Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym.W brytyjskim opisie patentowym nr 1205665 opisano duza grupe zwiazków o dzialaniu przeciwdepresyj¬ nym, uspokajajacym i/lub przeciwdrgawkowym. Wedlug wymienionego opisu patentowego dzialanie przeciwde- presyjne znanych zwiazków opiera sie na inhibitowaniu monoaminooksydazowym (MAO) i/lub potencji noradre- nalinowej.Zwiazki inhibitujace MAO sa szczególnie trudne do stosowania. Czesto powoduja one szereg skutków ubocznych i czesto sa niezgodne z dzialaniem innych leków oraz srodków odzywczych. Przepisy regulujace stosowanie leków sa coraz bardziej surowe i daja pewnosc, ze tylko te zwiazki sa brane pod uwage przy leczeniu ludzi, które sa zasadniczo wolne od szkodliwych skutków ubocznych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych zwiazków przeciwdepresyjnych, których dzialanie nie polega na inhibitowaniu MAO i które sa zasadniczo wolne od szkodliwych skutków ubocznych, a których dzialanie wplywa w pierwszym rzedzie na polepszenie samopoczucia pacjenta i w mniejszym stopniu na zwiekszenie aktywnosci ruchowej.Uprzednie badania stanów depresyjnych u pacjentów przedstawione w Brit. J,Psychiatr. 113, 1407 (1967), Nature 225, 1259 (1970) i Arch.Gen. Psychiatr. 28, 827 (1973) daja podstawe do hipotezy, ze wzrost procesów serotonergicznych w mózgu jest przyczyna patogennej depresji.Jednakze badania innych pacjentów nie potwierdzaja tego przypuszczenia (Arch. Gen. Psychiatr. 25, 354 (1971). Dlatego tez opinia, która zyskuje coraz szersze poparcie, mówi, ze istnieja klasyfikacje pacjentów, u których rozróznia sie kilka rodzajów depresji „sub-typu" powodowanych róznymi odchyleniami w metaboli¬ zmie biogenicznych amin. To moze wyjasnic dlaczego pacjenci, którzy wykazuja rózne „sub-typy" klasyfikacji depresji, reaguja róznie na podawane zwiazki przeciwdepresyjne (Drugs. 4, 361 /1972/).Obecnie stosowane w lecznictwie zwiazki przeciwdepresyjne wplywaja w róznym zakresie na wtórne pobie¬ ranie amin przez neurony, a mianowicie desmetylimipramina i protriptylina wykazuja glównie dzialanie blokuja-2 100048 ce w przeponie komórek neuronów noradrenergicznych, natomiast imipramina i amitryptylina dodatkowo inhibi- tuja wtórne pobieranie serotoniny przez serotonergiczne neurony (J.Pharm. Pharmacol. 20, 150 /l968/) J Pharmacol,4,135/1968/). . " " Istnieje wiele procesów mózgowych, w których serotonina i noradrenalina wykazuja przeciwne dzialanie (Ann.N.Y. Acad. Sci. 66, 631 /1957/, Adv.Pharmacol. 6B, 97 /1968/ oraz Jouvet in Van. Praag: Brain I Sleep /l974/). Przy podawaniu leków pacjentom z depresja intensyfikacja funkcji jednej aminy powoduje obnizenie funkcji innej aminy.Jako czynnik polepszajacy nastroje depresyjne pacjentów na podstawie powyzszego opisu wykazano ko¬ niecznosc otrzymania w farmaceutyce zwiazków, których dzialanie polega zasadniczo na blokowaniu przepony komórki neuronów serotonergicznych (Van Praag. Psyche aan banden, De Erven Bohn B.V. Amsterdam, 1974), to jest o takiej aktywnosci, która zasadniczo bazuje na potencji serotoninowej.Obecnie stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza prosta grupe alkilowa o 4-6 atomach wegla, grupe benzylowa, 4-etoksybutylowa, 5-metoksypentylowa, 