy, natomiast nizszym rodnikiem N-alkilosulfa-
moilowyin jjest na przyklad N-metylosulfamoilowy
lub N,N-dwumetylosulfamoilowy.
Grupa karboksylowa lub sulfonowa moze miec
postac soli metalu alkalicznego na przyklad grupa
karboksylowa! lub sulfonowa moze miec postac soli
sodowej lub potasowej.
Nizszym rodnikiem alkiloammowym lub nizszym
dwualkiloaminowym jest na przyklad rodnik me-
tyloaminowy, etyloaminowy, dwuetyloaminowy lub
dwuetyloaminowy zas nizszym alkilenoaminowym
50
55
65
jest na przyklad rodnik pirolidynowy lub pipery-
¦dyncwy a nizszym rodnikiem oksaalkilenoamino-
wym na przyklad rodnik morfolinowy, natomiast
nizszym rodnikiem tiaalkenoaminowym, na przy¬
klad lodnik tiomorfolinowy a nizszym azaalkile-
noaminowym na przyklad rodnik piperazynowy
lub 4-metyIopiperazynowy. Rodnik acyloaminowy
stanowi w szczególnosci rodnik karbamoiloamimo-
wy, nizszy c:lirilokarbamoiloaminowy, na przyklad
mety okarba.r.oiloaminowy, ureidokarbonyloamino-
wy( guanicynokarbonyloarr.inowy, nizszy alkoksy-
karbonyloaminowy, na przyklad metoksykarbonylo-
aminowy, etcksykarbonyloaminowy lub III-rzed.
butyloksykarbonyloaminowy, nizszy chlorowcoalko-
ksykarb-onyioaminowy, na przyklad 2,2,2-trójchlo-
roetoksykarbonyloaminowy, nizszy fenyloalkoksy-
karbonyloaminowy, na przyklad 4-metoksybeazylo-
ksykarbonyloaminowy, nizszy rodnik alkanoilo-
aminowy, na przyklad acetyloaminowy lub prcpio-
nyloaminowy, a nastepnie ftalimidowy lub ewen¬
tualnie rodnik sulfoaminowy w postaci soli, na
przyklad soli sodowej lub amonowej.
Nizszym rodnikiem alkanoilowym jest na przy¬
klad rodnik formylowy, acetylowy, propionylowy
lub piwaloilowy.
Nizszym rodnikiem O-alkilofosfonowym jest na
przyklad 0-metylo-, *lub 0-etylofosfonowy zas 0,0'-
-nizszym dwualkilofosfbnowym na przyklad rodnik
0,0'-dwumetylofosfonowy lub 0,0'-dwuetylofoslo¬
nowy zas nizszym rodnikiem 0-fenyloalkilofosfono-
wym na przyklad 0-benzylofosfonowy i nizszym
O-alkilo-C-fenyloalkilofosfonowym na przyklad
rodnik 0-benzylo-0'-metylofosfbnowy.
Nizszym rodnikiem alkenyloksykarbonylowym
jest na przyklad winyloksykarbonylowy, natomiast
rodnikiem cykloalkoksykarbonylowym i nizszym
fenyloalkoksykarbonylowym jest na przyklad rod¬
nik adamantyloksykarbonylowy, benzyloksykarbo-
nylowy, 4-metoksybenzyloksykarbonylowy, dwufe-
nylometoksykarbonylowy lub a-4-bifenylo~«-mety-
loetoksykarbonylowy.
Nizszym rodnikiem alkoksykarbonylowym, w
którym nizszy rodnik alkilowy zawiera na przy¬
klad grupe monocykliczna, monoaza-, monooksa-
lub monotiacykliczna, jest na przyklad nizszy rod¬
nik furyloalkoksykarbonylowy na przyklad furfu-
ryloksykarbonylowy lub nizszy tienyloalkoksykar-
bonylowy, na przyklad furfuryloksykarbonylowy
lub nizszy tienyloalkoksykarbonylowy, na przyklad
rodnik 2-tienyloksykarbonylowy.
Rodnikiem nizszym 2-alkilo- i 2,2-dwualkilohy-
drazynowym jest na przyklad rodnik 2-metylohy-
drazynowy lub 2,2-dwumetylohydrazynowy zas
nizszym rodnikiem 2-alkoksykarbonylohydrazyno-
wym na przyklad 2-me^oksykarbonylohydrazyny,
2-etoksykarbonylohydrazynowy lub 2-III-rzed.-bu-
tyloksykarbonylohydrazynowy a nizszm rodnikiem
alkanoilohydrazynowym jest na przyklad rodnik
2-acetylohydrazynowy.
Zeterowana grupa wodorotlenowa R tworzy
wraz z grupa karbonylowa zestryfikowana grupe
karboksylowa, korzystnie latwo odszczepialna lub
latwo dajaca sie przeksztalcic w inna, funkcyjnie
zmieniona grupe karboksylowa, jak na przyklad104 396
11 12
karbamoilowa lub hydrazynokarbonylowa. Tego
rodzaju grupe R^ stanowi na przyklad nizszy
rodnik alkoksylowy na przyklad metoksylowy, eto-
ksylowy n-propoksylowy lub izopropoksylowy,
który wraz z grupa karbonylowa tworzy zestryfi¬
kowana grupe karboksylowa, dajaca sie w szcze¬
gólnosci w zwiazkach 2-cefemowych latwo prze¬
prowadzic w wolna grupe karboksylowa lub w
inna funkcyjnie zmieniona grupe karboksylowa.
Zeterowana grupe wodorotlenowa K \ , two¬
rzaca wraz z grupa -C(= 0) zestryfikowana grupe
karboksylowa, szczególnie latwo odszczepialna sta¬
nowi na przyklad nizszy rodnik 2-chlorowcoalko-
ksylowy, w którym chlorowiec korzystnie ma cie¬
zar atomowy powyzej 19. Rodnik taki tworzy wraz
z grupa karbonylowa, podczas traktowania che-
miecznymi srodkami redukujacymi w srodowisku
obojetnym lub lekko kwasnym, na przyklad cyn¬
kiem w obecnosci wodnego roztworu kwasu octo¬
wego, latwo odszczepialna zestryfikowana grupe
karboksylowa lub zestryfikowana grupe karboksy¬
lowa dajaca sie latwo przeprowadzic, w wyzej
wymieniona. Moze nim byc na przyklad rodnik
2,2,2-trójchloroetoksylowy lub 2-jodoetoksylowy jak
równiez 2-chloroetoksylowy lub 2-bromoetoksylo-
wy, dajacy sie latwo przeprowadzic w wyzej wy¬
mieniony. Zeterowana grupa wodorotlenowa R 2 >
która wraz z grupa karbonylowa stanowi po po¬
traktowaniu chemicznymi srodkami redukujacymi
w srodowisku obojetnym lub lekko kwasnym jak
na przyklad cynkiem w obecnosci wodnego roztwo¬
ru kwasu octowego lub po potraktowaniu odpo¬
wiednim odczynnikiem nukleofilowym jak na przy¬
klad tiofenolanem sodowym, latwo odszczepialna
zestryfikowana grupa karboksylowa jest rodnik
arylokarbonylometoksylowy, w którym rodnik ary-
lowy jest w szczególnosci ewentualnie 'podstawio¬
nym rodnikiem fenylowym a korzystnie fenacylo-
ksylowym.
Grupe R £ moze stanowic takze rodnik arylo-
metoksylowy, w którym rodnik' arylowy oznacza
w szczególnosci jednocykliczny, korzystnie podsta¬
wiony aromatyczny rodnik weglowodorowy. Tego
rodzaju rodnik wraz z grupa karbonylowa tworzy
zestryfikowana grupe karboksylowa, dajaca sie
latwo odszczepiac podczas naswietlania, korzystnie
promieniami ultrafioletowymi, w srodowisku obo¬
jetnym lub kwasnym. Rodnikiem arylowym w ta¬
kim rodniku arylometoksylowym jest w szczegól¬
nosci nizszy rodnik alkoksyfenylowy jak na przy¬
klad metoksyfenylowy (przy czym rodnik meto-
kslowy znajduje sie przede wszystkim w pozycji
3-, 4- i/lub 5- i/lub przede wszystkim nitrofenylowy
przy czym grupa nitrowa znajduje sie korzystnie
w pozycji 2-. Rodnikami takimi sa szczególnie
nizsze rodniki alkoksybenzyloksylowe, na przyklad
metoksy i/lub nietrobenzyloksylowy a przede
wszystkim 3- lub 4-metoksybenzy^oksylowy, 3,5-
dwumetoksybenzyloksylowy, 2-nitipfcienzyloksylowy
lub 4,5-dwumetoksy-2,2-nitrpbenzyioksyiowy.
Zeterowana grupe wodorotlenowa R 2 moze sta¬
nowic takze rodnik, który wraz z grupa karbony¬
lowa w warunkach kwasnych, na przyklad po po¬
traktowaniu kwasem trójfluorooctowym lub mrów¬
kowym tworzy latwo odszczepialna zestryfikowana
grupe karboksylowa. Takim rodnikiem jest przede
wszystkim rodnik metoksylowy, w którym rodnik
metylowy jest wielopodstawiony ewentualnie pod-
r. stawionymi rodnikami weglowodorowymi a w
szczególnosci alifatycznymi lub aromatycznymi jak
na przyklad nizszymi rodnikami alkilowymi, na
przyklad metylowym i/lub fenylowym lub tez jest
jednopodstawiony majacym podstawniki oddajace
elektrony karbocyklicznym rodnikiem arylowym
lub tez grupa heterocykliczna o charakterze aro¬
matycznym majaca tlen lub siarke jako czlony
pierscienia lub tez czlonem pierscienia w wielo-
cykloalifatycznym rodniku weglowodorowym lub
czlonem pierscienia w rodniku oksa- lub tiacyklo-
alifatycznym, który znajduje sie w pozycji a wzgle¬
dem czlonu pierscienia stanowiacego atom tlenu
lub siarki.
Korzystnymi wielopodstawionymi rodnikami me-
toksylowymi tego rodzaju sa rodniki: nizszy
III-rzed. alkilowy, na przyklad III-rzed. butoksy-
lowy lub III-rzed. pentoksylowy, ewentualnie pod¬
stawiony dwufenylometoksylowy na przyklad dwu¬
fenylometoksylowy lub 4,4'-dwumetoksydwufenylo-
metoksylowy, a nastepnie 2-(4-bifenylo)-2-propo-
ksylowy, natomiast rodnikiem metoksylowym, za¬
wierajacym wyzej wymieniony podstawiony rodnik
arylowy lub grupe heterocykliczna, jest na przy¬
klad nizszy rodnik a-alkoksyfenyloniskoalkoksylo-
wy jak na przyklad 4-metoksybenzyloksylowy lub
3,4-dwumetoksybenzyloksylowy lub furfuryloksy-
lowy, na przyklad 2-furfuryloksylowy. Wielocyklo-
alifatycznym rodnikiem weglowodorowym w któ¬
rym rodnik metylowy grupy metoksylowej stanowi
korzystnie trzykrotnie rozgaleziony czlon pierscie¬
nia, jest na przyklad rodnik adamantylowy na
przyklad 1-adamantylowy zas wyzej wymieniony
rodnik oksa- lub tiacykloalifatyczny, w którym
rodnik metylowy grupy metoksylowej jest czlonem
pierscienia zajmujacym pozycje a wzgledem atomu
tlenu lub siarki oznacza na przyklad rodnik 2-oKsa-
lub nizszy 2-tiaalkilenowy lub nizszy 2-oksa- albo
2-tiaalkenylenowy o 5—7 atomach w pierscieniu
jak na przyklad rodnik 2-czterowodorofurylowy,
2-czterowodoropiranylowy lub 2,3-dwuwodoro-2-
-piranylowy lub odpowiadajace im analogiczne
zwiazki siarkowe.
Rodnik R 2 moze stanowic takze zeterowana
grupa wodorotlenowa, która wraz z grupa karbo-
50 nylowa tworzy hydrolitycznie na przyklad w sro¬
dowisku lekko zasadowym lub lekko kwasnym od¬
szczepialna zestryfikowana grupe karboksylowa.
Tego rodzaju rodnikiem jest zeterowana grupa
wodorotlenowa tworzaca korzystnie z grupa karbo¬
nylowa zaktywowana grupe estrowa. Moze to byc
na przyklad rodnik nitrofenyloksylowy, na przy¬
klad 4-nitrofenyloksylowy lub 2,4-dwunitrofenylo-
ksylowy, nitrofenyloniskoalkoksylowy, na przyklad
4-nitrobenzyloksylowy, na przyklad 4-hydroksy-
60 3-5-III-rzed. butylobenzyloksylowy wielochlorowco-
fenyloksylowy, na przyklad 2,4,6-trójchlorofenylo-
ksylowy lub 2,3,4,5,6-pieciochlorofenyloksylowy.
a nastepnie cyjanometoksylowy jak równiez acy-
loaminometoksylowy jak na przyklad ftaliminome-
65 toksylowy lub sukcynyloiminometoksylowy.13
104 396
14
Grupe R2 stanowic moze takze zeterowana gru¬
pa wodorotlenowa tworzaca wraz z grupa karbo-
nylow? o wzorze -C(=0)- zestryfikowana grupe
karboksylowa odszczepialna w warunkach hydro-
genolitycznych. Grupa taka moze byc na przyklad 5
ewentualnie, przez nizszy rodnik alkoksylowy lub
grupe nitrowa, podstawicry rodnik a-fenylonisko-
alkoksylowy, przykladowo benzyloksylowy, 4-me-
toksybenzyloksylowy lub 4-nitrobenzyloksylowy.
