PL103423B1 - Sposob wytwarzania enancjomeru/+/-/s/-3-(2-/4-/8-fluoro-10,11-dwuwodoro-2-metylo-dwubezo/b,f/tiepin-10-ylo/-1-piperazynylo/-etylo)-oksazolidynonu-2 i jego soli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnego enancjomeru /+/-/S/-3-{2- [4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoTO-2-metylo-dwubenzo [b,f]tiepin- 10-ylo/-l-pdpera!zynylo]-etylo}-oksazoli- dynonu-2 o wzorze przedstawionym na rysunku oraz soli tego zwiazku.

Objety niniejiszym wynalazkiem /+/-emancjomer odpowiada zwiazkowi, który skreca w roztworze chloroformowym plaszczyzne spolaryzowanego swiatla sodowego (linia D, X-589 mjm) w prawo.

Ten /+/-enancjomer ma konfiguracje (S). Odpo¬ wiedni /-/-emaincjomer skreca plaszczyzne spola¬ ryzowanego swiatla sodowego w lewo i posiada konfiguracje (R).

Otrzymywany sposobem wedlug wynalazku /+/-/S/-enanicjomer i jego sole wykazuja silne wlasciwosci neuroleptyczne i tlumiace osrodkowy uklad nerwowy. Szczególna ich zaleta jest niska toksycznosc i stosunkowo niewielkie kataleptycz- ne dzialanie uboczne. Stosowac je mozna przykla¬ dowo do leczenia stanów ostrej i chronicznej schizofrenii oraz jako srodki uspokajajace.

Odpowiadajacy /+A/S/-enanejomerowii racemat opisany jest w polskim opisie patentowym nr 95 075. W porównaniu z tym zwiazkiem /+/-/S/- . -enancjomeir otrzymywany sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuje nieoczekiwanie podwyzszone dzia¬ lanie neuroleptyczne i równoczesnie mniejsza to^ ksycznosc, /+/-/S/-Enamcjomer stanowi wiec war¬ tosciowe wzbogacenie...sianu, techniki.

Wedlug wynalazku /+/-/S/-enancjomer o wzorze przedstawionym na rysunku oraz jego sole otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze racemiczny 3-{2-[4- -/8-fluoro-lO, 1l-dwuwodoro-2-metylD-dwubenzo [b, f] tiepm-10-ylo-/-l-piperazynylo]-etylo} -oksazo- lidynon-2 rozdziela sie na enancjomery przez dzia¬ lanie optycznie czynnym kwasem organicznym w obecnosci rozpuszczalnika w temperaturze od tem¬ peratury pokojowej do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, wyodrebnia /+/-/S/-enancjo- mer i otrzymany produkt ewentualnie przepro¬ wadza w sól.

Stosowany jako substrat reacemiczny 3-{2- -[4-/8-fluoro-10, 11-dwuwodoro-2-metylo-dwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo} -oksazo- lidynon-2 mozna otrzymac na przyklad przez ogrzewanie 3-[2-/l-piperazynylo/etylo]-oksazolidy- non-2 z lO-chloro-8-fluoro-lO, ll-dwuwodoro-2- metylodwubenzo [b, f] tiepina w organicznym roz¬ puszczalniku, korzystnie w chlorowanym weglowo¬ dorze, takim jak chloroform lub chlorek metyle¬ nu. 3-2-piperazynylo/-etylo]-oksazolidynon-2 otrzy¬ muje sie np. przez kondensacje N-benzylopi- perazyny z 3-/2-chloro-etylo/ -oksazolidynon-2 w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak we¬ glan potasu lub trójetyloamina i nastepne wodo- rolityczne odsKezepienie grupy N-benzylowej.

Rozdzielanie racemicznego 3-{2-[4-/8-iluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylo-dwubenzo [b, f] tiepin-10- ylo-/- 1-piperazynylo]-etylo}-oksazolidyinanu-2 na 103 423103 423 3 optycznie czynne izomery prowadzi sie za pomoca optycznie czynnych kwasów organicznych, takich jak kwas winowy, jablkowy, migdalowy, dwu-0- -benzoilowinowy (2,3-dwubenzoiloksybur;sztynowy), dwu-2-toluoilowinowy, kamforowy, kamforo-10- 5 -sulfonowy(2nketobornanosulfonowy-10), 3-bromo- kamforo-8- (lub -10) -sulfonowy [3_endo-bromo-2- -ketobornanosulfonowy-8- (lub -10)], dwuacetono- -2-ketogulonowy (2, 3:4, 6-dwu-0-izopropylideno-a- -ksylo-2-heksulofuranozonowy) lub 2,2,-/l,l,-dwuna- 10 ftylo/-fosf6rowy. Jako rozpuszczalniki mozna stoso¬ wac polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak nizsze dwualkiloketony, np. aceton lub metyloetylo_ keton lub nizsze alkanole, takie jak metanol lub etanol. Szczególnie korzystnym czynnikiem rozdzie- 15 lajacym jest kwas /H-/-kamforo-10-sulfonowy w nizszym ketonie dwualkilowym, zwlaszcza w ace¬ tonie. Rozdzialu mozna dokonywac w szerokim przedziale temperatury, od temperatury pokojo¬ wej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj- 20 nej. Korzystnie postepuje sie tak, ze racemicz¬ ny 3-{2-[4-/2-fluo«ro-10, ll-dwuwodoro-2- ^dwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]- -etylo}-oksazolidynon-2 ogrzewa sie z kwasem /+/-kamforo-10-sulfonowym w acetonie do wrze- 25 nia pod cfilodnica zwrotna i oddziela wydzielajaca sie optycznie czynna sól.

