ES2295360T3 - Amidas de acido antranilico con cadena lateral de heteroarilsulfonilo y su uso como principios activos antiarritmicos. - Google Patents

Amidas de acido antranilico con cadena lateral de heteroarilsulfonilo y su uso como principios activos antiarritmicos. Download PDF

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Joachim Brendel
Thomas Bohme
Stefan Peukert
Heinz-Werner Kleemann
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Abstract

Compuestos de la **fórmula** A -CnH2n-; n = 0, 1, 2, 3, 4 o 5; D un enlace u -O-; E -CmH2m-: m = 0, 1, 2, 3, 4 o 5; R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o CpH2p-R(14); p 0, 1, 2, 3, 4 o 5; R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo, estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfoni-lo y metilsulfonilamino; R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo; independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Amidas de ácido antranílico con cadena lateral de heteroarilsulfonilo y su uso como principios activos antiarrítmicos.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) y R(7) tienen los significados indicados en lo que sigue, así como a su empleo, en particular en medicamentos,
R(1) significa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
\quad
n = 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
\quad
m = 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2, 3, 4 o 5;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C,
\quad
fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(11) cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C,
\quad
fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R(12) alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alquinilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(13) C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0, 1, 2 o 3;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2 o 3;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetil-amino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C,fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(11) fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo,
\quad
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy particularmente compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN u OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi u OH;
R(7) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u OH;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo particularmente preferidos son compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0, 1, 2 o 3;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2 o 3;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R(12) alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, alquinilo con 1, 2 o 3 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
y sus sales farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo particularmente preferidos son compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\quad
R(12) alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, etinilo, ciclopropilo, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
y sus sales farmacológicamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo muy particularmente preferidos son compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, etilo o metilo;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
\quad
R(12) alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, etinilo, ciclopropilo, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN u OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi u OH;
R(7) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u OH;
y sus sales farmacológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo preferidos son compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
9
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0, 1, 2 o 3;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0, 1, 2 o 3;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(13) C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2 o 3;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo particularmente preferidos son compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
10
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(13) C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo muy particularmente preferidos son compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
11
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(9) hidrógeno, etilo o metilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo;
R(13) C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN, OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, OH;
R(7) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, etilo, metoxi, OH;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo preferidos son compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
12
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2 o 3;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo particularmente preferidos son compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
13
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo muy particularmente preferidos son compuestos de la fórmula I, en donde significan:
R(1)
14
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}; CN u OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi u OH;
R(7) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u OH;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
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Por heteroarilo se entienden, en particular, radicales que se derivan de fenilo o naftilo, en los que uno o varios grupos CH están reemplazados por N y/o en los que al menos dos grupos CH contiguos (bajo formación de un anillo aromático de cinco miembros) están reemplazados por S, NH u O. Además, también uno o los dos átomos del lugar de condensación de radicales bicíclicos (tal como en indolizinilo) pueden ser átomos de N.
Como heteroarilo son válidos, en particular, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo.
Radicales alquilo y radicales alquileno pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto es válido también para los radicales alquileno de las fórmulas C_{m}H_{2m}, C_{n}H_{2n} y C_{p}H_{2p}. Radicales alquilo y radicales alquileno pueden ser también de cadena lineal o ramificados cuando están sustituidos o están contenidos en otros radicales, por ejemplo en un radical alcoxi o en un radical alquilo fluorado. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo. Los radicales divalentes derivados de estos radicales, por ejemplo metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno, 1,3-propileno, 1,1-butileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 2,2-dimetil-1,3-propileno, 1,6-hexileno, etc. son ejemplos de radicales alquileno.
Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios grupos de carácter ácido o básico o bien uno o varios heterociclos de carácter básico o ácido, entonces pertenecen a la invención también las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente compatibles, en particular las sales farmacéuticamente utilizables. Así, los compuestos de la fórmula I que llevan grupos de carácter ácido, por ejemplo uno o varios grupos COOH, pueden ser utilizados, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o como sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio, o como sales de amonio, por ejemplo como sales con amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Compuestos de la fórmula I que portan uno o varios grupos de carácter básico, es decir protonizables, o uno o varios anillos heterocíclicos de carácter básico, también pueden utilizarse en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleinatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de la fórmula I contienen al mismo tiempo grupos de carácter ácido y básico en la molécula, entonces pertenecen a la invención, junto a las formas salinas descritas, también las sales internas, las denominadas betaínas. Las sales pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula I según procedimientos habituales, por ejemplo mediante reunión con un ácido o una base en un disolvente o agente dispersante o también mediante intercambio de aniones a partir de otras sales.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse, en el caso de una sustitución correspondiente, en formas estereoisómeras. Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros de asimetría, éstos pueden presentar, independientemente uno de otro, la configuración S o la configuración R. A la invención pertenecen todos los posibles estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros o diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo enantiómeros y/o diastereoisómeros, en relaciones arbitrarias. Los enantiómeros, por ejemplo, pertenecen a la invención, a saber en forma pura en cuanto a los enantiómeros, tanto como antípodas levógiros como también dextrógiros, y también en formas de mezclas de los dos enantiómeros en diferentes relaciones o en forma de racematos. La preparación de estereoisómeros individuales puede efectuarse, en caso deseado, mediante separación de una mezcla según métodos habituales o, por ejemplo, por síntesis estereoselectiva. En el caso de la presencia de átomos de hidrógeno móviles, la presente invención abarca también todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente compatibles pueden utilizarse en animales, preferiblemente en mamíferos y, en particular, en el hombre como medicamentos por sí solos, en mezclas entre sí o en forma de preparados farmacéuticos. Objeto de la presente invención son también los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles para empleo como medicamentos, su utilización en la terapia y profilaxis de los cuadros patológicos mencionados y su utilización para la preparación de medicamentos para ellos y de medicamentos con un efecto bloqueador del canal de K^{+}. Además, son objeto de la presente invención preparados farmacéuticos que, como componente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo junto a sustancias de soporte y coadyuvantes habituales y farmacéuticamente irreprochables. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente 0,1 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles. La producción de los preparados farmacéuticos puede efectuarse de manera en sí conocida. Para ello, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles pueden llevarse a una forma de administración o a una forma de dosificación adecuada con una o varias sustancias de soporte y/o sustancias auxiliares galénicas sólidas o líquidas y, si se desea, en combinación con otros principios activos medicamentosos, forma que puede ser utilizada entonces como medicamento en la medicina humana o en la medicina veterinaria.
Medicamentos que contienen los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por ejemplo intravenosa, rectal, por inhalación o tópica, dependiendo la aplicación preferida del caso particular, por ejemplo del respectivo cuadro sintomático de la enfermedad a tratar.
Qué sustancias auxiliares son adecuadas para la formulación medicamentosa deseada es habitual para el experto en la materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a disolventes, formadores de gel, bases para supositorios, coadyuvantes para comprimidos y otros soportes de principios activos pueden utilizarse, por ejemplo, antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor, agentes conservantes, inductores de disolución, agentes para conseguir un efecto de depósito, sustancias tampón o colorantes.
