PL103423B1 - Sposob wytwarzania enancjomeru/+/-/s/-3-(2-/4-/8-fluoro-10,11-dwuwodoro-2-metylo-dwubezo/b,f/tiepin-10-ylo/-1-piperazynylo/-etylo)-oksazolidynonu-2 i jego soli - Google Patents
Sposob wytwarzania enancjomeru/+/-/s/-3-(2-/4-/8-fluoro-10,11-dwuwodoro-2-metylo-dwubezo/b,f/tiepin-10-ylo/-1-piperazynylo/-etylo)-oksazolidynonu-2 i jego soli Download PDFInfo
- Publication number
- PL103423B1 PL103423B1 PL1976190139A PL19013976A PL103423B1 PL 103423 B1 PL103423 B1 PL 103423B1 PL 1976190139 A PL1976190139 A PL 1976190139A PL 19013976 A PL19013976 A PL 19013976A PL 103423 B1 PL103423 B1 PL 103423B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- acid
- fluoro
- oxazolidinone
- crystallization
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬
nia optycznie czynnego enancjomeru /+/-/S/-3-{2-
[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoTO-2-metylo-dwubenzo
[b,f]tiepin- 10-ylo/-l-pdpera!zynylo]-etylo}-oksazoli-
dynonu-2 o wzorze przedstawionym na rysunku
oraz soli tego zwiazku.
Objety niniejiszym wynalazkiem /+/-emancjomer
odpowiada zwiazkowi, który skreca w roztworze
chloroformowym plaszczyzne spolaryzowanego
swiatla sodowego (linia D, X-589 mjm) w prawo.
Ten /+/-enancjomer ma konfiguracje (S). Odpo¬
wiedni /-/-emaincjomer skreca plaszczyzne spola¬
ryzowanego swiatla sodowego w lewo i posiada
konfiguracje (R).
Otrzymywany sposobem wedlug wynalazku
/+/-/S/-enanicjomer i jego sole wykazuja silne
wlasciwosci neuroleptyczne i tlumiace osrodkowy
uklad nerwowy. Szczególna ich zaleta jest niska
toksycznosc i stosunkowo niewielkie kataleptycz-
ne dzialanie uboczne. Stosowac je mozna przykla¬
dowo do leczenia stanów ostrej i chronicznej
schizofrenii oraz jako srodki uspokajajace.
Odpowiadajacy /+A/S/-enanejomerowii racemat
opisany jest w polskim opisie patentowym nr
95 075. W porównaniu z tym zwiazkiem /+/-/S/-
. -enancjomeir otrzymywany sposobem wedlug wyna¬
lazku wykazuje nieoczekiwanie podwyzszone dzia¬
lanie neuroleptyczne i równoczesnie mniejsza to^
ksycznosc, /+/-/S/-Enamcjomer stanowi wiec war¬
tosciowe wzbogacenie...sianu, techniki.
Wedlug wynalazku /+/-/S/-enancjomer o wzorze
przedstawionym na rysunku oraz jego sole otrzy¬
muje sie w ten sposób, ze racemiczny 3-{2-[4-
-/8-fluoro-lO, 1l-dwuwodoro-2-metylD-dwubenzo
[b, f] tiepm-10-ylo-/-l-piperazynylo]-etylo} -oksazo-
lidynon-2 rozdziela sie na enancjomery przez dzia¬
lanie optycznie czynnym kwasem organicznym w
obecnosci rozpuszczalnika w temperaturze od tem¬
peratury pokojowej do temperatury wrzenia mie¬
szaniny reakcyjnej, wyodrebnia /+/-/S/-enancjo-
mer i otrzymany produkt ewentualnie przepro¬
wadza w sól.
Stosowany jako substrat reacemiczny 3-{2-
-[4-/8-fluoro-10, 11-dwuwodoro-2-metylo-dwubenzo
[b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo} -oksazo-
lidynon-2 mozna otrzymac na przyklad przez
ogrzewanie 3-[2-/l-piperazynylo/etylo]-oksazolidy-
non-2 z lO-chloro-8-fluoro-lO, ll-dwuwodoro-2-
metylodwubenzo [b, f] tiepina w organicznym roz¬
puszczalniku, korzystnie w chlorowanym weglowo¬
dorze, takim jak chloroform lub chlorek metyle¬
nu. 3-2-piperazynylo/-etylo]-oksazolidynon-2 otrzy¬
muje sie np. przez kondensacje N-benzylopi-
perazyny z 3-/2-chloro-etylo/ -oksazolidynon-2 w
obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak we¬
glan potasu lub trójetyloamina i nastepne wodo-
rolityczne odsKezepienie grupy N-benzylowej.
Rozdzielanie racemicznego 3-{2-[4-/8-iluoro-10,
ll-dwuwodoro-2-metylo-dwubenzo [b, f] tiepin-10-
ylo-/- 1-piperazynylo]-etylo}-oksazolidyinanu-2 na
103 423103 423
3
optycznie czynne izomery prowadzi sie za pomoca
optycznie czynnych kwasów organicznych, takich
jak kwas winowy, jablkowy, migdalowy, dwu-0-
-benzoilowinowy (2,3-dwubenzoiloksybur;sztynowy),
dwu-2-toluoilowinowy, kamforowy, kamforo-10- 5
-sulfonowy(2nketobornanosulfonowy-10), 3-bromo-
kamforo-8- (lub -10) -sulfonowy [3_endo-bromo-2-
-ketobornanosulfonowy-8- (lub -10)], dwuacetono-
-2-ketogulonowy (2, 3:4, 6-dwu-0-izopropylideno-a-
-ksylo-2-heksulofuranozonowy) lub 2,2,-/l,l,-dwuna- 10
ftylo/-fosf6rowy. Jako rozpuszczalniki mozna stoso¬
wac polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak
nizsze dwualkiloketony, np. aceton lub metyloetylo_
keton lub nizsze alkanole, takie jak metanol lub
etanol. Szczególnie korzystnym czynnikiem rozdzie- 15
lajacym jest kwas /H-/-kamforo-10-sulfonowy w
nizszym ketonie dwualkilowym, zwlaszcza w ace¬
tonie. Rozdzialu mozna dokonywac w szerokim
przedziale temperatury, od temperatury pokojo¬
wej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj- 20
nej. Korzystnie postepuje sie tak, ze racemicz¬
ny 3-{2-[4-/2-fluo«ro-10, ll-dwuwodoro-2-
^dwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-
-etylo}-oksazolidynon-2 ogrzewa sie z kwasem
/+/-kamforo-10-sulfonowym w acetonie do wrze- 25
nia pod cfilodnica zwrotna i oddziela wydzielajaca
sie optycznie czynna sól.
Korzystne jest przyspieszenie krystalizacji op¬
tycznie czynnej soli z roztworu przez zaszczepienie
roztworu. mala. iloscia tej soli w postaci stalej. 30
Wytracona powyzszym' . sposobem, optycznie
czynna sól mozna w drodze zobojetniania prze¬
prowadzic w optycznie czynna zasade /+/-/S/-
-enancjameru na przyklad przez traktowanie wod¬
nym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego 35
lub korzystnie droga chromatografii na zasadowym
nosniku, takim jak tlenek glinu. Zasade oczyszcza
sie zwyklym sposobem, np. przez chromatografie
i/lub przekryistalizowanie z organicznego rozpusz¬
czalnika, np. nizszego alkanolu, takiego jak etanol. ^
W celu zwiekszenia wydajnosci enancjomeru
/+/-/S/, otrzymany enancjomer /-/-/R/ mozna zra-
cemizowac, a racemat poddac ponownie rozdzialo¬
wi na antypody optyczne. Racemizacje mozna
przeprowadzic katalitycznie lub niekatalitycznie. 45
Katalityczna racemizacja zachodzi np. w miesza¬
ninie' nizszego kwasu alkanokarboksylowego, ta¬
kiego jak kwas octowy i nizszego alkanolu, takie¬
go jak metanol, przez dzialanie w temperaturze
okolo 20—180° C katalizatorem z metalu szlache¬
tnego, takim jak nikiel Raneya, kobalt Raneya lub
pallad i gazowym wodorem.
