CN1011588B

CN1011588B - 吡啶衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1011588B
Application number: CN 85106134
Authority: CN
Inventors: 野原昭; 牧良孝
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-07-02
Filing date: 1985-08-14
Publication date: 1991-02-13
Also published as: HU196997B; CN85106134A

Abstract

制备具有下列化学式的化合物或其药理学上合格的盐的方法，这些药物是新颖的，而且对于预防和治疗消化***的溃疡(如：胃溃疡、十二肠溃疡)和胃炎是有效的。

此处之R¹为氢、甲氧基、三氟甲基，R²和R³分别为氢或甲基，R⁴是一种C_2-6氟化烷基，n表示0或1。

Description

本发明叙述一些有用之吡啶衍生物，如一些抗溃疡药剂的制备方法。

虽然根据已公布的美国专利第4，255，431号（日本未经审查之公开专利第141783/79号）和美国专利4，472，409号（日本未经审查之公开专利第135881/83号）等，已经知道这些吡啶衍生物具有抗溃疡的活性。

然而，这些已知的化合物有一种抑制酸分泌的作用，它们的胃粘膜保护作用不足，很难成为令人满意之抗溃疡剂。除此之外，这些化合物在物理化学性质方面之不稳定和易于分解，都成为它们的缺点。

可以认为，胃肠溃疡是因侵蚀因素，例如盐酸、胃蛋白酶和防御因素，例如分泌的粘液和粘膜之血流之间之不平衡而引起的。所以需要一种药物，既有抑制胃酸分泌的作用，又有增强胃粘膜保护的作用。

本发明的目的是为了制造一种不但对抑制胃酸的分泌、同时对保护胃粘膜以及抗溃疡都有优良作用之抗溃疡剂。业已发现，某种型式之吡啶衍生物符合上述之意图，由此而完成本发明。

本发明叙述：

（1）具有化学式（Ⅰ）之吡啶衍生物

此处，R¹为氢、甲氧基或三氟甲基，R²和R³分别为H或甲基，R⁴是C_2-5 氟化烷基，n表示0或1，或者是它们的药理学上合格的盐类;

（2）具有式（Ⅰ）化合物或其药理学上合格的盐的制备方法，包括使下列式（Ⅱ）的化合物与式（Ⅲ）化合物反应，

此处之R¹同上述定义，

此处之R²、R³和R⁴同上述定义，X¹和X²其中之一为SH，另一个为一种离去基团，必要时，要将反应生成物进行氧化。

在上述之化学式中，以R⁴表示的C_2-5氟化烷基例如有2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基。

上述化学式中之X¹和X²离去基团举例如下：卤素，优选为氯、溴或碘，或者是活泼的经酯化的羟基，例如芳基磺酰氧（以苯磺酰氧或甲苯磺酰氧基为例），或者C_1-4烷基磺酰氧（以甲磺酰氧例），或有机磷酰氧（以二苯磷酰氧、二苄基磷酰氧或二C_1-4烷基磷酰氧（例如二甲磷酰氧）等为例）。

R¹可以位于第4或第5位，而最好是位于第5位。

本发明所研究的一种衍生物（Ⅰ）（n＝0）之硫化物可以由化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）反应制得。在碱存在的情况下，反应很容易发生。此碱例如碱金属之氢化物，如氢化钠和氢化钾;碱金属，如金属钠;烷醇钠，如甲醇钠和乙醇钠;碱金属碳酸盐，如碳酸钾和碳酸钠;以及有机胺，如三乙胺。反应所用之溶剂例如醇类（如甲醇和乙醇）及二甲基甲酰胺。此反应所用的碱量通常要比其当量稍过量，但也可以大量过量。明确地讲，所需的碱量约为1-10当量，最好是约1-4当量。反应温度范围通常约为0℃至所用溶剂的沸点之间，最好是约20℃至80℃之间。反应的时间范围约为0.2至24小时，最好是0.5至2小时。