Para conseguir un efecto terapéutico ventajoso, los compuestos de la fórmula I pueden combinarse también con otros principios activos medicamentosos. Así, en el tratamiento de enfermedades cardiocirculatorias son posibles combinaciones ventajosas con sustancias cardiocirculatorias activas. Como participantes en la combinación de este tipo, ventajosos para enfermedades cardiocirculatorias, entran en consideración, por ejemplo, otros antiarrítmicos, así antiarrítmicos de la clase I, clase II o clase III tales como, por ejemplo, bloqueadores del canal de IK_{s} o de IK_{r}, por ejemplo Dofetilida o, además, sustancias hipotensoras sanguíneas tales como inhibidores de ACE (por ejemplo Enalapril, Captopril, Ramipril), antagonistas de angiotensina, activadores del canal de K^{+}, así como bloqueadores de receptores alfa y beta, pero también simpatomiméticos y compuestos de acción adrenérgica, así como inhibidores del intercambio de Na^{+}/H^{+}, antagonistas del canal del calcio, inhibidores de fosfodiesterasa y otras sustancias de acción inótropa positiva tales como, por ejemplo, digitalisglicósidos o diuréticos.
Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello tales como sustancias de soporte, estabilizadores o agentes diluyentes inertes y, mediante los métodos habituales, se llevan a las formas de administración adecuadas tales como comprimidos, grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, el preparado puede efectuarse tanto como granulado seco como también como granulado húmedo. Como sustancias de soporte oleosas o como disolventes entran en consideración, por ejemplo, aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Como disolventes para soluciones acuosas o alcohólicas entran en consideración, por ejemplo, agua, etanol o soluciones de azúcares o mezclas de las mismas. Otros coadyuvantes, también para otras formas de aplicación son, por ejemplo, polietilenglicoles y polipropilenglicoles.
Para la aplicación subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se llevan a solución, suspensión o emulsión, en caso deseado con las sustancias habituales para ello tales como inductores de disolución, emulsionantes u otros coadyuvantes. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles también se pueden liofilizar, y los liofilizados obtenidos se pueden utilizar, por ejemplo, para la producción de preparados para inyección o infusión. Como disolventes entran en consideración, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerina y, junto a ellos, también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también mezclas a base de los distintos disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o sprays son adecuadas, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los principios activos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente compatibles en un disolvente farmacéuticamente inocuo tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. En caso necesario, la formulación puede contener también otros coadyuvantes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor.
Un preparado de este tipo contiene el principio activo habitualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3 por ciento en peso.
La dosificación del principio activo de la fórmula I a administrar o de las sales fisiológicamente compatibles depende del caso particular y ha de adaptarse para un efecto óptimo, como es habitual, a las particularidades del caso individual. Así, dicha dosificación depende naturalmente de la periodicidad de la administración y del poder de acción y de la duración del efecto de los compuestos empleados en cada caso para la terapia o profilaxis, pero también del tipo e intensidad de la enfermedad a tratar, así como del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del hombre o animal a tratar y de si la terapia es de forma aguda o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de fórmula I en el caso de la administración a un paciente de aproximadamente 75 kg de peso asciende a 0,001 mg/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,01 mg/kg de peso corporal hasta 20 mg/kg de peso corporal. La dosis puede administrarse en forma de una dosis individual o dividirse en varias, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. En particular, en el caso de tratamiento de casos agudos de trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en un puesto de cuidados intensivos, también puede ser ventajosa una administración parenteral por inyección o infusión, por ejemplo mediante una infusión permanente
intravenosa.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención actúan sobre el denominado canal de potasio Kv1.5 e inhiben en la aurícula humana una corriente de potasio denominada "rectificador retardado de activación ultra-rápida". Por lo tanto, los compuestos son muy particularmente adecuados como nuevos principios activos antiarrítmicos, en particular para el tratamiento y la profilaxia de arritmias auriculares, por ejemplo la fibrilación auricular (fibrilación atrial, FA) o la tremulación auricular (tremulación atrial).
La fibrilación auricular (FA) y la tremulación auricular son las arritmias cardíacas más frecuentemente persistentes. La aparición se incrementa con el aumento de edad y frecuentemente conduce a consecuencias fatales tal como, por ejemplo, la apoplejía. La FA afecta aproximadamente a 1 millón de americanos anualmente y conduce a más de 80.000 casos de apoplejía cada año en los Estados Unidos. Los antiarrítimicos de las clases I y III, actualmente en uso, reducen la tasa de reaparición de la FA pero, debido a sus potenciales efectos secundarios proarrítimicos, encuentran sólo una aplicación limitada. Por lo tanto, existe una elevada necesidad médica del desarrollo de mejores medicamentos para el tratamiento de arritmias atriales (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").
Se demostró que la mayoría de las arritmias supraventriculares están sometidas a las denominadas ondas de excitación de "reentrada". Re-entradas de este tipo se manifiestan cuando el tejido del corazón posee una conductividad lenta y, al mismo tiempo, períodos refractarios muy cortos. El aumento del tiempo refractario del miocardio por prolongación del potencial de acción es un mecanismo reconocido con fin de finalizar arritmias o bien impedir su formación (T.J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). La duración del potencial de acción se determina esencialmente por la magnitud de corrientes de K^{+} repolarizantes que fluyen de la célula a través de diferentes canales de K^{+}. En este caso, se le otorga una importancia particularmente grande al denominado "rectificador retardado" I_{K} que se compone de 3 componentes distintos: IK_{r}, IK_{s} e IK_{ur}.
La mayoría de los antiarrítmicos de la clase III conocidos (por ejemplo Dofetilida, E4031 y d-Sotalol) bloquean predominantemente o de manera exclusiva el canal de potasio de activación rápida IK_{r}, el cual se puede detectar tanto en células del ventrículo humano como también en la aurícula. Sin embargo, se ha demostrado que estos compuestos, en el caso de frecuencias cardíacas escasas o normales, presentan un riesgo proarrítmico incrementado, observándose particularmente arritmias que son designadas como "flecos de puntos" ("Torsades de pointes") (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Junto a este elevado riesgo, en parte mortal, con una baja frecuencia, para los bloqueadores de IK_{r} se comprobó una disminución de la actividad bajo las condiciones de taquicardia en la que precisamente se requiere el efecto ("dependencia de uso negativa").
Mientras que algunos de estos inconvenientes pueden ser superados posiblemente mediante bloqueadores del componente de activación lenta (IK_{s}), su actividad no fue determinada hasta ahora, ya que se desconocen investigaciones clínicas con bloqueadores del canal IK_{s}.
El componente de activación "particularmente rápida" activante y muy lentamente inactivante del rectificador retardado IK_{ur} (= rectificador retardado de activación ultra-rápida), que corresponde al canal Kv1.5, juega un papel particularmente grande para la duración de la repolarización en la aurícula humana. Una inhibición de la corriente de salida de potasio IK_{ur} representa, por consiguiente, en comparación con la inhibición de IK_{r} o de IK_{s}, un método particularmente efectivo para la prolongación del potencial de acción atrial y, con ello, para la finalización o bien impedimento de arritmias atriales. Modelos matemáticos del potencial de acción humano sugieren que el efecto positivo de un bloqueo del IK_{ur} debería ser particularmente acusado precisamente bajo las condiciones patológicas de una fibrilación atrial crónica (M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").