Korzystne jest przyspieszenie krystalizacji op¬ tycznie czynnej soli z roztworu przez zaszczepienie roztworu. mala. iloscia tej soli w postaci stalej. 30 Wytracona powyzszym' . sposobem, optycznie czynna sól mozna w drodze zobojetniania prze¬ prowadzic w optycznie czynna zasade /+/-/S/- -enancjameru na przyklad przez traktowanie wod¬ nym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego 35 lub korzystnie droga chromatografii na zasadowym nosniku, takim jak tlenek glinu. Zasade oczyszcza sie zwyklym sposobem, np. przez chromatografie i/lub przekryistalizowanie z organicznego rozpusz¬ czalnika, np. nizszego alkanolu, takiego jak etanol. ^ W celu zwiekszenia wydajnosci enancjomeru /+/-/S/, otrzymany enancjomer /-/-/R/ mozna zra- cemizowac, a racemat poddac ponownie rozdzialo¬ wi na antypody optyczne. Racemizacje mozna przeprowadzic katalitycznie lub niekatalitycznie. 45 Katalityczna racemizacja zachodzi np. w miesza¬ ninie' nizszego kwasu alkanokarboksylowego, ta¬ kiego jak kwas octowy i nizszego alkanolu, takie¬ go jak metanol, przez dzialanie w temperaturze okolo 20—180° C katalizatorem z metalu szlache¬ tnego, takim jak nikiel Raneya, kobalt Raneya lub pallad i gazowym wodorem.

W sposobie niekatalitycznym ogrzewa sie /-/- -enancjomer z wodnym roztworem kwasu, nip. 55 nizszego kwasu sulfonowego, takiego jak kwas metanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy albo kwasu nieorganicznego, jak kwas solny lub siar¬ kowy, do momentu odszczepienia lancucha bocz¬ nego, otrzymany racemiczny zwiazek 10-hydroksy- ^ Iowy chlorowcuje sie, np. chlorkiem lub bromkiem tionylu albo chlorowcowodorem w obecnosci srod¬ ka wiazacego wode, takiego jak chlorowodór i chlo¬ rek wapnia, a otrzymany racemiczny zwiazek -chlorowy w wyzej opisany sposób poddaje re- fi5 50 akcji z 3-[2-/l-pi|per,azyno/-etylo]-oksazolidyino- nem-2.

W innym niekatalitycznym sposobie racemizacji atom wodoru w polozeniu 10 enancjomeru /-/-/R/ wymienia sie na reaktywny atom metalu, na przy¬ klad dzialajac wodorkiem metalu alkalicznego, amidkiem metalu alkalicznego lub nizszym aika- nolanem metalu alkalicznego, takim jak- Ill-rz. butylam lub etylan, w cobjetnym rozpuszczalniku organicznym lub w przypadku aanlidków alkalicz¬ nych w cieklym amoniaku, w temperaturze od temperatury pokojowej dio temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub w temperaturze cieklego amoniaku. Po dzialaniu na prodiikt podstawienia donorem protonów, np. woda lub wodnym roztwo¬ rem kwasu, takiego jak kwas octowy, otrzymuje sie ponownie racemiczny 3-{2-[4-/2-£luoro-10,ll- -dwuwodoro-2-metylodwubenzo [to, f] tiepin-10- -ylo/-1/^pipeirazynylo] -etylio} -oksazolidynon-2, który wyzej podanym spoisotoen? mozna rozdzielic na enancjomery.

Otrzymamy /+/-/S/-3- {2- [4-/8-fluoro-10,11-dw,u- wodoro-2^metylo-dwuitoanzo [to, f] tiepin-10-ylo/-l- -piparazynylo] -etylo}-oksazolidynon-2 tworzy so¬ le z kwasami nieorganicznymi 1 organicznymi, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas solny lub bromowodorowy, z innymi kwasa¬ mi nieorganicznymi, jak kwas siarkowy, fosforowy lub azotowy, oraz z kwasami organicznymi, takimi, jak kwas winowy, cytrynowy, kamforo-10-sulfono¬ wy, metano- lub etanosulfonowy, tduenósulfonowy, salicylowy, askorbinowy, maleinowy lub migdalowy itp. Korzystnymi solami sa chlorowcowodorki, zwlaszcza chlorowodorki, maleiniainy i metanosuifo- niiany. Sole addycyjne z kwasami korzystnie otrzy¬ muje sie dziajalac na wolna zasade w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, aceton lub ace- tonitryl, Odpowiednim niezawodnym kwasem. * Ze wzgledu na obecnosc dwóch atomów azotu w rodniku piperazynowym mozliwe jest otrzy¬ mywanie soli zawierajacych jeden lub dwa rów¬ nowazniki molowe kwasu na równowaznik za¬ sady (mono- lub dwu-sole). W zaleznosci od sto¬ sunku molowego wolnej zasady i uzytego kwasu oraz rozpuszczalnosci odpowiednich mono- lub dwu-soli w uzytym rozpuszczalniku otrzymuje sie mono- lub dwu-sól.

/+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10rll-dwuwodoro-2-me- tykndwubenzo- [b, f] tiepin-10-ylo-/-l-piperazy¬ nylo]-etylo}-oksaaolidynon-2 jest krystaldcznym cialem stalym, stosunkowo dobrze rozpuszczalnym w suilfotlenku dwumetylowyim, dwumetyloformami- dzie i chlorowanych weglowodorach, takich jak chloroform lub chlorek metylenu, nieco mniej rozpuszczalnym w alkanolach, takich jak meta¬ nol lub etanol i nierozpuszczalnym w wodzie.