亚硫酰基衍生物（Ⅰ）（n＝1）也是本发明所研究的化合物，可以由化合物（Ⅰ）（n＝0）氧化而制得，此处所用的氧化剂例如过酸，如间氯过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙酸和过马来酸或者是亚溴酸钠、次氯酸钠、过氧化氢。反应所用的溶剂例如卤代烃（如三氯甲烷和二氯甲烷）;醚类（如四氢呋喃和二噁烷）;酰胺（如二甲基甲酰胺）;醇（如甲醇、乙醇、丙醇和叔丁醇）或水，这些溶剂可以单独或混合使用。氧化剂的优选使用量为接近于化合物（Ⅰ）（n＝0）之当量，或者是稍微过量一些。明确地讲，大约是1-3当量，最好是1-1.5当量。反应温度范围是从用冰冷却的温度至约为所用的溶剂之沸点之间，通常是从冰冷却温度至室温，而最好是在约0℃-10℃之间。反应所需之时间，通常约为0.1-14小时，最好是约0.1-4小时。

通过上述反应所生成的化合物（Ⅰ），可以用普通的再结晶法和色谱法来离析和提纯。

本发明之化合物（Ⅰ），经过常规方法可以制成药理学上合格的盐，这些盐例如有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐。

在各种化合物（Ⅰ）中，n＝0之化合物为稳定的盐，而n＝1之化合物虽然不稳定，但可以以水溶液形式存在。

原料（Ⅲ）之制备方法叙述如下：

方法1：

具有化学式（Ⅳ）之硝基化合物（此处R²和R³与前述定义相同）可以在碱存在下与一种醇的衍生物R⁴OH（Ⅴ）（此处R⁴与前述定义相同）进行反应而得到具有化学式（Ⅵ）之烷氧基衍生物（此处之R²、R³、R⁴都与前述之定义相同）。此碱例如为碱金属（如：锂、钠、钾）;碱金属之氢化物（如：氢化钠、氢化钾）;烷醇盐（如：叔丁醇钾、丙醇钠）;碱金属之碳酸盐或碳酸氢盐（如：碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠）;或者是碱金属之氢氧化物（如：氢氧化钠、氢氧化钾）。

反应所用之溶剂，除了用R⁴OH之外，还有例如醚类（如四氢呋喃、二噁烷）以及酮类（例如丙酮、丁酮）、乙腈、二甲基甲酰胺和六甲基磷酰三胺为例。反应温度应选自从冰冷却之温度至接近于所使用之溶剂之沸点间之温度范围，反应时间通常约为1-48小时。

将上述制得之化合物（Ⅵ）在单独乙酐存在下或与一种无机酸（例如：硫酸和高氯酸）一起加热（约80℃至120℃），生成一种具有式（Ⅶ）之2-乙酰氧甲基吡啶衍生物（此处之R²、R³、R⁴都与前述之定义相同）。此反应的时间范围通常约为0.1至10小时。

然后，将化合物（Ⅶ）进行碱性水解，生成一种具有式（Ⅷ）之2-羟甲基吡啶衍生物（此处之R²、R³、R⁴都与前述之定义相同）。此碱例如用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。反应所使用之溶剂例如用甲醇、乙醇或水。反应温度范围通常约为20℃至60℃之间。反应时间约为0.1-2小时之间。

使化合物（Ⅷ）进一步与一种氯化剂（例如亚硫酰二氯）或一种酯化剂（例如一种有机磺酰氯，如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，或者是一种有机的磷酰氯，如二苯基磷酰氯）反应生成化合物（Ⅲ）。用作此反应之氯化剂的量，通常应比相对于化合物（Ⅷ）之当量大量过量。反应所用之溶剂例如是三氯甲烷、二氯甲烷、四氯乙烷。反应温度通常是在约20℃至80℃范围内，反应时间约为0.1至2小时。