W sposobie niekatalitycznym ogrzewa sie /-/-
-enancjomer z wodnym roztworem kwasu, nip. 55
nizszego kwasu sulfonowego, takiego jak kwas
metanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy albo
kwasu nieorganicznego, jak kwas solny lub siar¬
kowy, do momentu odszczepienia lancucha bocz¬
nego, otrzymany racemiczny zwiazek 10-hydroksy- ^
Iowy chlorowcuje sie, np. chlorkiem lub bromkiem
tionylu albo chlorowcowodorem w obecnosci srod¬
ka wiazacego wode, takiego jak chlorowodór i chlo¬
rek wapnia, a otrzymany racemiczny zwiazek
-chlorowy w wyzej opisany sposób poddaje re- fi5
50
akcji z 3-[2-/l-pi|per,azyno/-etylo]-oksazolidyino-
nem-2.
W innym niekatalitycznym sposobie racemizacji
atom wodoru w polozeniu 10 enancjomeru /-/-/R/
wymienia sie na reaktywny atom metalu, na przy¬
klad dzialajac wodorkiem metalu alkalicznego,
amidkiem metalu alkalicznego lub nizszym aika-
nolanem metalu alkalicznego, takim jak- Ill-rz.
butylam lub etylan, w cobjetnym rozpuszczalniku
organicznym lub w przypadku aanlidków alkalicz¬
nych w cieklym amoniaku, w temperaturze od
temperatury pokojowej dio temperatury wrzenia
rozpuszczalnika lub w temperaturze cieklego
amoniaku. Po dzialaniu na prodiikt podstawienia
donorem protonów, np. woda lub wodnym roztwo¬
rem kwasu, takiego jak kwas octowy, otrzymuje
sie ponownie racemiczny 3-{2-[4-/2-£luoro-10,ll-
-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [to, f] tiepin-10-
-ylo/-1/^pipeirazynylo] -etylio} -oksazolidynon-2, który
wyzej podanym spoisotoen? mozna rozdzielic na
enancjomery.
Otrzymamy /+/-/S/-3- {2- [4-/8-fluoro-10,11-dw,u-
wodoro-2^metylo-dwuitoanzo [to, f] tiepin-10-ylo/-l-
-piparazynylo] -etylo}-oksazolidynon-2 tworzy so¬
le z kwasami nieorganicznymi 1 organicznymi, np.
z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak
kwas solny lub bromowodorowy, z innymi kwasa¬
mi nieorganicznymi, jak kwas siarkowy, fosforowy
lub azotowy, oraz z kwasami organicznymi, takimi,
jak kwas winowy, cytrynowy, kamforo-10-sulfono¬
wy, metano- lub etanosulfonowy, tduenósulfonowy,
salicylowy, askorbinowy, maleinowy lub migdalowy
itp. Korzystnymi solami sa chlorowcowodorki,
zwlaszcza chlorowodorki, maleiniainy i metanosuifo-
niiany. Sole addycyjne z kwasami korzystnie otrzy¬
muje sie dziajalac na wolna zasade w odpowiednim
rozpuszczalniku, takim jak etanol, aceton lub ace-
tonitryl, Odpowiednim niezawodnym kwasem. *
Ze wzgledu na obecnosc dwóch atomów azotu
w rodniku piperazynowym mozliwe jest otrzy¬
mywanie soli zawierajacych jeden lub dwa rów¬
nowazniki molowe kwasu na równowaznik za¬
sady (mono- lub dwu-sole). W zaleznosci od sto¬
sunku molowego wolnej zasady i uzytego kwasu
oraz rozpuszczalnosci odpowiednich mono- lub
dwu-soli w uzytym rozpuszczalniku otrzymuje sie
mono- lub dwu-sól.
/+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10rll-dwuwodoro-2-me-
tykndwubenzo- [b, f] tiepin-10-ylo-/-l-piperazy¬
nylo]-etylo}-oksaaolidynon-2 jest krystaldcznym
cialem stalym, stosunkowo dobrze rozpuszczalnym
w suilfotlenku dwumetylowyim, dwumetyloformami-
dzie i chlorowanych weglowodorach, takich jak
chloroform lub chlorek metylenu, nieco mniej
rozpuszczalnym w alkanolach, takich jak meta¬
nol lub etanol i nierozpuszczalnym w wodzie.
Sole addycyjne /+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10,ll-
-dwuwodoro-2-metylo-dwubenzo [to, f] tieptin-10-
ylo-/-l-piperazynylo]-etylo }-oksazolidynonu-2 z
kwasami sa krystalicznymi cialami stalymi, dobrze
rozpuszczalnymi w sulfotlenku dwumetylowym,
dwumetyloformamidzie, nizszych alkanolach, takich
jak metanol lub etanol, a czesciowo równiez w
chloroformie, chlorku metylenu i wodzie, natomiast103 423
6
stosunkowo trudnorozpuszczalnymi w benzenie,
eterze i eterze naftowym.
y+/-/S/-3-{2-i[4-/8^fluoro-10,ll^dwuwodoro-2-me-
tylOHdwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazy-
nylo]-etylo}-oksazolidynon-2 przy toksycznosci
wobec myszy /LD5o/ >8000 mg/kg per os (po 24
godzinach) i 2100 mg/kg per os (po 10 dniach)
i czynnosci kataleptycznej /ED58/ wobec szczura
34 mg/kg i. p., czyli niskiej .toksycznosci i niezna¬
cznym kataleptycznym dzialaniu ubocznym, wyka¬
zuje silna czynnosc neuroleptyczna (316% zwiek¬
szenie miana kwasu homowaniliowego w mózgu
szczura po wprowadzeniu daiwki 100 mg/kg per os,
248% PO wprowadzeniu dawki 25 mg/kg per os
oraz silna czynnosc tlumienia osrodkowego ukladu
nerwowego) 50% zmniejszenie czasu utrzymywania
sie na obracanym precie /ED50/ przy dawce
2,6 mg/kg per cis. Produkt wykazuje spektrum
czynnosci podobne jak Chlorpromazin, znany sro¬
dek o dzialaniu neuroleptycznym i tlumiacym
osrodkowy uklad nerwowy.
Czynnosc pozadana i dzialania uboczne badano
nastepujacymi sposobami:
Czynnosc neuroleptyczna: Oznaczanie kwasu
homowaniliowego. W dwie godziny po podaniu
szczurom badanej substancji zwierzeta usmierca
sie. Kwas homowanilinowy ekstrahuje sie z ho-
mogenizatu mózgowego octanem etylu, z kolei
przeprowadza sie ekstrakcje do roztworu wodnego
i za pomoca zelazicyjanku potasu utlenia sie do
fluoryzujacego dimeru. Z podwyzszonego stezenia
kwasiu homowaniliowego (HVS) mozna wniosko¬
wac, ze badana substancja dziala neuroleptycznie,
tzn. ze podwyzsza przemiane dopaminy w podsta¬
wowych zwojach mózgowych. Miano kwasu homo-
wainilinowego u zwierzat kontrolnych przyjmuje
sie za 100%.