En contraposición a IK_{r} e IK_{s}, que también se presentan en el ventrículo humano, el IK_{ur} juega ciertamente un papel importante en la aurícula humana, pero no en el ventrículo. Por este motivo, en el caso de la inhibición de la corriente de IK_{ur}, en contraposición al bloqueo de IK_{r} o IK_{s}, está excluido de antemano el riesgo de un efecto proarrítmico sobre el ventrículo (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689-696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K^{+}-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Antiarrítmicos, que actúan a través de un bloqueo selectivo de la corriente de IK_{ur} o bien del canal Kv1.5, no están sin embargo hasta ahora disponibles en el mercado. Para numerosos principios activos farmacéuticos (por ejemplo Tedisamil, Bupivacaína o Sertindol) se describió ciertamente un efecto bloqueante sobre el canal Kv1.5, pero en este caso el bloqueo de Kv1.5 representa en cada caso sólo un efecto secundario junto a otros efectos principales de las sustancias.
En el documento WO 98 04 521 se reivindican aminoindanos como bloqueadores del canal del potasio, los cuales bloquean el canal Kv1.5. En las solicitudes WO 98 18 475 y WO 98 18 476 se reivindica la utilización de distintas piridazinonas y óxidos de fosfina como agentes antiarrítmicos que han de actuar a través de un bloqueo del IK_{ur}. Sin embargo, estos mismos compuestos se describieron originalmente también como inmunosupresores (documento WO 96 25 936). Los compuestos descritos en estas solicitudes mencionadas son totalmente distintos desde un punto de vista estructural que los compuestos de acuerdo con la invención de esta solicitud.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que las amidas del ácido heteroarilsulfonil-antranílico aquí descritas son potentes bloqueadores del canal Kv1.5 humano. Por lo tanto, estas amidas se pueden utilizar como nuevos agentes antiarrítmicos con un perfil de seguridad particularmente ventajoso. En particular, los compuestos se adecuan para el tratamiento de arritmias supraventriculares, por ejemplo fibrilación auricular o tremulación auricu-
lar.
Los compuestos de acuerdo con la invención son hasta ahora desconocidos. En los documentos WO 0002851, EP 0 686 625 A1 y EP 0 947 500 A1 se describen algunos compuestos estructuralmente relacionados. Sin embargo, para los derivados del ácido antranílico allí descritos no se conoce ninguna actividad bloqueadora del canal del
potasio.
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De acuerdo con el Esquema 1, compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar primeramente un ácido aminocarboxílico de la fórmula VI en un disolvente tal como agua, piridina o un éter, en presencia de una base, con un cloruro de sulfonilo de la fórmula R(3)-SO_{2}-Cl o un anhídrido de ácido sulfónico. Como bases entran en consideración bases inorgánicas tales como, por ejemplo, carbonato de sodio, o bases orgánicas tales como, por ejemplo, piridina o trietilamina. El ácido sulfonilaminocarboxílico de la fórmula VII obtenido puede entonces activarse, por ejemplo mediante reacción con un agente de cloración tal como, por ejemplo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo en un disolvente inerte para dar un cloruro de ácido de la fórmula VIII y luego se puede hacer reaccionar con una amina H-R(1) para dar los compuestos del título de la fórmula I. La activación del grupo ácido carboxílico en el compuesto de la fórmula VII puede efectuarse, sin embargo, también de otro modo, por ejemplo mediante uno de los numerosos métodos, habituales para el experto en la materia, que se emplean en la química de los péptidos para la unión de enlaces amida, por ejemplo por transformación en un anhídrido mixto o un éster activado, o utilizando una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida.
La reacción del ácido sulfonilaminocarboxílico activado con una amina H-R(1) se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, piridina, tetrahidrofurano o tolueno, sin adición o bajo adición de una base auxiliar inerte, por ejemplo de una amina terciaria o de piridina.
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Esquema 1
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15 
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Lista de abreviaturas
BuLi
Butil-litio
CDI
Carbonildiimidazol
DIC
Diisopropilcarbodiimida
DIP
Diisopropiléter
DIPEA
Diisopropiletilamina
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
EDAC
Hidrocloruro de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
EE
Éster etílico de ácido acético
P.f.
Punto de fusión (si no se indica de otro modo, se indican los puntos de fusión de los productos brutos no purificados; los puntos de fusión de las respectivas sustancias puras pueden ser claramente superiores)
HOBT
1-hidroxi-1H-benzotriazol
DS
Disolvente
Me
Metilo
MTB
t-butilmetiléter
TA
Temperatura ambiente
THF
Tetrahidrofurano
TOTU
Tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxicarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio
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Prescripción general 1
Reacción de ácidos antranílicos con cloruros de sulfonilo para dar ácidos o-sulfonilaminobenzoicos (análogamente a Organic Syntheses 1952, 32, 8)
A una solución de 260 g (2,4 mol) de carbonato de sodio y 1 mol del correspondiente ácido antranílico en 1,5 l de agua se añaden en porciones, a 60ºC, 1,2 mol del correspondiente cloruro de ácido sulfónico. La mezcla de reacción se calienta a 60-80ºC hasta la reacción completa (aproximadamente 1-6 h), añadiéndose posteriormente, en caso necesario, más cloruro de ácido sulfónico. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vierte en 500 ml de ácido clorhídrico 6 molar, y el precipitado resultante se filtra con succión y se seca en vacío a 45ºC en la estufa de secado. En el caso de que el producto no precipite de forma cristalina, se aísla mediante extracción con éster etílico de ácido acético.
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Precursor 1 a:
Ácido 4-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico 
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De acuerdo con la prescripción general 1, a partir de 5,0 g de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico y 8,8 g de cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se obtienen 7,6 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 248ºC; MS(ES): 347 (M+1).
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Precursor 1 b
Ácido 6-cloro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico 
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17 
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De acuerdo con la prescripción general 1, a partir de 5,0 g de ácido 2-amino-6-clorobenzoico y 8,0 g de cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se obtienen 8,3 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 88ºC; MS(ES): 363 (M+1).
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Precursor 1 c
Ácido 3-cloro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico 
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18 
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De acuerdo con la prescripción general 1, a partir de 5,0 g de ácido 2-amino-6-clorobenzoico y 8,0 g de cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se obtuvieron 4,1 g de compuesto del título.
MS (ES): 363 (M+1).
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De acuerdo con la prescripción general 1, se sintetizaron, entre otros, los siguientes otros precursores:
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Prescripción general 2
Reacción de ácidos sulfonilaminobenzoicos para dar los correspondientes cloruros de ácido A) con pentacloruro de fósforo
8 mmol del ácido sulfonilaminobenzoico se suspenden en 15 ml de tolueno seco y, a la temperatura ambiente, se incorporan lentamente 9,6 mmol de pentacloruro de fósforo. La mezcla se agita durante 3 h a 50ºC, se enfría hasta 0ºC y el cloruro de ácido se filtra con succión, se lava con un poco de tolueno y se seca a 45ºC en la estufa de secado en vacío.