此反应所用有机磺酰氯或有机磷酰氯之用量，通常应比其相应的当量稍有过量，而此反应通常是在有碱存在的条件下进行。此碱例如有机碱（例如：三乙胺、三丁胺）或无机碱（例如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠）。反应所用之碱量，通常应比相应的当量微有过量。反应所用之溶剂例如有三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、乙腈。反应温度范围通常由用冰冷却之温度至约为所用溶剂之沸点之间。反应时间通常由数分钟至数小时之间。通常最好将上述生成之化合物Ⅲ即刻与化合物（Ⅱ）反应。

方法2：

采用与前述之方法（1）类似之反应，将一种具有式（Ⅸ）之化合物（此处之R²和R³都与前面之定义相同）制成式（Ⅹ）之化合物（此处之R²、R³、R⁴都与前述之定义相同）。

然后，将化合物（Ⅹ）用硫酸二甲酯进行甲基化反应，使其生成式（Ⅺ）之化合物（此处之R²、R³、R⁴都与前述之定义相同）。此反应通常不需要溶剂就能进行。反应温度约在100℃至120℃范围内，反应时间约在0.1至4小时范围内。

随着，使化合物（Ⅸ）与诸如过硫酸铵基源或任一种其它的过硫酸盐在甲醇中反应而得上述化合物（Ⅷ）。反应温度在约20℃至80℃之间，反应时间范围约为0.5至4小时。

本发明化合物之药理学作用，叙述如下：

因抑制作用和水浸压迫或消炎痛药物所引起的胃溃疡，以及因醇而引起的胃粘膜损伤，都可以使用本药物。然而，如在“Gastroenterology”（Satoh等人，81卷P719，1981）中所记载的，作为摹仿人类之胃溃疡之消炎痛药而引起的胃窦溃疡的样板，已被人们认为具有作为实验典型的价值。所以，下面列出有关本发明之化合物（Ⅰ）和其他一些能作为代表的已知化合物对于上述提到的参考文献中之溃疡样板所起的抗溃疡作用的一些资料。

实验方法：

将一些出生七星期的Sprague-Dawley雄性大鼠禁食24小时。利用一种胃管使这些动物将试验的化合物服食进胃里。30分钟之后，按每千克体重用30毫克消炎痛的剂量替鼠作皮下注射。给以消炎痛之后30-90分钟期间，这些动物可以自由进食（日本Clea，CE-2）。给以消炎痛之后5小时，将1毫升1%伊凡斯蓝经尾静脉注射入这些动物体内，继之用二氧化碳气体杀死这些动物。将胃连同食道之下部及十二指肠一起取出。将食道箍住，用10毫升1%之甲醛溶液从十二指肠滴注入胃里，然后将十二指肠箍住。整个胃都浸在1%之甲醛溶液中。过15分钟之后，沿着较大曲率部位将胃切开。出现在胃窦粘膜之损害面积;可以放在一种带四方形网格的10倍目镜的解剖显微镜下测量。可以测得每一只动物的各个损伤之总和，从而可以计算出每组之平均值。根据每一组之平均值和对照组之平均值之间的差异可以测得其抑制率。关于消炎痛的试验化合物是悬浮在5%***树胶之溶液中，而其用法是按每千克体重用2毫升体积。

实验结果：

抗溃疡作用 a）

R¹R²R³R⁴n （mg/kg，p.o.）

H H H CH₂CF₃1 2.4

H CH₃H CH₂CF₃1 ＜1.0

H H H CH₂CF₂CF₃1 1.3

H CH₃H CH₂CF₂CF₃1 ＜1.0

H H H CH₂CF₂CF₂H 1 1.3

H CH₃H CH₂CF₂CF₂H 1 ＜1.0

H CH₃H CH₂CF₂CF₃0 3.7

5-OCH₃CH₃CH₃CH₃ ^＊121.0

5-CF₃CH₃H CH₃ ^＊25.5

＊1此化合物公布于美国专利4 255 431号之例23中。（日本公开的未审查专利141783/1979）。

^＊2此化合物公布于美国专利4 472 409号之例3中。（日本公开的未审查专利135881/1983号）。

a）每组用6只大鼠，每一种试验化合物的用药法为每次剂量1、3、10和30毫克/千克，以测定ID₅₀。

由上述数据显示，本发明化合与已知化合物比较，都具有1.5-20倍或以上的优良抗溃疡作用。除此之外，本发明化合物（Ⅰ）对于抑制胃酸的分泌，保护胃粘膜以及预防溃疡等方面都显示出极好的作用。