Grupa R \ moze byc takze zeterowana grupa 10
wodorotlenowa, tworzaca wraz z grupa karbony-
lowa dajaca sie odszczepiac w warunkach fizjolo¬
gicznych zestryfikowana grupe karboksylowa, a
przede wszystkim grupa acyloksylowa, w której
rodnik acylowy oznacza na przyklad rodnik orga- is
nicznego kwasu karboksylowegó a przede wszyst¬
kim ewentualnie podstawionego nizszego kwasu
alkanokarboksylowego lub w której rodnik arylo-
ksymetylowy tworzy rodnik laktonu. Tak zestryfi-
kowanymi grupami wodorotlenowymi sa nizsze rod- 20
niki alkanoiloksymetoksylowe, na przyklad acety-
loksymetyloksylowy lub piwaloiloksymetoksylowy
nizsze aminoalkanoiloksymetoksylowe a w szcze¬
gólnosci nizsze a-aminoalkanoiloksymetoksylowe
jak na przyklad glicyloksymetoksylowy, L-walilo- 25
ksymetoksylowy, L-leucyloksymetoksylowy a na¬
stepnie ftalidyloksylowy.
Grupa sililoksylowa lub stannyloksylowa R 2 ,
zawiera jako podstawniki korzystnie ewentualnie
podstawione alifatyczne,' cykloalifatyczne, aroma- 30
tyczne lub aryloalifatyczne rodniki weglowodorowe
jak na przyklad nizsze rodniki alkilowe, nizsze
chlorowcoalkilowe, cykloalkilowe, fenylowe lub
nizsze fenyloalkilowe lub ewentualnie przeksztal¬
cone grupy funkcyjne jak na przyklad zeterowane 25
grupy wodorotlenowe, przykladowo nizsze rodniki
alkoksylowe lub atomy chlorowca na przyklad
chloru i stanowi przede wszystkim nizszy rodnik
trójalkilosililoksylowy na przyklad trójmetyiosili-
loksylowy, nizszy chlorowcoalkoksyniskoalkilosili- 40
Iowy, na przyklad chlorometoksymetylosililowy lub
nizszy trójalkilostannyloksylowy jak na przyklad
trój-n-butylostannyloksylowy.
Rodnik acyloksylowy R* , tworzacy wraz z gru¬
pa karbonylowa jedna odszczepialna korzystnie 45
hydrolitycznie, mieszana grupe bezwodnikowa, za¬
wiera na przyklad rodnik acylowy jednego z wyzej
wymienionych, organicznych kwasów karboksylo-
wych lub pólpochodnych kwasu weglowego i jest
na przyklad ewentualnie przez chlorowiec na ¦•
przyklad fluor lub chlor, korzystnie w pozycji a
podstawionym nizszym rodnikiem alkanoiloksylo-
wym, na przyklad acetyloksylowym, piwaliloksylo-
wym lub trójchloroacetyloksylowym lub nizszym
rodnikiem alkoksykarbonyloksylowym na przyklad 55
metoksykarfoonyloksylowym lub etoksykarbonylo-
ksylowym.
Rodnikiem R £ tworzacym wraz z grupa karbo¬
nylowa ewentualnie podstawiona grupe karbamo- ^
ilowa lub hydrazynokarbonylowa, jest na przyklad
grupa aminowa, nizsza alkiloaminowa, lub nizsza
dwualkiloaminowa, na przyklad metyloaminowa,
etyloaminowa, dwuetyloaminowa lub dwumetylo-
aminowa, nizsza alkilenoaminowa, na przyklad ^
pirolidynowa lub piperydynowa, nizsza oksaalkile-
noaminowa, na przyklad morfolinowa, hydroksy-
aminowa, hydrazynowa, nizsza 2-alkilohydrazynowa
lub nizsza 2,2-dwualkilohyclrazynowa, na przyklad
2-metylohydrazynowa lub 2,2-dwumetylohydrazy-
nowa.
Ewentualnie podstawionj m alifatycznym rodni¬
kiem weglowodorowym Rj jest w szczególnosci
nizszy rodnik alkilowy majacy az do 7 a korzystnie
do 4 atomów wegla, jak na przyklad rodnik mety¬
lowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-buty-
lowy, izobutylowy, lub III-rzed. butylowy, a na¬
stepnie nizszy rodnik alkenylowy, na przyklad
allilowy, nizszy III-rzed. aminoalkilowy, w którym
Ill-rzedowa grupa aminowa oddzielona jest od
atomu tlenu co najmniej dwoma atomami wegla,
jak nizszy 2- lub 3-dwualkiloaminoalkilowy — na
przyklad 2-dwumetyloaminoetylowy, 2-dwumetylo-
aminoetylowy lub 3-dwumetyloaminopropylowy lub
zeterowany nizszy rodnik hydroksyalkilowy,
w którym zeterowana grupa wodorotlenowa a w
szczególnosci nizszy rodnik alkoksylowy oddzielona
jest od atomu tlenu co najmniej dwoma atomami
wegla jak na przyklad nizszy 2- lub 3-alkoksyal-
kilowy, na przyklad 2-metoksyetylowy lub 2-eto-
ksyetylowy. Ewentualnie podstawionym aryloalifa-
tycznym rodnikiem weglowodorowym R3 jest prze¬
de wszystkim ewentualnie podstawiony nizszy
rednik fenyloalkilovvTy a wr szczególnosci nizszy
l-fenyloaikilowy z 1—3 ewentualnie podstawionymi
rodnikami fenylowymi, na przyklad benzylowym
lub dwufenylometyiowym, przy czym podstawnika¬
mi moga byc na przyklad zestryfikowana lub zete¬
rowane grupy wodorotlenowe, chlorowce, na przy¬
klad fluor, chlor lub brom lub nizsze rodniki alko¬
ksylowe, na przyklad metoksylowy.
Rodnikiem acylowym R3 alifatycznego kwasu
karboksylowegó przede wszystkim jest ewentualnie
podstawiony nizszy rodnik alkanoilowy, na przy¬
klad acetylowy, propionylowy, lub piwaloilowy.
przy czym tego rodzaju rodniki moga byc podsta¬
wione na przyklad zestryfikowana lub zeterowana
grupa wodorotlenowa, chlorowcem na przyklad
fluorem lub chlorem lub nizszym rodnikiem aiko-
ksylowym, na przyklad metoksylowym lub etoksy-
lowym. Rodnikiem acylowTym R3 aromatycznego
kwasu karboksylowegó jest na przyklad ewentu¬
alnie podstawiony rodnik benzoilowy jak na przy¬
klad benzoilowy lub rodnik benzoilowy podsta¬
wiony zestryfikowana lub zeterowana grupa wo¬
dorotlenowa, chlorowcem., na przyklad fluorem lub
chlorem, lub nizszym rodnikiem alkoksylowym, na
przyklad metoksylowym lub etoksylowym lub
nizszym rodnikiem alkilowym, jak na przyklad
metylowym. Rodnikiem acylowym R3 pólpochodnej
kwasu weglowego jest w szczególnosci nizszy
rodnik alkoksykarbonylowy jak na przyklad meto-
ksykarbonylowy lub etoksykarbonyiowy.
Solami sa w szczególnosci sole zwiazków o wzo¬
rze 1, majacych wolna grupe karboksylowa. Sa to
przede wszystkim sole metali lub sole amonowe,
przykladowo sole metali alkalicznych oraz metali
ziem alkalicznych na przyklad sole sodowe, pota¬
sowe, magnezowe lub wapniowe, jak równiez sole15
104396
16
amonowe z amoniakiem lub odpowiednimi aminami
organicznymi, przy czym moga to byc przede
wszystkim alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifa-
tyczno-alifatyczne oraz aryioalifatyczne, pierwszo-,
drugo- lub trzeciorzedowe jedno-, dwu- lub wielo-
aminy jak równiez zasady heterocykliczne jak na
przyklad z nizszymi alkiloaminami, na przyklad
trójetyloamina, nizszymi hydroksyalkiloaminami, na
przyklad 2-hydroksyetyloamina, dwu-2-hydroksy-
etyloamina lub trój-(2-hydroksyetylo)-amina, za¬
sadami alifatycznymi estrami kwasów karboksy-
lowych, na przyklad estrem 2-dwuetyloammoety-
lowym kwasu 4-aminobenzoesowego, nizszymi alki-
lenoaminami, na przyklad 1-etylopiperydyna, cy-
kloalkiloaminami, na przyklad dwucykioheksylo-
amina lub benzyloaminami, na przyklad N,N-dwu-
benzyloetylenodwuamina a nastepnie zasadami
typu pirydynowego jak na przyklad pirydyna, ko-
lidyna lub chinolina. Zwiazki o wzorze 1, moga
tworzyc równiez kwasne sole addycyjne, na przy¬
klad z kwasami nieorganicznymi, na przyklad
kwasem solnym, siarkowym lub fosforowym lub
z odpowiednimi, organicznymi kwasami karboksy-
lowymi lub sulfonowymi jak na przyklad z kwa¬
sem trójfluorooctowym lub 4-metylofenylosulfono-
wym. Zwiazki o wzorze 1, posiadajace wolna grupe
karboksylowa moga istniec takze w postaci soli
wewnetrznych, to znaczy w postaci amfoterycznej.
Nowe zwiazki bedace przedmiotem wynalazku sa
stosowane jako pólprodukty do wytwarzania
zwiazków o cennych wlasciwosciach farmakolo¬
gicznych.
Przedmiotem wynalazku sa w szczególnosci
zwiazki 3-cefemowe o wzorze 1, w którym R:>
oznacza grupe wodorotlenowa lub ewentualnie ko¬
rzystnie w pozycji a na przyklad przez ewentualnie
podstawiony rodnik aryloksylowy jak na przyklad
nizszy alkoksyfenyloksylowy, na przyklad 4-meto-
ksyfenyloksylowy, nizszy alkanoiloksylowy, na
przyklad acetoksylcwy lub piwaloiloksylowy nizszy
a-aminoalkanoiloksylowy, na przyklad glicyloksy-
lowy, a-waliloksylowy lub a-leucyloksylowy, ary-
lokarbonylowy, na przyklad benzoilowy lub ewen¬
tualnie podstawiony rodnik arylowy, na przyklad
fenyIowy, nizszy rodnik alkoksyfenylowy, na przy¬
klad 4-metoksyfenylowy, nitrofenylowy, na przy¬
klad 4-nitrofenylowy lub bifenylowy, na przyklad
4-bifenylowy lub w pozycji /? przez chlorowiec, na
przyklad chlor, brom lub jod jedno- lub wielopod-
stawiony nizszy rodnik alkoksylowy, na przyklad
metoksylowy, etoksylowy, n-propoksyiowy, izopro-
poksylowy, n-butoksylowy, III-rzed. butoksylowy
lub III-rzed. pentoksylowy, ewentualnie nizszym
rodnikiem alkoksylowym podstawiony rodnik bis-
-fenyloksymetoksylowy, na przyklad bis-4-meto-
ksyfenyloksymetoksylowy, nizszy rodnik alkanoilo-
ksymetoksylowy, na przyklad acetoksymetoksylowy
lub piwaloiloksymeioksylowy, nizszy a-aminoalka-
noiloksymetoksylowy, na przyklad- |licyloksymeto-
ksylowy, fenacyloksylowy, ewentualnie podstawio¬
ny rodnik fenyloniskoalkoksylowy w szczególnosci
1-fenyloniskoalkoksylowy, na przyklad fenylome-
toksylowy, przy czym tego rodzaju rodniki moga
zawierac 1—3 ewentualnie, (na przyklad nizszym
rodnikiem alkoksylowym, na przyklad metoksylo¬
wy m, nitrowym lub fenylowym) podstawione rod¬
niki fenylowe na przyklad benzyloksylowy, 4-me-
toksybenzyloksylowy, 2-bifenylo-2-propoksylowy.
4-nitrobenzyloksylowy, dwufenylometoksylowy.
