JPH0859458A - インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤 - Google Patents
インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤Info
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Abstract
ナフチル基、フェニル基又はチエニル基を表し、R2は
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、 【化2】 を表し、Yは−(CH2)p−(pは0〜5)、−CO−
(CH2)q〜、−CH(OH)−(CH2)q〜(qは1
〜4、〜はR2と結合することを意味する。)、オキシ
メチレン基又はエチニレン基を表し、nは1〜4を表
す。)で表されるインダン誘導体又はその薬理的に許容
される塩を有効成分とする高脂血症治療剤に関する。 【効果】優れた血中脂質低下作用を有し、かつ安全性も
高いので、高脂血症又は高脂血症に起因する各種疾患、
例えば心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞、動脈硬化症な
どの治療・予防に有用である。
Description
更に詳細には、トロンボキサンA2拮抗作用を有するイ
ンダン誘導体を有効成分とする高脂血症治療剤に関す
る。
とは、血漿中の脂質(コレステロールやトリグリセリ
ド)の増加した病態であり、高脂血症治療の目的は心筋
梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞、動脈硬化症などの動脈硬
化性疾患の予防にある。従来、高脂血症の予防・治療に
は、クロフィブラート系薬剤やHMG−CoA還元酵素
阻害薬が臨床的に用いられているが、動脈硬化性疾患の
予防・治療の面で必ずしも満足できるものとはいえな
い。
題を解決する目的で種々検討を行った結果、ある種のイ
ンダン誘導体に血中脂質低下作用があることを見い出
し、本発明を完成するに至った。
基、ベンジル基、スチリル基、ナフチル基、置換基を有
していても良いフェニル基又は置換基を有していても良
いチエニル基を表し、R2はカルボキシル基、炭素数1
〜4のアルコキシカルボニル基、
の整数を表す。)で表される基、−CO−(CH2)q
〜、−CH(OH)−(CH2)q〜(qは1〜4の整数
を表し、〜はR2と結合することを意味する。)で表さ
れる基、オキシメチレン基又はエチニレン基を表し、n
は1〜4の整数を表す。)で表されるインダン誘導体又
はその薬理的に許容される塩を有効成分とする高脂血症
治療剤に関する。
ても良いフェニル基」とは炭素数1〜8のアルキル基、
炭素数1〜4のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、アミノ基、ニトリ
ル基若しくはハロゲン原子によって1ないし2個置換さ
れたフェニル基又は置換基を有していないフェニル基を
意味する。
ても良いチエニル基」とは炭素数1〜4のアルキル基、
炭素数1〜4のアルコキシ基、フェニルスルホニル基、
ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチル基によって1
ないし2個置換されたチエニル基又は置換基を有してい
ないチエニル基を意味する。
(以下、「化合物(I)」という。)は国際特許公開WO
92/15558号公報に開示された公知の化合物であり、トロ
ンボキサンA2の作用を強力に拮抗し、血小板凝集抑制
作用を有することが知られているが、脂質低下作用につ
いては何も知られていない。また、化合物(I)は国際
特許公開WO92/15558号公報記載の方法に従って製造する
ことができる。
の2位に不斉炭素原子を有するため、2種の光学異性体
が存在するが、本発明の高脂血症治療剤はそれらの異性
体またはそれらの混合物のいずれも包含する。
とく優れた血中脂質低下作用を有するため高脂血症治療
剤として有用であり、高脂血症又は高脂血症に起因する
各種疾患、例えば心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞、動
脈硬化症などの治療・予防に用いることができる。
るいはその塩のいずれでも医薬用途に用いることができ
る。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容されるも
のが好ましく、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等の無機塩類あるいはアンモ
ニウム塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩、エタノー
ルアミン塩、塩基性アミノ酸塩等の有機塩類が好まし
い。