Sole addycyjne /+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10,ll- -dwuwodoro-2-metylo-dwubenzo [to, f] tieptin-10- ylo-/-l-piperazynylo]-etylo }-oksazolidynonu-2 z kwasami sa krystalicznymi cialami stalymi, dobrze rozpuszczalnymi w sulfotlenku dwumetylowym, dwumetyloformamidzie, nizszych alkanolach, takich jak metanol lub etanol, a czesciowo równiez w chloroformie, chlorku metylenu i wodzie, natomiast103 423 6 stosunkowo trudnorozpuszczalnymi w benzenie, eterze i eterze naftowym. y+/-/S/-3-{2-i[4-/8^fluoro-10,ll^dwuwodoro-2-me- tylOHdwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazy- nylo]-etylo}-oksazolidynon-2 przy toksycznosci wobec myszy /LD5o/ >8000 mg/kg per os (po 24 godzinach) i 2100 mg/kg per os (po 10 dniach) i czynnosci kataleptycznej /ED58/ wobec szczura 34 mg/kg i. p., czyli niskiej .toksycznosci i niezna¬ cznym kataleptycznym dzialaniu ubocznym, wyka¬ zuje silna czynnosc neuroleptyczna (316% zwiek¬ szenie miana kwasu homowaniliowego w mózgu szczura po wprowadzeniu daiwki 100 mg/kg per os, 248% PO wprowadzeniu dawki 25 mg/kg per os oraz silna czynnosc tlumienia osrodkowego ukladu nerwowego) 50% zmniejszenie czasu utrzymywania sie na obracanym precie /ED50/ przy dawce 2,6 mg/kg per cis. Produkt wykazuje spektrum czynnosci podobne jak Chlorpromazin, znany sro¬ dek o dzialaniu neuroleptycznym i tlumiacym osrodkowy uklad nerwowy.

Czynnosc pozadana i dzialania uboczne badano nastepujacymi sposobami: Czynnosc neuroleptyczna: Oznaczanie kwasu homowaniliowego. W dwie godziny po podaniu szczurom badanej substancji zwierzeta usmierca sie. Kwas homowanilinowy ekstrahuje sie z ho- mogenizatu mózgowego octanem etylu, z kolei przeprowadza sie ekstrakcje do roztworu wodnego i za pomoca zelazicyjanku potasu utlenia sie do fluoryzujacego dimeru. Z podwyzszonego stezenia kwasiu homowaniliowego (HVS) mozna wniosko¬ wac, ze badana substancja dziala neuroleptycznie, tzn. ze podwyzsza przemiane dopaminy w podsta¬ wowych zwojach mózgowych. Miano kwasu homo- wainilinowego u zwierzat kontrolnych przyjmuje sie za 100%.

Czynnosc tlumienia osrodkowego ukladu nerwo¬ wego: Próba z obracanym pretem. W próbie tej okre¬ sla sie zdolnosc myszy do wykonywania skoordy¬ nowanych czynnosci motorycznych. Po doustnym podaniu badanej substancji myszy umieszcza sie na poziomym powoli obracanym precie i mierzy czas utrzymywania sie ich na tym precie. ED50 jest dawka zmniejszajaca o 50P/0 czas utrzymywa¬ nia sie zwierzat na obracanym precie.

Dzialania uboczne: Próba katalepsji. Czynnosc kataleptyczna („sztywnosc woskowa", tzn. nienor¬ malnie dlugie utrzymywanie sie ciala w pozycji wymuszonej) jest w przypadku zwiazków czyn¬ nych neuroleptycznie i oddzialujacych hamujaco na osrodkowy uklad nerwowy szkodliwym dzia¬ laniem ubocznym, swiadczacym o zaburzeniach motorycznych. Podana substancje wprowadza sie szczurom dootrzewnowo-. Zwierzeta uwaza sie za kataleptyczne, jezeli jednostronne konczyny pozo¬ staja skrzyzowane w ciagu co najmniej 10 sekund.

Liczbe kataleptycznych zwierzat odnotowuje sie co 30 minut w ciagu 6 godzin. ED50 jest dawka, przy której 50% zwierzat wykazuje katalepsje.

Toksycznosc. Myszom w grupach po 4 sztuki na dawke podaje sie doustnie, wzrastajace dawki ba¬ danej substancji. Smiertelnosc oblicza sie po uply. i« 40 45 50 wie 24 godzin i 10 dni. LD50 jest dawka, przy któ¬ rej przezywa 50% zwierzat.

Wyzszosc /+/-/S/-enancjomeru zwiazku w wzo¬ rze 1 w porównaniu z odpowiednim racematem i /-/-/R/-enancjomerem wynika z publikacji Helv.

Chim. Acta, tom 59, zeszyt 4 (1976), nr 127—128, str. 1245—1252, zwlaszcza z tablicy na str. 1246.

Nalezy w szczególnosci zwrócic uwage na tekst c), z którego wynika, ze aktywnosc neuroleptyczna jest skoncentrowana w /+/-/S/_enancjomerze, pod¬ czas gdy /-/-/R/-enancjomer jest zasadniczo nie¬ czynny, a takze na test e), z którego wynika, ze to¬ ksycznosc /+/-/S/-enancjomeru jest 2,5 razy mniej¬ sza od racematu i 7,5 razy mniejsza ód /-/-/R/- -enancjomeru.

Odnosnie oznaczen dla kwasu homowanilinowego (HVA) uzyskano' obecnie dokladniejsze dane, niz to wynika z tablicy na str. 1246 wyzej cytowanej publikacji.

Przy zastosowaniu dawki 55,7 mg substancji czynnej na kg uzyskano nastepujace wyniki: Wzrost HVA w % w mózgu szczura Racemat 437,4 ±29,5 /+/-/S/- enancjo_ mer 581,4 ±43,7 /-/-/R/- enancjo- mer 106,4 ±10,1 60 65 Wyniki te wskazuja, ze aktywnosc neuroleptycz¬ na jest praktycznie skoncentrowana wylacznie w /+/-/S/-enancjomerze, podczas gdy /-/-/R/-enancjo- mer jest praktycznie nieczynny i znacznie toksy- czniejszy. Poniewaz nalezalo oczekiwac, ze wlasci¬ wosci beda rozdzielone równo pomiedzy obydwa enancjomery, trzeba przyjac, ze wskutek oddziele¬ nia korzystniejszego /+/-/S/-enancjomeru od nie¬ korzystnego /-/-/R/-enancjameru uzyskano nieocze¬ kiwany efekt w postaci otrzymania nowego produ¬ ktu o aktywnosci farmaceutycznej przewyzszajacej znacznie znany racemat.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane w leczeniu ludzi, np. w postaci preparatów . farmaceutycznych, zawieraja^ cych wolna zasade lub sole w mieszaninie z nada¬ jacym sie do stosowania wewnetrznego, dojelitowe¬ go, np. doustnego lub pozajelitowego, farmaceuty¬ cznym, organicznym lub nieorganicznym, obojet¬ nym nosnikiem, takim jak woda, zelatyna, cukier mleczny, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, guma arabska, poMalkilenoglikole, wazeli¬ na itp. Preparaty farmaceutyczne moga miec po¬ stac stala, rip. tabletek, drazetek, czopków lub ka¬ psulek, lub ciekle, np. roztworów, zawiesin lub emulsji. Ewentualnie moga byc one sterylizowane i/lub zawierac substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, utrwalajace, sieciujace lub emulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotycznego lub bufory. Moga one zawierac równiez inne lecz¬ niczo cenne materialy.103 423 7 8 Korzystna zawartoscia produktu otrzymywanego sposobem wedlug wynalazku w dawce farmaceuty¬ cznej jest 1—200 mg. Przy wprowadzaniu doustnym korzystna dawka dzienna jest 0,1—10 mg/kg, a przy wprowadzaniu pozajelitowym 0,01—1,0 mg/kg.