4,4'-dwumetoksydwufenylometoksylowy, lub trój-
fenylometoksylowy albo nizszy 2-chlorowcoalko-
ksylowy, na przyklad 2,2,2-trójchloroetoksylowy,
2-chloroetoksylowy, 2-bromoetoksylowy lub 2-jodo-
etoksylowy, nastepnie rodnik 2-ftalidyloksylowy
io jak równiez acyloksylowy jak na przyklad rodnik
alkoksykarbonyloksyIowy, na przyklad mecoksy-
karbonyloksylowy lub etoksykarbonyloksylowy lub
nizszy rodnik alkanoiloksylowy, na przyklad aceto-
ksylowy lub piwaloiloksylowy, nizszy rodnik trój-
alkilosiloksylowy, na przyklad trójmetylosililoksy-
lowy, lub ewentualnie na przyklad nizszym rodni¬
kiem alkilowym jak na przyklad metylowym lub
grupa wodorotlenowa podstawiona grupa aminowa
lub hydrazynowa, na przyklad aminowa, nizsza
alkiloaminowa lub .nizsza dwualkiloaminowa, na
przyklad metyloaminowa lub dwuetyloaminowa,
hydrazynowa, nizsza 2-alkilo- lub nizsza 2,2-dwu-
alkilohydrazynowa, na przyklad 2-metylohydrazy-
nowa albo 2,2-dwumetylohydrazynowa lub hycjro-
ksyaminowa natomiast symbol R3 moze oznaczac
nizszy rodnik alkilowy, na przyklad metylowy,,
etylowy, n-propylowy, izopropylowy, lub n-buty-
lowy, nizszy rodnik alkenyIowy, na przyklad alli-
lowy, ewentualnie podstawiony nizszy rodnik fe-
nyloalkilowy a w szczególnosci nizszy 1-fenylo-
alkilowy z 1 lub 2 ewentualnie na przyklad niz¬
szym rodnikiem alkoksylowym jak na przyklad
metoksylowym podstawionymi rodnikami fenylo-
wymi na przyklad benzylowym lub dwufenylome-
tylowym, nastepnie nizszy rodnik alkanoilowy, na
przyklad acetylowy lub propionylowy lub nizszy
alkoksykarbonylowy, na przyklad metoksykarbony-
lowy jak równiez, ewentualnie na przyklad niz¬
szym rodnikiem allilowym, na przyklad metylo-
40 wym albo nizszym rodnikiem alkoksylowym, na
przyklad metoksylowym lub chlorowcem, na przy¬
klad fluorem lub chlorem podstawiony rodnik ben¬
zoilowy.
Przedmiotem wynalazku sa takze sole tychze
45 zwiazków z grupami solotwórczymi. W zwiazku
3-cefemowym o wzorze 1 lub w soli tegoz zwiazku
z grupami solotwórczymi symbol R2 oznacza grupe
wodorotlenowa, nizszy rodnik alkoksylowy a w
szczególnosci a-wielorozgaleziony nizszy rodnik
50 alkoksylowy, na przyklad Ill-rzed.-butoksylowy
a nastepnie metoksylowy lub etoksylowy, nizszy
2-chlorowcoalkoksylowy, na przyklad 2,2,2-trój-
chloroetoksylowy, 2-jodoetoksylowy lub latwo w
ten ostatni dajacy sie przeksztalcic 2-chloroetoksy-
55 Iowy albo 2-bromoetoksylowy, fenacyloksylowy,
nizszy 1-fenyloalkoksyIowy z 1—3 ewentualnie
nizszym rodnikiem alkoksylowym lub grupa nitro¬
wa podstawionymi rodnikami fenylowymi jak na
przyklad 4-metoksybenzyloksylowy, 4-nitrobenzylp-
^ ksylowy, dwufenylometoksylowy, 4,4'-dwumetpksy^
dwufenylometoksylowy lub trójfenylometoks$lowy,
nizszy alkanoiloksymetoksylowy, na przyklad ace¬
toksymetoksylowy lub piwaloiloksymetoksylowy.
nizszy a-aminoalkanoiloksymetoksylowy, na przy-
65 klad glicyloksymetoksylowy, 2-ftalidyloksymeto-17
104 396
18
ksylowy, nizszy alkoksykarbonyloksylowy, na przy¬
klad etoksykarbonyloksylowy lub nizszy alkanoilo-
ksylowy, na przyklad acetoksylowy, a nastepnie
nizszy trójalkilosililoksylowy, na przyklad trójme-
tylosililoksylowy. \
Symbol R3 oznacza przede wszystkim nizszy
rodnik alkilowy na przyklad metylowy, etylowy
lub ii-butylowy, a nastepnie nizszy rodnik alkeny-
lowy, na przyklad allilowy oraz nizszy 1-fenylo-
alkilowy, na przyklad benzylowy lub dwufenylo-
metylowy, a takze nizszy rodnik alkanoilowy, na
przyklad acetylowy lub propionylowy, nizszy rod¬
nik alkoksykarbonylowy, na przyklad metoksykar-
bonylowy lub benzoilowy.
Przedmiotem wynalazku sa przede wszystkim
zwiazki 3-cefemowe o wzorze 1, w którym R2
przede wszystkim oznacza grupe wodorotlenowa
a nastepnie nizszy rodnik alkoksylowy a w szcze¬
gólnosci a-wielorozgaleziony nizszy rodnik alkoksy¬
lowy, na przyklad M-rzed^-butoksy, nizszy 2-chlo-
rowcoalkoksylowy, na przyklad 2A2-trójchlaroeto-
ksylowy, 2^j
lub ewentualnie na przyklad nizszym rodnikiem
alkoksylowym, jak na przyklad metoksyiowym,
podstawiony rodnik dwufenylometoksylowy, na
przyklad dwufenylometoksylowy lub 4,4'-dwume-
toksydwufenylometoksylowy, a nastepnie nizszy
trójalkoksyliloksylowy, na przyklad trójmetylosili-
loksylowy, a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, na
przyklad metylowy, etylowy lub n-butylowy jak
równiez nizszy rodnik alkenylowy, na przyklad
allilowy lub nizszy fenyk>alkilowy, na przyklad
benzylowy a dalej nizszy alkanoilowy, na przyklad
acetylowy lub propionylowy lub nizszy rodnik
alkoksykarbonylowy, na przyklad metoksykarbo-
nylowy lub tez sole na przyklad sole metali alka¬
licznych, na przyklad sodowe, lub metali ziem
alkalicznych, na przyklad wapniowe albo sole amo¬
nowe wlaczajac w to sole z aminami zwiazków,
w których R2 oznacza grupe wodorotlenowa.
W zwiazkach 3-cefemowych o wzorze 1 jak rów¬
niez w solach, R2 oznacza przede wszystkim grupe
wodorotlenowa a dalej ewentualnie podstawiony
w pozycji 2 chlorowcem, na przyklad chlorem,
bromem lub jodem, nizszy rodnik alkoksylowy,
a w szczególnosci a-wielorozgaleziony nizszy rodnik
alkoksylowy, na przyklad Ill-rzed.-butoksylowy
lub nizszy 2-chlorowoalkoksylowy, na przyklad
2,l,2^tT6jchloroetoksykmy, 2-}odoetoksylowy lub
•2-bromoetoksylowy albo ewentualnie nizszym rod¬
nikiem alkoksylowym, na przyklad metoksyiowym
podstawiony rodnik dwufenylometoksylowy, na
przyklad dwufenylometoksylowy lub 4,4'-dwumeto-
ksydwufenylometoksylowy a nastepnie nizszy trój¬
alkilosililoksylowy, na przyklad trójmetylosililo-
ksylowy, zas R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, na
pTzyklad metylowy, etylowy, lub n-butylowy, jak
równiez nizszy rodnik alkenylowy, na przyklad
allilowy lub nizszy ferryloalkilowy, na przyklad
benzylowy.
Przedmiotem wynalazku sa przede wszystkim
nizsze kwasy 7^-amino-3-alkoksy-cefemo^3-ikarbo-
ksyl©we-4, w których nizszy rodnik alkoksylowy
zawiera do 4 .atomów wegla i oznacza na tprzyklad
rodnik etoksylowy lub n-butoksylowy, a przede
wszystkim metoksylowy, oraz ich estry dwufenylo-
metylowe a w pierwszym rzedzie kwas 7/?-amino-
-3-metoksycefemo-3-karboksylowy-4 i odpowiedni
e-ter dwufenylornetyIowy.
Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac jesli w
zwiazku o wzorze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej
podane znaczenie, przy czyn R2 korzystnie oznacza
karboksylowa grupe ochro:ma R % , a r{ ozna¬
cza grupe acylowa, uwalnia sie grupe acylowa
w pozycji 7 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 izo¬
luje w postaci soli lub w postaci wolnej.
Grupa acylowa R * moze byc przede wszystkim
rodnik acylowy Ac organicznego kwasu karboksy-
lowego korzystnie zawierajacego do 13 atomów
wegla a w szczególnosci rodnik acylowy ewentu¬
alnie podstawionego alifatycznego, cykloalifatycz-
nego, cykloalifatyczno-alifatycznego, aromatycz-
nego,aryloalifatycznego, heterocyklicznego lub he-
terocykliczno-alifatycznego kwasu karboksylowego
wlacznie z kwasem mrówkowym jak f-ówniez rod¬
nik acylowy pólpochodnej kwasu weglowego.
Grupe R q mozna odszczepiac w znany sposób.
Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac wychodzac
ze zwiazków o wzorze 2, w którym R £ na przy¬
klad, w fermentacyjnie otrzymanym zwiazku 3-ce-
famowym oznacza otrzymana znanym sposobem
reszte 5-amino-5-karboksywalerylowa, w której
grupa aminowa moze byc zabezpieczona na przy-
o klad przez reszte acylowa, jak ewentualnie pod¬
stawiona chlorowcem nizsza grupa alkanoilowa na
przyklad reszta dwuchloroacetylowa, benzoilowa
lub ftaloilowa i/lub grupa karboksylowa korzystnie
moze byc chroniona przez zestryfikowana reszte
na przyklad dwufeny;ometylowa lub w którym R *
oznacza fenyloacetyl lub fenoksyacetyl.
W takich zwiazkach o wzorze 2 grupa karboksy¬
lowa R2 w polozeniu 4 moze" byc zabezpieczona
przez estryfikacje wlaczajac w to stabilizacje lub
M w którym R ^ oznacza reszte fenyloacetylowa lub
fenoksyacetylowa, w znany sposób na przyklad
przez dzialanie srodkiem tworzacym imidohaloge-
nek, przeprowadzenie imidohalogenku w imido-
eter, rozszczepienie tego ostatniego przez hydrolize
45 lub alkoholize srodkami tworzacymi imidohalogen-
ki, w których halogen zwiazany jest z elektrofilo¬
wym centralnym atomem, sa przede wszystkim
halogenki kwasowe takie jak bromki, a zwlaszcza
chlofki kwasowe.
r0 Sa to halogenki kwasowe zwlaszcza kwasów nie¬
organicznych takich jak kwasy zawierajace fosfor
jak tlenofosforowe, trój-, w zwlaszcza pieciohalo-
genki fosforu jak na przyklad tlenochlorek fosforu,
trójchlorek fosforu, a przede wszystkim piecióchlo-
55 rek fosforu, nastepnie trójchlorek fosforo-pirokate-
chiny, jak równiez halogenki kwasowe, zwlaszcza
chlorki. kwasów zawierajacych siarke lub kwasów
karboksylowych jak chlorek tionylu, fosgen lub
chlorek oksalilu.
60 Reakcje z wymienionym srodkiem tworzacym
imidohalogenek przeprowadza sie w zwykly sposób
w obecnosci odpowiedniej, zwlaszcza organicznej
zasady, przede wszystkim trzeciorzedowej aminy
takiej jak na przyklad alifatyczna mono- lub dwu-
65 amina, taka jak trójnisko-alkilo-amina na przy-104 396
19 20
klad trójmetylo-, trójetylo- lub N,N-dwuizopro-
pylo-N-etylo-amina, N,N,N',N'-czteronisko-alkilo-
nisko-alkilenodwuamina, na przyklad N,N,N',N'--
-czterometylo - 1,5 - pentyleno - dwuamina lut
N,N,NSN'-czterometylo-l,6-heksylenodwuamina mo¬
no- lub dwucyklo- mono- lub dwuaminy jak
N-podstawiona na przyklad N-niskoalkilowa alki-
leno-, azaalkileno- lub oksaalkilenoaminy na przy¬
klad N-metylo-piperydyny lub N-metylomorfiny.
nastepnie 2,3,4,6,7,8-szesciowodoro-pirolo[l,2-a]piry-
midyny (dwuazadwucyklononen) lub trzeciorzedo¬
wej aromatycznej aminy jak dwuniskoalkilo-ani-
lina na przyklad N,N-dwumetyloanilina lub przede
wszystkim trzeciorzedowej heterocyklicznej mo¬
no- lub dwucyklicznej zasady jak chinolina, lub
izochinolina, zwlaszcza pirydyna, korzystnie w
obecnosci rozpuszczalnika jak ewentualnie chlo¬
rowcowany na przyklad chlorowany alifatyczny
dub aromatyczny weglowodór taki jak chlorek
metylenu. Mozna przy tym stosowac przyblizone
równomolowe ilosci srodka tworzacego imidohalo-
genek i zasady, ta ostatnia moze byc takze stoso¬
wana w nadmiarze lub niedomiarze na przyklad
w ilosci 0,2—1 lub okolo 10-krotnym, zwlaszcza
3—5-krotnym nadmiarze.
Reakcje ze srodkiem tworzacym imidohalogenek
przeprowadza sie korzystnie stosujac chlodzenie na
przyklad w temperaturze okolo —50° do okolo
+10°C, przy czym mozna równiez pracowac w
wyzszych temperaturach na przyklad* do okolo
75°C, poniewaz zezwala na to stabilnosc substratu
i produktu.
