PL101949B1 - A method of producing new ether derivatives of oxime - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym, W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciwde- presyjnym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgawkowym. Dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków moze ewentualnie bazowac na inhibitowaniu monoaminooksydazowym.

Dzialanie uzyskane po podaniu i zastosowaniu leków jest coraz bardziej silne i jest przyczyna, ze tylko te zwiazki, które sa zasadniczo wolne od wywolywania szkodliwych dzialan ubocznych, moga byc stosowane dla leczenia ludzi.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, których dzialanie nie polega na inhibitowaniu monoaminooksydazowym, a które sa zasadniczo wolne od szkodliwego dzialania ubocznego.

Obecnie stwierdzono, ze te wymagania w pelni spelniaja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, a R oznacza grupe etoksylowa, metoksylowa, etoksymetylowa, metoksyetoksy- lowa, cyjanowa lub cyjanometylowa jezeli Hal oznacza atom chloru, a jezeli Hal oznacza atom bromu, wówczas R oznacza grupe cyjanowa, metoksylowa lub metoksyetoksylowa oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.

Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym Hal i R maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe tosyloksylowa lub mesyloksylowa ze zwiazkiem o wzorze R5NH2, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna taka jak tritylowa i nastepnie od- szczepia sie grupe ochronna na drodze hydrolizy.

Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 wytwarza sie na drodze konwersji zwiazku o wzorze 3, z tlenkiem etylenu w etanolu i w obecnosci alkoksydu w temperaturze do 60°C. Produkt reakcji poddaje sie nastepnie konwersji z chlorkiem tosylu lub mesylu, korzystnie w chlorku metylenu jako rozpuszczalnika oraz trójetyloaminie lub pirydynie jako srodku wiazacym kwas.

Dzialanie przeciwdepresyjne zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, wyraza sie zarówno2 101949 pelna potencja noradrenalinowa i silna potencja serotoninowa, Jednakze zwiazki te nie wykazuja wcale dzialania inhibitujacego monoaminooksydaze (MAO).

W przeciwienstwie do budowy zwiazków znanych z wyzej wymienionych brytyjskiego opisu patentowego, nowe zwiazki nieoczekiwanie nie powoduja dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz zwezenia oskrzeli.

Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo niska toksycznosc i neurotok¬ sycznosc.

W ponizszej tablicy przedstawiono wlasciwosci zwiazków o wzorze 1, wpo/ównaniu do znanych zwiazków.

Tablica Zwiazek o wzorze 1 p* hel +-^CU Cl Br Cl Cl Br Br Cl CL 1 Br ~"~T? OC2Hs ' CH2OCJH3 ^CHjOC^Hs OC2 H4 OCH3 OC2H4OCH3 CN CH2CN CN OCH2 H CH3 CH3 X XX X X X XX XX XX X XX XXX XX Potencja noradrena¬ linowa 4,3 ,3 7,4 4,0 6,6 6,8 11 11,2 6,6 ,6 1,9 3,1 Potencja serotoni¬ nowa 36 36 54 41 38 22 12 14 Mao inhibito- wanie >215 >215 >215 >215 >215 >215 >215 >215 >215 >215 >215 >215 Tworzenie wrzodów - + + + 'Zwezanie oskrzeli - + Liczby podane w tablicy sa wartosciami ED50 wyrazonymi w mg/kg, x oznacza sól kwasu fumarowego, xx oznacza chlorowodorek, xxx oznacza sól kwasu maleinowego 1:1. Powyzsze dane okreslano nizej podanymi testami.

Potencje noradrenalinowa okreslano testem tetrabenazynowym. W tescie tym badane zwiazki podawano pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg. Po 45 minutach badano stopien opadania i porównywano z opadaniem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne. Na podstawie tych wyników okreslano wartosc ED50.

Potencje serotoninowa okreslano w tescie 5-hydroksytryptofanowym. W tym celu badane zwiazki podawa¬ no doustnie seriami w dawkach wyodrebnionych myszom bielakom plci meskiej (5 myszv dla jednej dawki) 1 godzine po dootrzewnym podaniu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg. Po 30 minutach po wprowadze¬ niu dawki myszy obserwowano indywidualnie i zanotowano nastepujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzenie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wystepowanie skurczów klonicznych w konczynach przednich. Z otrzymanych wyników obliczano wartosc ED50.

Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego okreslano w badaniach, w których okreslona ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 4 godzinach myszom wstrzykiwano chlorowodorek tryptaminy w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku poddanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc zwierzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach po podaniu chlorowodorku tryptaminy okreslano ilosc usmierconych zwierzat.

Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED5 0.

Sposobem Metysor'a, przedstawionym w Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy przy poda¬ waniu doustnym 200 mg badanego zwiazku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku.

Metoda Konzett'a-Rossler'a, przedstawiona w Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71 (1940) okreslano czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Redukcja funkcji od¬ dychania wyraza sie jako wynik zwezenia oskrzeli w mniejszej ilosci przyjmowanego powietrza.

Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szczególnie odpowiednie do podawania pacjentom z zaklóceniami nerwowymi i psychotycznych. W tych przypadkach nowe zwiazki moga byc podawane pacjentom cierpiacym na depresje.101949 3 Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidualnych cech pacjenta, a takze od charakteru i jakosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzymuja dziennie 25-500 mg nowego zwiazku doustnie. Jednakze ilosc od 50-200 mg jest najbardziej odpowiednia.

Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, tabletek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceutyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znanymi sposobami per se.

Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga tworzyc sole sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, i kwasy organiczne, takie jak cytrynowy, fumarowy, winowy, octowy, benzoesowy, maleinowy itp.

Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarza sie znanymi analogicznymi sposobami stosowanymi do tego rodzaju zwiazków.

Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku.

Przyklad I. Sól 4'-chloro-5-/2-metoksyetoksy/-walerofenono-0- /2-aminoetylo/oksymowa kwasu fu- marowego (1:1).

W 40 ml 90% kwasu octowego rozpuszcza sie 8,0mmoli (4,3 g) 4'-chloro-5- /2-metoksyetoksy/walerofe- non-O-/ 2-trityloaminoetylo/oksymu o temperaturze topnienia 61,5—63,5°C i pozostawia do odstania wciagu trzech dni, w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml eteru. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie 40 ml 0,2 n kwasu solnego, ekstrakt alkalizuje sie 10 ml 2 Nroztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje sukcesywnie 50 i 25 ml chlor¬ ku metylenu. Otrzymany roztwór osusza sie siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.

Pozostalosc rozpuszcza sie w 80 ml absolutnego etanolu i dodaje równomolowa ilosc kwasu fumarowego.

Roztwór ogrzewa sie do otrzymania klarownego roztworu. Nastepnie dodaje sie eter, który powoduje krystaliza¬ cje w temperaturze 5°C.

Przy wydzieleniu krysztalów i przemyciu eterem przeprowadza sie dalsza krystalizacje z mieszaniny alkohol/eter. Otrzymany zwiazek ma temperature topnienia 134-135,5°C.

Przyklad II. Chlorowodorek 4'-bromo-5-cyjanowalerofenon-0-/ 2-aminoetylo/oksymu. a) Do zawiesiny 15,3 moli (4,3 g) 4'-bromo-5-cyjanowalerofenonoksymu o temperaturze topnienia 86,5—88°C w 25 ml etanolu, w którym najpierw rozpuszczono 0,03 g Li wprowadza sie 26 mmoli (1,15 g) tlenku etylenu, przy czym stosowano mieszanie, temperature 55°C i przeplyw azotu. Mieszanie kontynuowano w ciagu dalszej godziny w temperaturze 60°C. Po dodaniu 0,3 ml kwasu octowego, etanol oddestylowano pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc oczyszczano chromatograficznie na zelu krzemionkowym z zastosowaniem CH2C12 jako eluantu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 0-/2-hydroksyetylo/oksym w postaci oleju. b)Do roztworu 11 mmoli (3,6 g) otrzymanego oksymu w 60 ml chlorku metylenu dodaje sie 2,25 ml trójetyloaminy, podczas mieszania w temperaturze od -5°C do 0°C. Nastepnie w ciagu okolo 20 minut wkrapla sie 12 mmoli 0,9 ml chlorku mesylu. Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut, a nastep¬ nie mieszanine przemywa sie 4-krotnie woda lodowa, raz 5% roztworem wodoroweglanu sodu o temperaturze 0°C i dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl o temperaturze 0°C. Po osuszeniu siarczanem sodu w temperatu¬ rze 5°C, CH2CI2 oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni wynoszacej 40—60°C, otrzymujac 0-/2-mesyloksyetylo/oksym. c) Mieszanine 8 mmoli (3, g) otrzymanego zwiazku 30 moli metanolowego roztworu nasyconego amonia¬ kiem miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin.

Amoniakalny roztwór metanolu usuwa sie pod obnizonym cisnieniem. Z pozostalosci wolna zasade otrzy¬ muje sie na zelu krzemionkowym. Otrzymana zasade poddaje sie konwersji z etanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego, otrzymujac po odparowaniu etanolu i rozpuszczeniu w eterze dla krystalizacji, zadany chlo¬ rowodorek o temperaturze topnienia 178-179°C.

Chlorowodorek 4*-chloro-6-cyjanokaprofenono-0-/ 2-aminoetylo/oksymu o temperaturze topnienia 107—108,5°C otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego powyzej z 4'-chloro-6-cyjanokaprofenonoksymu o temperaturze topnienia 58—59°C.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe etoksylowa, metoksymetylowa, etoksymetylowa, metoksyetoksylowa, cyjanowa lub cyjanometylowa jezeli Hal oznacza atom chloru i R oznacza grupe cyjanowa, metoksylowa lub metoksyetoksylowa jezeli Hal oznacza atom bromu i ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Hal i R maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe tosyloksylowa lub mesyloksylowa poddaje sie reakcji z NH3.4 101949

2. Sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o wzorze 1, w który, R oznacza grupe etoksylowa, metoksymetylowa, etoksymetylówa, metoksyetoksylowa, cyjanowa lub cyjanometylowa jezeli Hal oznacza atom chloru i R oznacza grupe cyjanowa, metoksylowa lub metoksyetoksylowa, jezeli Hal oznacza atom bromu i ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny t y m, . ze zwiazek o wzorze 2, w którym Hal i R maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe tosyloksylowa lub mesyloksylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R5NH2, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna taka jak tritylowa i nastepnie odszczepia sie grupe ochronna na drodze hydrolizy. Hal -^3~C = N " ° " CH - CH - NH 2 2 (CH2)4- R WZÓR 1 Hal-^A-C = N - 0 - CH - CK - R, \=/ i 2 2- (Ch2)4 - R WZOR 2 Hal-C3~~C = N " ° " M (CH2)r R WZÓR 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 45 zl