は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口
投与形態としては、本発明化合物を適当な添加剤、例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セル
ロース等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、
ゼラチン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、
散剤、カプセル剤の如き固形製剤とすることができ、ま
た液剤、懸濁剤、乳濁剤の如き液体製剤とすることもで
きる。非経口投与の形態としては、例えば水、エタノー
ル、グリセリン等と組み合わせることにより注射用液剤
とすることができる。
発明に用いる化合物(I)の投与量は、その製剤形態、
投与形態、年齢及び症状によって異なるが、通常成人に
対する1日の経口投与量は1〜1000mgであり、好ま
しくは5〜500mgである。投与方法は1日2〜3回に
分けて投与することができる。
血中脂質低下作用を有し、かつ安全性も高いので、高脂
血症又は高脂血症に起因する心筋梗塞、脳梗塞、末梢動
脈閉塞、動脈硬化症などの治療・予防に有用である。
施例を挙げ、更に詳しく説明するが、本発明はこれらに
よって限定されるものではない。
を参考例1〜4に示し、続いて化合物(I)の製造例を
示す。
ル]インダン
ン (インダン−2−イル)酢酸17.6g(0.10モ
ル)をトルエン150mlに溶解し、トリエチルアミン1
5.3ml(0.11モル)、ジフェニルホスホリルアジ
ド33.0g(0.12モル)を加え、混合物を室温下
30分間攪拌後、ベンジルアルコール16.6g(0.
15モル)を加え18時間還流した。冷後、減圧下溶媒
を留去し、残留物に酢酸エチル500mlを加え1N水酸
化ナトリウムで洗浄後、濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=
1:3)で精製し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサ
ンの混合溶媒から再結晶し、2−(ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル)インダン24.3gを無色針状晶
として得た。収率86%。 融点:87〜89℃ IR(KBr)cm-1:3325,1675,1525 MS(m/z):281(M+)
ル]インダン 2−(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)インダ
ン10.6g(37.7ミリモル)をメタノール100
mlに溶解し、10%パラジウム炭素1.3gを加え、水
素気流下4時間攪拌した。触媒を濾別した後、溶媒を留
去し、2−(アミノメチル)インダン5.04gを得
た。この化合物を直ちに塩化メチレン150mlに溶か
し、水100ml、炭酸カリウム6.2gを加え激しく攪
拌した。氷冷下4−クロロベンゼンスルホニルクロリド
8.02g(38.0ミリモル)を少量ずつ加え、その
後30分間攪拌した。有機層を分取し、乾燥後溶媒を留
去した。結晶性残留物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶
媒より再結晶し2−[(4−クロロフェニル)スルホニ
ルアミノメチル]インダン9.82gを無色の針状晶と
して得た。収率76%。 融点:134〜135℃ IR(KBr)cm-1:3250,1315,1150 MS(m/z):321(M+)
ロピル]インダン
モル)をテトラヒドロフラン100mlに懸濁させ、氷冷
下メチル(インダン−2−イル)アセテート5.06g
(26.6ミリモル)を10mlのテトラヒドロフランに
溶かした溶液を滴下した。滴下後1時間攪拌を続け、水
1ml、15%水酸化ナトリウム1ml、水3mlを順次滴下
し、過剰の還元剤を分解した。固体を濾別し、濾液を濃
縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル:ヘキサン=1:4)で精製し、無色油状物
4.30gを得た。収率100%。 IR(neat)cm-1:3320,2920,148
0,1050 MS(m/z):162(M+)
リモル)とセライト(No.545)70gを塩化メチ
レン220mlに懸濁した。氷冷下2−(インダン−2−
イル)エタノール4.30g(26.6ミリモル)を塩
化メチレン15mlに溶かした溶液を滴下した。氷冷下1
時間攪拌した後、さらに室温下2時間攪拌した。反応物
にエーテル250mlを加え希釈し、シリカゲル100g
の層を通導して無機物を除いた。溶媒を留去し、無色油
状物の(インダン−2−イル)アセトアルデヒド3.9
7gを得た。収率93%。 IR(neat)cm-1:1720,1615,1580 MS(m/z):160(M+)
ート (インダン−2−イル)アセトアルデヒド3.97g