Czynnosc tlumienia osrodkowego ukladu nerwo¬
wego:
Próba z obracanym pretem. W próbie tej okre¬
sla sie zdolnosc myszy do wykonywania skoordy¬
nowanych czynnosci motorycznych. Po doustnym
podaniu badanej substancji myszy umieszcza sie
na poziomym powoli obracanym precie i mierzy
czas utrzymywania sie ich na tym precie. ED50
jest dawka zmniejszajaca o 50P/0 czas utrzymywa¬
nia sie zwierzat na obracanym precie.
Dzialania uboczne: Próba katalepsji. Czynnosc
kataleptyczna („sztywnosc woskowa", tzn. nienor¬
malnie dlugie utrzymywanie sie ciala w pozycji
wymuszonej) jest w przypadku zwiazków czyn¬
nych neuroleptycznie i oddzialujacych hamujaco
na osrodkowy uklad nerwowy szkodliwym dzia¬
laniem ubocznym, swiadczacym o zaburzeniach
motorycznych. Podana substancje wprowadza sie
szczurom dootrzewnowo-. Zwierzeta uwaza sie za
kataleptyczne, jezeli jednostronne konczyny pozo¬
staja skrzyzowane w ciagu co najmniej 10 sekund.
Liczbe kataleptycznych zwierzat odnotowuje sie
co 30 minut w ciagu 6 godzin. ED50 jest dawka,
przy której 50% zwierzat wykazuje katalepsje.
Toksycznosc. Myszom w grupach po 4 sztuki na
dawke podaje sie doustnie, wzrastajace dawki ba¬
danej substancji. Smiertelnosc oblicza sie po uply.
i«
40
45
50
wie 24 godzin i 10 dni. LD50 jest dawka, przy któ¬
rej przezywa 50% zwierzat.
Wyzszosc /+/-/S/-enancjomeru zwiazku w wzo¬
rze 1 w porównaniu z odpowiednim racematem
i /-/-/R/-enancjomerem wynika z publikacji Helv.
Chim. Acta, tom 59, zeszyt 4 (1976), nr 127—128,
str. 1245—1252, zwlaszcza z tablicy na str. 1246.
Nalezy w szczególnosci zwrócic uwage na tekst c),
z którego wynika, ze aktywnosc neuroleptyczna
jest skoncentrowana w /+/-/S/_enancjomerze, pod¬
czas gdy /-/-/R/-enancjomer jest zasadniczo nie¬
czynny, a takze na test e), z którego wynika, ze to¬
ksycznosc /+/-/S/-enancjomeru jest 2,5 razy mniej¬
sza od racematu i 7,5 razy mniejsza ód /-/-/R/-
-enancjomeru.
Odnosnie oznaczen dla kwasu homowanilinowego
(HVA) uzyskano' obecnie dokladniejsze dane, niz
to wynika z tablicy na str. 1246 wyzej cytowanej
publikacji.
Przy zastosowaniu dawki 55,7 mg substancji
czynnej na kg uzyskano nastepujace wyniki:
Wzrost
HVA
w % w
mózgu
szczura
Racemat
437,4
±29,5
/+/-/S/-
enancjo_
mer
581,4
±43,7
/-/-/R/-
enancjo-
mer
106,4
±10,1
60
65
Wyniki te wskazuja, ze aktywnosc neuroleptycz¬
na jest praktycznie skoncentrowana wylacznie w
/+/-/S/-enancjomerze, podczas gdy /-/-/R/-enancjo-
mer jest praktycznie nieczynny i znacznie toksy-
czniejszy. Poniewaz nalezalo oczekiwac, ze wlasci¬
wosci beda rozdzielone równo pomiedzy obydwa
enancjomery, trzeba przyjac, ze wskutek oddziele¬
nia korzystniejszego /+/-/S/-enancjomeru od nie¬
korzystnego /-/-/R/-enancjameru uzyskano nieocze¬
kiwany efekt w postaci otrzymania nowego produ¬
ktu o aktywnosci farmaceutycznej przewyzszajacej
znacznie znany racemat.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬
ku moga byc stosowane w leczeniu ludzi, np. w
postaci preparatów . farmaceutycznych, zawieraja^
cych wolna zasade lub sole w mieszaninie z nada¬
jacym sie do stosowania wewnetrznego, dojelitowe¬
go, np. doustnego lub pozajelitowego, farmaceuty¬
cznym, organicznym lub nieorganicznym, obojet¬
nym nosnikiem, takim jak woda, zelatyna, cukier
mleczny, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje
roslinne, guma arabska, poMalkilenoglikole, wazeli¬
na itp. Preparaty farmaceutyczne moga miec po¬
stac stala, rip. tabletek, drazetek, czopków lub ka¬
psulek, lub ciekle, np. roztworów, zawiesin lub
emulsji. Ewentualnie moga byc one sterylizowane
i/lub zawierac substancje pomocnicze, takie jak
srodki konserwujace, utrwalajace, sieciujace lub
emulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotycznego
lub bufory. Moga one zawierac równiez inne lecz¬
niczo cenne materialy.103 423
7 8
Korzystna zawartoscia produktu otrzymywanego
sposobem wedlug wynalazku w dawce farmaceuty¬
cznej jest 1—200 mg. Przy wprowadzaniu doustnym
korzystna dawka dzienna jest 0,1—10 mg/kg, a przy
wprowadzaniu pozajelitowym 0,01—1,0 mg/kg.
Dawki te mozna zmniejszac lub zwiekszac, zalez¬
nie od indywidualnej potrzeby i wskazan lekarza.
Przyklad I. 7,4 g soli racemicznego 3- {2-
-[4-/8-.£luoro-10, 11 -idwuwodoro-2-
zo [b, f] tiepi'n-l-0-ylo/-l-ipiperazynylo]etylo}-ofcsa-
zolidynonu-2 z jednowodizianem kwasu /-/-dwu-0-
-benzoilowi.nowego (jednowodzian kwasu /-/-/R,
R/-2,3-dwutoenzoiloksybursztynowego, [a]54e=—132°
(etanol, c_5%)) w stosunku molowym 1:1 rozpusz¬
cza sie w 325 ml acetonu, miesza w ciiagu 36 go¬
dzin w temperaturze pokojowej i przesacza. Pozo¬
stalosc na saczku przemywa sie acetonem i suszy
pod zmniejszonym cisnieniem. Po uwolnieniu zasa¬
dy za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu
otrzymuje sie /+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, 11-dwu-
wodoro-2-metylodwubenzo [b, f]tiepin-10-ylo/-l-
-piperazynylo] -etylo} _oksazolidynon-2 w posta¬
ci krysztalów. Pierwszy rzut o 80% czystosci uzy¬
skuje sie z wydajnoscia 35,2% w stosunku do
wprowadzonego racematu. Odpowiada to 2X35,2=
70,4% wydajnosci teoretycznej enancjomeru /+/-/S.
ta]D- +S,0° (CHCL3, c = 3,0%).
; Reakcje te mozna równiez prowadzic w tempe¬
raturze wyzszej niz temperatura pokojowa, na
przyklad w temperaturze wrzenia mieszaniny rea¬
kcyjnej. Uzyskuje sie taki sam produkt reakcji.
