Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu o dziala-, niu przeciwdepresyjnym.W opisie patentowym W. Brytanii nr 1205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciw- 5 depresyjnym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgawko- wym. Wedlug wymienionego opisu patentowego dzialanie przeciwdepresyjne znanych zwiazków opiera sie na inhibitowaniu monoaminooksydazo- wym (MAO) i/lub potencji noradrenalinowej. 10 Zwiazki inhibitujace MAO sa szczególnie trudne do stosowania. Czesto powoduja one szereg skut¬ ków ubocznych i czesto sa niezgodne z dzialaniem innych leków oraz srodków odzywczych. Przepisy regulujace stosowanie leków sa coraz bardziej su- i5 rowe i daja pewnosc, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage przy leczeniu ludzi, które sa zasadni¬ czo wolne od szkodliwych skutków ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, 20 kfórych dzialanie nie polega na inhibitowaniu MAO i które sa zasadniczo wolne od szkodliwych skutków dzialan ubocznych, a których dzialanie wplywa w pierwszym rzedzie na polepszenie samopoczu¬ cia pacjenta i w mniejszym stopniu na zwiekszenie 28 pobudzania dzialania.Uprzednie badania stanów depresyjnych u pa¬ cjentów przedstawione w Brit. J. Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225, 1259 (1978) i Arch. Gen.Psychiatr. 28, 827 (1973) daja podstawe do hipotezy, 30 ze wzrost procesów serotonergicznych w mózgu jest przyczyna patogennej depresji.Jednakze badania innych pacjentów nie po¬ twierdzaja tego przypuszczenia (Arch. Gen. ^Psy¬ chiatr. 25, 354 (1971). Dlatego tez opinia, która zyskuje coraz szersze poparcie, mówiaca, ze istnie¬ ja klasyfikacje pacjentów, których kilka rodzajów depresji „sub-typu" jest powodowanych róznymi odchyleniami w metabolizmie biogenicznych amin.To moze wyjasnic dlaczego pacjenci, którzy wyka¬ zuja rózne „sub-typy" klasyfikacji depresji, reaguja róznie na podawane zwiazki przeciwdepresyjne (Drugs 4, 361 — L972).Obecnie stosowane w lecznictwie zwiazki przeciw¬ depresyjne wplywaja w róznym zakresie na wtórne pobieranie amin przez neurony, a mianowicie de- smetylimipramina i protrptylina wykazuja glównie dzialanie blokujace w przeponie komórek neuronów noradrenergicznych, natomiast dmipramina amitrip- tylina dodatkowo inhibituja wtórne pobieranie se- rotoniny przez serotonergiczne neurony (J. Pharm.Pharmacol. 20, 150 (1968)), J. Pharmacol. 4, 135 (1968)).Istnieje wiele procesów mózgowych, w których serotonina i noradrenalina wykazuja przeciwne dzialanie (Ann.N.Y. Acad. Soi. 66, 631 (1957), Adv.Pharmacol. 6B 97 (1968) oraz Jouvet im Van Praag: Brain i Sleep (1974)). Przy podawaniu leków pa¬ cjentom z depresja intensyfikacja funkcji jednej aminy powoduje obnizenie funkcji innej amimy. 101 947101 947 3 Jako czynnik, polepszajacy nastroje depresyjne pacjentów na podstawie powyzszego opisu wyka¬ zano komiecznosc otrzymania w farmaceutyce zwiaz¬ ków, których dzialanie polega zasadniczo na bloko¬ waniu przepony komórki neuronów serotonergicz- 5 nych (Van Praag, Psyche aan banden, De Erven Bohn B.V. Amsterdam, 1974), to jest o takiej ak¬ tywnosci, która zasadniczo bazuje na potencji se- rotoninowej.Obecnie stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze 10 1, w którym R oznacza prosta grupe alkilowa o 4—6 atomach wegla, grupe benzylowa, 