4-cyjanobutylowa lub 5-cyjanopenty- lowa oraz ich sole z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami w pelni spelniaja wymienione wymagania.Zwiazki o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie oraz ich sole, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze H2N-0-CH2-CH2-NH2 lub z sola tego zwiazku.We wzorze 2, R ma wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza atom tlenu, grupe oksymowa lub alkilenodio- ksy, na przyklad etylenodioksy. Reakcje korzystnie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, na przy¬ klad alkoholu, dioksanie, dwumetyloformamidzie, czterowodorofuranie lub ich mieszaninie, w temperaturze pokojowej do wrzenia mieszaniny i ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad pirydyny.Nowe zwiazki wykazuja pelna potencje serotoninowa, która towarzyszy slabej potencji noradrenalinowej.Zwiazki te nie wykazuja aktywnosci skladników polegajacych na inhibitowaniu monoaminooksydazowym, sa zasadniczo wolne od dzialania ubocznego, na przyklad dzialania wrzodotwórczego w zoladku i zwezenia oskrze¬ li, a takze maja bardzo niska toksycznosc.Równoczesnie nieoczekiwane jest to, ze nowe zwiazki wykazuja bardzo silna potencje serotoninowa w po¬ równaniu ze zwiazkami znanymi z brytyjskiego opisu patentowego nr 1205665, które to znane zwiazki maja tylko dzialanie przeciwdepresyjne oparte na potencji noradrenalinowej i/lub inhibitowaniu iMAO i jeszcze bar¬ dziej nieoczekiwana jest selektywnosc, przez która nowe zwiazki uwarunkowuja serotonine wyrazona w niskim stosunku EDio potencjalu serotoninowego /ED50 potencjalu noradrenalinowego /serot./noradr/.Zwiazki z grupa metylosulfinylowa porównano do dwóch zwiazków metylotio-podstawionych,a mianowicie zwiazków zblizonych strukturalnie do zwiazków przedstawionych w brytyjskim opisie patentowym. Otrzymane wyniki badan przedstawiono w tablicy.T ab 1 i c a Zwiazek o wzorze 3 | R2 CH3SO CH3SO CH3SO CH3SO CH3SO CH3SO CH3SO CH3SO ' CH3S CH3S R -/CH2/3CH3 * -/CH2/4CH3 ** -/CH2/5CH3 * -CH2C6H5 ** -/CH2/4OC2H5 * -/CH2/5OCH3 -/CH2/4CN * ~/CH2/5CN -CH3 ** -/CH2/4CH3 ** Potencja noradrena- linowa 60 42 147 38 73 33 100 100 2A ~ 50 Potencja serotoni¬ nowa 27 32 29 28 44 0,74 serot./ noradr. 0,25 0,6 0,2 0,8 0,2 0,8 0,4 0,4 0,3 -0,2 MAO inhibito- wanie 215 215 215 2J5 215 215 - 215 215 215 Dzialanie wrzodo- twórczc w zoladku - + I "i Dzialanie 1 zwezajace oskrzela ~ ! + ,,fa kwas fumarowy 1:1 1 = chlorowodorek100048 3 W tablicy stosunki ED50 oznaczaja wartosci wyrazone w mg/kg. Kolumna serot./noradr. wyraza stosunek wartosci EDS 0 uzyskany z dwóch poprzednich kolumn.Selektywnosc zwiazków w odniesieniu do potencji serotoniowej i nieobecnosci niepozadanych skutków, takich jak inhibitowanie MAO, dzialanie wrzodotwórcze w zoladku oraz zwezenie oskrzeli jasno wynika z tej tablicy.Chociaz pierwszy znany zwiazek wykazuje równiez pelna i selektywna potencje serotoninowa jednakze nie spelnia w pelni celu wynalazku, poniewaz inhibituje monoaminooksydaze w bardzo szerokim zakresie. Drugi znany zwiazek równiez nie spelnia celu wynalazku, gdyz powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku oraz zwezenie oskrzeli.Dodatkowo nieoczekiwanie pelna i selektywna potencja serotoninowa^ pod nieobecnosc