Otrzymany imidohalogenek, który mozna prze¬
rabiac dalej w zwykly sposób bez izolowania, spo¬
sobem wedlug wynalazku, przeprowadza sie za po¬
moca alkoholu w iminoester korzystnie w obecnosci
jednej z wymienionych wyzej zasad. Odpowiednimi
alkoholami sa na przyklad alifatyczne, aryloalifa-
tyczne alkohole zwlaszcza ewentualnie podstawio¬
ne, jak chlorowodorowe na przyklad chlorowane'
lub posiadajace dodatkowe grupy wodorotlenowe
nizsze alkanole na przyklad etanol, propanol lub
butanol a zwlaszcza metanol, nastepnie 2-chlo-
rowco-nizsze-alkanole na przyklad 2,2,2-trójchlo-
roetanol lub 2-bromoetanol jak ewentualnie pod¬
stawiony fenylo-nizszy-alkanol, taki jak alkohol
benzylowy. Zazwyczaj stosuje sie nadmiar 1—100-
-krotny alkoholu i pracuje korzystnie stosujac
chlodzenie na przyklad w temperaturze —50° do
+10°C.
Otrzymany iminoeter mozna, korzystnie bez izo¬
lowania, poddac odszczepieniu, odszczepienie prze¬
prowadza sie, stosujac odpowiedni zwiazek hydro-
ksy, korzystnie za pomoca hydrolizy, nastepnie
alkoholizy, przy czym ostatnia przeprowadza sie
przy nadmiarze alkoholu bezposrednio po utworze¬
niu iminoeteru stosuje sie przy tym korzystnie
wode lub alkohol, zwlaszcza nizszy alkanol na
przyklad metanol lub wodna mieszanine organicz¬
nego rozpuszczalnika jak alkohol.
Reszty acylowe R ^ ugrupowania acyloamino-
wego zwiazku o wzorze 2, jak na przyklad reszta
-amino-5-karboksy-walerylowa, w której grupa
karboksylowa jest ewentualnie chroniona przez
zestryfikowanie zwlaszcza dwufenylometylem i/lub
grupa aminowa jest chroniona przez zacylowanie
reszta acylowa organicznego kwasu karboksylo-
wego, jak halogenonizszaalkanoilowa, jak dwu-
chloroacetylowa lub ftaloilowa, moga byc odszcze-
piane takze przez traktowanie srodkiem nitrozu-
jacym takim jak chlorek nitrozylu, karbocykliczna
sola arylodwuazoniowa jak chlorek benzenodwu-
azoniowy lub srodkiem oddajacym dodatni chlo¬
rowiec jak N-chlorowco-amid lub -imid na przy-
io klad N-bromosukcinimid, korzystnie w odpowied¬
nim rozpuszczalniku lub mieszanie rozpuszczalni¬
ków jak kwas mrówkowy razem z nitro- lub cy-
jano-niskimalkanem i produkty reakcji zadaje
srodkiem zawierajacym grupe hydroksylowa jak
woda lub nizszy alkanol na przyklad metanol,
albo w przypadku reszty 5-amino-5-karboksy-wa-
lerylowej Rq grupy aminowej niepodstawia, grupe
karboksylowa chroni przez zestryfikowanie, przez
odstanie w obojetnym rozpuszczalniku, jak dioksan
lub chlorowcowany alifatyczny weglowodór na
przyklad chlorek metylenu i ewentualnie przerabia
wolny lub monozacylowany zwiazek aminowy, zna¬
nymi metodami.
Grupe R * mozna odszczepiac równiez przez
traktowanie kwasnym srodkiem na przyklad kwa¬
sem toluenosulfonowym, chlorowodorowym lub
slabymi zasadami jak na przyklad rozcienczony
amoniak albo srodek dekarbonylujacy jak chlorek
trój(trój-fenylofosfino)-rodu.
W zwiazku o wzorze 1 otrzymanym sposobem
wedlug wynalazku z zabezpieczona, a w szczegól¬
nosci zestryfikowana grupa karboksylowa o wzorze
-C(=0)-R \ f mozna grupe te znana metoda, na
przyklad w zaleznosci od rodzaju grupy R \
przeprowadzic w wolna grupe karboksylowa. Ze¬
stryfikowana grupe karboksylowa, na przyklad
nizszym rodnikiem alkilowym a w szczególnosci
metylowym lub etylowym mozna przeksztalcic w
wolna grupe karboksylowa przez hydrolize w sro-
40
dowisku lekko-zasadowym jak na przyklad przez
traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku lub
weglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬
licznych, na przyklad wodorotlenku sodowego lub
potasowego, korzystnie przy wartosci pH od okolo
9 clo 10 i ewentualnie w obecnosci nizszego alka-
nolu.
Grupe karboksylowa, zestryfikowana odpowiednia.
nizsza grupa 2-chlorowcoalkilowa lub arylokarbo-
^n nylometylowa, mozna rozszczepiac na przyklad
50
przez traktowanie chemicznym srodkiem reduku¬
jacym jak na przyklad metalem, na przyklad cyn¬
kiem lub redukujaca sola metalu, na przyklad sola
chromowa, przykladowo chlorkiem chromawym
zazwyczaj w obecnosci srodka oddajacego wodór,
55
który wraz z metalem moze wytworzyc wodór in
statu nascendi jak na przyklad kwasu przede
wszystkim kwasu octowego, jak równiez mrówko¬
wego lub alkoholu, przy czym korzystnie jest do-
60 dawac wode.
Grupe karbonylowa zestryfikowana rodnikiem
arylokarbonylometylowym mozna odszczepic takze
przez traktowanie odczynnikiem nukleofilowym,
korzystnie tworzacym sól jak na przyklad tiofeno-
65 lanem sodowym lub jodkiem sodowym zas grupe21
104 396
22
karboksylowa, zestryfikowana odpowiednim rodni¬
kiem arylometylcwym mozna rozszczepic na przy¬
klad przez naswietlanie, korzystnie promieniami
. ultrafioletowymi na przyklad o dlugosci fali po¬
nizej 290 m^ gdy rodnik arylometylowy stanowi
na przyklad rodnik benzylowy, ewentualnie pod¬
stawiony w pozycji 3, 4 i/lub 5, na przyklad niz¬
szymi rodnikami alkoksyloWymi i/lub grupami
nitrowymi lub promieniami ultrafioletowymi o
wiekszej dlugosci fali, na przyklad powyzej 290 mtu,
gdy rodnik arylometylowy oznacza na przyklad
rodnik benzylowy, podstawiony w pozycji 2 grupa
nitrowa.
Grupe karbonylowa zestryfikowana odpowiednio
podstawionym rodnikiem metylowym jak na przy¬
klad III-rzed. butyIowym lub dwufenylornetylo-
wym mozna rozszczepic na przyklad dzialaniem od¬
powiedniego srodka kwasnego na przyklad kwasu
mrówkowego lub' trójfluorooctowego ewentualnie
w obecnosci zwiazku nukleofilowego jak na przy¬
klad fenolu lub anizolu. Zaktywowana i zestryfiko¬
wana grupe karboksylowa a nastepnie grupe kar¬
boksylowa majaca postac bezwodnika mozna roz¬
szczepic za pomoca hydrolizy na przyklad dziala¬
niem wodnego roztworu srodka kwasnego lub
lekko-zasadowego jak na przyklad kwasu solnego
lub wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego
albo wodnego roztworu buforu z fosforanu pota¬
sowego o pH okolo 7 do pH okolo 9, zas hydro-
genolitycznie rozszczepialna zestryfikowana grupe
karboksylowa mozna rozszczepic przez hydrogeno-
lize, na przyklad przez dzialanie wodorem w obec¬
nosci katalizatora z metalu szlachetnego na przy¬
klad katalizatora palladowego.
Grupe karboksylowa, zabezpieczona na przyklad
za pomoca sililowania lub stannylowania mozna
uwolnic zwyklym sposobem na przyklad traktowa¬
nie woda lub alkoholem.
W otrzymanym zwiazku majacym zestryfikowa¬
na grupe o wzorze -C(= 0)-R2 mozna te grupe
przeksztalcic w inna, zestryfikowana grupe kar¬
boksylowa o tym samym wzorze. Mozna na przy¬
klad grupe 2-chloroetoksykarbonylowa lub 2-bro-
moetoksykarbonylowa przeksztalcic w grupe 2-jo-
doetoksykarbonylowa dzialaniem soli jodowej ( na
przyklad jodku sodowego w obecnosci odpowied¬
niego rozpuszczalnika jak na przyklad acetonu.
Sole zwiazków o wzorze 1 moga byc wytwarzane
znanym sposobem. Mozna wytwarzac sole tychze
zwiazków z grupami kwasowymi na przyklad przez
traktowanie ich zwiazkami metali, przykladowo
solami metali alkalicznych odpowiednich kwasów
karboksylowych na przyklad sola sodowa kwasu
a-etylopropanowego lub amoniakiem albo. odpo¬
wiednia amina organiczna, przy czym korzystnie
jest stosowac ilosci stechiometryczne lub tylko nie¬
wielki nadmiar srodka tworzacego sól. Kwasne
sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z grupami
zasadowymi otrzymuje sie zwykle stosowanym
sposobem na przyklad przez traktowanie kwasem
lub odpowiednim wymieniaczem anionowym. Sole
wewnetrzne zwiazków o wzorze 1, zawierajacych
solotwórcza grupe aminowa i, wolna grupe karbo¬
ksylowa, mozna wytworzyc na przyklad przez zo¬
bojetnienie soli na przyklad soli addycyjnych do
punktu izoelektrycznego na przyklad za pomoca
slabych zasad lub tez przez traktowanie cieklymi
wymieniaczami jonowymi.
Sole mozna zwyklym six>sobem przeksztalcic w
wolne zwiazki a wiec na przyklad sól metaliczna
i amonowa na przyklad przez traktowanie odpo¬
wiednimi kwasami, a kwasne sole addycyjne na
przyklad przez traktowani? odpowiednim srodkiem
zasadowym.
io Otrzymane mieszaniny izomerów mozna znanymi
metodami rozdzielic na poszczególne izomery. Mie¬
szaniny diastereoizomerów rozdziela sie na przy¬
klad za po.T.oci frakcjonowanej krystalizacji, chro¬
matografii adsorpcyjnej, chromatografii kolumno-
wej i cienkowarstwowej lub inna, odpowiednia me¬
toda rozdzielania. Otrzymane racematy mozna
zwyklym sposobem, ewentualnie po wprowadzeniu
odpowiednich grup solotwórczych rozdzielic na
antypody optyczne, na przyklad przez utworzenie
mieszaniny soli diastereoizomeryciinych z optycznie
czynnymi srodkami tworzacymi sole, a nastepnie
rozdzielenie mieszaniny na sole diastereoizomerycz-
ne i przeksztalcenie rozdzielonych soli w wolne
zwiazki albo tez przez frakcjonowana krystalizacje
z optycznie czynnych rozpuszczalników.
Wynalazek obejmuje takze i takie odmiany spo¬
sobu wedlug których jako substancji wyjsciowych
uzywa sie zwiazków otrzymanych jako pólprodukty
i za ich pomoca przeprowadza sie pozostale etapy
sposobu lub tez sposób przerywa na jakimkolwiek
etapie. Substancje wyjsciowe moga miec postac
pochodnych lub tworzyc, sie podczas reakcji.
Korzystnie stosuje sie takie substancje wyjscio¬
we i tak dobiera sie warunki reakcji zeby osiagnac
Z5 zwiazki wymienione uprzednio jako szczególnie
wartosciowe.
Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac na przyklad
jesli zwiazek 3-cefemowy o wzorze 3 lub odpowia¬
dajacy enol z wiazaniem podwójnym w pozycji
40 2,3- lub 3,4- przeprowadzi sie w pochodna enolowa
z funkcyjnie przeksztalcona grupa wodorotlenowa
o wzorze -O-R3 w pozycji 3 i ewentualnie zabezpie¬
czona grupe karboksylowa o wzorze -C( = 0)-R *
przeksztalci sie w wolna lub inna grupe karboksy-
45 Iowa.
Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie na przyklad
w ten sposób, ze zwiazek 3-hydroksy-cefemowy
o wzorze 3 lub odpowiedni enol z wiazaniem po¬
dwójnym w pozycji 2,3 lub 3,4 przeprowadza sie
w pochodna enolowa z funkcyjnie przeksztalcona
grupa wodorotlenowa o wzorze -O-R3 w pozycji 3
i ewentualnie zabezpieczona grupe karboksylowa
o wzorze -C(=0)-R ^ przeprowadza sie .w wolna
lub w inna zabezpieczona grupe karboksylowa.
Zwiazki 3-hydroksy-cefemowe o wzorze 3 moga
istniec w postaci ketonowej i/lub w postaci enolo-
•wej. Zazwyczaj zwiazki o wzorze 3 przeksztalca sie
z postaci enolowej w pochodne enolowe o wzorze 2.
60 Mozna nastepnie na przyklad w charakterze sub¬
stancji wyjsciowej uzyc mieszaniny zwiazku o
wzorze 3 i odpowiedniego 1-tlenku i w rezultacie
otrzymac jako produkt mieszanine zwiazku o wzo¬
rze 2 i odpowiedniego 1-tlenku. Zwiazek o wzorze
65 3 mozna przy tym stosowac w czystej postaci lub23
1*4896
U
w postaci surowej mieszaniny reakcyjnej otrzymy¬
wanej podczas jego wytwarzania.
Zwiazki o wzorze 3 mozna znana metoda prze¬
ksztalcic w pochodne enolowe.