(24.8ミリモル)を塩化メチレン50mlに溶解し、
ベンジルオキシカルボニルメチレントリフェニルホスホ
ラン12.2g(29.8ミリモル)を加え1.5時間
攪拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:20)にて精製
し、6.45gの無色油状物を得た。収率89%。 IR(neat)cm-1:1715,1650 MS(m/z):292(M+)
ート6.45g(22.1ミリモル)をメタノール12
0mlに溶解し、10%パラジウム炭素0.6gを加え、
水素気流下2.5時間激しく攪拌した。触媒を濾別し、
濾液を濃縮して4−(インダン−2−イル)ブタン酸の
結晶3.84gを得た。収率85%。 融点:75℃ MS(m/z):204(M+)
ロピル]インダン 参考例1工程2に従い合成し、酢酸エチルとヘキサンの
混合溶媒から再結晶した。収率68%。 融点:103〜104℃ IR(nujol)cm-1:3250,1615,157
5 MS(m/z):349(M+)
チル]インダン
ル)を塩化メチレン350mlに溶解し、塩化チオニル2
6.5g(0.22モル)を加えて室温下4時間攪拌し
た後、さらに1.5時間還流した。冷後、減圧濃縮し得
られた油状残留物を酢酸エチル100mlに溶解し、氷冷
下激しく攪拌しながら濃アンモニア水200mlの中に滴
下した。20分間攪拌した後、析出する固体を濾取し
た。酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶し、
無色の結晶32.1gを得た。収率95%。 融点:152〜154℃ IR(KBr)cm-1:3340,3160,1665,
1625 MS(m/z):175(M+)
ル)をテトラヒドロフラン400mlに懸濁し、氷冷下
(インダン−2−イル)アセトアミド27.8g(0.
160モル)をテトラヒドロフラン100mlに懸濁した
ものを加えた。室温下30分間攪拌した後、5時間還流
した。氷冷下、水9ml、15%水酸化ナトリウム9ml、
水26mlを順次滴下し、過剰の試薬を分解し固体を濾別
した。濾液を濃縮し26.1gの油状物を得た。収率1
00%。 IR(neat)cm-1:3360,3280,160
0,1585 MS(m/z):161(M+)
チル]インダン 参考例1工程2に従い合成し、その後酢酸エチルとイソ
プロピルエーテルの混合溶媒から再結晶した。収率83
%。 融点:118〜121℃ IR(KBr)cm-1:3300,1320,1155 MS(m/z):335(M+)
チル]インダン
参考例3に従って製造することができる。 融点:77℃ IR(KBr)cm-1:3260,1150 MS(m/z):363(M+)
5−イル]酢酸
ル]酢酸 (インダン−2−イル)酢酸17.6g(0.10モ
ル)とエチル−α−クロロ−α−(メチルチオ)アセテ
ート16.9g(0.10モル)をジクロロエタン10
0mlに溶解し、氷冷下塩化第二スズ17.6ml(0.1
5モル)を滴下した。室温下40分間攪拌し、反応液を
氷水に注ぎ、有機層を水洗、乾燥後濃縮した。残留物を
酢酸250mlに溶解し、亜鉛末70gを加え110℃に
て1時間加熱した。冷後固体を濾別し、濾液を減圧下濃
縮して、残留物にクロロホルム500mlを加え水洗乾燥
後、溶媒を留去し、無色の固体24.1gを得た。収率
92%。 融点:56〜57℃ IR(KBr)cm-1:2990,2910,1725,
1680 MS(m/z):262(M+)
ル)インダン−5−イル]アセテート [5−(エトキシカルボニルメチル)インダン−2−イ
ル]酢酸11.2g(42.8ミリモル)とトリエチル
アミン6.5ml(46.7ミリモル)をトルエン140
mlに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド14.1g
(51.4ミリモル)を加えた後、室温下30分間攪拌
し、その後ベンジルアルコール5.05g(46.7ミ
リモル)を加え14時間還流した。冷後、反応液を1N
塩酸、水、1N水酸化ナトリウム、水で順次洗浄し、乾
燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム)にて精製し無色の固体
12.7gを得た。収率81%。 融点:38〜41℃ IR(KBr)cm-1:1725,1675 MS(m/z):367(M+)
ダン−5−イル]アセテート エチル[2−(カルボベンジルオキシカルボニルアミノ
メチル)インダン−5−イル]アセテート1.80g
(4.90ミリモル)をメタノール30mlに溶解し、1
0%パラジウム炭素500mgを加え、水素気流下2時間
攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮後得られた残留物
を酢酸エチル15mlに溶解し、水10ml、炭酸カリウム
1.18g(8.51ミリモル)を加え、激しく攪拌し