Dawki te mozna zmniejszac lub zwiekszac, zalez¬ nie od indywidualnej potrzeby i wskazan lekarza.

Przyklad I. 7,4 g soli racemicznego 3- {2- -[4-/8-.£luoro-10, 11 -idwuwodoro-2- zo [b, f] tiepi'n-l-0-ylo/-l-ipiperazynylo]etylo}-ofcsa- zolidynonu-2 z jednowodizianem kwasu /-/-dwu-0- -benzoilowi.nowego (jednowodzian kwasu /-/-/R, R/-2,3-dwutoenzoiloksybursztynowego, [a]54e=—132° (etanol, c_5%)) w stosunku molowym 1:1 rozpusz¬ cza sie w 325 ml acetonu, miesza w ciiagu 36 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i przesacza. Pozo¬ stalosc na saczku przemywa sie acetonem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Po uwolnieniu zasa¬ dy za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu otrzymuje sie /+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, 11-dwu- wodoro-2-metylodwubenzo [b, f]tiepin-10-ylo/-l- -piperazynylo] -etylo} _oksazolidynon-2 w posta¬ ci krysztalów. Pierwszy rzut o 80% czystosci uzy¬ skuje sie z wydajnoscia 35,2% w stosunku do wprowadzonego racematu. Odpowiada to 2X35,2= 70,4% wydajnosci teoretycznej enancjomeru /+/-/S. ta]D- +S,0° (CHCL3, c = 3,0%).

; Reakcje te mozna równiez prowadzic w tempe¬ raturze wyzszej niz temperatura pokojowa, na przyklad w temperaturze wrzenia mieszaniny rea¬ kcyjnej. Uzyskuje sie taki sam produkt reakcji.

; Stosowany jako material wyjsciowy racemicz- ny 3-{2-[4-]8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylo- dwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/l-piperazynylo] -ety_ lo} -oksazolidynon-2 mozna otrzymac w nastepu¬ jacy sposób: Roztwór 474,5 g wodorotlenku potasu w 3,6 litra wody zadaje sie w atmosferze azotu w temperatu¬ rze 5€°C 217 ml 4-fluorotiofenolu i w ciagu 15 mi¬ nut miesza w temperaturze pokojowej. Po dodaniu kilku gramów pylu miedziowego i 536 g kwasu 2-jodo-5-metylobenzoesowego mieszanine ogrzewa sie w aiagu 7 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna przesacza sie na go¬ raco, zakwasza stezonym kwasem solnym i po¬ nownie saczy. Pozostalosc przemywa sie woda do odczynu obojetnego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kwas 3-metylo-6-[(4-fluoro- fenylo)-tdo]-benzoesowy o temperaturze topnienia 166—167°C. 300 g kwasu 3-metylo-6[(4-iluorofenylo)-tiop benzoesowego w 2 litrach absolutnego czterowo- dorofuranu doprowadza sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu i wkrapla 780 ml 70% roztowru' dwuwodoro-/dwu-/2-metoksyetoksy/- glinianu sodowego w benzenie i w ciagu dalszej godziny ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do tempera¬ tury 4°C, wkrapla do niej 1300 ml 3 n kwasu sol¬ nego i ekstrahuje benzenem. Faze organiczna ko¬ lejno przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, przesacza i odparowuje, otrzymujac alkohol 3-metylo-6-[(4-fluorofenylo)-tio]-benzylowy w po¬ staci oleju zóltej barwy. 337 g alkoholu 3-metylo-6-[4'-fluorofenylo-tio]- -benzylowego rozpuszcza sie w 1 litrze absolutnego benzenu i doprowadza do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Do roztworu wkrapla sie 190 ml chlorku tionylu w ciagu dalszych 45 minut utrzymuje go w stanie wrzenia. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc kil¬ kakrotnie ekstrahuje sie benzenem, 'a roztwory benzenowe odparowuje, otrzymujac chlorek 3- metylo-6-[4'-fluorofenylo/-tio]-benzylo w postaci oleju brazowej barwy, 115 g cyjanku potasu w 150 ml wody i 344 g chlorku 3-metylo-6-[(4'-fluorofenylo)-tió]-benzylo w 450 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 10 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje sie etanol. Pozostalosc rozciencza sie woda i,ekstrahuje benzenem. Faze benzenowa ko¬ lejno przmywa sie woda, suszy nad siarczanem so¬ du i odparowuje, otrzymujac 3-metylo-6-[4'-fluoro- fenylo/-tio]-feinyloacetoniryl w postaci oleju bar¬ wy ciemnobrazowej. 106 g 3-metylo-6-[(4'-fluorofenylo)-tio]-fenylo- acetonitrylu, 300 ml etanolu, 100 g wodorotlenku potasu i 300 ml wody ogrzewa sie w ciagu 5 go¬ dzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie eta¬ nol. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i benze¬ nem ekstrahuje obojetne skladniki. Wodny roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym i ekstra¬ huje octanem etylu. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, przesacza i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac kwas 3-metylo-6-[(4'-fluorofenylo-tio]-fenylo- octowy w postaci oleju barwy ciemnobrazowej, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu z heksanem topnieje w temperaturze 117°C. 1810 g kwasu polifosforowego podgrzewa sie w atmosferze azotu do temperatury 128°C, szybko za¬ daje 173,6 g kwasu 3-metylo-6-[(4'-fluorofenylo- tio]-fenylooctowego i w ciagu 10 minut miesza w temperaturze 120—130°C. Po dodaniu pokruszo¬ nego lodu calosc ekstrahuje sie benzenem. Faze organiczna przemywa sie kolejno woda i nasyco¬ nym wodnym roztworem weglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac 8-fluo- ro-2-imetylodwubenzo [b, f] tiepin(HH)on-10 o tem¬ peraturze topnienia 103—104°C. 103 g 8-fluoro-2-metylodwuibenzo [to, f] tiepin (UH) onu-10 zawiesza sie w 550 ml etanolu i zada¬ je sie 24,3 g borowodorku sodu. Mieszanine rakcyj- na utrzymuje sie w ciagu 10 minut w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, nastepnie dodaje do niej wody i ekstrahuje chloroformem. Faze organi¬ czna kolejno przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodu i odparowuje, otrzymujac racemiczny 8-fluoro-10, ll-dwuwodoro--2-metylodwubenzo [b, f] tiepinol-10 w postaci oleju. 103 g racemicznego 8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2- -metylodwubenzo- [b, f] tiepinolu-10, 500 ml ben¬ zenu i 38,4 g drobno sproszkowanego chlorku wa¬ pnia wysyca sie w temperaturze 15°C gazowym chlorowodorem i miesza sie w ciagu nocy. Osad odsacza sie, przemywa benzenem i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac racemi- czna lO-chloro-8-fluoro-lO, ll-dwuwodoro-2-metylo 40 45 50 55 60103 423 9 10 dwubenzo [b, f] tiepine o temperaturze topnienia 63-^4°C. 29 g racemicznej 10-chloro-8-fluoro-10, ll wodoro-2-metylodwubenzo [b, f] trepiny w 130 ml chloroformu ogrzewa sie w ciagu 20 godzin do 5 wrzenia pod chlodnica zwrotna z 45 g 3-[2-/1-pi¬ perazynylo[-etylo]-oksazolidynonu-2. Chloroform odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w 3 jn kwasie metanosulfonowym i octanie etylu.