Pochodne eterowe enoli, to znaczy zwiazki o 5
wzorze 2, w którym R3 oznacza ewentualnie pod¬
stawiony rodnik weglowodorowy, otrzymuje sie.
jakakolwiek metoda, przydatna do zetenowania
grup enolowych. Jako srodek eterujacy korzystnie
stosuje sie odpowiadajacy ewentualnie podstawie- 10
netnu rodnikowi weglowodorowemu R3, zwiazek
dwuazowy o wzorze R:-N2, przede wszystkim ewen¬
tualnie podstawiony nizszy dwuazoalkan jak na
przyklad dwuazometan, dwuazoetan lub dwuazo-
-n-butan, a nastepnie ewentualnie podstawiony
nizszy fenylodwuazoalkan jak na przyklad nizszy
1-fenylodwuazoalkan, przykladowo fenylodWuazo-
metan lub dwufenylodwuazoetan. Zwiazki te sto¬
suje sie' w obecnosci odpowiedniego obojetnego
rozpuszczalnika na przyklad weglowodoru alifa¬
tycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego jak
na przyklad heksan, cykloheksan, benzen lub to¬
luen albo chlorowcowanego weglowodoru alifatycz¬
nego (na przyklad chlofku metylenu nizszego alka-
nolu) na przyklad metanolu, etanolu lub III-rzed.-
-butanolu lub eteru jak na przyklad nizszego
eteru dwualkilowego
albo eteru cyklicznego (na przyklad czterowodoro-
furanu lub dwuoksanu) lub mieszaniny rozpuszczal¬
ników oraz (w zaleznosci od zwiazku dwuazowego)
w temperaturze obnizonej, pokojowej lub lekko
podwyzszonej i jesli zachodzi potrzeba w zam¬
knietym naczyniu i/lub atmosferze gazu obojetnego,
na przyklad w atmosferze azotu.
Pochodne eterowe enoli o wzorze 2 mozna nastep¬
nie otrzymac dzialaniem estru alkoholu o wzorze
R3-OH, odpowiadajacego ewentualnie podstawio¬
nemu rodnikowi weglowodorowemu R<. Odpo¬
wiednimi do tego celu estrami sa przede wszyst¬
kim estry mocnych kwasów organicznych lub nie¬
organicznych jak na przyklad kwasów mineral¬
nych, na przyklad kwasów chlorowcowodorowyeh
na przyklad kwasu solnego, bromowodorowego lub
jodowodorowego, a nastepnie kwasu siarkowego
lub kwasów chlorowcosiarkowych na przyklad
kwasu fluorosiarkowego lub mocnych organicznych
kwasów sulfonowych jak ewentualnie na przyklad
chlorowcem na przyklad fluorem podstawionych
nizszych kwasów alkainosulfonówych lub aroma¬
tycznych kwasów sulfonowych jak na przyklad
ewentualnie na przyklad nizszym rodnikiem alki¬
lowym, na przyklad metylowym, chlorowcem na
przyklad bromem i/lub grupa nitrowa podstawio¬
nych kwasów benzenosulfonowych jak na przy¬
klad kwasu metanosulfónowego, trójfluorometano-
sulfonowego lub p-toluenosulfonowego.
Powyzsze odczynniki, a w szczególnosci nizsze
siarczany dwualkilowe jak siarczan dwurnetylu
a nastepnie fluorosiarczany niskoal^ilowe jak flu-
orosiarczan metylu lub ewentua|n}e chlorowcem
podstawione nizsze estry alkilowe kwasu metano-
sulfonowego na przyklad ester metylowy kwasu
trójfluorometanosulfonowego stosuje sie zazwyczaj
w obecnosci rozpuszczalnika jak na przyklad ewen¬
tualnie chlorowcowanego na przyklad chlorowa¬
nego weglowodoru alifatycznego, cykloalifatycz¬
nego lub aromatycznego na przyklad chlorku mety¬
lenu albo eteru na przyklad dwuoksanu lub czte-
rowodorofuranu lub nizszego alkanolu na przyklad
metanolu lub tez mieszaniny rozpuszczalników.
Korzystnie stosuje sie przy tym odpowiednie
srodki kondensujace jak weglany lub wodorowe¬
glany metali alkalicznych na przyklad weglan lub
wodoroweglan sodu albo potasu (zazwyczaj wraz
z siarczanem) albo tez zasady organiczne jak za¬
zwyczaj sferycznie przeszkadzajace nizsze trójalki-
loaminy jak na przyklad N,N-dwuizopropylo-N-
-etyloamine (korzystnie wraz z chlorowcosiarcza-
nami niskoalkilowymi lub ewentualnie chlorowcem
podstawionymi nizszymi alkilowymi estrami kwasu
metanosulfonowego). Reakcje prowadzi sie przy
tym w temperaturze obnizonej, pokojowej lub pod¬
wyzszonej na przyklad w temperaturze od okolo
—20°C do okolo 50°C i jesli potrzeba w naczyniu
zamknietym i/lub w atmosferze gazu obojetnego
na przyklad w atmosferze azotu.
Pochodne eterowe enoli mozna równiez wytwo¬
rzyc dzialajac zwiazkiem zawierajacym przy tym
samym atomie wegla o charakterze alifatycznym
dwie lub trzy zeterowane grupy wodorotlenowe
o wzorze R3-O-, to znaczy odpowiednim acetalem
lub ortoestrem w obecnosci srodka kwasnego. Jako
srodka eterujacego mozna uzyc na przyklad gem-
-nizszych alkoksyalkanów na przyklad 2,2-dwume-
toksypropanu w obecnosci silnego organicznego
kwasu sulfonowego na przyklad p-toluenosulfono¬
wego i odpowiedniego rozpuszczalnika jak nizszego
alkanolu na przyklad metanolu lub nizszego dwu-
alkilo- lub nizszego alkilenosulfottenku na przy¬
klad dwumetylosulfotlenku lub nizszego trójalki¬
lowego estru kwasu ortomrówkowego na przyklad
ortomrówczanu trójetylu w obecnosci silnego kwasu
nieorganicznego na przyklad siarkowego lub sil¬
nego organicznego kwasu sulfonowego na przyklad
kwasu p-toluenosulfonowego oraz odpowiedniego
rozpuszczalnika jak nizszego alkanolu na przyklad
etanolu lub eteru na przyklad dwuoksanu i w ten
sposób otrzymac zwiazki o wzorze 2, w którym Ri
oznacza nizszy rodnik alkilowy jak na przyklad
metylowy lub etylowy.
Pochodne eterowe enoli o wzorze 2 mozna takze
otrzymac wtedy, gdy na zwiazki o wzorze 3 dziala
sie solami trój-R3-oksoniowymi o wzorze: (Rj)3
O© AO (tak zwanymi solami Meerweina) jak rów¬
niez solami dwu-R3Q-karboniowymi o wzorze:
(R30)2 CH© A0 lub solami dwu-Ra-haloniowymi
o wzorze: (Ra)2 Hal© A0, w którym A0 oznacza
anion kwasu a Hal© jon foaloniowy na przyklad
jon bromoniowy. Przede wszystkim chodzi tu o
nizsze sole trójalkilooksonk>we jak równiez nizsze
anie dwualkoksykarboniowe lub dwualkilohalonio-
we a w szczególnosci o odpowiednie sole z zawie¬
rajacymi fluor zespolonymi kwasami jak na przy-
eo klad odpowiednie ozterofLuoroborany, szesciofluo-
rofosforany, szesciofluoroantymoniany lub szescio-
chloroantymoniainy. Tego rodzaju zwiazki sa na
przyklad szesciofluoroantymonian trójmetyloofcso-
niowy lub trójetylooksoniowy, szesciochloroanty-
G5 monian trójmetylo- lub trójetylooksoniowy, sze-
\25
sciofluorofosforan trójmetylo- lub trójetylookso-
niowy, szesciofluorofosforan dwumetoksykarbo-
niowy lub szesciofluoroantymonian dwuetylobro-
monior/y.
Powyzsze srodki eterujace stosuje sie korzystnie
w obojetnym rozpuszczalniku jak eter lub chlo¬
rowcowany weglowodór na przyklad eter dwuety-
lowy, czierowodorofuran lub chlorek metylenu
albo w ich mieszaninie i jesli potrzeba, w obecnosci
zasady o ganicznej, na przyklad korzystnie sfe¬
rycznie przeszkadzajacej nizszej trójalkiloaminy
na przyklad N,N-dwuizopropylo-N-etyloaminy
oraz w temperaturze obnizonej, pokojowej lub
lekko podwyzszonej (na przyklad w temperaturze
od —20°C do 50°C) i ewentualnie w naczyniu zam¬
knietym i/lub w atmosferze gazu obojetnego, na
przyklad azotu.
Pochodne eterowe enoli o wzorze 2 otrzymac
takze mozna dzialajac na zwiazki o wzorze 3
3-podstawionym zwiazkiem l-R;-triazenowym (to
znaczy zwiazkiem o wzorze: subst- -N=N-N-NH-R))
przy czym podstawnik atomu azotu 3 oznacza
rodnik organiczny zwiazany poprzez atom wegla
a korzystnie karbocykliczny rodnik arylowy, jak
na przyklad ewentualnie podstawiony rodnik feny-
lowy przykladowo niskoalkilofenylowy, na przy¬
klad 4-metylofenylowy.
Takimi zwiazkami triazenowymi sa nizsze 3-ary-
lo-1-alkilotriazeny jak na przyklad 3-(4-metylofe~
nylo)-1 -metylo-triazen, 3-(4-metylofenylo)-1-etylo-
triazenj 3-(4-metylofeinylo)-l-n-propyk>triazea lub
3-(4-metylofenylo)-l-izopropylotriazen a nastepnie
nizsze 3-arylo-l-l-alkenylotriazeny, na przyklad
3-(4-metylofenylo)-allilotriazen, oraz nizsze 3-ary-
lo-l-fenyloalkilotriazeny jak na przyklad 3-(4-me-
tylofenylo)-l-benzylotriazen. Substancje te stosuje
sie zazwyczaj w obecnosci obojetnych rozpuszczal¬
ników jak ewentualnie chlorowcowanych weglo¬
wodorów lub eterów na przyklad benzenu lub mie¬
szanin rozpuszczalników oraz w temperaturze obni¬
zonej, pokojowej i korzystnie podwyzszonej (na
przyklad w temperaturze od okolo 20°C do okolo
100°C) oraz, jesli potrzeba, w naczyniu zamknie¬
tym i/lub w atmosferze gazu obojetnego na przy¬
klad azotu.
Pochodne eterowe enoli, to znaczy zwiazki o
wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik acylowy,
otrzymuje sie jakakolwiek metoda przydatna do
zestryfikowania grup enolowych, przy czym w
zwiazku o wzorze 3 grupa aminowa w pozycji 7
korzystnie powinna byc zabezpieczona jesli chce
sie uniknac równoczesnego acylowania wolnej
grupy aminowej. A wiec stosuje sie korzystnie
odpowiadajace rodnikowi acylowemu kwasy kar¬
boksylowe o wzorze Ra-OH lub ich reaktywne po¬
chodne kwasowe a w szczególnosci odpowiednie
bezwodniki a miedzy nimi takze wewnetrzne bez¬
wodniki kwasów karboksylowych, to znaczy ketony
lub kwasów karbaminowych albo tiokarbamino-
wych, to znaczy izocyjaniany lub tioizocyjaniany
lub bezwodniki mieszane to znaczy takie, które
mozna utworzyc na przyklad z kwasami chlo-
04 396
26
rowcowodorowymi jak kwas fluorowodorowy lub
Lolny z kwasem cyjanowodorowym z nizszymi
estrami alkilowymi kwasu chlorowcomrówkowego
jak na przyklad z estrem etylowym lub izobuty-
lowym kwasu chloromrówkowego lub z chlorkiem
kwasu trójchlorooctowego, to znaczy odpowiednie
halogenki, na przyklad fluorki lub chlorki a na¬
stepnie pseudohalogenki, przez co nalezy rozumiec
odpowiadajace kwasom karboksylowym zwiazki
cyjariokartonylowe a takze nizsze alkoksykarbony-
loksykarbonylowe jak na przyklad etoksykarbony-
loksykarbonylowe lub izobutoksykarbonyloksykar-
bonylowe lub aktywowane estry jak na przyklad
estry z alkoholami szeregu winylowego (tzw. enole),
na przyklad estry nizszych kwasów alkanokarbo-
ksylowych z nizszymi alkanolami szeregu winylo¬
wego na przyklad ester izopropenylowy kwasu octo¬
wego, przy czym, jesli to konieczne, reakcje prze¬
prowadza sie w obecnosci odpowiednich srodków
kondensujacych stosujac kwasy na przyklad zwiaz¬
ki karbodwuimidowe na przyklad dwucykloheksy-
lokarbodwuimid lub zwiazki rkarbonylowe na
przyklad dwuimidazolilokarbonylowe stosujac re¬
aktywne pochodne kwasowe na przyklad, srodków
zasadowych jak nizszych trójalkiloamin, na przy¬
klad trójetyloaminy lub zasad heterocyklicznych
na przyklad pirydyny oraz stosujac estry alkoholi
szeregu winylowego w obecnosci srodka kwasnego
jak kwasu mineralnego, na przyklad siarkowego
lub mocnego kwasu sulfonowego, na przyklad
kwasu p-toluenosulfonowego. Reakcje acylowania
mozna prowadzic bez lub w obecnosci rozpusz¬
czalnika lub mieszaniny rozpuszczalników w tem¬
peraturze obnizonej, pokojowej lub podwyzszonej
C5 i ewentualnie w naczyniu zamknietym i/lub w
atmosferze gazu obojetnego, na przyklad azotu.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa na przyklad
ewentualnie podstawione w szczególnosci ewentu¬
alnie chlorowane weglowodory alifatyczne, cyklo-
4D alifatyczne lub aromatyczne na przyklad benzen
lub toluen przy czym, jako rozcienczalników uzyc
mozna takze odpowiednich srodków estryfikuja¬
cych jak na przyklad bezwodnika kwasu octowego..