ながらベンゼンスルホニルクロリド902mg(5.11
ミリモル)を滴下した。滴下後1時間攪拌後有機層を分
取、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し無色油状物
1.78gを得た。収率97%。 IR(nujol)cm-1:1725,1615,158
0 MS(m/z):373(M+)
5−イル]酢酸 エチル[2−(フェニルスルホニルアミノメチル)イン
ダン−5−イル]アセテート844mg(2.26ミリモ
ル)をメタノール3mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム
5mlを加え室温下1時間攪拌した。メタノールを留去し
た後、水層をクロロホルムにて洗浄し、1N塩酸を加え
て酸性とした。析出した固体を酢酸エチルで抽出し、乾
燥後濃縮した。残留物を酢酸エチルより再結晶し679
mgの結晶を得た。収率87%。 融点:140〜141℃ IR(KBr)cm-1:3305,2950,1695 MS(m/z):345(M+)
造方法に準拠して合成した。尚、融点におけるカッコ内
は再結晶溶媒を示す。 製造例2 [2−[(4−メチルフェニル)スルホニルアミノメチ
ル]インダン−5−イル]酢酸 融点:153〜156℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3250,2930,1715 MS(m/z):359(M+)
ミノメチル]インダン−5−イル]酢酸 融点:132〜133℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3255,2930,1690 MS(m/z):405(M+)
メチル]インダン−5−イル]酢酸 融点:170〜172℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3260,2930,1695 MS(m/z):371(M+)
5−イル]酢酸 融点:181〜182℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3225,2930,1695 MS(m/z):359(M+)
ン−5−イル]酢酸 融点(分解点):58〜60℃ IR(KBr)cm-1:3275,2920,1700 MS(m/z):395(M+)
ン−5−イル]酢酸 融点:180〜182℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3230,1925,1690 MS(m/z):395(M+)
ン−5−イル]酢酸 融点:110〜111℃(含水メタノール) IR(KBr)cm-1:3250,2920,1700 MS(m/z):351(M+)
ルホニルアミノメチル]インダン−5−イル]酢酸 融点:164〜166℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3260,2920,1695 MS(m/z):491(M+)
ルアミノメチル]インダン−5−イル]酢酸 融点:183〜186℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3275,2950,1690,
1325,1150 MS(m/z):413(M+)
ノメチル]インダン−5−イル]酢酸 融点:153〜154℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3325,2945,1700,
1330,1165 MS(m/z):413(M+)
チル]インダン−5−イル]酢酸 融点:171〜173℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3280,2950,1695,
1320,1155 MS(m/z):375(M+)
チル]インダン−5−イル]酢酸 融点:180〜181℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3300,1700,1155 MS(m/z):363(M+)
ル]インダン−5−イル]酢酸 融点:182〜183℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3295,2940,1700,
1330,1170 MS(m/z):423(M+)
ノメチル]インダン−5−イル]酢酸 融点:174〜176℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3250,1695,1325,
1160 MS(m/z):415(M+)
ル]インダン−5−イル]酢酸 融点:140〜143℃(酢酸エチル−ヘキサン) IR(KBr)cm-1:3280,1700,1155 MS(m/z):373(M+)