B) con cloruro de tionilo
8 mmol del ácido sulfonilaminobenzoico se calientan durante 3 h hasta 60ºC en 6 ml de cloruro de tionilo, se concentran y el residuo se co-evapora dos veces con tolueno.
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Prescripción general 3 A
Preparación de aminas secundarias mediante aminación reductora
0,18 mol de amina primaria se disuelven en 200 ml de metanol, se mezclan con 0,09 mol de aldehído, 0,18 mol de cianoborohidruro de sodio, así como 0,18 mol de ácido acético glacial y se agitan durante 6 h a la temperatura ambiente. La solución se concentra, se recoge con acetato de etilo y se lava dos veces con solución de NaHCO_{3}. La fase orgánica se concentra y el residuo se destila en alto vacío. En el caso de aminas secundarias difícilmente volátiles, se separan por destilación componentes volátiles, y el residuo se disuelve en éter/THF y se mezcla con solución etérea de HCl, y el hidrocloruro precipitado se filtra con succión, se lava con éter y se seca. Las aminas secundarias preparadas se emplearon, sin purificación ulterior, para las reacciones con los cloruros de sulfonilaminobenzoílo o ácidos sulfonilaminobenzoicos.
Precursor 3 a
Bencil-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina 
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20 
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De acuerdo con la prescripción de trabajo general 3A, a partir de 19,4 g de bencilamina y 10 g de 2-formil-1-metil-imidazol se preparó el hidrocloruro (20,5 g).
MS (ES+): m/z = 202 (M+1).
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Precursor 3 b
Bencil-piridin-3-ilmetilamina 
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21 
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De acuerdo con la prescripción general de trabajo 3A, a partir de 4,32 g de 3-piridilmetilamina y 2,12 g de benzaldehído se preparó, después de destilación en tubo de bolas a 0,1 mbar y a 130ºC, la amina secundaria (2,8 g).
MS (ES+): m/z = 199 (M+1).
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Precursor 3 c
Bencil-(3-imidazol-1-il-propil)-amina 
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22 
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De acuerdo con la prescripción general de trabajo 3A, a partir de 12,5 g de 3-imidazol-1-ilpropilamina y 5,3 g de benzaldehído se preparó, después de destilación en tubo de bolas a 0,1 mbar y a 130ºC, la amina secundaria
(3,5 g).
MS (ES+): m/z = 216 (M+1).
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De acuerdo con la prescripción general de trabajo 3A, se prepararon, entre otros, los siguientes otros precursores:
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23 
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Prescripción general 3 B
Preparación de aminas \alpha-ramificadas a partir de cetonas
A una solución de 200 mmol de cloruro de hidroxilamonio y 200 ml de acetato de sodio en 120 ml de agua se añade gota a gota, a 30ºC, una solución de 67 mmol de la correspondiente cetona en 120 ml de etanol, y se calienta hasta 60ºC hasta la reacción completa (1 - 3 h). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluye con agua y la oxima precipitada se filtra con succión o, en caso necesario, se aísla mediante extracción. El producto obtenido se disuelve en 100 ml de metanol, 100 ml de THF y 10 ml de solución amoniacal concentrada y se hidrogena en presencia de níquel Raney a TA y a la presión normal hasta finalizar la absorción de hidrógeno. Después de separar por filtración el catalizador y de concentrar la mezcla de reacción, se obtiene la correspondiente amina que, en caso necesario, se purifica por cromatografía.
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Precursor 3 l
1-bencil-propilamina
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De acuerdo con la prescripción general 3 B, a partir de 10 g de 1-fenil-2-butanona se obtuvieron 4,5 g del compuesto del título.
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Precursor 3 m
1-piridin-4-il-propilamina
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De acuerdo con la prescripción general 3 B, a partir de 10 g de 4-propionilpiridina se obtuvieron 10,2 g del compuesto del título.
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Precursor 3 n
1-piridin-3-il-propilamina
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De acuerdo con la prescripción general 3 B, a partir de 1 g de 1-piridin-3-il-propan-1-ona se obtuvieron 0,9 g del compuesto del título.
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Precursor 3o
Hidrocloruro de 1-ciclopropil-1-fenilmetilamina
28
a) N-(ciclopropilfenilmetil)-formamida
14,8 g (0,1 mol) de ciclopropilfenilcetona, 11,4 ml (0,3 mol) de ácido fórmico y 20 ml (0,5 mol) de formamida se calentaron durante 18 h hasta 160ºC. Después del enfriamiento, se mezcló con 100 ml de agua y se extrajo 2 veces, en cada caso con 50 ml de éter. La fase etérea se lavó con 50 ml de solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se obtuvieron 13,6 g (77,4 mmol) de un aceite amarillo.
b) Hidrocloruro de 1-ciclopropil-1-fenilmetilamina
13,6 g (77,4 mmol) de N-(ciclopropilfenilmetil)-formamida (véase a) se calentaron a reflujo durante 18 h en 100 ml de HCl 2 N. Después del enfriamiento, se extrajo 2 veces, en cada caso con 50 ml de diclorometano, y la fase acuosa se concentró. El residuo se recogió en 30 ml de 2-propanol, se calentó hasta ebullición y se enfrió en el refrigerador durante una noche. Los cristales de hidrocloruro de 1-ciclopropil-1-fenilmetilamina precipitados (3,85 g, 21 mmol) se filtraron con succión y se secaron en la estufa de secado en vacío.
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Precursor 3p
Hidrocloruro de ciclopropilpiridin-2-il-metilamina
29
a) Ciclopropilpiridin-2-il-metilenamina
A 100 ml (160 mmol) de solución de n-BuLi en 300 ml de dietiléter se añadieron gota a gota en el espacio de 20 min, a -70ºC, 25 g (157,5 mmol) de 2-bromopiridina en 100 ml de dietiléter. La solución roja oscura se agitó durante 5 h y luego se mezcló con 8,8 g (131 mmol) de nitrilo de ácido ciclopropanocarboxílico en 100 ml de éter. La mezcla se agitó durante 30 min a -70ºC, se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 min. A continuación, se añadieron 15 g de Na_{2}SO_{4} x 10 H_{2}O y se continuó agitando durante 1 h. La solución roja se mezcló con Na_{2}SO_{4}, se separó por filtración y se concentró. En la destilación en el tubo de bolas se destiló el producto a 75ºC-120ºC/0,3 mbar en forma de un aceite amarillo claro (18,6 g, 127 mmol) y se conservó a -18ºC.
b) Hidrocloruro de ciclopropilpiridin-2-il-metilamina
2,72 g (18,6 mmol) de ciclopropilpiridin-2-il-metilenamina (véase a) se disolvieron en 35 ml de metanol seco. A 0ºC se añadieron en porciones 0,69 g (18,6 mmol) de NaBH_{4}. Después de 30 min a 0ºC, se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente, se ajustó a pH 3 con HCl 1 M, el metanol se eliminó en el evaporador rotatorio y el residuo se liofilizó. Se obtuvieron 8,8 g de hidrocloruro de ciclopropilpiridin-2-il-metilamina que se mezcló con sales inorgánicas y ácido bórico.