Faze kwasu metanosulfonowego alkalizuje sie 10 stezonym wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a wytracona zasade ekstrahuje chloroformem.

W ciagu oczyszczenia faze chloroformowa chroma¬ tografuje sie od odczynu obojetnego na tlenku glinu (stopien aktywnosci III). Wyeluowany chlo_ 15 roformem racemiczny 3-{2-[4_/8-fluoro-10, 11-dwu- wodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10- ylo/1- piperazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 przekrysta- lizowuje stie z etanolu, otrzymujac produkt o tem^ peraturze topnienia 175—176°C. w Przyklad II. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze zamiast acetonu jako rozpuszczalnik stosuje sie 312 ml etanolu. Po 36 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej i uwolnieniu zasady za pomoca wodnego roztworu 25 wodorotlenku sodu otrzymuje sie /-/-/R/-3-{2-[4-/8 Afluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-lO-ylo/^l-piperazynyloJ-etylo}^oksazolidy¬ non-2 w postaci' krysztalów. Pierwszy rzut o czys¬ tosci okolo 87% otrzymuje sie z wydajnoscia okolo 30 40% w odniesieniu do racematu, tzn. okolo 80% wydajnosci teoretycznej. [oi]d = -10,4° (CHC18, c = 2%).

Przyklad III. 3 g soli racemicznego 3-{2-[4- -/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro~2-metylodwubenzo 35 [b, f] tiepin-lÓ_yloMl-piperazynylo] -etylo} -oksa_ zolidynonu-2 z jedmowodzianem kwasu /-[-/-kam¬ foro-10-sulfonowego (jednowodizian kwasu /S/-2- -keto^lO-toomanosulonowego. [atae = +28,0° (woda, c=10%)) w stosunku molowym 1:2 rozpuszcza sie 40 w 5 ml acetonu i w ciagu 2 godzin utrzymuje w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 5 ml acetonu calosc pozostawia sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie zadaje 3 ml acetonu. Roztwór pozostawia sie w ciagu 85 godzin w temperaturze pokojowej, 45 po czym odsacza osad i przemywa go ace¬ tonem. Otrzymuje sie dwusól kwasu kam¬ foro-10-sulfonowego /+/-/S/-3-{2-[4-/3-fluoro-10, ll-drwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10- -ylo/-l-piperazynylo-etylo}-oksazolidynonu-2, czy- 50 li /S/-2-keto-10-bornanosulfonian/+/-/S/-{2-[4-/8- -fluoro-10, ll-dwuwodoro^-metylodwubenzo [b f] tiepin- 10-ylo/-1-piperazynylo]-etylo}-oksazolidyno- no-2 (1:2), z którego za pomoca wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu uwalnia sie zasade. 55 Pierwszy rzut krysztalów o czystosci okolo 84% otrzymuje sie z wydajnoscia 23,3% w stosunku do racematu, czyli 46,6% wydajnosci teoretycznej.