wymienionych niepozadanych skutków ubocznych nowych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest zaskaku¬ jaca, poniewaz skutki ubocznego dzialania wykazuja spokrewnione pod wzgledem struktury znane zwiazki.Wyniki przedstawione w tablicy uzyskano w nizej podanych testach.Potencje noradrenalinowa okreslano testem noradrenalinowym. W tescie tym badane zwiazki podawano pieciu rnyszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzykiwano tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg. Po 45 minutach badano stopien opadania i porównywano z opadaniem u zwierzat, które otrzymaly tylko tetrabenazyne. Na podstawie tych wyników okreslano wartosc ED5 0.Potencje serotynowa okreslano w tescie 5-hydroksy-tryptofanowym. W tym celu badane zwiazki podawano doustnie seriami w dawkach wyodrebnionych myszy bielaków plci meskiej (5 myszy dla jednej dawki) 1 godzine po dootrzewnym podaniu dl-5-hydroksy-tryptofanu w ilosci 150 mg/kg. Po 30 minutach po wprowadzaniu dawki myszy obserwowano indywidualnie i zanotowano nastepujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, roz¬ szerzenie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi, wystepowanie skurczów klonicznych w konczynach przednich. Z otrzymanych wyników obliczono wartosc ED5 0.Inhibitowanie dzialania monoaminookiydazowego okreslano w badaniach, w których okreslona ilosc zwia¬ zku podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 4 godzinach myszom wstrzykiwano chlorowo¬ dorek tryptaniny w ilosci 250 mg/kg. Ilosc ta nie powodowala smiertelnosci u zwierzat, które nie otrzymaly zwiazku poddanego badaniu, lecz powodowala smiertelnosc zwierzat, które otrzymaly substancje czynna. Po osiemnastu godzinach po podaniu chlorowodorku tryptaniny okreslano ilosc usmierconych zwierzat. Z otrzyma¬ nych wyników okreslano wartosc ED5 0.Sposobem Metysor'a — przedstawionym w Arzneimittelforschung 13, 1039 (1963) okreslano czy przy podawaniu doustnym 200 mg badanego zwiazku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku.Metoda Konzetfa — Róssler'a - przedstawiona w Arch.Exp. Path. Pharmacol. 195, 71 (1940) okreslano, czy badane zwiazki przy podawaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg powoduja zwezenie oskrzeli. Redukcja funkcji oddychania wyraza sie jako wynik zwezenia oskrzeli w mniejszej ilosci przyjmowanego powietrza.Na podstawie wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 oraz ich soli stwierdzono, ze zwiazki te sa szczególnie odpowiednie do podawania pacjentom z zaklóceniami nerwowymi i psychicznymi. W tych przypadkach nowe zwiazki moga byc podawane pacjentom cierpiacym na depresje.Ilosc i czestotliwosc oraz sposób podawania nowych zwiazków moga byc rózne i zaleza od indywidualnych cech pacjenta, a takze od charakteru i jakosci zaklócen. Ogólnie, dorosli pacjenci otrzymuja dziennie 25-500 mg nowych zwiazków doustnie. Jednakze ilosc od 50-200 mg jest najbardziej odpowiednia.Nowe zwiazki korzystnie stosuje sie w postaci plynów do wstrzykiwania, pigulek, drazetek, tabletek, kapsulek, proszków itp. Srodki farmaceutyczne zawierajace nowe zwiazki wytwarza sie znanymi sposobami per se.Przykladem dopuszczalnych farmakologicznie kwasów, z którymi zwiazki o wzorze 1 