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Precursor 3 q
Hidrocloruro de ciclopropilpiridin-3-il-metilamina
30
a) Ciclopropilpiridin-3-il-metilenamina
De manera correspondiente a la prescripción para el precursor 3p, a partir de 8,8 g (131 mmol) de nitrilo de ácido ciclopropanocarboxílico, 25 g (157,5 mmol) de 3-bromo-piridina y 173 mmol de solución de n-BuLi, después de la destilación en un tubo de bolas (130ºC/0,2 mbar), 
\hbox{se aislaron 7,5 g (51
mmol) de la imina en forma de un aceite amarillo.}
b) Hidrocloruro de ciclopropilpiridin-3-il-metilamina
De manera correspondiente a la prescripción para el precursor 3p, a partir de 7,5 g (51,5 mmol) de imina (véase a) y 1,9 g (51,4 mmol) de NaBH_{4} se obtuvieron 16,6 g de hidrocloruro de ciclopropilpiridin-3-il-metilamina, que se mezcló con sales inorgánicas y ácido bórico.
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Precursor 3 r
1-(5-metil-furan-2-il)-propilamina
31
A 5 g (36 mmol) de 2-metil-5-propionilfurano y 28,2 g (366 mmol) de acetato de amonio en 300 ml de metanol se incorporaron, bajo agitación y en porciones, 11,35 g (180 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se dejó reaccionar durante 18 h a TA. La mezcla se concentró ampliamente, se combinó con 200 ml de diclorometano y la fase orgánica se lavó 3 veces, en cada caso con 50 ml de solución de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se obtuvieron 3,9 g (28 mmol) de la amina en forma de un aceite amarillo claro.
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Precursor 3s
Hidrocloruro de 1-fenil-prop-2-inilamina
32
El compuesto se preparó de manera correspondiente a la prescripción de Bjorn M. Nilsson et al., J. Heterocycl. Chem. (1989), 26(2), 269-75, partiendo de alcohol 1-fenil-2-propinílico mediante reacción de Ritter y subsiguiente hidrólisis con ácido clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor 3t
C-ciclopropil-C-(6-metoxi-piridin-2-il)-metilamina
33
a) Ciclopropancarbaldehído-O-benciloxima
6,7 g (95,6 mmol) de ciclopropancarbaldehído se agitaron a la temperatura ambiente durante 18 h junto con 15,3 g (95,6 mmol) de O-bencilhidroxilamina y 15,7 g (191,2 mmol) de acetato de sodio en 250 ml de etanol, se concentraron y se mezclaron con Na_{2}SO_{4}. El residuo se extrajo 3 veces, en cada caso con 50 ml de diclorometano, la fase orgánica se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice. Se obtuvieron 5 g (28,6 mmol) de un líquido incoloro.
b) O-bencil-N-[ciclopropil-(6-metoxipiridin-2-il)-metil]hidroxilamina
3,76 g (20 mmol) de 2-bromo-6-metoxipiridina se mezclaron en 20 ml de THF a -78ºC con 8,8 ml (22 mmol) de n-BuLi (2,5 M en tolueno). Después de 30 min, esta solución roja oscura se añadió a una solución de 1,4 g (8 mmol) de ciclopropancarbaldehído-O-benciloxima (véase a) y 2,52 ml (20 mmol) de eterato de BF_{3} en 40 ml de tolueno que se agitó a -78ºC durante 15 min. Se agitó durante 4 h a -78ºC, se calentó lentamente hasta TA, se mezcló con agua y luego se alcalinizó con solución saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con tolueno y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto bruto se recogió en 12 ml de acetonitrilo, los componentes insolubles se separaron y el producto se aisló mediante HPLC preparativa (650 mg, aceite rojo).
c) C-ciclopropil-C-(6-metoxi-piridin-2-il)-metilamina
650 mg (2,3 mmol) de O-bencil-N-[ciclopropil-(6-metoxi-piridin-2-il)-metil]-hidroxilamina (véase a) se disolvieron en 18 ml de ácido acético glacial y se diluyeron con 18 ml de agua. Se añadieron 3,3 g de polvo de zinc, y la suspensión se hizo reaccionar durante 24 h en un baño de ultrasonidos. La mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas, se continuó lavando con ácido acético semiconcentrado y el filtrado se concentró parcialmente y se llevó a pH 11 con solución saturada de Na_{2}CO_{3}. Se extrajo 3 veces, en cada caso con 100 ml de diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se obtuvieron 0,4 g (2,2 mmol) del producto en forma de un aceite rojo oscuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general 4 A
Preparación de amidas de ácido 2-aminobenzoico a partir de ácidos 2-nitrobenzoicos
El correspondiente ácido 2-nitrobenzoico se hace reaccionar primeramente, análogamente a las prescripciones generales 2 y 5, con la respectiva amina para dar una amida de ácido 2-nitrobenzoico. A continuación, se hidrogenan a TA y a la presión normal 4 mmol de la amida de ácido 2-nitrobenzoico en 50 ml de THF y 50 ml de metanol en presencia de una pizca de paladio al 10% sobre carbono. Se filtra con succión del catalizador, la mezcla de reacción se concentra y se obtiene la correspondiente amida de ácido 2-aminobenzoico.
De este modo, se sintetizó, entre otros, el siguiente precursor:
34 
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general 4 B
Preparación de amidas de ácido 2-aminobenzoico a partir de anhídrido de ácido isatoico
Una solución de 20 mmol de anhídrido de ácido isatoico y 22 mmol de la correspondiente amina en 75 ml de DMF se calienta hasta 60?C hasta la reacción completa. La mezcla de reacción se combina con 100 ml de agua y el producto se filtra con succión o se aísla por extracción.
\vskip1.000000\baselineskip
Precursor 4 b
(S)-2-amino-N-(1-fenil-propil)-benzamida
35
De acuerdo con la prescripción general 4 B, a partir de 3 g de (S)-1-fenilpropilamina y 3,2 g de anhídrido isatoico se obtuvieron, después de 2 h a 60ºC, 3,4 g del compuesto del título.
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Prescripción general 5
Reacción de cloruros de sulfonilaminobenzoílo con aminas
A una solución de 0,66 mmol de la respectiva amina y 0,9 mmol de trietilamina en 3 ml de cloruro de metileno se añaden 0,6 mmol del respectivo cloruro de sulfonilaminobenzoílo, y la tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 5 ml de agua y 10 ml de cloruro de metileno y la fase orgánica se lava sucesivamente con solución de ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la solución se concentra en vacío y el producto, en caso necesario, se purifica a través de HPLC preparativa o cromatografía en columna.