有关本发明化合物（Ⅰ）的毒性叙述如下：为了进行抗溃疡实验而给小鼠口服此化合物（即R¹＝H，R²＝CH₃，R³＝H，R⁴＝CH₂CF₂CF₃，n＝1之化合物），即使每次之用药量为200毫克/千克，都不会有致命的影响，因此证明化合物（Ⅰ）之毒性很低。

根据前面所述，本发明化合物（Ⅰ）具有抗溃疡作用，控制胃酸分泌之作用以及保护胃粘膜的作用，此外，此化合物是一种毒性低而且相对稳定之化学物质。所以本发明化合物（Ⅰ）可以用于哺乳动物（如小鼠、大鼠、家兔、狗、猫）和人类消化***的溃疡和胃炎的治疗和预防。

当本发明化合物（Ⅰ）作为一种抗溃疡剂用来治疗哺乳动物之消化***溃疡时，可以将它与一种药理学上合格之载体、赋形剂、稀释剂等配成口服用之胶囊、片剂、粒剂等形式的药剂。日用药量约为0.01-30毫克/千克，最好是约0.1-3毫克/千克。

此外，本发明化合物（Ⅰ）（n＝0）作为制造化合物（Ⅰ）（n＝1）之起始物质是很有用的。

本发明方法中将使用的起始化合物之制备方法以及本发明化合物（Ⅰ）的制备方法，都通过下列参考实例和实施例而得到明确地解释。

参考实例1

在2，2，3，3-四氟丙醇（10毫升）中溶解2克2，3-二甲基-4-硝基吡啶-1-化氧。在室温，将1.6克叔丁醇钾慢慢地加入该溶液中。然后将该混合物在80-90℃温度加热22小时。将反应溶液用水稀释之后，用三氯甲烷萃取。萃取物用硫酸镁干燥，然后浓缩。此浓缩物用硅胶（70克）色谱柱进行分离。用甲醇和氯仿混合液（1∶10）洗脱，从乙酸乙酯和己烷之混合液中再结晶，得到2.6克熔点为138-139℃之无色针状晶的2，3-二甲基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-1-化氧。

按类似上述之方法，可将式（Ⅳ）之化合物制成式（Ⅵ）之化合物。

化合物（Ⅵ）

R²R³R⁴溶点（℃）

H H CH₂CF₃148-150

CH₃CH₃CH₂CF₃138-139

参考实例2

将2.0克2，3-二甲基-4-硝基吡啶-1-化氧和丁酮（30毫升）、2，2，3，3，3-五氟丙醇（3.05毫升）、无水碳酸钾（3.29克）、2.07克六甲基磷酰三胺之混合物，在搅拌情况下，在70-80℃温度加热4.5天，然后将不溶解物滤掉。滤液浓缩。此混合物加水后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸镁干燥，继蒸发除去溶剂。此剩余物用含有50克硅胶之色谱柱进行色谱分离，用三氯甲烷和甲醇（10∶1）之混合液洗脱，从乙酸乙酯和己烷之混合液中再结晶，得到熔点为148-149℃之无色针状晶（2.4克）2，3-二甲基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-1-化氧。

按类似上述方法，可将式（Ⅳ）之起始化合物制成具有式（Ⅵ）之化合物。

化合物（Ⅵ）

R²R³R⁴熔点（℃）

CH₃H CH₂CF₃131.0-131.5

H CH₃CH₂CF₃153-154

H H CH₂CF₂CF₃79-81

H CH₃CH₂CF₂CF₃140-142

H H CH₂CF₂CF₂H 油状

H CH₃CH₂CF₂CF₂H 143.5-144.5

CH₃H CH₂CF₂CF₂H 138-139

参考实例3

在含有2.6克2，3-二甲基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-1-化氧的8毫升乙酐中，加入2滴浓硫酸。

