CH629481A5 - Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung 40 neuer Oximätherverbindungen mit antidepressiver Wirkung.

In der GB-PS Nr. 1205665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen beruht nach dieser Patentschrift auf Monoaminooxidase 45 (MAO)-Hemmung und/oder auf Noradrenalinpotenzierung.

Verbindungen, die MAO hemmen, lassen sich besonders schwer hantieren. Sie führen oft ernste Nebeneffekte herbei und sind meistens mit anderen Arzneimitteln und-mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel. Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an 50 Arzneimittel gestellt werden, bringen jedoch mit sich, dass nur noch Verbindungen, die weitgehend frei von schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.

Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die 55 keine auf MAO-Hemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen, die weitgehend frei von Nebenwirkungen sind und deren Wirkung sich primär in einer Stimmungsverbesserung des behandelten Patienten und in viel geringerem Masse in einer Erhöhung der motorischen Aktivität äussert. <50

Eine biochemische Untersuchung bei depressiven Patienten [„Brit. J. Psychiatr.", 113,1407 (1967); „Nature", 225,1259 (1970); „Arch. Gen. Psychiatr.", 28, 827 (1973)] hat die Hypothese unterstützt, dass eine Abnahme der serotonergen Prozesse im Gehirn ein Faktor in der Pathogenese von Depressionen ist. 65

Untersuchungen bei anderen Patienten führten aber nicht zu diesem Ergebnis [„Arch. Gen. Psychiatr.", 25,354 (1971)]. In zunehmendem Masse gewinnt daher die Meinung an Boden, dass verdi

CH2 —NH2

in welcher R eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-, 4-Äthoxybutyl-, 5-Methoxypentyl-, 4-Cyanbutyl- oder 5-Cyanpentylgruppe darstellt, und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren den gestellten Anforderungen entsprechen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Oximätherverbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel II:

(II)

c=ln_o„.ch2_ch2_r2

I

R

in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und R2 eine Mesyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

Die Verbindungen zeigen eine sehr starke Serotoninpotenzierung, die mit einer viel weniger starken Noradrenalinpotenzierung gepaart ist. Die Verbindungen weisen keine auf Nonoamino-oxidasehemmung beruhende Wirkungskomponente auf, sind weitgehend frei von Nebenwirkungen, wie Magenulceration und Broncho-striktur, und haben eine sehr geringe Toxizität.

Es ist an sich schon überraschend, dass von den neuen Verbindungen eine sehr starke Serotoninpotenzierung gefunden wurde, während von den aus der GB-PS Nr. 1205665 bekannten Verbindungen nur eine auf Noradrenalinpotenzierung und/oder eine auf MAO-Hemmung beruhende antidepressive Wirkung bekannt ist. Noch " überraschender ist die Selektivität, mit der die Verbindungen nach der Erfindung Serotonin potenzieren, was sich in den niedrigen Verhältnissen zwischen der ED50-Serotoninpotenzierung und der EDS0-Noradrenalinpotenzierung (Serot./Noradr.) äussert.

3

629481

Da in der genannten britischen Patentschrift keine Verbindungen mit einer Methylsulfingruppe beschrieben sind, wurden die erfin-dungsgemässen Verbindungen mit zwei mit Methylthio substituierIn dieser Tabelle geben die Zahlen ED50-Werte, ausgedrückt in mg/kg an. In der Spalte Serot./Noradr. ist das Verhältnis der ED50-Werte aus den beiden vorhergehenden Spalten angegeben.

Aus dieser Tabelle geht deutlich die Selektivität der Verbindungen in bezug auf Serotoninpotenzierung und weiter das Fehlen unerwünschter Effekte hervor, wie MAO-Hemmung Magenulceration und Bronchostriktur.

Zwar weist die erste der bekannten, unter der Trennlinie erwähnten Verbindungen ebenfalls eine starke und selektive Serotoninpotenzierung auf, aber dieser bekannte Stoff erfüllt die Aufgabe der Erfindung nicht, weil der Stoff auch sehr stark Monoaminooxydase hemmt. Auch die zweite bekannte Verbindung entspricht den vorgenannten Anforderungen nicht, weil die Verbindung Magenulceration sowie Bronchostriktur herbeiführt.