[ Przyklad IV. 20 g racemicznego 3-{2-[4-/8- 60 -fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepiln- 10-ylo/-1-piperazynylo]-etylo} -oksazolidyno¬ nu-2 i 22,6 g jednowodzianu kwasu /+/-kamforo- -sulfonowego (jednowodizian kwasu /S/-2-keto- bornanosulfonowego, [cttae = + 2&fi° (woda, c = 65 %)) w 350 ml acetonu mieszajac utrzymuje sie W stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, zaszczepiajac mala iloscia dwusoli kwasu kamforo-10-sulfonowego /+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluO'ro-10, ll^dwuwodoro-2-me- tylodwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-1-piperazy¬ nylo]-etylo}-oksazolidymonu-2. Mieszanie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie w ciagu 72 godzin, po czym odsacza otrzyma¬ ny osad, przemywa acetonem i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie czysta, bialej barwy dwusól kwasu kamforo-10-sulfonowego z /+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-me- tylodwubenzo [b, f] tiepin-10-yio/-l-piperazyny- lo]-etylo}-oksazolidynonem-2, czyli /S/-2-keto- - 10-bornanosulfonian /+/-/S/-3- {2-[4-/8-1luoro-10, ll-dwuwodoro_2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10- -ylo/-l-piperazynylo]etylo}-oksazolidynonu-2 (1:2); [a]D = + 23,6°, [a]864 = + 78,2°. (dwumetyloforma- mid, c=3,0%), temperatura topnienia 94°C (z roz¬ kladem). Niska temperatura topnienia jest spowo¬ dowana bezpostaoiowo-krystaliczna postacia produ¬ ktu.

Powyzsza procedure powtarza sie z 100 g ra¬ cemicznego 3-{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2- metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-1-piperazyny- lo]-etylo}-oksazolidynonu-2, 113,2 g jednowo¬ dzianu kwasu /+/-kamforo-10-sulfonowego i 300 ml acetonu, z tym, ze mieszanie pod chlodnica zwrotna prowadzi sie w ciagu 24, a nie 72 godzin, natomiast przedluza sie czas suszenia pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Otrzymuje sie dwusól kwasu kamforo- - 10-sulfonowego z /+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, 11- dwuwodoro-2-metylódwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/- -l-piperazynylo]etylo}-oksazolidynonem-2 ó tempe¬ raturze topnienia, po przekrystalizowaniu z aceto¬ nu, 174^175°C; [a]D= +14,9°C, [a]t64=104°C (chlo¬ roform, c = 3,0%).

W celu uwolnienia zasady otrzymana sól poddaje sie chromatografii na tlenku glinu o aktywnosci I (zasadowy) za pomoca chloroformu/etanolu (9:1).

Wyeluowany /+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, 11-dwu- wodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-1- -piperazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 przekrystali- zowuje sie z etanolu. Otrzymany produkt o czys¬ tosci praktycznie 100% topnieje w temperaturze 170—170,5°C. [a]D= +13,6°, [a]865 =-182,0° (CHC1„ c=2,5%. Wydajnosc 35,2% w stosunku do racema¬ tu, tj. 60,4% wydajnosci teoretycznej.

Odpowiedni dwumetanosulfoinian lub maleinian otrzymuje sie przez dzialanie na zasade odpowied¬ nio kwasem metanosulfonowym lub maleinowym.

Przyklad V. 5,0 g soli racemicznego 3-{2- -[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, i] tiepin-10-ylo/-l-piper.azynylo]-etylo}-Oksazo¬ lidynonu-2 z kwasem /+/-/R, R/-winowym [a]546 = = + 15° (woda, c = 10%) w stosunku molowym 1:1 rozpuszcza sie w 500 ml acetonu i po 24 go¬ dzinach mieszania w temperaturze pokojowej od¬ sacza wytracony osad, który przemywa aceto¬ nem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie /R, R/-winian 3-{2-{4-[/R/-8-fluoro-10, llHdwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10- -ylo]-1-piperazynylo}-etylo]-oksazoliidynonu-2 (1:1); [a]365 = +98,6° (dwumetyloformamid, c = 2,0% >, temperatura rozkladu 172°C. Po uwolnieniu zasa-103 423 11 dy za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu otrzymuje sie krystaliczny /R/-3-{2-[4-/8-flu- oro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo[b, f]tie- pin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 o ponad 99% czystosci; [d\m = +183,85° (CHC13, c = 0,5%). Wydajnosc 54,4% wydajnosci teoretycz¬ nej.

Przyklad VI. 4,22 g soli racemicznego 3- - {2-[4-/8-fluoro-10, 1l-dwuwodoro-2^metylodwuben- zio [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]etylo}^oksa- zoilidynonu-2 z kwasem /+/-/S, S/-dwu-0-/p-to- luoiilo/wiinowyin [a]546 = +165° (etanol, c = 1,0%] w stosunku molowym 1:1 rozpuszcza sie w 225 ml absolutnego metanolu i miesza w temperatu¬ rze pokojowej. Wytracona sód odsacza sie, prze¬ mywa metanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie czysty 2,3-dwu-0-p-to- luoilo-/S, S/-winian /S/-3-{4-/8-fluoro-10, 11-dwu- wodoro-2-metylodwubenzo[b, f]tiepin-10-ylo/-l-pi- perazynylo]-etylo}-oksazolidynonu-2; [a]365 = +31,6° (CHC13; c = 2,00%). Wydajnosc 81,8% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad VII. 6,76 g soli racemicznego 3-{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwu- benzofb, f]tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo}-ok- sazolidyinoinu-2 z kwasem /+/-/S/-2,2/-/l,l,-dwunaf- tylo/fosforowym [a]D = +617 ('metanol, c = 1,0%) w stosunku molowym 1:2 rozpuszcza sie w 1140 ml absolutnego etanolu. Roztwór jasnozóltej barwy korzystnie zaszczepia sie niewielka iloscia zwiaz¬ ku 3- [2-{4-[/S/-8-fluoro-10,1 l-dwuwodoro^2-metylo- dwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo}-l-piperazynylo]-etylo] oksazolidynonu-2 z 4-tlenkiem /S/—/+/-4-hydro- ksydwunafto[2,l-d:l', 2'-f] [1, 3, 2]dioksafosfepiny (1:2). Calosc miesza sie w ciagu 24 godzin. Otrzy¬ mane krysztaly odsacza sie i przemywa etanolem.