将混合物于110℃搅拌4小时，使其浓缩。将剩余物溶于20毫升甲醇中，然后加入由1.2克氢氧化钠溶于5毫升水所配成的氢氧化钠溶液。将此混合物在室温搅拌30分钟，使其浓缩。往剩余物中加水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥萃取物，继之蒸发除去溶剂。剩余物通过含有50克硅胶之色谱柱进行色谱分离，用三氯甲烷和甲烷（10∶1）之混合液洗脱，从异丙醚中再结晶，得熔点为67-68℃（1.6克）的2-羟甲基-3-甲基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶，为黄色晶体。

按类似上述之方法，可将式（Ⅵ）化合物制成式（Ⅷ）化合物

化合物（Ⅷ）

R²R³R⁴熔点（℃）

H H CH₂CF₃油状

CH₃H CH₂CF₃93.5-94.0

H H CH₂CF₂CF₃油状

CH₃H CH₂CF₂CF₃油状

H CH₃CH₂CF₂CF₃87-89

H H CH₂CF₂CF₂H 88-89

H CH₃CH₂CF₂CF₂H 98-99

CH₃H CH₂CF₂CF₂H 67-68

参考实例4

在含有2.0克3，5-二甲基-4-硝基吡啶-1-化氧的10毫升2，2，3，3，3-五氟丙醇溶液中，在0℃以15分钟时间慢慢地加入2克叔丁醇钾。将此混合物在60℃搅拌18小时。往此反应混合物中加入三氯甲烷，然后用硅藻土将之过滤。滤液通过含有80克硅胶之色谱柱进行色谱分离，用乙酸乙酯和己烷（1∶1）之混合液洗脱，然后再用20%之甲醇-乙酸乙酯洗脱，从***和己烷之混合液中再结晶，得到熔点为89-91℃（2.6克）之3，5-二甲基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-1-化氧，是一种晶体。

按类似上述方法，可将式（Ⅸ）化合物制成式（Ⅹ）化合物。

化合物（Ⅹ）

R²R³R⁴熔点（℃）

CH₃H CH₂CF₃82-94

CH₃CH₃CH₂CF₃138-139

参考实例5

将2.5克3，5-二甲基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-1-化氧和1毫升硫酸二甲酯之混合物在120℃加热30分钟，往其中加入甲醇（12.5毫升）。在80℃，以30分钟将溶有4.3克过硫酸铵之甲醇（10毫升）及水（20毫升）溶液滴加入该混合物中，再搅拌30分钟。将所得的溶液浓缩。剩余物用碳酸钠中和之后，加入冰块，继之用三氯甲烷萃取。萃取物用硫酸镁干燥，继之蒸发除去溶剂，得出（2，2克）之3，5-二甲基-2-羟甲基-4-（2，2，3，3，3-五氟甲氧基）吡啶，为油状物质。

按类似上述方法，可将化合物（Ⅹ）制成化合物（ⅩⅢ）。

化合物（Ⅷ）

R²R³R⁴熔点（℃）

H CH₃CH₂CF₃116-119

CH₃CH₃CH₂CF₃62-63

实例1

在含有350毫克2-羟甲基-3-甲基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶之10毫升三氯甲烷中加入0.2毫升亚硫酰二氯。

将此混合物回流30分钟，然后将其浓缩。将剩余物溶于5毫升甲醇中。然后加入2-巯基苯并咪唑（200毫克）的28%甲醇钠（1毫升）和甲醇（6毫升）所组成之混合溶液中，回流30分钟。蒸发除去生成物中的甲醇。往剩余物加水，用乙酸乙酯萃取。萃取物用稀的氢氧化钠溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥。蒸发从生成物中除去溶剂。然后将此剩余物通过含有20克硅胶的色谱柱进行色谱分离，用乙酸乙酯和己烷（2∶1）之混合液洗脱，然后从乙酸乙酯和己烷的混合液中再结晶，生成370毫克2-[3-甲基-4 -（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）-吡啶-2-基]甲硫基苯并咪唑· 1/2 H₂O，其熔点为145-146℃，为无色片状体。