W powyzszych reakcjach eterowania lub estry-
fikacji mozna, w zaleznosci od substancji wyjscio¬
wej i warunków reakcji, otrzymac jednolite zwiaz¬
ki o wzorze 2 lub ich mieszaniny z odpowiednimi
zwiazkami 2-cefemowymi. Te ostatnie, wystepuja,
na przyklad w przypadku stosowania zwiazków
rl o wzorze 3, zanieczyszczonych na przyklad zwiaz¬
kami metali ciezkich na przyklad zwiazkami chro¬
mawymi lub w przypadku jesli nie zostaly wyod¬
rebnione podczas ich wytwarzania ze zwiazków
o wzorze 5, a zwiazki o wzorze 5 sa odpowiednio
zanieczyszczone w przypadku prowadzenia reakcji
w srodowisku zasadowym. W takim wypadku
wzrasta udzial zwiazków 2-ceiemoWych. Otrzyma¬
ne mieszaniny mozna rozdzielic znanym sposobem
jak na przyklad za pomoca odpowiednich 'metod
co rozdzielania, to znaczy na przyklad poprzez ad-
sorbcje i frakcjonowana elucje, wlacznie z chroma¬
tografia kolumnowa, bibulowa lub plytkowa
z zastosowaniem odpowiednich srodków adsorbcyj-
nych na przyklad zelu krzemionkowego lub tlenku
65 glinowego oraz eluujacych a nastepnie przez frak-87
cjonowana krystalizacje, rozdzial rozpuszczalnika
i inne.
W tak otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w któ¬
rym grupa o wzorze -C(=0)-R2 stanowi zabezpie¬
czona grupe karboksylowa o wzorze -C(=0)-R2
i/lub grupa aminowa jest chroniona, mozna je zna¬
nym sposobem (na przyklad nizej opisanym) prze¬
ksztalcic w wolna grupe karboksylowa lub w inna
zabezpieczona grupe karboksylowa.
Zwiazki o wzorze 3 uzywane w powyzszej meto¬
dzie do wytwarzania substancji wyjsciowych
o wzorze 2, mozna wytworzyc na przyklad wtedy
gdy w zwiazku 3-cefemowym o wzorze 4 (w któ¬
rym R ^ oznacza wodór lub korzystnie stanowi
grupe chroniaca grupe aminowa R f na przyklad
acylowa i w którym R2 oznacza korzystnie grupe
wodorotlenowa ale takze i grupe R £ (grupe ace-
toksymetyIowa za pomoca hydrolizy w srodowisku
lekko zasadowym na przyklad za pomoca wodnego
roztworu * wodorotlenku sodowego przy pH 9—10
lub dzialaniem odpowiedniej esterazy jak na przy¬
klad odpowiedniego enzymu z Rhizobium tritolli,
Rhizobium lupinii, Rhizobium jasponicum lub Ba-
cillus subtillia przeksztalci sie w grupe hydrok-
ksymetylowa zas wolna grupe karboksylowa o
wzorze -C(=0)-R2 zmieni sie funkcyjnie, odpo¬
wiednim sposobem na przyklad dziala sie zwiaz¬
kiem dwuazowym (jak na przyklad dwufenylo-
dwuazometanem), estryfikuje a grupe hydroksy-
metylowa na przyklad dzialaniem srodka chlorow¬
cujacego jak na przyklad chlorujacego (na przy¬
klad chlorku tionylu) lub srodka jodujacego (na
przyklad jodku N-metylo-N^-dwucyloheksylo-
karbodwuimidowego) przeksztalca sie w grupe
chlorowcometylowa jak na przyklad grupe chlo-
rometylowa lub jodometylowa,
Grupa chlorometylowa zostaje przeksztalcona w
grupe metylenowa albo bezposrednio (na przyklad
dzialaniem odpowiedniego zwiazku chromawego
jak na przyklad nieorganicznej lub organicznej soli
tegoz zwiazku na przyklad chlorku chromawego
lub octanu chromawego) w odpowiednim rozpusz¬
czalniku na przyklad dwumetylosufotlenku albo
posrednio poprzez grupe jodometylowa, która
mozna wytworzyc na przyklad dzialajac na zwia¬
zek chlorometylowy jodkiem metalu jak na przy¬
klad jodkiem sodowym w odpowiednim rozpusz¬
czalniku jaJr na przyklad acetonie, przy czym w
tym wypadku na zwiazek jodometylowy dziala sie
odpowiednim srodkiem redukujacym, na przyklad
cynkiem w obecnosci kwasu octowego.
W tak otrzymanym zwiazku o wzorze 5, który
otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze 4, na przyklad
takze przez redukcje elektrochemiczna lub redukcje
solami chromawymi lub amalgamatem glinu, prze¬
ksztalca sie po uwolnieniu grupy aminowej w po¬
zycji 7 z ewentualnie chronionej gfupy aminowej
oksydacyjnie odbudowuje sie grupfe metylenowa
i zwiazek o wzorze 5 i przeprowadza sie w zadany
zwiazek o wzorze 3.
W zwiazku o wzorze 5 mozna znajdujaca sie w
pozycji 7 chroniona grupe aminowa znanym spo-
306
2*
sobem jak na przyklad opisanym, przeksztalcic
w wolna grupe aminowa.
Aminowa grupe ochronna Rf a w szczegól¬
nosci latwo odszczepialny rodnik acylowy jak na
przyklad -wielorozgaleziony nizszy rodnik alko-
' ksykarbonylowy na przyklad III-rzed. butoksykar-
bonylowy mozna odszczepic na przyklad dziala¬
niem kwasu trójfluorooctowego a nizszy rodnik
2-chlorowcoalkoksykarbonylowy jak na przyklad
2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowy lub 2-jodoetoksy-
karbonylowy lub fenacyloksykarbonylowy na przy¬
klad dzialaniem odpowiedniego metalu redukcyj¬
nego lub odpowiedniego zwiazku metalu na przy¬
klad cynku lub zwiazku chromawego (na przyklad
chlorku lub octanu chromawego), korzystnie pow¬
stajacym w obecnosci metalu lub zwiazku metalu
z wodorem in statu nascendi, korzystnie w obec¬
nosci wodnego roztworu kwasu octowego.
Oksadacyjne odszczepienie grupy metylenowej
w zwiazkach o wzorze 5 z utworzeniem grupy okso
w pozycji 3 szkieletu pierscienia cefamowego prze¬
prowadza sie korzystnie dzialaniem ozonu z utwo¬
rzeniem zwiazku ozonkowego. Ozon stosuje sie przy
tym zazwyczaj w obecnosci rozpuszczalnika jak na
przyklad alkoholu na przyklad nizszego alkanolu
(na przyklad metanolu lub etanolu) ketonu jak na
przyklad nizszego alkanolu (na przyklad acetonu),
ewentualnie chlorowcowanego weglowodoru alifa¬
tycznego, cykloalifatycznego lub aromatycznego
jak na przyklad nizszego chlorowcoalkanu na
przyklad metylenu lub czterochlorku wegla lub
mieszaniny rozpuszczalników wlacznie z miesza¬
nina wodna przy uzyciu chlodzenia lub lekkiego
ogrzewania, na przyklad w temperaturze od okolo
_9o°c do okolo 40°C.
Ozonek, utworzony jako pólprodukt, odszczepia
sie redukcyjnie, przy czym mozna stosowac katali¬
tycznie aktywowany wodór na przyklad wodór
w obecnosci metalu ciezkiego jako katalizatora
uwodarniania na przyklad katalizatora nikldwego
lub palladowego, korzystnie na odpowiednim nos-
. niku jak weglan wapnia lub wegiel, lub chemiczne
srodki redukujace metale ciezkie wlacznie ze sto¬
pami lub amalgamatami metali ciezkich, na przy¬
klad cynk w obecnosci donora wodoru jak na
przyklad kwasu, na przyklad kwasu octowego lub
alkoholu, na przyklad nizszego alkanolu, reduku¬
jace sole nieorganiczne jak jodki metali alkalicz¬
nych, na przyklad jodek sodowy, w obecnosci do¬
nora wodoru jak na przyklad kwasu, na przyklad
octowego lub redukujace zwiazki organiczne jak
na przyklad nizszy siarczek dwualkilowy na przy¬
klad siarczek dwumetylowy.
55 Mozna stosowac takze redukujacy zwiazek fos¬
foroorganiczny jak na przyklad fosfine, która jako
podstawniki moze zawierac ewentualnie podsta¬
wione alifatyczne lub aromatyczne rodniki weglo¬
wodorowe jak na przyklad nizsze trójalkilofosfiny
60 na przyklad trój-n-butylofosfine lub trójarylofos-
finy na przyklad trójfenylofosfine a nastepnie fos¬
foryny zawierajace jako podstawniki ewentualnie
podstawione alifatyczne rodniki weglowodorowe
jak nizsze trójalkilofosforyny, zazwyczaj w postaci
65 odpowiednich zwiazków addycyjnych z alkoholami,104 396
29 30
jak trójmetylofosforyn lub trójamidy kwasu fos¬
forawego, zawierajace jako podstawniki ewentu¬
alnie podstawione alifatyczne rodniki weglowodo¬
rowe jak na przyklad nizszy szescioalkilotrójamidy
kwasu fosforowego na przyklad szesciometylotrój-
amid kwasu fosforowego, przy czym ten ostatni
korzystnie w postaci zwiazku addycyjnego z me¬
tanolem lub czterocyjanoetylem. Rozszczepienie za¬
zwyczaj niewyodrebnionego ozonku nastepuje nor¬
malnie w warunkach stosowanych do jego wytwo¬
rzenia, to znaczy w obecnosci odpowiedniego roz¬
puszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, jak
równiez stosujac chlodzenie lub lekkie ogrzewanie.
W zaleznosci od prowadzenia reakcji utleniania
otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3 lub odpowiada¬
jacy 1-tlenek albo mieszanine obu zwiazków. Tego
rodzaju mieszanine mozna rozdzielic na zwiazek
o wzorze 3 i odpowiedni 1-tlenek, na przyklad
przez frakcjonowana krystalizacje lub przez chro¬
matografie kolumnowa lub cienkowarstwowa.
W reakcji przeksztalcania zwiazków o wzorze 3
w pochodne enolowe o wzorze 2 te ostatnie po wy¬
tworzeniu nie musza byc wyodrebnione. Mozna je,
korzystnie w postaci surowej mieszaniny reakcyj¬
nej po wytworzeniu ze zwiazków o wzorze 5 bez¬
posrednio przeksztalcic w odpowiednie pochodne
enolowe o wzorze 2.
Rodniki organiczne, okreslone w niniejszym opi¬
sie, jako „nizsze", zawieraja (o ile zaznaczono ina¬
czej) az do 7, a korzystnie az do 4 atomów wegla
zas rodniki acylowe zawieraja az do 20, a korzyst¬
nie do 12, a przede wszystkim do 7 atomów wegla.
Podane nizej przyklady sluza do objasnienia wy¬
nalazku. Temperatura podana jest w stopniach
Celsjusza.
Przyklad I. Roztwór 0,514 g estru dwufeny-
lometylowego kwasu 3-metoksy-7/?-fenyloaeetylo-
aminio-3-cefemokarboksylowego-4 w 30 ml chlorku
metylenu oziebia sie do temperatury —10° i trak¬
tuje 0,8 ml absolutnej pirydyny oraz 8,0 ml
8%-owego roztworu pieciochlorku fosforu w chlor¬
ku metylenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w
ciagu jednej godziny w temperaturze —10° do —5°
a nastepnie ochladza do temperatury —30° i trak¬
tuje 5 ml metanolu. Potem miesza sie w ciagu
jednej godziny w temperaturze od —10° do —5°,
dalej w ciagu jednej godziny w temperaturze 0°
oraz w ciagu jednej godziny w temperaturze po¬
kojowej. Dodaje sie 20 ml 0,5-molowego, wodnego
roztworu dwuwodorofosforanu potasowego, po
czym mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut
przy pH = 2,4 rozciencza chlorkiem metylenu,
oddziela faze wodna i ekstrahuje sie ja za pomoca
chlorku metylenu. Polaczone fazy organiczne prze¬
mywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku
sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬
rowuje pod zmniejszonym cisnieniem.
Pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo eterem dwu-
etylowym i pozostawia do odstania na 16 godzin
a nastepnie osad odsacza sie, przemywa eterem
dwuetylowym i suszy. Otrzymuje sie ester dwu-
fenylometylowy kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-ce-
femokarboksylowego-4 w postaci proszku o barwie
jasnobrazowej. Chromatogram cienkowarstwowy
(zel krzemionkowy, rozwijanie parami jodu):
Rf^-0,17 (uklad octan etylu). Widmo absorbcji w
nadfiolecie (w 95%-owym wodnym roztworze eta¬
nolu): X max = 258 m^ (s = 5250) i 264 mp
(s = 5300) oraz ^max przegiecie = 290 mw {e = 5200).
Widmo absorbcji w podczerwieni (w dwuoksanie):
charakterystyczne pasma przy 2,87 tu (szerokie),
,62 /.i, 5,85 jll i 6,26 ^.
Substancje wyjsciowa, zastosowana w powyz¬
szym przykladzie mozna wytworzyc na przyklad
nastepujaco: roztwór 11,82 g surowej soli sodowej
kwasu 3-hydroksymetylo-7^-fenyloacetyloamino-3-
-cefemokarboksylowego-4 (wytworzonej przez enzy¬
matyczna dezacetylacje soli sodowej kwasu 3-ace«
toksymetylo-7^-fenyloacetyloamino-3-cefemokarbo-
ksylowego-4 za pomoca oczyszczonego wyciagu
enzymatycznego z Bacillus subtilis, szczep ATCC
6633 i nastepujaca po tym liofilizacje roztworu re¬
akcyjnego) w 200 ml wody zalewa sie (miesza)
400 ml octanu etylu i stezonym wodnym roztworem
kwasu fosforowego zakwasza az do uzyskania
pH = 2.
Faze wodna oddziela sie i dwukrotnie dodatkowo
ekstrahuje porcjami po 150 ml octanu etylu. Pola¬
czone wyciagi organiczne przemywa sie czterokrot¬
nie woda (porcjami po 50 ml), suszy nad siarcza¬
nem magnezu i zateza do obojetnosci okolo 400 ml.
Roztwór traktuje sie nadmiarem dwufenylodwu-
azometanu, pozostawia do odstania na przeciag
3 godzin w temperaturze pokojowej a nastepnie
odsacza ziarnisty, krystaliczny osad. Przesacz za¬
teza sie do objetosci okolo 200 ml, traktuje na
cieplo cykloheksynem a po ochlodzeniu do tempe¬
ratury pokojowej pozostawia na pewien okres
czasu do odstania w temperaturze okolo 4°. Osad
odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny ace¬
tonu i cykloheksanu. Tak otrzymany ester dwufe-
nylometylowy kwasu 3-hydroksymetylo-7/?-fenylo-
acetyloamino-3-cefemokarboksylowego-4 ma tem¬
perature topnienia 176°—176,5° (nieskorygowana)
oraz (a) %= —6° ± 1° (C = 1,231% w chlorofor¬
mie). Chromatogram cienkowarstwowy (zel krze¬
mionkowy, identyfikacja parami jodu lub swiatlem
ultrafioletowym X = 254 m^): Rf = 0,42 (uklad:
chloroform) aceton 4 : 1), Rf = 0,43 (uklad: toluen)
aceton 2 : 1) oraz Rf = 0,4l/uklad: chlorek mety¬
lenu (aceton 6:1).
1,03 g dwufenylometylowego kwasu 3-hydroksy-
metylo-7/?-fenyloacetyloamino-3-cefemokarboksylo-
wego-4 i 1,05 g jodku N-metylo-N,N'-dwucyklo-
heksylokarbodwuimidiowego rozpuszcza sie w at¬
mosferze azotu w 25 ml absolutnego czterowodoro-
furanu i ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperatu¬
rze 35°. Potem dodaje sie ponownie 1,05 g jodku
N-metylo-N, N'-dwucykloheksylokarbodwumidiowe-
go w 15 ml absolutnego czterowodorofuranu i po¬
zostawia do odstania na, przeciag 17 godzin w tem¬
peraturze pokojowej X w atmosferze azotu. Roz¬
puszczalnik usuwgTsie z hueszaniny reakcyjnej pod
zmniejszonym ctótiieniem za pomoca wyparki rota¬
cyjnej. Pozostalosc -rozpuszcza sie w chlorku mety¬
lenu i saczy przez kolumne z 50 g zelu krzemion¬
kowego (dodatek 1Q% wody destylowanej) a na¬
stepnie przemywa sie dodatkowo chlorkiem mety¬
lenu, (4 porcjami po 100 ml). Odciek zateza sie do
40
45
50
55
60104 396
180—181°. Chromatogram cienkowarstwowy (zel
krzemionkowy): Pd =-= 0,24 (uklad: toluen/octan
etylu 2 : 1).
Widmo absorbcji w nadfiolecie (w 95%-owym
wodnym roztworze etanolu): brak pasm charakte¬
rystycznych. Widmo ab:orbcji w podczerwieni
(w chlorku metylenu): charakterystyczna pasma
przy 5,66 (x, 5,76 \i, 5,95 /i, 6,03 u, 6,64 ^ i 6,70 y,.
Roztwór 1,59 g estru dwufenylornet ylowego
kwasu 7/M5-benzoiloamino-5-dwufenylometoksy-
karbonylowaleryloamino) - 3 -ir.etylenocefemokarbo-
ksylowego-4a w 150 ml chlorku metylenu oziebia
sie do temperatury —70° i silnie mieszajac wpro¬
wadza sie do niego w ciacp: 12 minut i 43 sekund
mieszanine ozonu i tlenu (zawierajaca 0,2 mmola
ozonu/minute), a nastepnie traktuje 1 ml siarczku
dwumetylowego. Potem miesza sie w'ciagu 5 mi¬
nut w temperaturze —70° oraz w ciagu 30 minut
w temperaturze pokojowej i odparowuje pod
zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, zawierajaca
ester dwufenylometylowy kwasu 7/?-(5-benzoiloami-
no-5-dwufenylometoksy - karbonylowaleryloamino)-
cefamo-3-karboksylowego-4a, rozpuszcza sie w
40 ml metanolu, chlodzi na lazni lodowej i trak¬
tuje roztworem dwuazometanu w eterze dwuetylo-
wym az do uzyskania trwalego zóltego zabarwie¬
nia. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod
zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc chromato-
grafuje na 1C0 g zelu krzemionkowego. Ester dwu-
fenylometylowy kwasu 7/?-(5-benzoiloamino-5-dwu-
fenylometoksykarbonylowaleryloamino) -3-metoksy-
-3-cefamokarboksylowego-4 eluuje sie mieszanina
1 : 1 toluenu i octanu etylu i otrzymuje jako pro¬
dukt bezpostaciowy. Chromatogram cienkowarst¬
wowy (zel krzemionkowy) Rf = 0,45 (uklad:
toluen/octan etylu 1 : 1).
Widmo absorpcji w nadfiolecie (95%-owym wod¬
nym roztworze etanolu): k przegiecie "= 25& m
(f = 7450), 264 m// (s = 7050) i 268 mtu (s = 6700).
Widmo absorpcji w podczerwieni (w chlorku mety¬
lenu): charakterystyczne pasma przy 5,65 u, 5,78 u,
6,03 [i i 6,64 p.
Przyklad III. zawiesine 1,65 g estru dwufe-
nylometylowego kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-ce-
famokarboksylowego-4 i 2 ml anizolu traktuje sie
ml uprzednio schlodzonego kwasu trójfluoro-
octowego i miesza na lazni lodowej w ciagu 15 mi¬
nut. Potem rozciencza sie 100 ml zimnego toluenu
i mieszanine reakcyjna odparowuje pod zmniej¬
szonym cisnieniem. Pozostalosc o barwie ciemno¬
brazowej suszy sie pod bardzo zmniejszonym cis¬
nieniem i miesza z eterem dwuetylowym. Osad
odsacza sie, przemywa acetonem dwuetylowym oraz
poddaje suszeniu. Otrzymana w ten sposób sól
kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksylowc-
go-4 i kwasu trójfluorooctowego rozpuszcza sie
w 10 ml wody. Roztwór wodny przemywa sie dwu¬
krotnie octanem etylu (porcjami po 10 ml) i doda¬
waniem 10%-owego roztworu trójetyloaminy w
metanolu odprowadza pH do wartosci 4,5. Nastepnie
rozciencza sie 10 ml acetonu i mieszanine miesza
w ciagu jednej godziny w temperaturze 0°. Osad
odsacza sie, przemywa mieszanine 1:2 acetonu
i eteru dwuetylowego oraz suszy pod bardzo
zmniejszonym cisnieniem. Stanowi on kwas 7/?-
amino-3-metoksy-3-cefemokarboksylowy-4 w po¬
staci soli wewnetrznej. Chromatogram cienkowar-
stwowy (zel krzemionkowy): Rf = 0,16 (ukla.d:
n-butanci/kwas octowy/woda 67 : 10 : 23). Widmo
absorbcji w nadfiolecie (w 0,1 n kwasie solnym):
A max =-" 261 m^ (e = 5400).
io W wytworzonym wedlug powyzszej metody
kwasie 7^-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksylo-
wym-4 mozna, traktujac trójmetylochlorosilanem,
grupe karboksylowa oraz (przy zastosowaniu nad¬
miaru srodka sililujacego) takze grupe aminowa
przeksztalcic w grupe karboksylowa zabezpieczona
grupa trójmetylosililowTa i ewentualnie w ten sam
sposób zabezpieczona grupe aminowa oraz w trój-
metylosililowanym kwasie 7/?-amino-3-metoksy-3-
-cefemokarboksylovvym-4 grupe aminowa acylowac
dzialaniem chlorku fenyloacetylu. Po przeprowa¬
dzeniu zwyklej stosowanej dalszej przeróbki w
obecnosci wody otrzymuje sie kwas 3-metoksy-7/?-
-fenyloacetyloamino-3-cefemokarboksylowy-4.
P r z y k l a d IV. Do zawiesiny 2,55 g (7 mmola)
kwasu 7/?-fenoksyacetamido-3-metoksy-3-cefemo-
-karboksylowego-4 i 2,9 ml (22,4 mmola) N,N-dwu-
metyloaniliny w 11 ml absolutnego chlorku mety¬
lenu w atmosferze azotu w temperaturze 20° do¬
daje sie 0,7 ml (5,7 mmola) dwumetylo-dwuchloro-
silanu i miesza sie w tej temperaturze w ciagu
minut. Powstajacy klarowny roztwór oziebia sie
do —20°, zadaje 1,6 g (7,7 mmola) stalego piecio-
chlorku fosforu i miesza w ciagu 30 minut. W tej
samej temperaturze dodaje sie w ciagu 2 do 3
minut uprzednio oziebiona (—20°C) mieszanine
0,9 ml (7 mmola) • N,N-dwumetyloaniliny i 0,9 ml
n-butanolu, na koniec szybko 10 ml uprzednio
oziebionego (—20°C) n-butanolu5 po czym miesza
minut w —20°, a nastepnie 10 minut bez chlo¬
dzenia. Przy okolo —10° dodaje sie 0,4 ml wody,
okolo 10 minut miesza na lazni z lodem (0°C) na¬
stepnie dodaje 11 ml dioksanu i po dalszych 10 mi¬
nutach mieszania w okolo 0° dodaje porcjami
4,5 ml trój-n-butyloaminy, dopóki rozcienczane
woda próby nie beda wykazywaly stalej wartosci
pH 3,5. Po 1 godz. mieszania w 0° osad odsacza sie,
przemywa dioksanem i przekrystalizowuje z ukla¬
du woda/dioksan. Otrzymano zwiazek dioksanu
z chlorowodorkiem kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-
-cefemo-karboksylowego-4 o temperaturze topnie¬
nia powyzej 300°. Chromatogram cienkowarstwo¬
wy: Rf = 0,17 (zel krzemionkowy: uklad n-buta-
nol/czterochlorek wegla/metanol/kwas mrówko-
55 wy/woda 30 : 40 : 20 : 5 : 5).
Przyklad V. Zawiesine 11,75 g 93%-owego
(odp. 10,93 g 100%-owego) kwasu 7/?-fenoksyace-
tamido-3-metoksy-3-cefemo-karboksylowego-4 ]
00 13,4 ml (12,73 g) N,N-dwumetyloaniliny w 47 ml
absolutnego chlorku metylenu (destylowanego
z nad P2O5) zadaje sie w temperaturze 20° w at¬
mosferze azotu 3,6 ml (3,87 g) dwumetylodwuchlo-
rosilanu, nastepnie miesza w tej samej tempera-
65 turze w ciagu 30 minut. Klarowny roztwór oziebia
40
45
5037
104 396
38
sie do —18—19° i zadaje 7,8 g stalego pieciochlorku
fosforu, przy czym temperatura wewnatrz podnosi
sie do —10°. Po 30 minutach mieszania wkrapla sie
klarowiy roztwór w ciagu 7 minut do oziebionej
do —20° mieszaniny 47 ml n-butanolu (bezwodny,
suszony nad silikanem (i 4,4 ml/4,18 g) dwumetylo-
aniliny. Temperatura wewnetrzna podnosi sie do
—8°. Miesza sie przez 30 minut, poczatkowo na
lazni o temperaturze —20°, nastepnie na lazni
z lodem (0°), tak, ze koncowa temperature wew¬
netrzna uzyskuje sie —10°. W tej temperaturze
wkrapla sie mieszanine 47 ml dioksanu i 1,6 ml
wody (okolo 5 minut). Powoli krystalizuje produkt.