メチル]インダン−5−イル]酢酸 融点:187〜189℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3260,1700,1160 MS(m/z):401(M+)
チル]インダン−5−イル]酢酸 融点:136〜137℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3300,2920,1700,
1330,1155 MS(m/z):457(M+)
ニルアミノメチル]インダン−5−イル]酢酸 融点:185〜186℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3300,2940,1700,
1155 MS(m/z):429(M+)
チル]インダン−5−イル]酢酸 融点:151〜152℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3270,1690 MS(m/z):417(M+)
ル]インダン−5−イル]酢酸 融点:198〜199℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3300,2940,1700,
1335,1160 MS(m/z):370(M+)
ル]インダン−5−イル]酢酸 融点:148〜149℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3240,1705,1350,
1155 MS(m/z):390(M+)
ル]インダン−5−イル]酢酸 製造例22で得た[2−[(4−ニトロフェニル)スル
ホニルアミノメチル]インダン−5−イル]酢酸1.9
5gをメタノール50mlに溶解し、10%パラジウム炭
素200mgを加え、水素気流下2時間攪拌した。触媒を
濾別し、濾液を濃縮後、得られた残留物をエタノールよ
り再結晶し1.43gの結晶を得た。収率79%。 融点:201〜202℃ IR(KBr)cm-1:3470,3380,3280,
1695,1150 MS(m/z):360(M+)
ル]インダン−5−イル]酢酸
ノメチル]インダン−5−イル]アセテート 参考例1で製造した2−[(4−クロロフェニル)スル
ホニルアミノメチル]インダン16.1g(50.0ミ
リモル)、α−クロロ−α−(メチルチオ)酢酸エチル
9.27g(55.0ミリモル)を塩化メチレン50ml
に溶解し、塩化第二スズ6.44ml(55.0ミリモ
ル)をゆっくり滴下した。3時間攪拌後、反応液を氷水
に注ぎ、有機層を分取、水洗、乾燥後、濃縮した。残留
物を酢酸180mlに溶解し、亜鉛末40gを加え110
℃、1時間加熱した。冷後、固体を濾別し、クロロホル
ムでよく洗浄して溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル
300mlに溶かし、水、飽和重曹水、水で順次洗浄し、
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒から再結晶して無色針状晶16.7
gを得た。収率82%。 融点:94〜96℃ IR(KBr)cm-1:3230,1730 MS(m/z):379(M+)
ル]インダン−5−イル]酢酸 エチル[2−[(4−クロロフェニル)スルホニルアミ
ノメチル]インダン−5−イル]アセテート16.5g
を1N水酸化ナトリウム50mlに懸濁し、80℃で1時
間加熱した。冷後、濃塩酸を加えて酸性とし析出した結
晶を濾取した。80%エタノールより再結晶し標記化合
物14.0gを無色針状晶として得た。収率91%。 融点:182〜186℃ IR(KBr)cm-1:3340,1700 MS(m/z):379(M+) なお、得られた[2−[(4−クロロフェニル)スルホ
ニルアミノメチル]インダン−5−イル]酢酸2.65
g(7.00ミリモル)を1N水酸化ナトリウム15m
lに溶解した後、ポリスチレンゲル(HP−20)10
0ml中に通導した。80%メタノールにて溶出し、溶
出液を濃縮して標記化合物のナトリウム塩を無色の結晶
として得た。95%エタノールから再結晶し、無色プリ
ズム晶2.39gを得た。収率85%。 融点(分解点):258〜261℃
製造例24で用いた製造方法に準拠して得た。 製造例25 [2−(2−フェニルスルホニルアミノエチル)インダ
ン−5−イル]酢酸 融点:102〜103℃(酢酸エチル−ヘキサン) IR(nujol)cm-1:3240,1695 MS(m/z):359(M+)
エチル]インダン−5−イル]酢酸 融点:146〜147℃(酢酸エチル−ヘキサン) IR(nujol)cm-1:3330,1705 MS(m/z):393(M+)
プロピル]インダン−5−イル]酢酸 融点:163〜164℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3260,1690 MS(m/z):407(M+)