4-etoksy- butylowa, 5-metoksypentylowa, 4-cyjanobutylowa lub 5-cyjanopentylowa oraz ich sole z farmakolo¬ gicznie dopuszczalnymi kwasami w pelni spelniaja 15 wymienione wymagania.Nowe zwiazki mozna otrzymac sposobem wedlug wynalazku na drodze reakcji zwiazku 6 wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe mesyloksylowa lub tosyloksylowa ze 20 zwiazkiem o wzorze R4NH2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna taka jak tri- tylowa, korzystnie z amoniakiem. Reakcje przepro¬ wadza sie w temperaturze od pokojowej do 150°C, w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad alkoho- 25 lu. Nastepnie, ewentualnie na drodze hydrolizy usu¬ wa sie ochronna, grupeR4. ] Zwiazek o wzorze 2 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4 z tlenkiem etylenu w etanolu i w obecnosci alkoholanu, w tempera- 30 turze do 60°C. Produkt reakcjii przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 2 na drodze reakcji z chlor¬ kiem tosylu lub chlorkiem mesylu, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad chlorku metylenu.Nowe zwiazki wykazuja pelna potencje sero- toninowa, która towarzyszy slabej potencji nor¬ adrenalinowej. Zwiazki te nie wykazuja aktywnosci skladnika polegajacego na inhibitowaniu mono- aminooksydazowym, sa zasadniczo wolne od dzia¬ lania ubocznego, na przyklad dzialania wrzodo- twórczego w zoladku i zwezania oskrzeli a takze maja bardzo niska toksycznosc.Równoczesnie nieoczekiwane jest to, ze nowe zwiazki wykazuja bardzo silna potencje serotonino- wa w porównaniu ze zwiazkami znanymi z brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 1205665, które to znane zwiazki maja tylko dzialanie przeciwdepresyjne oparte na potencji noradrenalinowej i/lub inhibito¬ waniu MAO i jeszcze bardziej nieoczekiwana jest selektywnosc, przez która nowe zwiazki uwarun- kowuja serotonine (wyrazona w niskim stosunku ED50 potencjalu serotoriinowego) ED50 potencjalu noradrenalinowego (serot.)noradr.).' Zwiazki z grupa metylosulfinylowa, porównano do dwóch nowych zwiazków metylotio-podstawio- nych, a mianowicie zwiazków zblizonych struktu¬ ralnie do zwiazków przedstawionych w brytyjskim opisie patentowym. Otrzymane wyniki badan przed¬ stawiono w tablicy.Tablica Zwiazek 0 wzorze 3 E3 CH3SO CH3SO CH3SO CH3SO CH3SO CH3SO CH3SO CH3SO CH3S CH8S R' (CH8)8CH«* (CH2)4CH3** (CH2)5CH3* CH2C6H5** * (CH2)4OC2H5 * (CH^OCH* (CH2)4CN * (CHJ5GN CHP** (CH2)4CH3** Potencja noradre- nalinowa 60 42 147 38 73 33 ioo 100 '2,4 ^j.50 Potencja serotoni- nowtei 27 32 29 28 44 0,74 Serot./ /noradr. 0,25 0,6 0,2 0,8 0,2 ,0,8" 0,4 0,4 0,3 ^0,2 JVLAO inhibito- wanie 215 215 215 215 215 215 215 215 215 Dzia¬ lanie wrzo- do twór¬ cze w zolad¬ ku \ ' + / • Dziala¬ nie 1 zweza¬ jace oskrze¬ la — + * = kwas fumarowy 1:1 ** = chlorowodorek5 W tablicy stosunki ED50 oznaczaja wartosci: wy¬ razone w mg/kg. Kolumna serot./noradr.wyraza sto¬ sunek wartosci ED50 uzyskany z dwóch poprzednich kolumn.Selektywnosc zwiazków w odniesieniu do potencji serotoniowej i nieobecnosci niepozadanych skutków, takich jak ihhibitowanie MAO, dzialanie wrzodo- twórcze w zoladku oraz zwezenie oskrzela jasno wynika z tej tablicy.Chociaz pierwszy znany zwiazek wykazuje rów¬ niez pelna i selektywna potencje serotoninowa je¬ dnakze' nie spelnia w pelni celu wynalazku, po¬ niewaz