Otrzymuje sie czysty zwiazek 3-[2-{4-[/S/-8-flu- oro-rlO, ll-dwuwodoro-2-metydodwulbenzo [b, i] tie- pin-10-ylo}-l-piperazynylo]-etylo]-oksazolidynonu-2 z tlenkiem /S/—/+/-4-hydroksydwunafto[2,l-d:l', 2'-f] Xl, 3, 2]-dioksafosfepiny (1:2). [a]D = 349,32°, Mass ^+949,3° .(dwumeityloformamid, 2%). Tem¬ peratura topnienia/rozkladu 212°C. Wydajnosc 59,0% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad VIII. 4,52 g sola racemicznego 3-{ 2-[4-/8-fluoro-10, 1l-dwuwodoro-2-metylodwuben_ zo [b, f] tiepin-10-ylo/-l^piperazynylo]-etylo}-ok- sazolidynonu-2 z kwasem /-/-/R/-2-kefto-tKxrnano- sulfonowym-10 ([a]D = ^20,2°, [ais* = —26,7° HgO, c=5,40%)) w stosunku molowym 1:2 rozpuszcza sie w 55 ml .etanolu i w temperaturze 40°C zaszczepia /R/-2-'keto-bornanosulfoniaineim-10 v /R/-3^{2-[4-/8- fluoro-10, ll-dwuwodoox)-2-jnetylodwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo] -etylo} oksazol^dy- nonu-2 (1:2). Calosc miesza sie w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej i przesacza.^ Pozostalosc na saczku przemywa sie etanolem i suszy pod zmniejszonym tisnieniem. Otrzymuje sie /R/-2-tae- toborinanosulfonian-10 /R/-3-{2-/4-/8-tfluoro-10, 11- dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-lO-ylo/1 -piperazynylo]-etylo-oksazotlidynonu-2 ,(1:2) [oJd = _15,7°, [a]3o5=-112,5° (CHC18, c=2,50%). Wydajjnosc okolo 56% wydajnosci teoretycznej (czystosc okolo 90%).

Przyklad IX. 5 g soli racemicznego 3-{2- 12 -[4-/8-fluoro-10, 11-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo}oksazo- liidynonu-2 z kwasem /+/-/S/-3^emdobromo-2- ketobornanosulfonowym-10/ [a]D=+92,3°, [a]t65= +554,2°, [a]846=231,5° (woda, c=0,60%) w stosun¬ ku molowym 1:2 rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i korzystnie szczepi niewielka iloscia /S/-3-endo- -bTomo-2-ketobornanosuLeonianu-lO 3-[2-{4-[/S/-8- fluoro-10,ll-dwuwodoro-2nmetylodwubenzo" [b, f] -o tiepin-10-ylo]-l-pdpexazynylo}-etylo] ^oSsazolddy- nonu-2 (1:2). Po 48 godzinach mieszania w tempe¬ raturze pokojowej odsacza sie wykrystalizowana sól, przemywa acetonem i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie /S/-3-endo-bromo-2- ketobornanosulfonian-10 3-[2-{4-[/S/-8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10- ylo]-l-piperazynylo} etylo] -oksazolidynonu-2 (1:2); [a]D =+71,2°, [a]365=+358,0° (dwumiatyloformamid, c=2,0%/ temperatura topnienia) rozkladu=134°C.

Po uwolnieniu zasady w drodze chromatografii na tlenku glinu o aktywnosci I (zasadowy) za po¬ moca mieszaniny (9:1) chloroform/etanol otrzymuje sie /S/-3- {2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-mety- lodwubenzo- [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]- etylo}oksazolidynon-2; [a]D = —182,5° CHClj, c = 0,50%), temperatura topnienia 179°C. Wydajnosc ,3% wydajnosci teoretycznej (czystosc okolo 96%).

Przyklad X. 6,13 g soli racemicznego 3- {2- [4_fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-l-pLperazynylo] -etylo} -oksazolidy¬ nonu-2 z kwasem /+/-/R/-3-endobromo_2-ketobor- nanosufonowym-8 <[ci]d=+81,70, [a]43«=+218,4° (woda, c=2,0%)) w stosunku molowym 1:2 rozpu¬ szcza sie w 287 ml etanolu, korzystnie szczepi /R/-3-endo-bromo-2-ketobornano^^ 3- -[2-{4-[/S/-8-fluwo^l0,ll-^ulWCdoro-2-WetyIodJwu- bemzo [b, f] tiepin-10-ylo]-l-pdperazynylo]- etylo}- oksazolidyinonu-2 (1:2) miesza w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza ddasteceoizo- 4o meryczna sól, przemywa i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie czysty /R/-3-endo-bromo- 2-ketobornanosulfonian-8 3-[2-{4-[/S/-6-fluoro-10, I 11-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10- ylo]_l-piperazynylo} -etylo/oksazolidynonu-2 (1:2); 45 [a]s85=+491,3° (dwumetyloformamid, c=2,00%), roz¬ klad od 187°C.

Po uwolnieniu zasady za ponioca wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu i przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie czysty /S/-3-{-[4^/8-fluoro- 5t> 10, ll-dwuwodoro-2_metylodwubenzo [b, f] tiepin- -yloAl-piparazynylo] -etylo} -oksazolidynon-2; [a]D=+12,4°, [a]3e5=-186,7° (CHCl* 0=0,498%), temperatura topnienia =168,5^169,5°C. Wydajnosc 69,5% wydajnosci teoretyczniej. -h 55 Przyklad XI. 10 g racemicznego 3-{2-[4-/8- -fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-.metylodwubenzo[b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo}-oksazolidyno¬ nu-2, 11,3 g jednowodzianu kwasu /+/-kamforo- -10-sulfonowego ([a]54« = +28,0° /woda, c = 10%/) 60 i 130 ml ketonu metyloetylowego utrzymuje sie, mieszajac, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, korzystnie po zaszczepieniu niewielka iloscia /S/-2-ketobornanosulfonian[u-10 , /+/-3-[2-{4-[/S/-8- -fluoiro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo-[b, f] 65 tiepin- 10-ylo]-1-piperazynylo}-etylo]-oksazolidyno-103 423 13 14 nu-2 (1:2). Po 3 gadzinach dodaje sie dalsze 70 ml ketonu metyloetylowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, mieszajac. Otrzyma¬ ny osad odsacza sie, przemywa ketonem metylo- etylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.