; Stosowany jako material wyjsciowy racemicz-
ny 3-{2-[4-]8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylo-
dwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/l-piperazynylo] -ety_
lo} -oksazolidynon-2 mozna otrzymac w nastepu¬
jacy sposób:
Roztwór 474,5 g wodorotlenku potasu w 3,6 litra
wody zadaje sie w atmosferze azotu w temperatu¬
rze 5€°C 217 ml 4-fluorotiofenolu i w ciagu 15 mi¬
nut miesza w temperaturze pokojowej. Po dodaniu
kilku gramów pylu miedziowego i 536 g kwasu
2-jodo-5-metylobenzoesowego mieszanine ogrzewa
sie w aiagu 7 godzin do wrzenia pod chlodnica
zwrotna. Mieszanine reakcyjna przesacza sie na go¬
raco, zakwasza stezonym kwasem solnym i po¬
nownie saczy. Pozostalosc przemywa sie woda
do odczynu obojetnego i suszy pod zmniejszonym
cisnieniem, otrzymujac kwas 3-metylo-6-[(4-fluoro-
fenylo)-tdo]-benzoesowy o temperaturze topnienia
166—167°C.
300 g kwasu 3-metylo-6[(4-iluorofenylo)-tiop
benzoesowego w 2 litrach absolutnego czterowo-
dorofuranu doprowadza sie do wrzenia pod chlod¬
nica zwrotna w atmosferze azotu i wkrapla 780 ml
70% roztowru' dwuwodoro-/dwu-/2-metoksyetoksy/-
glinianu sodowego w benzenie i w ciagu dalszej
godziny ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬
na. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do tempera¬
tury 4°C, wkrapla do niej 1300 ml 3 n kwasu sol¬
nego i ekstrahuje benzenem. Faze organiczna ko¬
lejno przemywa sie woda, suszy nad siarczanem
sodu, przesacza i odparowuje, otrzymujac alkohol
3-metylo-6-[(4-fluorofenylo)-tio]-benzylowy w po¬
staci oleju zóltej barwy.
337 g alkoholu 3-metylo-6-[4'-fluorofenylo-tio]-
-benzylowego rozpuszcza sie w 1 litrze absolutnego
benzenu i doprowadza do wrzenia pod chlodnica
zwrotna. Do roztworu wkrapla sie 190 ml chlorku
tionylu w ciagu dalszych 45 minut utrzymuje go w
stanie wrzenia. Mieszanine reakcyjna odparowuje
sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc kil¬
kakrotnie ekstrahuje sie benzenem, 'a roztwory
benzenowe odparowuje, otrzymujac chlorek 3-
metylo-6-[4'-fluorofenylo/-tio]-benzylo w postaci
oleju brazowej barwy,
115 g cyjanku potasu w 150 ml wody i 344 g
chlorku 3-metylo-6-[(4'-fluorofenylo)-tió]-benzylo w
450 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 10 godzin
w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym
oddestylowuje sie etanol. Pozostalosc rozciencza sie
woda i,ekstrahuje benzenem. Faze benzenowa ko¬
lejno przmywa sie woda, suszy nad siarczanem so¬
du i odparowuje, otrzymujac 3-metylo-6-[4'-fluoro-
fenylo/-tio]-feinyloacetoniryl w postaci oleju bar¬
wy ciemnobrazowej.
106 g 3-metylo-6-[(4'-fluorofenylo)-tio]-fenylo-
acetonitrylu, 300 ml etanolu, 100 g wodorotlenku
potasu i 300 ml wody ogrzewa sie w ciagu 5 go¬
dzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie
pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie eta¬
nol. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i benze¬
nem ekstrahuje obojetne skladniki. Wodny roztwór
zakwasza sie stezonym kwasem solnym i ekstra¬
huje octanem etylu. Faze organiczna przemywa sie
woda, suszy nad siarczanem sodu, przesacza i od¬
parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬
jac kwas 3-metylo-6-[(4'-fluorofenylo-tio]-fenylo-
octowy w postaci oleju barwy ciemnobrazowej,
który po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu
z heksanem topnieje w temperaturze 117°C.
1810 g kwasu polifosforowego podgrzewa sie w
atmosferze azotu do temperatury 128°C, szybko za¬
daje 173,6 g kwasu 3-metylo-6-[(4'-fluorofenylo-
tio]-fenylooctowego i w ciagu 10 minut miesza
w temperaturze 120—130°C. Po dodaniu pokruszo¬
nego lodu calosc ekstrahuje sie benzenem. Faze
organiczna przemywa sie kolejno woda i nasyco¬
nym wodnym roztworem weglanu sodu, suszy nad
siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac 8-fluo-
ro-2-imetylodwubenzo [b, f] tiepin(HH)on-10 o tem¬
peraturze topnienia 103—104°C.
103 g 8-fluoro-2-metylodwuibenzo [to, f] tiepin
(UH) onu-10 zawiesza sie w 550 ml etanolu i zada¬
je sie 24,3 g borowodorku sodu. Mieszanine rakcyj-
na utrzymuje sie w ciagu 10 minut w stanie wrze¬
nia pod chlodnica zwrotna, nastepnie dodaje do
niej wody i ekstrahuje chloroformem. Faze organi¬
czna kolejno przemywa sie woda, suszy nad siar¬
czanem sodu i odparowuje, otrzymujac racemiczny
8-fluoro-10, ll-dwuwodoro--2-metylodwubenzo [b, f]
tiepinol-10 w postaci oleju.
103 g racemicznego 8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-
-metylodwubenzo- [b, f] tiepinolu-10, 500 ml ben¬
zenu i 38,4 g drobno sproszkowanego chlorku wa¬
pnia wysyca sie w temperaturze 15°C gazowym
chlorowodorem i miesza sie w ciagu nocy. Osad
odsacza sie, przemywa benzenem i odparowuje
pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac racemi-
czna lO-chloro-8-fluoro-lO, ll-dwuwodoro-2-metylo
40
45
50
55
60103 423
9 10
dwubenzo [b, f] tiepine o temperaturze topnienia
63-^4°C.
29 g racemicznej 10-chloro-8-fluoro-10, ll
wodoro-2-metylodwubenzo [b, f] trepiny w 130 ml
chloroformu ogrzewa sie w ciagu 20 godzin do 5
wrzenia pod chlodnica zwrotna z 45 g 3-[2-/1-pi¬
perazynylo[-etylo]-oksazolidynonu-2. Chloroform
odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w
3 jn kwasie metanosulfonowym i octanie etylu.
Faze kwasu metanosulfonowego alkalizuje sie 10
stezonym wodnym roztworem wodorotlenku sodu,
a wytracona zasade ekstrahuje chloroformem.
W ciagu oczyszczenia faze chloroformowa chroma¬
tografuje sie od odczynu obojetnego na tlenku
glinu (stopien aktywnosci III). Wyeluowany chlo_ 15
roformem racemiczny 3-{2-[4_/8-fluoro-10, 11-dwu-
wodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10- ylo/1-
piperazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 przekrysta-
lizowuje stie z etanolu, otrzymujac produkt o tem^
peraturze topnienia 175—176°C. w
Przyklad II. Postepuje sie w sposób opisany
w przykladzie I, z tym, ze zamiast acetonu jako
rozpuszczalnik stosuje sie 312 ml etanolu. Po 36
godzinach mieszania w temperaturze pokojowej
i uwolnieniu zasady za pomoca wodnego roztworu 25
wodorotlenku sodu otrzymuje sie /-/-/R/-3-{2-[4-/8
Afluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f]
tiepin-lO-ylo/^l-piperazynyloJ-etylo}^oksazolidy¬
non-2 w postaci' krysztalów. Pierwszy rzut o czys¬
tosci okolo 87% otrzymuje sie z wydajnoscia okolo 30
40% w odniesieniu do racematu, tzn. okolo 80%
wydajnosci teoretycznej. [oi]d = -10,4° (CHC18,
c = 2%).