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Prescripción general 6
Reacción de ácidos sulfonilaminobenzoicos con aminas
A una solución de 0,42 mmol del correspondiente ácido sulfonaminobenzoico, 0,44 mmol de HOBT y 0,44 mmol de EDAC en 5 ml de THF se añaden gota a gota, a 0ºC, 0,44 mmol de la respectiva amina, y se agita durante 4 a 12 h a TA. La mezcla de reacción se diluye con EE y se lava con ácido clorhídrico diluido y solución de bicarbonato de sodio. Después del secado sobre sulfato de magnesio y de la concentración en vacío, se obtiene la correspondiente amida que, en caso necesario, se purifica a través de HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Prescripción general 7
Reacción de amidas del ácido 2-aminobenzoico con cloruros de sulfonilo
A una solución de 0,2 mmol de la correspondiente amida de ácido 2-aminobenzoico (precursor 4) y 0,6 mmol de piridina en 5 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota, a 0ºC, una solución de 0,3 mmol del correspondiente cloruro de sulfonilo en 2 ml de cloruro de metileno, y se agita durante una noche a TA. La fase orgánica se lava con agua, ácido clorhídrico diluido y solución de bicarbonato de sodio, y el producto bruto obtenido se purifica, en caso necesario, a través de HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
(S)-N-(1-fenil-propil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida a) Ácido 2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico
36
A una solución a base de 1,32 g de Na_{2}CO_{3} en 10 ml de agua se añadieron en porciones, a 60ºC, 690 mg de ácido antranílico. Se agitó durante 10 minutos a esta temperatura y, a continuación, se añadieron en porciones, a 70ºC, 1,25 g de cloruro de 8-quinolinsulfonilo. Se agitó durante 5 horas a 70ºC y, a continuación, se añadieron otros 230 mg de cloruro de 8-quinolinsulfonilo. Se agitó durante 2 horas a 70ºC y, a continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA. Con una solución de HCl acuosa 2 N se ajustó a pH 1, y la suspensión se agitó durante otra hora a TA. Después, se separó por filtración el precipitado, se secó bajo fino vacío a 60ºC y se obtuvieron 1,57 g de un sólido incoloro y amorfo.
ME(ESI): 329 (M+H)^{+}
b) Cloruro de 2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo
100 mg de ácido 2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico se disolvieron en 1 ml de SOCl_{2} y se hirvieron a reflujo durante 4 1/2 horas. Los componentes volátiles se eliminaron a continuación en vacío, el residuo se recogió en 10 ml de tolueno y, a continuación, los componentes volátiles se eliminaron de nuevo en vacío. Se obtuvieron 120 mg del cloruro de ácido que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificación.
c) (S)-N-(1-fenil-propil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
120 mg de cloruro de 2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo se suspendieron en 4 ml de CH_{2}Cl_{2} y, a TA, se añadieron 85 \mul de trietilamina. A continuación, se añadió una solución de 41 mg de (S)-1-fenilpropilamina en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 18 horas a TA. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó 2 veces, en cada caso con 20 ml de una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. La fase acuosa se extrajo a continuación con otros 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó en vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MTB/DIP 1:1 proporcionó 77 mg de un sólido amorfo.
R_{f} (MTB/DIP 1:1)= 0,31 
\hskip1cm
MS (ES): 446 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos 2-11 se sintetizaron análogamente al Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
(R)-N-(1-fenil-propil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
37
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,31 
\hskip1cm
MS (ES): 446 (M+H)^{+} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
(R)-N-(1-fenil-etil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
38
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,25 
\hskip1cm
MS (ES): 432 (M+H)^{+} 
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo 4
(S)-N-(1-fenil-etil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
39
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,25 
\hskip1cm
MS (ES): 432 (M+H)^{+} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
(S)-N-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
40
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,23 
\hskip1cm
MS (ES): 466 (M+H)^{+} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
(R)-N-[1-(4-cloro-fenil)-etil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
41
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,23 
\hskip1cm
MS (ES): 466 (M+H)^{+} 
\newpage
Ejemplo 7
4-cloro-N-pirazin-2-ilmetil-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
42
R_{f} (EE) = 0,10 
\hskip1cm
MS (ES): 454 (M+H)^{+} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
N-(2-benciloxi-etil)-5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
43
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,24 
\hskip1cm
MS (ES): 480 (M+H)^{+} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
N-(2-benciloxi-etil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
44
R_{f} (MTB) = 0,36 
\hskip1cm
MS (ES): 462 (M+H)^{+} 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
N-(2-benciloxi-etil)-5-metoxi-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
45
MS (ES): 492 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
5-fluoro-N-(2-fenoxi-etil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
46
R_{f} (MTB/DIP 1:1) = 0,29 
\hskip1cm
MS (ES): 466 (M+H)^{+} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
N-bencil-5-metoxi-N-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
47
a) bencil-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
19,4 g (0,18 mol) de bencilamina se disolvieron en 200 ml de metanol, se mezclaron con 10 g (0,09 mol) de 2-formil-1-metilimidazol, 11,4 g de cianoborohidruro de sodio (0,18 mol), así como 10,9 g (0,18 mol) de ácido acético glacial y se agitaron durante 16 h a TA. La solución se concentró, se recogió con EE y se lavó con dos veces con solución de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó, concentró y la bencilamina todavía presente se separó por destilación en fino vacío. El residuo se disolvió en dietiléter/THF 1:1 y se mezcló con una solución saturada de HCl en dietiléter. El hidrocloruro precipitado (20,5 g) se filtró con succión, se lavó con dietiléter y se secó en vacío.
MS (ES): 202 (M+H)^{+}
b) N-bencil-5-metoxi-N-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
66 mg de bencil-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-amina se hicieron reaccionar tal como se describe en el apartado 1c), y se obtuvieron 78 mg del compuesto del título en forma de un sólido amorfo.
R_{f}(EE) = 0,09 
\hskip1cm
MS (ES): 542 (M+H)^{+} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
N-(fenil-piridin-3-il-metil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
48
Análogamente al Ejemplo 1, 120 mg de fenil-piridin-3-il-metilamina (Synthesis 1976, 593) se hicieron reaccionar con 450 mg de cloruro de 2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo, y se obtuvieron 130 mg de un sólido amorfo.
R_{f}(EE) = 0,29 
\hskip1cm
MS (ES): 495 (M+H)^{+} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
N-bencil-N-piridin-3-ilmetil-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\newpage
Análogamente al Ejemplo 1, 99 mg de N-bencil-N-(3-piridilmetil)amina (Precursor 3b) se hicieron reaccionar con 87 mg de cloruro de 2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo, y se obtuvieron 66 mg de un sólido amorfo blanco.
MS (ES): 509 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
N-ciclohexil-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, 50 mg de ciclohexilamina se hicieron reaccionar con 87 mg de cloruro de 2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo, y se obtuvieron 59 mg de un sólido amorfo blanco.
MS (ES): 410 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos 16-44 se sintetizaron análogamente al Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
N-(1-bencil-propil)-2-(quinolin-8-sulfonil-amino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir de cloruro de 2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo (Ejemplo 1b) y 1-bencilpropilamina (Precursor 3l).