Po dalszych 10 minutach mieszania, mieszanine na
lazni z lodem traktuje sie porcjami 9,5 ml trój-
n-butyluaminy w ciagu okolo 1 godziny (pierwsze
ml dodaje sie w pierwszych 5 minutach (dopro¬
wadza do wartosci pH 2,2—2,4 i tak utrzymuje.
Wreszcie odsacza sie,' przemywa porcjami okolo
?0 ml dioksanu, nastepnie 15 ml chlorku metylenu
i otrzymuje krystaliczny zwiazek dioksanu z chlo¬
rowodorkiem kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-cefe-
mo-karboksylowego-4. Temperatura topnienia po¬
wyzej 300°.
Widmo w ultrafiolecie (w 0,1 n kwasnym wegla¬
nie sodu): Amax = 270 m^ (s = 7600). Widmo w
podczerwieni (nujol): charakterystyczne pasma
przy: 5,62 m/u, 5,80 m/*, 5,83 m^u, 6,26 mu, 6,55 mu,
7,03 m^ 7,45 ma, 7,72 mu, 7,96 rau, 8,14 m/,s, 3,26 m^,
8,45 m^a, 8,64 m^a, 8,97 m/^, 9,29 ma, 10,40 m^,
ll,47.mjw [a] D° = +134° ± 1° (C = 1; 0,5 n roztwór
kwasnego weglanu sodu).
Z otrzymanego zwiazku dioksanu z chlorowo¬
dorkiem przez potraktowanie jego 20%-owego roz¬
tworu 2n wodorotlenkiem sodu do wartosci pH 4,1
(punkt izoelektryczny) mozna otrzymac jon dwu¬
biegunowy kwasu 7/?-amino-3-metoksy-3-cefemo-
-karboksylowego-4, który po odsaczeniu i wysusze¬
niu posiada temperature topnienia powyzej 300°.
Widmo w ultrafiolecie (w 0,1 m roztworze kwasnego
weglanu sodu): X max = 270 m^ (e = 7600). Chro-
matogram cienkowarstwowy; wartosc Rf identycz¬
na z jego chlorowodorkiem (zel krzemionkowy, ten
sam uklad) [a]™ ± 232° + 1° (C = 1, 0,5 n roztwór
kwasnego weglanu sodu).
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania 0-podstawionych pochod¬ nych kwaisu 7/#-ammo-3-hydroksy-cefemo-3-karbo- ksylowego-4 o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza grupe wodorotlenowa lub rodnik R \ tworzacy wraz z ugrupowaniem karbonylowym _C(=0)- chroniona grupe karboksylowa, natomiast R3 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik weglo¬ wodorowy lub acylowy lub soli tego rodzaju zwiazków z grupami majacymi zdolnosc tworzenia soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym R2 i R3 posiadaja wyzej podane zna- 5 czenie, a R 0 oznacza grupe acylowa, uwalnia sie grupe aminowa w pozycji 7 przez traktowanie srodkiem tworzacym imidolialogenek, a otrzymany imidohalogenek poddaje sie reakcji z alkoholem i odszczepia utworzony iminoeter, a otrzymany 10 zwiazek o wzorze 1 izoluje w postaci soli lub w podstaci wolnej.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R „ oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, za¬ wierajaca korzystnie do 18 atomów wegla, a R2, R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R^ 20 oznacza reszte 5-amino-5-karboksy-waleryIowa, w której grupa aminowa chroniona jest grupa benzo- ilowa, a grupa 5-karboksylowa jest chroniona grupa dwufenylornetyIowa, lub Rq oznacza reszte feny- laacetylowa lub fenoksyacetylowa, a R?, Rj maja 25 znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa -C(^0)-R2 oznacza zestryfikowana grupe karboksy¬ lowa korzystnie dwufenylometoksykarbonylowa. 30 a R o , Rs maja znaczenie podane w zastrz. 1.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek tworzacy imidohalogenek stosuje sie pieciotlenek fosforu, a utworzony imidohalogenek odszczepia sie przez traktowanie alkoholem takim jak etanol.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, zestryfikowa¬ na grupe karboksylowa przez zmydlenie przepro- 40 wadza sie w wolna grupe karboksylowa.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rz oznacza nizsza grupe alkoksylowa, 2-chlorowco-niz- sza-alkoksylowa, a zwlaszcza 2,2,2-trójchloroeto- 45 ksylowa, fenacyloksylowa, 1-fenylonizszaalkoksy- lowa zawierajaca 1—3 reszty fenylowe ewentualnie podstawione nizsza grupa alkoksylowa lub nitrowa, nastepnie oznacza grupe nizszaalkanoiloksymeto- ksylowa, a-aminonizszaalkanoloksymetoksylowa trójnizszaalkilosililoksylowa lub ewentualnie pod¬ stawiona aminowa lub hydrazynowa, R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, nizsza alkenyIowa, ewentualnie podstawiona fenylonizsza- alkilowa, zwlaszcza benzylowa, nizsza alkanoilowa, 55 nizsza alkoksykarbonylowa lub benzoilowa, a R q ma znaczenie podane w zastrz. 1.104 396 R 0\ ,N w y-n 0=L-N^0-R 0=C-R2 Wzór 2 R H' :n o ^ -|SL 0=C-R, Wzór 3 O A O CHj-O-C- CH3 0=C-Rz Wzór A OZGraf. Z.P. Dz-wo,' z. 798 (95+20) 12.79 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH978872A CH587268A5 (en) | 1972-06-29 | 1972-06-29 | Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL104396B1 true PL104396B1 (pl) | 1979-08-31 |
Family
ID=4355646
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1973173571A PL104396B1 (pl) | 1972-06-29 | 1973-06-29 | Sposob wytwarzania o-podstawionych pochodnych kwasu 7-beta-amino-3-hydroksy-cefemo-3-karboksylowego-4 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (9) | JPS5938955B2 (pl) |
CH (1) | CH587268A5 (pl) |
PL (1) | PL104396B1 (pl) |
SU (2) | SU542474A3 (pl) |
ZA (1) | ZA734050B (pl) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4045435A (en) * | 1974-10-09 | 1977-08-30 | Eli Lilly And Company | Preparation of cephalosporin ethers |
JPH0345198Y2 (pl) * | 1985-03-08 | 1991-09-24 | ||
JPH064638B2 (ja) * | 1985-05-17 | 1994-01-19 | 大塚化学株式会社 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
JPH0351758Y2 (pl) * | 1986-04-21 | 1991-11-07 | ||
EP0280240B1 (en) * | 1987-02-27 | 1994-09-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents |
JPH0651816U (ja) * | 1992-12-15 | 1994-07-15 | 株式会社ニコン | 測量機のクランプ装置 |
DE102010003919A1 (de) | 2010-04-13 | 2011-10-13 | Wacker Chemie Ag | Oberflächenbehandlung von zementären Untergründen |
DE102019118898A1 (de) | 2019-07-12 | 2021-01-14 | Alzchem Trostberg Gmbh | Konzentrat zur Herstellung einer Tränklösung |
IL275659B2 (en) | 2019-07-12 | 2023-03-01 | Alzchem Trostberg Gmbh | Modification of a stimulating crystal and method for its production |
DE102019121526A1 (de) | 2019-08-09 | 2021-02-11 | Alzchem Trostberg Gmbh | Konzentrat zur Herstellung von Tränklösungen (II) |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3234223A (en) * | 1962-02-16 | 1966-02-08 | Ciba Geigy Corp | Preparation of 7-amino-cephalosporanic acid and derivatives |
GB1070312A (en) * | 1962-11-23 | 1967-06-01 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of 7-aminocephalosporanic acid |
CH447172A (de) * | 1963-03-15 | 1967-11-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure-estern |
US3503964A (en) * | 1966-11-29 | 1970-03-31 | Ciba Geigy Corp | Process for the manufacture of esters of 7-aminocephalosporanic acid |
US3549628A (en) * | 1967-07-07 | 1970-12-22 | Lilly Co Eli | Side chain cleavage in desacetoxycephalosporin esters |
US3647786A (en) * | 1968-10-03 | 1972-03-07 | Lilly Co Eli | Preparation of cephalosporin sulfoxides |
US3641014A (en) * | 1968-10-03 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides |
US3641018A (en) * | 1969-06-26 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | Process for preparing 7-amino cephalosporanic acid |
GB1308822A (en) * | 1970-04-14 | 1973-03-07 | Beecham Group Ltd | 4-isopropylidene-3-oxocephams |
JPS5035079B1 (pl) * | 1970-10-17 | 1975-11-13 |
-
1972
- 1972-06-29 CH CH978872A patent/CH587268A5/de not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-06-14 ZA ZA734050A patent/ZA734050B/xx unknown
- 1973-06-27 SU SU1940203A patent/SU542474A3/ru active
- 1973-06-27 SU SU731940201A patent/SU609469A3/ru active
- 1973-06-29 PL PL1973173571A patent/PL104396B1/pl unknown
-
1979
- 1979-12-27 JP JP54169495A patent/JPS5938955B2/ja not_active Expired
- 1979-12-27 JP JP54169494A patent/JPS5951957B2/ja not_active Expired
- 1979-12-27 JP JP54169493A patent/JPS5934196B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-07-11 JP JP55094119A patent/JPS6019916B2/ja not_active Expired
- 1980-07-18 JP JP9928280A patent/JPS5668684A/ja active Granted
- 1980-07-18 JP JP9928380A patent/JPS5649390A/ja active Granted
-
1981
- 1981-02-07 JP JP56017382A patent/JPS597716B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-08-12 JP JP58146771A patent/JPS6053037B2/ja not_active Expired
- 1983-08-12 JP JP58146770A patent/JPS6054320B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH587268A5 (en) | 1977-04-29 |
JPS56127392A (en) | 1981-10-06 |
JPS5976089A (ja) | 1984-04-28 |
JPS5938955B2 (ja) | 1984-09-20 |
SU542474A3 (ru) | 1977-01-05 |
JPS597716B2 (ja) | 1984-02-20 |
JPS6054320B2 (ja) | 1985-11-29 |
JPS6019916B2 (ja) | 1985-05-18 |
JPS5951957B2 (ja) | 1984-12-17 |
SU609469A3 (ru) | 1978-05-30 |
JPS55105691A (en) | 1980-08-13 |
JPS55105690A (en) | 1980-08-13 |
ZA734050B (en) | 1974-05-29 |
JPS5639093A (en) | 1981-04-14 |
JPS5649390A (en) | 1981-05-02 |
JPS6053037B2 (ja) | 1985-11-22 |
JPS5668684A (en) | 1981-06-09 |
JPS5934196B2 (ja) | 1984-08-21 |
JPS55105692A (en) | 1980-08-13 |
JPS618071B2 (pl) | 1986-03-11 |
JPS5976090A (ja) | 1984-04-28 |
JPS618070B2 (pl) | 1986-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0003960B1 (de) | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
PL104396B1 (pl) | Sposob wytwarzania o-podstawionych pochodnych kwasu 7-beta-amino-3-hydroksy-cefemo-3-karboksylowego-4 | |
PL91608B1 (en) | Process for preparing cephalosporin ethers[US4405778A] | |
PL94431B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7 beta-amino-3-ketocefamokarboksylowego-4 | |
DE2606196A1 (de) | Verfahren zru herstellung von enolderivaten | |
DE2151567A1 (de) | 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-Verbindungen | |
DE2127287A1 (de) | 8 Oxo 5 thia 1 azabicyclo eckige Klammer auf 4,2,0 eckige Klammer zu oct 2 en Verbindungen | |
DE2223667C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-en- oder -3-en-Verbindungen | |
US4179452A (en) | 3α,6α-Dihydroxy-5β-cholestan-24-one derivatives and process for preparing the same | |
DE2132883A1 (de) | Cephemverbindungen | |
JPS60184077A (ja) | 抗炎症性オキシム前駆薬 | |
DE2151559A1 (de) | Disulfid-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE69015499T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Castanosperminestern. | |
JPS6126548B2 (pl) | ||
Di Giacomo et al. | Synthesis of new C-6 alkyliden penicillin derivatives as β-lactamase inhibitors | |
DE2151036A1 (de) | In 6-Stellung substituierte Penicillansaeureester und Verfahren zu deren Herstellung | |
Reddy et al. | Convenient Access to 2‐β‐d‐Glucopyranosylpyridines by Using Bohlmann–Rahtz Heteroannulation | |
CH605998A5 (en) | 3-Thio-7-amino-3- and-2-cephem-4-carboxylic acids | |
Norris et al. | Development of an alternative process for the manufacture of a key starting material for cefovecin sodium | |
CH605999A5 (en) | 3-Thio-7-amino-3- and-2-cephem-4-carboxylic acids | |
US4458069A (en) | Cephalosporin compounds | |
CH626091A5 (en) | Process for preparing enol derivatives | |
CN1011588B (zh) | 吡啶衍生物的制备方法 | |
Lin et al. | A facile method to construct cyclic α, α-difluoromethylenephosphonate—A novel cyclic phosphate mimic | |
DE2151560A1 (de) | Mercaptoalkohole |