moga tworzyc sole sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy i kwasy organiczne, takie jak cytrynowy, fumarowy, winowy, octowy, benzoesowy, maleinowy itp..Ponizsze przyklady opisuja bardziej szczególowo przedmiot wynalazku.Przyklad I. Sól 4'-/metylosulfinylo/walerofenono-0-/2-aminoetylo/ oksymowa. kwasu fumarowego (1:1) - / W 30 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin 22,5 mmoli (5,0 g) 4'-metylosulfinylowalerofenonu o temperaturze topnienia 80-82rfC, 22,5 mmoli (3,3 g) dwuchlorowodorku 2-aminoksyetyloaminy oraz 3,6 ml pirydyny. Po odparowaniu pirydyny i etanolu pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór przemywa sie eterem naftowym i dodaje 45 ml 2 roztworu wodo¬ rotlenku sodu. Nastepnie przeprowadza sie piec ekstrakcji 40 ml chloroformu. Ekstrakt przemywa sie trzykro¬ tnie 20 ml wody. Po osuszeniu siarczanem sodu, mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. W celu4 100048 wydzielenia pirydyny trzykrotnie odparowywano toluen. Otrzymana oleista pozostalosc rozpuszcza sie w abso¬ lutnym etanolu i dodaje równomolowa ilosc kwasu fumarowego. Nastepnie ogrzewa sie do otrzymania roztworu i poddaje krystalizacji w temperaturze +5°C. Po wydzieleniu substancji stalej, przemyciu etanolem i osuszeniu powietrzem otrzymuje sie produkt koncowy o temperaturze topnienia 133°C.Przyklad II. Chlorowodorek 4,-/metylosulfmylo/kaprofenono-0-/ 2-aminoetylo/ oksymu W ciagu trzech dni w temperaturze pokojowej miesza sie 75,0 mmoli (17,9 g) 4,-metylosulfinylokaprofeno- nu o temperaturze topnienia 93-94°C, 75,0 mmoli (11,2 g) dwuchlorowodorku 2-aminoksyetyloaminy i 15 ml pirydyny w 75 ml absolutnego etanolu. Pirydyne i rozpuszczalnik odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Do roztworu dodaje sie 100 ml 2NNaOH i 4 razy ekstrahuje 50 ml CHjClj. Toluen odparowuje^ sie trzykrotnie. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i dodaje równomolowa ilosc 3N alkoholowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Nastepnie etanol wydziela sie pod obnizonym cisnie¬ niem, a pozostalosc krystalizuje sie sukcesywnie 1 raz z etanolu, 2 razy z acetonitrylu i 1 raz z dioksanu. Otrzy¬ many zwiazek ma temperature topnienia 125,5—126,5°C.Przyklad III. Sól 4'-/metylosulfinylo/heptanofenono-0-/2- aminoetylo/oksymowa kwasu fumarowego (1:1) W 15 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 1/2 godziny 8 mmoli (2,0 g) ^-metylosulfinylo-heptanofenonu o temperaturze topnienia 91-92°C, 8 mmoli (1,2 g) dwuchlorowodorku 2-aminoksyetyloaminy i 0,8 ml pirydyny. Po odparowaniu pirydyny i etanolu pod obnizonym cisnieniem, pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór przemywa sie 2 krotnie 20 ml eteru i dodaje 20 ml 2 N NaOH. Naste¬ pnie przeprowadza sie trzykrotna ekstrakcje 60 ml chlorku metylenu. Ekstrakt przemywa sie 2 krotnie 5% roztworem wodoroweglanu sodu i 1 raz woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem. Nastepnie trzykrotnie odparowuje sie toluen. Otrzymana substancje oleista rozpuszcza sie w absolutnym etanolu i dodaje równomolowa ilosc kwasu fumarowego. Po ogrzaniu otrzymuje sie przezroczysty roztwór, który krystalizuje w temperaturze +5°C. Po odsaczeniu pod obnizonym cisnieniem, przemyciu