MS(ES): 460 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 17
(S)-5-cloro-2-(5-cloro-tiofen-2-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (ES): 469 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
N-(1-piridin-3-il-propil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir de cloruro de 2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoílo (Ejemplo 1b) y 1-piridin-3-il-propilamina (Precursor 3n).
MS(ES): 447 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo 19
N-bencil-N-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
54
MS(ES): 512 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
N-bencil-N-furan-2-ilmetil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
55
MS(ES): 498 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
N-ciclopropil-N-piridin-3-ilmetil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
56
MS(ES): 459 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
N-bencil-N-ciclopropil-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
57
MS(ES): 458 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
N-bencil-N-piridin-2-ilmetil-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
58
MS(ES): 509 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
(R)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-p-tolil-etil)-benzamida
59
MS(ES): 446 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
60
MS(ES): 450 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
(R)-N-[1-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
61
MS(ES): 462 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
N-(1-metil-1-fenil-etil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
62
MS(ES): 446 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
N-indan-1-il-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
63
MS(ES): 444 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-fenil]-amida de ácido quinolin-8-sulfónico
64
MS(ES): 444 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
N-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 478 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
N-(1-fenil-butil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
66
MS(ES): 460 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
(S)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-p-tolil-etil)-benzamida
67
MS(ES): 446 (M+H)^{+}
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Ejemplo 33
(S)-N-[1-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
68
MS(ES): 462 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
(S)-N-[1-(3-metoxi-fenil)-etil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 462 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
(R)-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 448 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
(S)-N-(1-ciclohexil-etil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 438 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 37
N-(2-fenil-ciclopropil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
72
MS(ES): 444 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
N-[1-(2-fluoro-fenil)-propil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
73
MS(ES): 464 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
N-(2-metoxi-1-fenil-etil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
74
MS(ES): 462 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
N-[1-(4-cloro-fenil)-propil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 480 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
N-ciclopropil-N-fenil-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 444 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 42
N-(2-isopropil-5-metil-ciclohexil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 466 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
N-(ciclopropil-fenil-metil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 458 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 44
N-[1-(4-fluoro-fenil)-propil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 464 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos 45-51 se prepararon a partir de (S)-2-amino-N-(1-fenil-propil)-benzamida (Precursor 4b) según la Prescripción general 7:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
(S)-N-(1-fenil-propil)-2-(tiofen-2-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 401 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 46
2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
81
MS(ES): 414 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
(S)-2-(isoquinolin-5-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
82
MS(ES): 446 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
2-(benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
83
MS(ES): 437 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
2-(5-cloro-tiofen-2-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
84
MS(ES): 435 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
2-(2-metil-quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
85
MS(ES): 460 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
(S)-2-(4-cloro-quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
86
MS(ES): 480 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
(S)-5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
87
a) Ácido 5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico
Una mezcla de reacción a base de 10,0 g (64 mmol) de ácido 5-fluoro-2-amino-benzoico, 16,3 g (193 mmol) de hidrógenocarbonato de sodio y 16,3 g de cloruro de 8-quinolinsulfonilo en 325 ml de agua y 325 de acetato de etilo se agitó durante una noche a TA. La fase acuosa se separó y se extrajo 1 vez con 50 ml de acetato de etilo. A continuación, la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se agitó durante 2 h. El precipitado resultante se filtró con succión, se secó en vacío y se obtuvieron 19,5 g de ácido 5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico.
b) 5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
A partir de 5,5 g (15,9 mmol) de ácido 5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzoico y 2,3 g (16,7 mmol) de (S)-fenilopropilamina se obtuvieron, de acuerdo con la Prescripción general 6, 5,7 g del compuesto del título.
P.f.: 163ºC; MS (ES): 464 (M+H)^{+}
Sal sódica de (S)-5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
A una solución de 5 g del compuesto del Ejemplo 52 en 120 ml de acetato de etilo se añadieron 2 ml de una solución de metanolato de sodio al 30 por ciento. La sal sódica precipitada se filtró con succión y se recristalizó en 25 ml de etanol, y se obtuvieron 3,3 g del compuesto del título.
Los compuestos del título de los Ejemplos 53-58 se prepararon a partir de los correspondientes Precursores 1 y (S)-fenilpropilamina de acuerdo con la Prescripción general 6:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
(S)-5-metoxi-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
88
MS(ES): 476 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo 54
(S)-4-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
89
MS(ES): 464 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
(S)-6-cloro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
90
MS(ES): 480 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
(S)-6-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
91
MS(ES): 464 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
(S)-3-cloro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 480 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
(S)-5-cloro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 480 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos 59-60 se prepararon a partir de los correspondientes precursores 1 y \alpha-ciclopropilbencilamina (Precursor 3o) de acuerdo con la Prescripción general 6.:
\newpage
Ejemplo 59
N-(ciclopropil-fenil-metil)-5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 476 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
N-(ciclopropil-fenil-metil)-5-metoxi-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 488 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 61
(R)-5-fluoro-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo análogamente al Ejemplo 52, a partir de (R)-fenilpropilamina.
MS(ES): 464 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos 62-63 se prepararon a partir de los correspondientes Precursores 1 y 1-(5-metil-furan-2-il)-propilamina (Precursor 3r) de acuerdo con la Prescripción general 5:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
N-[1-(5-metil-furan-2-il)-propil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 450 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 63
5-fluoro-N-[1-(5-metil-furan-2-il)-propil]-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 468 (M+H)^{+}
Los compuestos del título de los Ejemplos 64-66 se prepararon a partir de los correspondientes Precursores 1 y 1-fenil-propil-2-inilamina (Precursor 3s) de acuerdo con la Prescripción general 5:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
N-(1-fenil-prop-2-inil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS(ES): 442 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo 65
5-fluoro-N-(1-fenil-prop-2-inil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
100
MS(ES): 460 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
5-metoxi-N-(1-fenil-prop-2-inil)-2-(quinolin-8-sulfonilamino)-benzamida
101
MS(ES): 472 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
N-(1-fenil-propil)-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\newpage
a) Cloruro de ácido piridin-2-sulfónico (análogamente a J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389-393).
60,4 mmol de 2-mercaptopiridina se disuelven en 100 ml de ácido clorhídrico (al 20%) y se enfrían hasta 2-5ºC. A continuación, se introduce gas cloro durante 30 min a través de la solución, de manera que la temperatura no rebase los 5ºC. Después, se añaden otros 50 ml de agua. La fase acuosa se extrae con éter (3 x 100 ml), se lava con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra.
Rendimiento: 4,52 g (42%).
b) De acuerdo con la Prescripción general 7, a partir de 100 mg de (S)-2-amino-N-(1-fenil-propil)-benzamida y 70 mg de cloruro de ácido piridin-2-sulfónico, se obtienen 11 mg de N-(1-fenil-propil)-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamida en forma de un sólido blanco.