按类似上述之方法，可以用化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）制得式（Ⅰ）（n＝0）的化合物。

化合物（Ⅰ）（n＝0）

R¹R²R³R⁴熔点（℃）

H H H CH₂CF₃138-139

H CH₃H CH₂CF₃149-150

H H CH₃CH₂CF₃168-170

H CH₃CH₃CH₂CF₃151.5-152.0

H H H CH₂CF₂CF₃125-126

H H CH₃CH₂CF₂CF₃151-152

H H H CH₂CF₂CF₂H 油状^＊3

H CH₃H CH₂CF₂CF₂H 134-135

H H CH₃CH₂CF₂CF₂H 148-149

H CH₃CH₃CH₂CF₂CF₃158-160

^＊45-CF₃CH₃H CH₂CF₃92-93

5-OCH₃CH₃H CH₂CF₃159-160

5-OCH₃H H CH₂CF₃152-153

＊3核磁共振光谱（CDCl₃）δ：4.35（s），4.39（t，t，J＝1.5和12Hz），5.98（1H，t，t，J＝52.5和4Hz），6.81（1H，d，d，J＝2和6Hz），6.95（1H，d，J＝2Hz），7.1-7.3（2H，m），7.4-7.7（2H，m），8.50（H，d，J＝6Hz）

＊4： 1/4 H₂O（结晶水）

实例2

往含有2.2克2-[3-甲基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-2-基]甲硫基苯并咪唑之20毫升三氯甲烷中，在用冰冷却的情况下以30分钟逐滴加入溶有1.3克间氯过苯甲酸之15毫升三氯甲烷。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，用硫酸镁干燥和浓缩。剩余物通过含50克硅胶之色谱柱进行色谱分离，用乙酸乙酯洗脱，然后从丙酮和异丙醚的混合液中再结晶，得到熔点为161-163℃（分解）（1.78克）之2-[3-甲基-4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-2-基]甲亚磺酰苯并咪唑，为淡黄色梭晶。

按类似上述之方法，可以将式（Ⅰ）（n＝0）之化合物制成式（Ⅰ）（n＝1）之化合物。

化合物（Ⅰ）（n＝1）

R¹R²R³R⁴熔点（℃）

H H H CH₂CF₃176-177

H CH₃H CH₂CF₃178-182（d）

H H CH₃CH₂CF₃175-177（d）

H CH₃CH₃CH₂CF₃177-178（d）

H H H CH₂CF₂CF₃148-150（d）

H H CH₃CH₂CF₂CF₃145-148（d）

H H H CH₂CF₂CF₂H 132-133

H CH₃H CH₂CF₂CF₂H 147-148（d）

H H CH₃CH₂CF₂CF₂H 136-139（d）

H CH₃CH₃CH₂CF₂CF₃157-159

5-CF₃CH₃H CH₂CF₃161-162（d）

5-OCH₃CH₃H CH₂CF₃140.5-142（d）

5-OCH₃H H CH₂CF₃162-163（d）

注：（d）：分解

Claims

1、一种具下列化学式的吡啶衍生物或其药理上可接受的盐的制备方法，

其中R¹为氢、甲氧基或三氟甲基，R²和R³分别为氢或甲基，R⁴是C_2-5氟化烷基，n表示0或1，该方法包括将化学式为

的化合物，此处之R¹按前述之定义，与化学式为

的化合物反应，

此处之R²、R³、R⁴均按前述定义，X¹和X²其中之一为SH，另一个为一种离去基团，必要时，将反应产物进行氧化。

2、根据权利要求1的方法，其中X¹为SH，X²为卤素。