Neben dem bemerkenswerten Effekt der überraschend starken und selektiven Serotoninpotenzierung ist das Fehlen der genannten unerwünschten Nebenwirkungen bei den Verbindungen der Formel I sehr spezifisch und überraschend, weil diese Nebenwirkungen bei strukturell eng verwandten Verbindungen vorhanden sind.

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse wurden in den nachstehenden Tests erhalten.

Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht. Nach 45 min wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 min wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert ermittelt.

Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxytryptophan-test bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen oral in einer Reihe von Dosierungen isolierten Albinomäusen (5 Mäuse/Dosierung) 1 h vor intraperitonealer Verabreichung von 150 mg/kg dl-5-Hydroxy-tryptophan verabreicht. 30 min nach dieser Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich folgender Parameter beobachtet; Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert berechnet.

Die Monoaminooxydase (MAO-Hemmwirkung) wurde in Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menten Verbindungen, d.h. strukturell am engsten verwandten Verbindungen aus der britischen Patentschrift, verglichen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.

ge der Versuchsverbindung oral verabreicht wurde. 1 h später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei Tieren, denen die Versuchsverbindung nicht verabreicht wird, wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird. 18 h nach Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere aus der behandelten Gruppe bestimmt. Der ED50-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen ermittelt.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà [„Arzneimittelforschung", 13,1039 (1963)] wurde bestimmt, ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung Magenulceration herbeiführt.

Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler [„Arch. Exp. Path. Pharmacol.", 195, 71 (1940)] wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur herbeiführt. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.

Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders geeignet zur Anwendung bei der Behandlung depressiver Patienten, insbesondere zur Stimmungsverbesserung.

Die Menge, die Häufigkeit und die Art und Weise der Verabreichung der Stoffe können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von dem Ernst der zu behandelnden Störung. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 25 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel wird 50 bis 200 mg oral/Tag genügen.

Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form von Pillen, Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten und dergleichen, Anwendung. Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden dadurch erhalten, dass eine Verbindung der Formel II, in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und R2 eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, in der Regel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 150°C, durchgeführt.

Verbindung

Noradr.

Serot.

Serot^'

MAO-

Magen-

Broncho s,

s

Pot.

Pot.

■^Noradr.

Hemmung ulcer.

striktur ch3so

(ch2)3ch3

*

60

15

0,25

>215

ch3so

(ch2)4ch3

**

42

27

0,6

>215

—

ch3so

(ch2)5ch3

*

147

32

0,2

>215

—

—

ch3so ch2c6hs

*♦

38

29

0,8

>215

—

—

ch3so

(CH2)4OC2H5

*

73

15

0,2

>215

_

ch3so

(CH2)sOCH3

33

28

0,8

>215

—

ch3so

(CH2)4CN

*

>100

44

<0,4

>215

-

ch3so

(CH2)5CN

100

35

0,4

>215

—

—

CH3S

ch3

♦ *

2,4

0,74

0,3

15

ch3s

(CH2)4CH3

**

~ 50

10

~0,2

>215

-

—

* = Fumarat 1:1. ** = Hydrochlorid.

30

35

40

45

50

55

60

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4

Die Verbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel III:

ch3— s in Äthanol und in Gegenwart eines Alkoholates bei Temperaturen bis zu 60 "C mit Äthylenoxid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in eine Verbindung der Formel II umgewandelt.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: Anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, und organische Säuren, wie Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Maleinsäure und dergleichen.

Beispiel:

4'-Methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)oxim ■ HCl

(a) In eine Suspension von 15,5 millimol 4'-Methylsulfinylcaprophenonoxim (Schmelzpunkt: 96 bis 97°C) und 25 ml absolutem Äthanol, in dem 0,03 g Li gelöst war, wurde unter Rühren bei 55° C und mittels eines Stickstoffstroms 26 millimol

(1,15 g) Äthylenoxid eingeführt, wonach noch 1 h bei 60°C nachgerührt wurde. Dann wurde nach Zusatz von 0,3 ml Essigsäure das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Hilfe von Silicagel und mit CH2C12 als Elutionsmittel chromatogra-5 phisch gereinigt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde ■ das 0-(2-Hydroxyäthyl)oxim als ein Öl erhalten.