MS(ES): 396 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
5-metoxi-N-(1-fenil-propil)-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamida
103
De acuerdo con la Prescripción general 7, a partir de 100 mg de (S)-2-amino-5-metoxi-N-(1-fenil-propil)-benzamida y 62 mg de cloruro de ácido piridin-2-sulfónico, se obtienen 30 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
MS(ES): 426 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
5-metoxi-2-(6-metil-piridin-3-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida
104
a) ácido 6-metil-piridin-3-sulfónico (análogamente a J. Amer. Chem. Soc. 65, 1943, 2233-2236).
A 0,408 mol de óleo (trióxido de azufre libre al 20%) se añaden gota a gota, en el espacio de 10 min y bajo enfriamiento con hielo, 0,1 mol de 2-picolina. A continuación, se añaden 0,843 mmol de sulfato de mercurio y se agita durante 24 h a 230ºC. Después, el ácido sulfúrico se separa por destilación en vacío. Bajo adición de 200 ml de acetonitrilo se precipita el producto. Se filtra con succión, se continúa lavando con algo de acetonitrilo y se seca a 100ºC. Rendimiento: 8,16 g (48%).
b) Cloruro de ácido 6-metil-piridin-3-sulfónico (análogamente a J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389-393).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla a base de 47,1 mmol de ácido 6-metil-piridin-3-sulfónico y 56,5 mmol de pentacloruro de fósforo se suspende en 80 ml de oxicloruro de fósforo y se agita durante 24 h a 120ºC. La solución se concentra en vacío y, bajo enfriamiento, se añade cuidadosamente agua. La fase acuosa se extrae luego con éter (3 x 100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y concentra. Rendimiento: 0,6 g (7%).
c) De acuerdo con la Prescripción general 7, a partir de 445 mg de (S)-2-amino-5-metoxi-N-(1-fenil-propil)-benzamida y 300 mg de cloruro de ácido 6-metil-piridin-3-sulfónico, se obtienen 67 mg de 5-metoxi-2-(6-metil-piridin-3-sulfonilamino)-N-(1-fenil-propil)-benzamida en forma de un sólido blanco.
MS (ES): 440 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) 5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-2-nitrobenzamida
2 g (10 mmol) de cloruro de ácido 2-nitro-5-metilbenzoico y 1,39 g (10 mmol) de 1-(5-metil-furan-2-il)-propilamina (= Precursor 3r) se hicieron reaccionar juntamente con 1,3 ml de DIPEA en 20 ml de diclorometano durante 18 h a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por cromatografía en gel de sílice. Se obtuvieron 1,14 g (3,8 mmol) de un sólido amarillo claro.
b) 2-amino-5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-benzamida
1,14 g (3,8 mmol) de 5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-2-nitro-benzamida (véase el apartado a) se disolvieron en 20 ml de metanol y se hidrogenaron bajo presión normal con 1 g de paladio sobre carbono (al 10%) a la temperatura ambiente. Después de la filtración y concentración, se obtuvieron 0,9 g (3,3 mmol) de un sólido.
c) 5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-2-(piridin-2-sulfonilamino)-benzamida
100 mg (0,37 mmol) de 2-amino-5-metil-N-[1-(5-metilfuran-2-il)-propil]-benzamida (véase el apartado b) y 117 mg (0,66 mmol) de cloruro-hidrocloruro de 2-piridinsulfonilo se disolvieron en 1 ml de piridina y se hicieron reaccionar durante 18 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y, mediante HPLC preparativa, el compuesto del Ejemplo 70 (61 mg, 0,12 mmol) se aisló después de la liofilización en forma de trifluoroace-
tato.
Análogamente a los Ejemplos precedentemente descritos, se obtuvieron también los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
107
108
109
110

Claims (21)

1. Compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
\quad
n = 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
\quad
m = 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2, 3, 4 o 5;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R(11) cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R(12) alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alquinilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(13) C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en donde significan:
R(1)
113
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0, 1, 2 o 3;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2 o 3;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 o 2, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN u OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(7) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u OH;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0, 1, 2 o 3;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2 o 3;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\vocalinvisible
\textoinvisible
R(12) alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, alquinilo con 1, 2 o 3 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
y sus sales farmacológicamente aceptables.
6. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 y/o 5, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\quad
R(12) alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, etinilo, ciclopropilo, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
y sus sales farmacológicamente aceptables.
7. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1, 5 y/o 6, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(9) hidrógeno, etilo o metilo;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
\quad
R(12) alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, etinilo, ciclopropilo, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN u OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(7) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi u OH;
y sus sales farmacológicamente compatibles.
8. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde significan:
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0, 1, 2 o 3;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0, 1, 2 o 3;
R(9) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(13) C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2 o 3;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
9. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 y/u 8, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonila- mino;
R(13) C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
\newpage
10. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1, 8 y/o 9, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
D
un enlace u -O-;
E
-C_{m}H_{2m}-:
m
0 o 1;
R(9) hidrógeno, metilo o etilo;
R(10) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
\quad
R(11) fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo,
\quad
estando fenilo, naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o cinolinilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(13) C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}, CN u OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(7) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u OH;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
\newpage
11. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0, 1, 2 o 3;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0, 1, 2 o 3;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, NH_{2}, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
12. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 y/u 11, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(2) hidrógeno, metilo o etilo;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(4), R(5), R(6) y R(7),
\quad
independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, OH, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
13. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1, 11 y/o 12, en donde significan:
R(1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
-C_{n}H_{2n}-;
n
0 o 1;
R(8) hidrógeno, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C o C_{p}H_{2p}-R(14);
p
0 o 1;
\quad
R(14) fenilo, naftilo o heteroarilo,
\quad
estando fenilo, naftilo y heteroarilo no sustituidos o estando sustituidos con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo y metilsulfonilo;
R(2) hidrógeno;
R(3) heteroarilo,
\quad
estando heteroarilo no sustituido o estando sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COMe, metilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, sulfamoílo o metilsulfonilo;
R(4) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(5) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, COMe, OCF_{3}; CN u OH;
R(6) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi u OH;
R(7) hidrógeno, F, Cl, CF_{3}, metilo, etilo, metoxi u OH;
\quad
R(15) cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C;
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
\newpage
14. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1, 5, 6 o 7, que es:
125
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
15. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y sus sales fisiológicamente compatibles, para uso como medicamentos.
16. Preparado farmacéutico, que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo como principio activo, junto con sustancias de soporte y aditivos farmacéuticamente aceptables y eventualmente, además, uno o varios otros principios activos farmacológicos.
17. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo para la preparación de un medicamento para la terapia o profilaxis de trastornos del ritmo cardíaco que pueden ser eliminados mediante prolongación del potencial de acción.
18. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo para la preparación de un medicamento para la terapia o profilaxis de arritmias de re-entrada.
19. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo para la preparación de un medicamento para la terapia o profilaxis de arritmias supraventriculares.
20. Uso de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo para la preparación de un medicamento para la terapia o profilaxis de la fibrilación atrial o de la tremulación atrial.
21. Preparado farmacéutico, que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, así como de un bloqueador beta como principios activos, junto con sustancias de soporte y aditivos farmacéuticamente aceptables.
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