Przyklad III. 3 g soli racemicznego 3-{2-[4-
-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro~2-metylodwubenzo 35
[b, f] tiepin-lÓ_yloMl-piperazynylo] -etylo} -oksa_
zolidynonu-2 z jedmowodzianem kwasu /-[-/-kam¬
foro-10-sulfonowego (jednowodizian kwasu /S/-2-
-keto^lO-toomanosulonowego. [atae = +28,0° (woda,
c=10%)) w stosunku molowym 1:2 rozpuszcza sie 40
w 5 ml acetonu i w ciagu 2 godzin utrzymuje w
temperaturze pokojowej. Po dodaniu 5 ml acetonu
calosc pozostawia sie w ciagu 2 godzin, a nastepnie
zadaje 3 ml acetonu. Roztwór pozostawia sie
w ciagu 85 godzin w temperaturze pokojowej, 45
po czym odsacza osad i przemywa go ace¬
tonem. Otrzymuje sie dwusól kwasu kam¬
foro-10-sulfonowego /+/-/S/-3-{2-[4-/3-fluoro-10,
ll-drwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-
-ylo/-l-piperazynylo-etylo}-oksazolidynonu-2, czy- 50
li /S/-2-keto-10-bornanosulfonian/+/-/S/-{2-[4-/8-
-fluoro-10, ll-dwuwodoro^-metylodwubenzo [b f]
tiepin- 10-ylo/-1-piperazynylo]-etylo}-oksazolidyno-
no-2 (1:2), z którego za pomoca wodnego roz¬
tworu wodorotlenku sodu uwalnia sie zasade. 55
Pierwszy rzut krysztalów o czystosci okolo 84%
otrzymuje sie z wydajnoscia 23,3% w stosunku do
racematu, czyli 46,6% wydajnosci teoretycznej.
[
Przyklad IV. 20 g racemicznego 3-{2-[4-/8- 60
-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f]
tiepiln- 10-ylo/-1-piperazynylo]-etylo} -oksazolidyno¬
nu-2 i 22,6 g jednowodzianu kwasu /+/-kamforo-
-sulfonowego (jednowodizian kwasu /S/-2-keto-
bornanosulfonowego, [cttae = + 2&fi° (woda, c = 65
%)) w 350 ml acetonu mieszajac utrzymuje sie W
stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, zaszczepiajac
mala iloscia dwusoli kwasu kamforo-10-sulfonowego
/+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluO'ro-10, ll^dwuwodoro-2-me-
tylodwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-1-piperazy¬
nylo]-etylo}-oksazolidymonu-2. Mieszanie w sta¬
nie wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuuje
sie w ciagu 72 godzin, po czym odsacza otrzyma¬
ny osad, przemywa acetonem i suszy pod zmniej¬
szonym cisnieniem. Otrzymuje sie czysta, bialej
barwy dwusól kwasu kamforo-10-sulfonowego z
/+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-me-
tylodwubenzo [b, f] tiepin-10-yio/-l-piperazyny-
lo]-etylo}-oksazolidynonem-2, czyli /S/-2-keto-
- 10-bornanosulfonian /+/-/S/-3- {2-[4-/8-1luoro-10,
ll-dwuwodoro_2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-
-ylo/-l-piperazynylo]etylo}-oksazolidynonu-2 (1:2);
[a]D = + 23,6°, [a]864 = + 78,2°. (dwumetyloforma-
mid, c=3,0%), temperatura topnienia 94°C (z roz¬
kladem). Niska temperatura topnienia jest spowo¬
dowana bezpostaoiowo-krystaliczna postacia produ¬
ktu.
Powyzsza procedure powtarza sie z 100 g ra¬
cemicznego 3-{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-
metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-1-piperazyny-
lo]-etylo}-oksazolidynonu-2, 113,2 g jednowo¬
dzianu kwasu /+/-kamforo-10-sulfonowego i 300 ml
acetonu, z tym, ze mieszanie pod chlodnica zwrotna
prowadzi sie w ciagu 24, a nie 72 godzin, natomiast
przedluza sie czas suszenia pod zmniejszonym ci¬
snieniem. Otrzymuje sie dwusól kwasu kamforo-
- 10-sulfonowego z /+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, 11-
dwuwodoro-2-metylódwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-
-l-piperazynylo]etylo}-oksazolidynonem-2 ó tempe¬
raturze topnienia, po przekrystalizowaniu z aceto¬
nu, 174^175°C; [a]D= +14,9°C, [a]t64=104°C (chlo¬
roform, c = 3,0%).
W celu uwolnienia zasady otrzymana sól poddaje
sie chromatografii na tlenku glinu o aktywnosci I
(zasadowy) za pomoca chloroformu/etanolu (9:1).
Wyeluowany /+/-/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, 11-dwu-
wodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo/-1-
-piperazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 przekrystali-
zowuje sie z etanolu. Otrzymany produkt o czys¬
tosci praktycznie 100% topnieje w temperaturze
170—170,5°C. [a]D= +13,6°, [a]865 =-182,0° (CHC1„
c=2,5%. Wydajnosc 35,2% w stosunku do racema¬
tu, tj. 60,4% wydajnosci teoretycznej.
Odpowiedni dwumetanosulfoinian lub maleinian
otrzymuje sie przez dzialanie na zasade odpowied¬
nio kwasem metanosulfonowym lub maleinowym.
Przyklad V. 5,0 g soli racemicznego 3-{2-
-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo
[b, i] tiepin-10-ylo/-l-piper.azynylo]-etylo}-Oksazo¬
lidynonu-2 z kwasem /+/-/R, R/-winowym [a]546 =
= + 15° (woda, c = 10%) w stosunku molowym 1:1
rozpuszcza sie w 500 ml acetonu i po 24 go¬
dzinach mieszania w temperaturze pokojowej od¬
sacza wytracony osad, który przemywa aceto¬
nem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬
muje sie /R, R/-winian 3-{2-{4-[/R/-8-fluoro-10,
llHdwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-
-ylo]-1-piperazynylo}-etylo]-oksazoliidynonu-2 (1:1);
[a]365 = +98,6° (dwumetyloformamid, c = 2,0% >,
temperatura rozkladu 172°C. Po uwolnieniu zasa-103 423
11
dy za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku
sodu otrzymuje sie krystaliczny /R/-3-{2-[4-/8-flu-
oro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo[b, f]tie-
pin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2
o ponad 99% czystosci; [d\m = +183,85° (CHC13,
c = 0,5%). Wydajnosc 54,4% wydajnosci teoretycz¬
nej.
Przyklad VI. 4,22 g soli racemicznego 3-
- {2-[4-/8-fluoro-10, 1l-dwuwodoro-2^metylodwuben-
zio [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]etylo}^oksa-
zoilidynonu-2 z kwasem /+/-/S, S/-dwu-0-/p-to-
luoiilo/wiinowyin [a]546 = +165° (etanol, c = 1,0%]
w stosunku molowym 1:1 rozpuszcza sie w 225 ml
absolutnego metanolu i miesza w temperatu¬
rze pokojowej. Wytracona sód odsacza sie, prze¬
mywa metanolem i suszy pod zmniejszonym
cisnieniem. Otrzymuje sie czysty 2,3-dwu-0-p-to-
luoilo-/S, S/-winian /S/-3-{4-/8-fluoro-10, 11-dwu-
wodoro-2-metylodwubenzo[b, f]tiepin-10-ylo/-l-pi-
perazynylo]-etylo}-oksazolidynonu-2; [a]365 = +31,6°
(CHC13; c = 2,00%). Wydajnosc 81,8% wydajnosci
teoretycznej.