Otrzymuje sie bialy /S/-2-ketobornanosulfonian-10 /+/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylo- dwubenzo[b, fJtiepin-10-ylo)-1-piperazynylo]-etylo} - -oksazolidynonu-2 (1:2); [a]D = 14,1°, [alses = +102° (CHC13, c = 3,0%), temperatura topnienia 164— 16€°C.

W celu otrzymania wolnej zasady otrzymana sól poddaje sie chromatografii na tlenku glinu o aktywnosci I (zasadowy), prowadzac elucje mie¬ szanina 9:1 chloroform/etanol. Wyeulowany /+/—/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-me- tylodwubenzo [b, f] tiepin-lO-ylo/1-piperazynylo]- -etylo}-oksazolidynon-2 przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymany produkt o czystosci 96% topnieje w temperaturze 167—169,9°C. [ci]d — +12,9°, [a]365 = —168,9° (CHC13, c=2,5%). Wy¬ dajnosc 41% w odniesieniu do racematu, tzn. 82 % wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XII. 5,0 g wzbogaconego /—/—/R/- -3- (2-[4-/8-fluoro-10, 1l-dwuwodoro-2-metylodwu- benzo[b, f]tiepin-10-ylo/-1-piperazynylo]-etylo}-ok- sazolidynonu-2) [a]D = —9,5°, [alses = +125,0° (CHCI3, c = 2,50%) ogrzewa sie, mieszajac, w 81 ml 0,5 m kwasu metanosulfonowego, do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna zadaje sie benzenem, faze organiczna przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z n-heksanu.

Otrzymuje sie racemiczny 8-fluoro-10, 11-dwuwo- doro-2-metylodwubenzo[b, f]tiepinol-10 o tempera¬ turze topnienia 89,5—90°C. Wydajnosc 97%. Spo¬ sobem opisanym w przykladzie I mozna powyz¬ szy produkt przeprowadzic w zwiazek 10-chloro- wy, który mozna dalej przerobic w sposób opi¬ sany w przykladzie I lub XI.

Przyklad XIII. 2,3 g wzbogaconej /R/-1-/8- -fluoro-10, llHdwuwodoTO-2-metylodwuibenzo [b, f] tiepin-10-ylo/piperazyny ([a]D = —25,0° /CHCI3, c = 2,50%/), w 0,57 m kwasie metamosulfonowym mieszajac ogrzewa sie w ciagu 24 godzin do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna i przerabia w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XII.

W celu oczyszczenia benzenowy ekstrat poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym 0,2—0,5 mm, eluujac chloroformem. Wyeulowany oleisty racemiczny 8-fluoro-10,11-dwuwodóro-2- -metylodwubenzo[b,f]tiepinol-10 po przekrystalizo- waniu z n-heksanu topnieje w temperaturze 90,5°C.

Claims (20)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania enancjomeru /+/—/S/-3- _{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwuben- zo[b,f}tiepin-10-ylo/-1-piperazynylo]-etylo}-oksazo¬ lidynonu-2 oraz soli tego zwiazku, znamienny tym, ze racemiczny 3-{2-[4-/8-fluoro-10, 11-dwuwo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 doro-2-metylodwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo/- 1-pipera¬ zynylo]etylo} -oksazolidynon-2 rozszczepia sie v na enancjomery i wyodrebnia enancjomer /+/—/S/ i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepienie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /+/-kamforo-10-su3:- fonowym w nizszym ketonie dwualkilowym.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako nizszy keton dwualkilowy stosuje sie aceton.

4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze racemiczny 3-{2-[4-/8-fluoro-10,11-dwu- wodoro-2-metylodwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo/-1-pi¬ perazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 ogrzewa sie z kwasem /+/-kamforo-10-sulfonowym w aceto¬ nie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddziela wytracona optycznie czynna sól i uwalnia z niej zasade.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze krystalizacje optycznie czynnej soli przyspiesza sie przez zaszczepienie ta sama sola w czystej sta¬ lej postaci.

6. Sposób wedlug 'zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanej optycznie czynnej soli uwalnia sie zasade przez chromatografie na zasadowym nos¬ niku.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zasadowy nosnik stosuje sie tlenek glinu.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany po rozdziale enancjomerów enancjomer /—/ racemizuje sie, a otrzymany racemat zawraca do procesu.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepienie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /—/-dwu-0-benzoilo- winowym w nizszym ketonie dwualkilowym.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako nizszy keton dwualkilowy stosuje sie aceton.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepienie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /+/—/R, R/-wino- wym w nizszym ketonie dwualkilowym.

12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako nizszy keton dwualkilowy stosuje sie aceton.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepianie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /+/—/S, S/-dwu- -0-/p-toluoilo/-winowym w nizszym alkanolu.

14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako nizszy alkohol stosuje sie metanol.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepianie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /+/—/S/-2,2'-/l,l'- -dwunaftylo/-fosforowym w nizszym alkanotti.

16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze jako nizszy alkanol stosuje sie etanol.

17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepianie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /+/—/-3-endo^bro- mo-2-ketobornanosulfonowym-lO w nizszym alka¬ nolu.103 423 15

18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako nizszy alkanol stosuje sie etanol.

19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepianie izomerów optycznych prowadzi sie 16 -bromo-2-ketobornanosulfonowym-8 w nizszym ai- kanolu.

20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze droga krystalizacji z kwasem /+/—/R/-3-endo- 5 jako nizszy alkanol stosuje sie etanol. H ^ N-CH2CH2-Nv/0 Y 0 M - (S) PZGraf. Koszalin D-402 95 egz. A-4 Cena 45 zl