roztworem etanol/eter (1:1) i osuszeniu powietrzem otrzymuje sie zwiazek o temperaturze topnienia 109-112°C.Przyklad IV. Chlorowodorek 4'-metylosulfinylo-2-fenylo-acetofenono-0-/2- aminoetylo/oksymu W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III wytwarza sie w postaci oleju wolna zasade zwiazku wymienionego w tytule z 4'-metylosulfinylo-2-fenyloacetofenonu o temperaturze topnienia 104-104,5°C. Otrzy¬ mana substancje oleista przeprowadza sie w chlorowodorek na drodze reakcji z etanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego. Po odparowaniu etanolu przeprowadza sie krystalizacje z mieszaniny etanol/eter (1:1).Otrzymany zwiazek ma temperature topnienia 158-159°C.Przyklad V. Sól 5-etoksy-4'-metylosulfinylowalerofenono-0-/2- aminoetylo/oksymowa kwasu fuma¬ rowego (1:1) Zwiazek ten wytwarza sie z 5-etoksy-4*-metylosulfinylo-walerofenonu o temperaturze topnienia 69 -7 i°C w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III.Sukcesywnie krystalizuje z roztworu etanol/eter/ (IX) i izopropanol (IX) dajac zwiazek o temperaturze topnienia 93—96°C.Przyklad VI. 6-metoksy-4'-metylosulfinylokaprofenono- 0-/2-aminoetylo/oksym W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III otrzymuje sie wymieniony zwiazek w postaci zywi¬ cy, wychodzac z 6-metoksy-4'-metylosulfinylokaprofenonu o temperaturze topnienia 74-77°C.Przyklad VII. Sól 5-cyjano-4,-metylosulfinylowalerofenono-0-/2- aminoetylo/oksymowa kwasu fu¬ marowego (1:1) W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III z 5-cyjano-4'-metylosulfinylokaprofenonu o tempera¬ turze topnienia 89,5-91,5°C otrzymuje sie zadany zwiazek o temperaturze topnienia 115-117°C.Przyklad VIII. 6-cyjano4,-metylosulfinylokaprofenono -0-/2- aminoetylo/oksym W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III z 6-cyjano-4'-metylosulfinylokaprofenonu o tempera¬ turze topnienia 58,5-60,5°C otrzymuje sie zadany zwiazek w postaci zywicy.Przyklad IX. Sól 4'-metylosulfinylowalerofenono-0-/2- aminoetylo/oksymowa kwasu fumarowego (1:1) W 20 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna 14 mmoli (3,75 g) 4'-metylosulfi- nylowalerofenonoetylenoketalu i 14 mmoli (2,0 g) dwuchlorowodorku 2-aminoksyetyloaminy. Metanol odparo¬ wuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, a nastepnie przemywa dwukrotnie eterem. Po czym dodaje sie 3 ml 50% roztworu wodorotlenku sodu i trzykrotnie ekstrahuje 40 ml CH2 Cl2.Ekstrakt przemywa sie 5% roztworem wodoroweglanu sodu oraz woda. Roztwór suszy sie siarczanem sodu i CH2C12 oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, dodaje równomo¬ lowa ilosc kwasu fumarowego i krystalizuje. Otrzymany zwiazek ma temperature topnienia 131-133°C.100048 5 Przyklad X. Chlorowodorek 4'-metylosulfinylo-2- fenyloacetofenono-0-/2-aminoetylo/oksymu Postepujac w sposób opisany powyzej z 4'-metylosulfinylo-2-fenyloacetofenonetylenoketalu otrzymuje sie wolna zasade, która sposobem opisanym w przykladzie II przeprowadza sie w chlorowodorek o temperaturze topnienia 157-158,5°C.Przyklad XI. Sól 4,-metylosulfinyloheptanofenono-0-/2-aminoetylo/oksymu Zwiazek ten o temperaturze topnir ia 108—111,5°C otrzymuje sie w sposób analogiczny z 4'-metylosulfi- nyloheptanofenonetylenoketalu. PL PL