Przyklad VII. 6,76 g soli racemicznego
3-{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwu-
benzofb, f]tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo}-ok-
sazolidyinoinu-2 z kwasem /+/-/S/-2,2/-/l,l,-dwunaf-
tylo/fosforowym [a]D = +617 ('metanol, c = 1,0%) w
stosunku molowym 1:2 rozpuszcza sie w 1140 ml
absolutnego etanolu. Roztwór jasnozóltej barwy
korzystnie zaszczepia sie niewielka iloscia zwiaz¬
ku 3- [2-{4-[/S/-8-fluoro-10,1 l-dwuwodoro^2-metylo-
dwubenzo [b, f] tiepin-10-ylo}-l-piperazynylo]-etylo]
oksazolidynonu-2 z 4-tlenkiem /S/—/+/-4-hydro-
ksydwunafto[2,l-d:l', 2'-f] [1, 3, 2]dioksafosfepiny
(1:2). Calosc miesza sie w ciagu 24 godzin. Otrzy¬
mane krysztaly odsacza sie i przemywa etanolem.
Otrzymuje sie czysty zwiazek 3-[2-{4-[/S/-8-flu-
oro-rlO, ll-dwuwodoro-2-metydodwulbenzo [b, i] tie-
pin-10-ylo}-l-piperazynylo]-etylo]-oksazolidynonu-2
z tlenkiem /S/—/+/-4-hydroksydwunafto[2,l-d:l',
2'-f] Xl, 3, 2]-dioksafosfepiny (1:2). [a]D = 349,32°,
Mass ^+949,3° .(dwumeityloformamid, 2%). Tem¬
peratura topnienia/rozkladu 212°C. Wydajnosc
59,0% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad VIII. 4,52 g sola racemicznego 3-{
2-[4-/8-fluoro-10, 1l-dwuwodoro-2-metylodwuben_
zo [b, f] tiepin-10-ylo/-l^piperazynylo]-etylo}-ok-
sazolidynonu-2 z kwasem /-/-/R/-2-kefto-tKxrnano-
sulfonowym-10 ([a]D = ^20,2°, [ais* = —26,7° HgO,
c=5,40%)) w stosunku molowym 1:2 rozpuszcza sie
w 55 ml .etanolu i w temperaturze 40°C zaszczepia
/R/-2-'keto-bornanosulfoniaineim-10 v /R/-3^{2-[4-/8-
fluoro-10, ll-dwuwodoox)-2-jnetylodwubenzo [b, f]
tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo] -etylo} oksazol^dy-
nonu-2 (1:2). Calosc miesza sie w ciagu 48 godzin
w temperaturze pokojowej i przesacza.^ Pozostalosc
na saczku przemywa sie etanolem i suszy pod
zmniejszonym tisnieniem. Otrzymuje sie /R/-2-tae-
toborinanosulfonian-10 /R/-3-{2-/4-/8-tfluoro-10, 11-
dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-lO-ylo/1
-piperazynylo]-etylo-oksazotlidynonu-2 ,(1:2) [oJd =
_15,7°, [a]3o5=-112,5° (CHC18, c=2,50%). Wydajjnosc
okolo 56% wydajnosci teoretycznej (czystosc okolo
90%).
Przyklad IX. 5 g soli racemicznego 3-{2-
12
-[4-/8-fluoro-10, 11-dwuwodoro-2-metylodwubenzo
[b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo}oksazo-
liidynonu-2 z kwasem /+/-/S/-3^emdobromo-2-
ketobornanosulfonowym-10/ [a]D=+92,3°, [a]t65=
+554,2°, [a]846=231,5° (woda, c=0,60%) w stosun¬
ku molowym 1:2 rozpuszcza sie w 100 ml etanolu
i korzystnie szczepi niewielka iloscia /S/-3-endo-
-bTomo-2-ketobornanosuLeonianu-lO 3-[2-{4-[/S/-8-
fluoro-10,ll-dwuwodoro-2nmetylodwubenzo" [b, f]
-o tiepin-10-ylo]-l-pdpexazynylo}-etylo] ^oSsazolddy-
nonu-2 (1:2). Po 48 godzinach mieszania w tempe¬
raturze pokojowej odsacza sie wykrystalizowana
sól, przemywa acetonem i suszy pod zmniejszo¬
nym cisnieniem. Otrzymuje sie /S/-3-endo-bromo-2-
ketobornanosulfonian-10 3-[2-{4-[/S/-8-fluoro-10,
ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-
ylo]-l-piperazynylo} etylo] -oksazolidynonu-2 (1:2);
[a]D =+71,2°, [a]365=+358,0° (dwumiatyloformamid,
c=2,0%/ temperatura topnienia) rozkladu=134°C.
Po uwolnieniu zasady w drodze chromatografii
na tlenku glinu o aktywnosci I (zasadowy) za po¬
moca mieszaniny (9:1) chloroform/etanol otrzymuje
sie /S/-3- {2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-mety-
lodwubenzo- [b, f] tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-
etylo}oksazolidynon-2; [a]D = —182,5° CHClj, c =
0,50%), temperatura topnienia 179°C. Wydajnosc
,3% wydajnosci teoretycznej (czystosc okolo 96%).
Przyklad X. 6,13 g soli racemicznego 3- {2-
[4_fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f]
tiepin-10-ylo/-l-pLperazynylo] -etylo} -oksazolidy¬
nonu-2 z kwasem /+/-/R/-3-endobromo_2-ketobor-
nanosufonowym-8 <[ci]d=+81,70, [a]43«=+218,4°
(woda, c=2,0%)) w stosunku molowym 1:2 rozpu¬
szcza sie w 287 ml etanolu, korzystnie szczepi
/R/-3-endo-bromo-2-ketobornano^^ 3-
-[2-{4-[/S/-8-fluwo^l0,ll-^ulWCdoro-2-WetyIodJwu-
bemzo [b, f] tiepin-10-ylo]-l-pdperazynylo]- etylo}-
oksazolidyinonu-2 (1:2) miesza w ciagu 24 godzin
w temperaturze pokojowej i odsacza ddasteceoizo-
4o meryczna sól, przemywa i suszy pod zmniejszonym
cisnieniem. Otrzymuje sie czysty /R/-3-endo-bromo-
2-ketobornanosulfonian-8 3-[2-{4-[/S/-6-fluoro-10,
I 11-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b, f] tiepin-10-
ylo]_l-piperazynylo} -etylo/oksazolidynonu-2 (1:2);
45 [a]s85=+491,3° (dwumetyloformamid, c=2,00%), roz¬
klad od 187°C.
Po uwolnieniu zasady za ponioca wodnego roz¬
tworu wodorotlenku sodu i przekrystalizowaniu z
etanolu otrzymuje sie czysty /S/-3-{-[4^/8-fluoro-
5t> 10, ll-dwuwodoro-2_metylodwubenzo [b, f] tiepin-
-yloAl-piparazynylo] -etylo} -oksazolidynon-2;
[a]D=+12,4°, [a]3e5=-186,7° (CHCl* 0=0,498%),
temperatura topnienia =168,5^169,5°C. Wydajnosc
69,5% wydajnosci teoretyczniej. -h
55 Przyklad XI. 10 g racemicznego 3-{2-[4-/8-
-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-.metylodwubenzo[b, f]
tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo}-oksazolidyno¬
nu-2, 11,3 g jednowodzianu kwasu /+/-kamforo-
-10-sulfonowego ([a]54« = +28,0° /woda, c = 10%/)
60 i 130 ml ketonu metyloetylowego utrzymuje sie,
mieszajac, w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬
na, korzystnie po zaszczepieniu niewielka iloscia
/S/-2-ketobornanosulfonian[u-10 , /+/-3-[2-{4-[/S/-8-
-fluoiro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo-[b, f]
65 tiepin- 10-ylo]-1-piperazynylo}-etylo]-oksazolidyno-103 423
13 14
nu-2 (1:2). Po 3 gadzinach dodaje sie dalsze 70 ml
ketonu metyloetylowego. Mieszanine reakcyjna
utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w stanie wrze¬
nia pod chlodnica zwrotna, mieszajac. Otrzyma¬
ny osad odsacza sie, przemywa ketonem metylo-
etylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.