(b) Einer Lösung von 11 millimol dieses Öls in 70 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei —5 bis 0°C 2,2 ml Triäthyl-amin zugesetzt und dann wurde in etwa 20 min 12 millimol (0,9 ml)

to Mesychlorid tropfenweise zugesetzt. Es wurde Vi h bei 0°C nachgerührt, wonach das Gemisch mit Eiswasser (viermal), einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung von 0°C (einmal) bzw. einer gesättigten NaCl-Lösung von 0°C (zweimal) gewaschen wurde. Nach der Trocknung über Natriumsulfat bei 5°C wurde das CH2C12 im Vakuum bei 15 einer Badtemperatur von 40 bis 60°C abdestilliert. Auf diese Weise wurde das 0-(2-Mesyloxyäthyl)oxim erhalten.

(c) Ein Gemisch von 8 millimol dieses Oxims in 30 ml Methanol, das 245 millimol (4,2 g) NH3 enthielt, wurde 14 h in einem Autoklaven auf 100°C gehalten. Nach Abkühlung wurde das Methanol

20 im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde mit 50 ml 2N-Natron-lauge aufgerührt und mit CH2C12 extrahiert. Die gesammelten CH2C12-Extrakte wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach der Trocknung über Natriumsulfat und Ab-destillieren des CH2C12 im Vakuum wurde die so erhaltene freie Base 25 in Äthanol gelöst. Der Lösung wurde eine äquimolare Menge äthanolischer Salzsäure zugesetzt. Der Stoff wurde aus Äthanol und aus Acetonitril kristallisiert. Schmelzpunkt: 124,5 bis 126°C.

R

Claims (3)

629481

1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel I:

CH

rS~V 0- CH-_CH,—

iV i

(I) NH~

in welcher R eine geradkettige Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoff-atomen oder eine Benzyl-, 4-Äthoxybutyl-, 5-Methoxypentyl-, 4-Cyanbutyl- oder 5-Cyanpentylgruppe darstellt, und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass 15 eine Verbindung der Formel II:

CH,

-S-J/ C — N_ 0_ CH9 _ CH-

iV 1

(II) Ro

.20

in welcher R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und R2 eine Mesyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe darstellt, mit Ammoniak 25 umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Methylsulfinylcaprophenon-0-(2-aminoäthyl)oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säure gebildeten Salzen davon.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach einem der beiden Patentansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 150°C durchgeführt wird.

schiedene Subtypen von Depressionen durch verschiedene Abweichungen im Metabolismus biogener Amine herbeigeführt werden. Dies kann erklären, weshalb Patienten mit verschiedenen Subtypen von Depressionen verschieden auf die Behandlung mit Antidepressiva reagieren [„Drugs", 4, 361 (1972)].

Die derzeit klinisch angewandten Antidepressiva beeinflussen in verschiedenem Masse die Wiederaufnahme von Aminen in die Neuronen: Desmethylimipramin und Protriptylin üben im wesentlichen einen blockierenden Effekt auf die Membranpumpe noradrenerger Neuronen aus, während Imipramin und Amitriptylin ausserdem noch die Wiederaufnahme von Serotonin durch serotonerge Neuronen hemmen [,,J. Pharm. Pharmacol.", 20,150 (1968); „J. Phar-macol.", 4, 135(1968)].

Es gibt eine Anzahl von Gehirnprozessen, bei denen Serotonin und Noradrenalin entgegengesetzt wirken [„Ann. N.Y. Acad. Sei.", 66, 631 (1957); „Adv. Pharmacol.", 6B, 97 (1968); Jouvetin Van Praag: „Brain and Sleep" (1974)]. So könnte auch bei der medikamentösen Behandlung depressiver Patienten die Verstärkung der Funktion des einen Amins eine Herabsetzung der Funktion des anderen Amins zur Folge haben.

Als Mittel zur Verbesserung der Stimmung depressiver Patienten besteht auf Grund des Obenstehenden ein grosser Bedarf an Pharmaka, deren Wirkung im wesentlichen aus einer Blockierung der Membranpumpe der serotonergen Neuronen besteht [Van Praag, „Psyche aan Banden", (1974)], d.h. deren Wirkung im wesentlichen auf der Potenzierung von Serotonin beruht.

Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I:

C=N_ 0«. CH.