inhibituje monoaminooksydaze , w bardzo szerokim zakresie. Drugi znany zwiazek równiez nie spelnia celu wynalazku, gdyz powoduje dzia¬ lanie wrzodotwórcze w zoladku oraz zwezenie oskrzeli.Dodatkowo nieoczekiwanie pelna i selektywna potencja serotoninowa, pod nieobecnosc wymienio¬ nych niepozadanych skutków ubocznych nowych zwiiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku jest zaskakujaca, poniewaz skutki uboczne¬ go dzialania wykazuja spokrewnione pod wzgledem struktury znane zwiazki.Wyniki przedstawione w tablicy uzyskane w ni¬ zej podanych testach.Potencje noradrenalinowa okreslano testem nor- adrenaliniowym. W tescie tym badane zwiazki po¬ dawano pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano tetrabena- zyne w ilosci 80 mg/kg. Po 45 minutach badano stopien opadania i porównywano z opadaniem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne.Na podstawie tych wyników okreslano wartosc ED50.Potencje serotynowa okreslano w tescie 5-hydro- ksytryptofanowym. W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w dawkach wyodreb¬ nionych . myszy bielaków plci meskiej (5 myszy dla jednej dawki) 1 godzine po dootrzewnowym po¬ daniu dl-5-hydroksytryptofanu w ilosci 150 mg/kg.Po 30 minutach po wprowadzaniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i zanotowano nastepu¬ jace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, rozszerzanie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wy¬ stepowanie skurczów klonicznych w konczynach przednich. Z otrzymanych wyników obliczano war¬ tosc ED50.Inhibitowanie dzialania monoaminooksydazowego okreslano w badaniach, w których okreslona ilosc zwiazku podawano doustnie pieciu myszom bie¬ lakom plci meskiej. Po 4 godzinach myszom wstrzy¬ kiwano chlorowodorek tryptaminy, w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku poddanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc zwierzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach po podaniu chlorowodorku tryptaminy okreslano ilosc usmierconych zwierzat. Z otrzyma¬ nych wyników okreslano wartosc ED50.Sposobem Metysor'a — przedstawionym w Arz- neimittelforschung 13, 103£ (1963) .okreslano czy L947 * 6 przy podawaniu doustnym 200 mg badanego zwia¬ zku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku.Metoda^ Konzettfa — R6ssler'a, przedstawiona '- w Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195, 71 (1940) okreslano, czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Redukcja funkcji oddychania wyraza sie jako wynik zwezenia oskrzeli w mniejszej ilosci przyjmowanego powietrza.Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szcze¬ gólnie odpowiednie do podawania pacjentom z za¬ klóceniami nerwowymi i- psychicznymi. W tych przypadkach nowe zwiazki moga byc podawane pacjentom cierpiacym na depresje.Ilosc i czestotliwosc oraz sposób podawania no¬ wych zwiazków moga- byc rózne i zaleza od indy¬ widualnych cech pacjenta, a takze od charakteru i jakosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzy- muja dziennie 25—500 mg nowego zwiazku do¬ ustnie. Jednakze ilosc od 50—200 mg jest najbar¬ dziej odpowiednia.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, ta¬ bletek, kapsulek; proszków itp. Srodki farmaceu¬ tyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znanymi sposobami per se.Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze I moga two¬ rzyc sole sa kwasy nieorganiczne na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy i kwasy orga¬ niczne, takie jak cytrynowy, fumarowy, winowy, octowy, benzoesowy, maleinowy itp.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku.Przyklad I. Sól 5-cyj£nowalero-4-(metylosul- finylo)fenono-0-(-aminoetylo)oksynowa kwasu fu- marowego (1:1) 40 W 90 ml 90% kwasu octowego rozpuszcza sie 8,0 mmoli (4,3 g) 5-cyjanowalero-4'-(metylosulfinylo)- fenono-0^(trityloamiiioetylooksymu.Po odstaniu w temperaturze pokgjowej w ciagu 45 trzech dni, mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, a nastepnie pozostalosc rozpuszcza sie w 80 ml eteru. Otrzy¬ many roztwór ekstrahuje sie 40 ml 0,2 N kwasu solnego, ekstrakt alkalizuje sie 10 ml- 2 N roztworu 50 wodoroweglanu sodu i nastepnie ekstrahuje S0 i 25 ml chlorku etylenu. Otrzymany roztwór suszy sie siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem i Pozostalosc rozpuszcza sie w 70 ml absolutnego 55 etanolu i dodaje równomolowa ilosc kwasu fuma- rowego. Krystalizacje przeprowadza sie w tempe¬ raturze 5°C. Otrzymany zwiazek ma temperature topnienia 114—117°C- B0 Przyklad II. 4/-(metylosulfinylo)kaprofeno'no- -0-(2-aminoetylo)oksym HC1 a) Do zawiesiny 15,5 mmoli 4'metylosulfiinyloka- profenoksymu o temperaturze topnienia 96—97°C w 25 ml absolutnego etanolu, w którym rozpusz- 65 czono 0,03 g wprowadza sie 26 mmoli (1,15 g) tlen-101 947 8 ku etylenu i powoduje przeplyw azotu, podczas mieszania, w temperaturze 55°C.Mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszej godzi¬ ny w temperaturze 60°C. Po dodaniu 0,3 ml kwasu octowego, etanol oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc oczyszcza sie chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym z"zastosowa¬ niem CH2C12 jako eluatu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie 0-(2-hydroksyetyio)ok- sym w postaci oleju. b) Do roztworu 11 mmoli otrzymanego oksymu w 70 ml chlorku etylenu, dodaje sie podczas mie¬ szania w temperaturze —5 do 0°C 2,25 ml trójetylo- aminy, a nastepnie w ' ciagu okolo 20 minut wkrapla sie 12 mmoli (0,9 ml) chlorku metylenu.Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut. Mieszanine przemywa sie suk¬ cesywnie 4 krotnie woda lodowa, 1 raz 5% roz¬ tworem wodoroweglanu sodu o temperaturze 0°C i 2 krotnie nasyconym roztworem NaCl o tempe¬ raturze 0°C. Po osuszeniu siarczanem sodu w tem¬ peraturze 5°C, CH2C12 oddestylowuje sie pod obni¬ zonym cisnieniem w temperaturze lazni 40—60°C.Otrzymuje sie 0-(2-mesyloksyetylo)oksym. c) Mieszanine 8 mmoli otrzymanego oksymu w 30 ml metanolu, zawierajacego 245 mmoli (4,2 g) NHa utrzymuje sie w autoklawie, w temperaturze 100°C w ciagu 14 godzin. Po ochlodzeniu metanol odparowuje . sie pod obnizonym cisnieniem, pozo¬ stalosc miesza sie z 50 ml 2 N roztworu wodoro¬ tlenku sodu i ekstrahuje CH2C12. Ekstrakty CH2Cl2 przemywa sie 5% roztworem wodoroweglanu sodu.Po osuszeniu siarczanem sodu i oddestylowaniu CH2C12 pod obnizonym cisnieniem, otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w etanolu. Do roztworu doda¬ je sie równomolowa ilosc etanolowego roztworu kwasu solnego. Prpdukt po krystalizacji z etanolu i z acetonitrylu ma temperature topnienia 124,5— —126°C. PL PL