Otrzymuje sie bialy /S/-2-ketobornanosulfonian-10
/+/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylo-
dwubenzo[b, fJtiepin-10-ylo)-1-piperazynylo]-etylo} -
-oksazolidynonu-2 (1:2); [a]D = 14,1°, [alses = +102°
(CHC13, c = 3,0%), temperatura topnienia 164—
16€°C.
W celu otrzymania wolnej zasady otrzymana
sól poddaje sie chromatografii na tlenku glinu
o aktywnosci I (zasadowy), prowadzac elucje mie¬
szanina 9:1 chloroform/etanol. Wyeulowany
/+/—/S/-3-{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-me-
tylodwubenzo [b, f] tiepin-lO-ylo/1-piperazynylo]-
-etylo}-oksazolidynon-2 przekrystalizowuje sie
z etanolu. Otrzymany produkt o czystosci 96%
topnieje w temperaturze 167—169,9°C. [ci]d —
+12,9°, [a]365 = —168,9° (CHC13, c=2,5%). Wy¬
dajnosc 41% w odniesieniu do racematu, tzn.
82 % wydajnosci teoretycznej.
Przyklad XII. 5,0 g wzbogaconego /—/—/R/-
-3- (2-[4-/8-fluoro-10, 1l-dwuwodoro-2-metylodwu-
benzo[b, f]tiepin-10-ylo/-1-piperazynylo]-etylo}-ok-
sazolidynonu-2) [a]D = —9,5°, [alses = +125,0°
(CHCI3, c = 2,50%) ogrzewa sie, mieszajac, w 81 ml
0,5 m kwasu metanosulfonowego, do wrzenia pod
chlodnica zwrotna, w ciagu 18 godzin. Mieszanine
reakcyjna zadaje sie benzenem, faze organiczna
przemywa woda, suszy nad siarczanem sodu i od¬
parowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z n-heksanu.
Otrzymuje sie racemiczny 8-fluoro-10, 11-dwuwo-
doro-2-metylodwubenzo[b, f]tiepinol-10 o tempera¬
turze topnienia 89,5—90°C. Wydajnosc 97%. Spo¬
sobem opisanym w przykladzie I mozna powyz¬
szy produkt przeprowadzic w zwiazek 10-chloro-
wy, który mozna dalej przerobic w sposób opi¬
sany w przykladzie I lub XI.
Przyklad XIII. 2,3 g wzbogaconej /R/-1-/8-
-fluoro-10, llHdwuwodoTO-2-metylodwuibenzo [b, f]
tiepin-10-ylo/piperazyny ([a]D = —25,0° /CHCI3,
c = 2,50%/), w 0,57 m kwasie metamosulfonowym
mieszajac ogrzewa sie w ciagu 24 godzin do wrze¬
nia pod chlodnica zwrotna i przerabia w sposób
analogiczny do opisanego w przykladzie XII.
W celu oczyszczenia benzenowy ekstrat poddaje
sie chromatografii na zelu krzemionkowym
0,2—0,5 mm, eluujac chloroformem. Wyeulowany
oleisty racemiczny 8-fluoro-10,11-dwuwodóro-2-
-metylodwubenzo[b,f]tiepinol-10 po przekrystalizo-
waniu z n-heksanu topnieje w temperaturze
90,5°C.
Claims (20)
1. Sposób wytwarzania enancjomeru /+/—/S/-3- _{2-[4-/8-fluoro-10, ll-dwuwodoro-2-metylodwuben- zo[b,f}tiepin-10-ylo/-1-piperazynylo]-etylo}-oksazo¬ lidynonu-2 oraz soli tego zwiazku, znamienny tym, ze racemiczny 3-{2-[4-/8-fluoro-10, 11-dwuwo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 doro-2-metylodwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo/- 1-pipera¬ zynylo]etylo} -oksazolidynon-2 rozszczepia sie v na enancjomery i wyodrebnia enancjomer /+/—/S/ i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepienie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /+/-kamforo-10-su3:- fonowym w nizszym ketonie dwualkilowym.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako nizszy keton dwualkilowy stosuje sie aceton.
4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze racemiczny 3-{2-[4-/8-fluoro-10,11-dwu- wodoro-2-metylodwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo/-1-pi¬ perazynylo]-etylo}-oksazolidynon-2 ogrzewa sie z kwasem /+/-kamforo-10-sulfonowym w aceto¬ nie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddziela wytracona optycznie czynna sól i uwalnia z niej zasade.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze krystalizacje optycznie czynnej soli przyspiesza sie przez zaszczepienie ta sama sola w czystej sta¬ lej postaci.
6. Sposób wedlug 'zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanej optycznie czynnej soli uwalnia sie zasade przez chromatografie na zasadowym nos¬ niku.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako zasadowy nosnik stosuje sie tlenek glinu.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany po rozdziale enancjomerów enancjomer /—/ racemizuje sie, a otrzymany racemat zawraca do procesu.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepienie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /—/-dwu-0-benzoilo- winowym w nizszym ketonie dwualkilowym.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako nizszy keton dwualkilowy stosuje sie aceton.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepienie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /+/—/R, R/-wino- wym w nizszym ketonie dwualkilowym.
12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako nizszy keton dwualkilowy stosuje sie aceton.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepianie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /+/—/S, S/-dwu- -0-/p-toluoilo/-winowym w nizszym alkanolu.
14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako nizszy alkohol stosuje sie metanol.
15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepianie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /+/—/S/-2,2'-/l,l'- -dwunaftylo/-fosforowym w nizszym alkanotti.
16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze jako nizszy alkanol stosuje sie etanol.
17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepianie izomerów optycznych prowadzi sie droga krystalizacji z kwasem /+/—/-3-endo^bro- mo-2-ketobornanosulfonowym-lO w nizszym alka¬ nolu.103 423 15
18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako nizszy alkanol stosuje sie etanol.
19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepianie izomerów optycznych prowadzi sie 16 -bromo-2-ketobornanosulfonowym-8 w nizszym ai- kanolu.
20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze droga krystalizacji z kwasem /+/—/R/-3-endo- 5 jako nizszy alkanol stosuje sie etanol. H ^ N-CH2CH2-Nv/0 Y 0 M - (S) PZGraf. Koszalin D-402 95 egz. A-4 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH735375A CH611898A5 (pl) | 1975-06-06 | 1975-06-06 | |
CH350676 | 1976-03-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL103423B1 true PL103423B1 (pl) | 1979-06-30 |
Family
ID=25693196
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976190139A PL103423B1 (pl) | 1975-06-06 | 1976-06-04 | Sposob wytwarzania enancjomeru/+/-/s/-3-(2-/4-/8-fluoro-10,11-dwuwodoro-2-metylo-dwubezo/b,f/tiepin-10-ylo/-1-piperazynylo/-etylo)-oksazolidynonu-2 i jego soli |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4089861A (pl) |
JP (1) | JPS51146487A (pl) |
AR (1) | AR211168A1 (pl) |
AT (1) | AT355026B (pl) |
AU (1) | AU499937B2 (pl) |
BE (1) | BE842593R (pl) |
CA (1) | CA1069506A (pl) |
CH (2) | CH613205A5 (pl) |
DD (1) | DD125779A6 (pl) |
DK (1) | DK244876A (pl) |
FI (1) | FI761411A (pl) |
FR (1) | FR2313062A2 (pl) |
GB (1) | GB1546241A (pl) |
HU (1) | HU173216B (pl) |
IE (1) | IE44228B1 (pl) |
LU (1) | LU75091A1 (pl) |
MC (1) | MC1105A1 (pl) |
NO (1) | NO761896L (pl) |
PL (1) | PL103423B1 (pl) |
SE (1) | SE7606387L (pl) |
SU (1) | SU637085A3 (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01149775A (ja) * | 1987-12-07 | 1989-06-12 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | 光学活性2−メチルピペラジンの製造方法 |
DE69527683T2 (de) * | 1994-04-22 | 2003-04-10 | Koei Chemical Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem n-tert-butyl-2-piperazincarboxamidamid |
US6159990A (en) * | 1997-06-18 | 2000-12-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Oxazolidinones as α1A receptor antagonists |
WO1998057940A1 (en) * | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof |
US6319932B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-11-20 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists |
US6228870B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-05-08 | Merck & Co., Inc. | Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3954769A (en) * | 1973-03-30 | 1976-05-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Dibenzo[b,f]thiepins |
US3954764A (en) * | 1973-03-30 | 1976-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution |
DD113545A5 (pl) * | 1973-03-30 | 1975-06-12 | ||
DE2412520C2 (de) * | 1973-03-30 | 1982-09-16 | F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate |
-
1975
- 1975-06-06 CH CH44079A patent/CH613205A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-06 CH CH735375A patent/CH611898A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-04-28 AU AU13423/76A patent/AU499937B2/en not_active Expired
- 1976-05-19 FI FI761411A patent/FI761411A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-05-20 HU HU76HO1906A patent/HU173216B/hu unknown
- 1976-05-26 US US05/690,325 patent/US4089861A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-31 IE IE1155/76A patent/IE44228B1/en unknown
- 1976-05-31 MC MC761198A patent/MC1105A1/xx unknown
- 1976-06-03 JP JP51064173A patent/JPS51146487A/ja active Pending
- 1976-06-03 DK DK244876A patent/DK244876A/da unknown
- 1976-06-03 AT AT409376A patent/AT355026B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 BE BE167620A patent/BE842593R/xx active
- 1976-06-04 LU LU75091A patent/LU75091A1/xx unknown
- 1976-06-04 DD DD193199A patent/DD125779A6/xx unknown
- 1976-06-04 NO NO761896A patent/NO761896L/no unknown
- 1976-06-04 GB GB23182/76A patent/GB1546241A/en not_active Expired
- 1976-06-04 SE SE7606387A patent/SE7606387L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-04 CA CA254,151A patent/CA1069506A/en not_active Expired
- 1976-06-04 PL PL1976190139A patent/PL103423B1/pl unknown
- 1976-06-04 SU SU762365997A patent/SU637085A3/ru active
- 1976-06-04 FR FR7617013A patent/FR2313062A2/fr active Granted
-
1977
- 1977-03-09 AR AR266794A patent/AR211168A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4089861A (en) | 1978-05-16 |
IE44228B1 (en) | 1981-09-23 |
NO761896L (pl) | 1976-12-07 |
HU173216B (hu) | 1979-03-28 |
LU75091A1 (pl) | 1978-01-18 |
MC1105A1 (fr) | 1977-02-04 |
SU637085A3 (ru) | 1978-12-05 |
FI761411A (pl) | 1976-12-07 |
GB1546241A (en) | 1979-05-23 |
CA1069506A (en) | 1980-01-08 |
ATA409376A (de) | 1979-07-15 |
AR211168A1 (es) | 1977-10-31 |
DD125779A6 (pl) | 1977-05-18 |
SE7606387L (sv) | 1976-12-07 |
IE44228L (en) | 1976-12-06 |
FR2313062A2 (fr) | 1976-12-31 |
AU1342376A (en) | 1977-11-03 |
AU499937B2 (en) | 1979-05-03 |
BE842593R (fr) | 1976-12-06 |
CH611898A5 (pl) | 1979-06-29 |
FR2313062B2 (pl) | 1978-12-15 |
CH613205A5 (pl) | 1979-09-14 |
AT355026B (de) | 1980-02-11 |
JPS51146487A (en) | 1976-12-16 |
DK244876A (da) | 1976-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
PL103423B1 (pl) | Sposob wytwarzania enancjomeru/+/-/s/-3-(2-/4-/8-fluoro-10,11-dwuwodoro-2-metylo-dwubezo/b,f/tiepin-10-ylo/-1-piperazynylo/-etylo)-oksazolidynonu-2 i jego soli | |
PL137262B1 (en) | Process for preparing derivatives of 4-methyl-6-phenyl-pyridazine | |
JP2000506543A (ja) | 4―オキソブタン酸を含有する医薬組成物 | |
DE2629887A1 (de) | Arzneimittel mit die peripheren dopamin-rezeptoren stimulierender, die nierengefaesse erweiternder, diuretischer und das parkinsonsyndrom lindernder wirkung | |
SU488408A3 (ru) | Способ получени замещенных 3-(2-4фенил-1-пиперазинил-этил)-индолинов или их солей, или их четвертичных аммониевых солей | |
DE2514914A1 (de) | Verfahren zur herstellung tertiaerer amine | |
BE1004530A3 (fr) | Nouveaux derives de l'aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives. | |
HU180739B (en) | Process for producing basic oxime-ethers | |
PL80550B1 (en) | 1-(2'-cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-ethylamino-propane and salts thereof[us3732277a] | |
CA2032445A1 (en) | Imidazo[4,5-c]pyridines as antiosteoporotic agents | |
NO861756L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater. | |
PL106888B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych amin pochodnych 2-fenylodwucyklooktanu i oktenu | |
AU726662B2 (en) | Solid compound, its preparation and use in medicine | |
WO1995000492A1 (en) | Enantiomers of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole | |
FI83644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 2-klor-12-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-12h-dibenzo-/d,g//1,3,6/ dioxazociner, som aer verksamma mot parkinsons sjukdom. | |
US5055490A (en) | Stereoisomers of benzonitrile derivatives, useful as cardiac arrhythmiac agents | |
US4317914A (en) | Oxazolines | |
WO1991000270A1 (en) | Process for the resolution of threo-3-[(2-aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)propionic acid | |
EP0064006A1 (fr) | Chlorures de dialcoxy (2,4) benzènesulfonyle substitués | |
US3998820A (en) | 10'-[ω-N-/1,4-diazabicyclo(4,m,o)-alkanyl/-acyl]-phenothiazines, their acidic addition salts and quaternary salts, process for producing same and use | |
FI58326B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som beta-adrenergiskt stimulerande medel anvaendbara alfa-aminometyl-4-hydroxi-3-metylsulfonyl-metylbensylalkoholer | |
PL107264B1 (pl) | Sposob wytwarzania/+/-/s/-3-/2-/4-18-fluoro-10,11-dwuwodoro-2-metylodwubenzo/b,f/tiepin-10-ylo/-1-piperazynylo/-etylo/-oksazolidynonu-2 | |
DE2116213A1 (de) | Piperazinderivate |