ブチル]インダン−5−イル]酢酸 融点:126℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3280,1700 MS(m/z):421(M+)
−オキシ酢酸
g(0.388モル)を加え、氷冷下メチル(インダン
−2−イル)アセテート25.03g(0.132モ
ル)を塩化メチレン40mlに溶かした溶液を滴下した。
続いてアセチルクロリド13.1ml(0.185モル)
を滴下した。同温度で40分間攪拌した後、反応液を氷
水に注ぎ有機層を分取した。水洗、乾燥後溶媒を減圧下
濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製して
27.8gの油状物を得た。収率91%。 IR(neat)cm-1:1725,1690 MS(m/z):232(M+)
ト メチル(5−アセチルインダン−2−イル)アセテート
11.0g(47.0ミリモル)を塩化メチレン200
mlに溶解し、m−クロロ過安息香酸14.6g(67ミ
リモル)を加え、室温下4時間攪拌し、次いで17時間
還流した。反応液を飽和重曹水、水で順次洗浄、乾燥し
溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム)で精製し11.3gの
油状物を得た。収率97%。 IR(neat)cm-1:1750,1730 MS(m/z):248(M+)
ト9.62g(38.8ミリモル)をメタノール150
mlに溶解し、炭酸カリウム1.17g(8.5ミリモ
ル)を加えて、室温下1時間攪拌した。溶媒を減圧下留
去し、残留物をアセトン150mlに溶かし、炭酸カリウ
ム5.98g(43.0ミリモル)、ベンジルブロミド
7.27g(42.5ミリモル)を加え、5時間還流し
た。冷後固体を濾別し減圧下濃縮した。残留物をメタノ
ール100mlに溶かし20%水酸化ナトリウム12mlを
加えて50℃、1時間加熱した。冷後、メタノールを留
去し、残留物を濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を
クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧下
濃縮し淡褐色の固体を得た。イソプロピルエーテルと酢
酸エチルの混合溶媒より再結晶し無色結晶5.97gを
得た。収率68%。 融点:127〜129℃ IR(KBr)cm-1:1695,1615,1485 MS(m/z):282(M+)
ミノメチル)インダン(5−ベンジルオキシインダン−
2−イル)酢酸4.27g(15.0ミリモル)をt−
ブタノール120mlに溶解し、トリエチルアミン1.9
6g(19.4ミリモル)、ジフェニルホスホリルアジ
ド5.03(18.3ミリモル)を順次加え、27時間
還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸
エチル200mlに溶解し、1N塩酸、水、1N水酸化ナ
トリウム、水で順次洗浄後溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)に
て精製し、酢酸エチルとイソプロピルエーテルより再結
晶し、無色結晶4.71gを得た。収率89%。 融点:95〜98℃ IR(KBr)cm-1:3350,1670 MS(m/z):353(M+)
ドロキシインダン 5−ベンジルオキシ−2−(t−ブトキシカルボニルア
ミノメチル)インダン3.53g(10.0ミリモル)
をメタノール100mlに溶解し、10%パラジウム炭素
0.3gを加えた後、水素気流下4時間攪拌した。触媒
を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=
1:2)で精製し、無色油状物2.79gを得た。収率
94%。 IR(neat)cm-1:3350,1690 MS(m/z):263(M+)
インダン−5−オキシ]アセテート 2−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−5−ヒ
ドロキシインダン1.85g(6.20ミリモル)をア
セトン20mlに溶解し、炭酸カリウム1.52g(1
1.0ミリモル)、エチルブロモアセテート1.10g
(6.60ミリモル)を加え3.5時間還流した。冷
後、固体を濾別し、濾液を濃縮して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキ
サン=1:2)で精製し1.90gの無色結晶を得た。
収率80%。 融点:56〜63℃ IR(neat)cm-1:1730,1675 MS(m/z):343(M+)
ダン−5−オキシ]アセテート エチル[2−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)
インダン−5−オキシ]アセテート1.77g(5.0
0ミリモル)を塩化メチレン6mlに溶解し、氷冷下トリ
フルオロ酢酸4mlを加え1時間攪拌した。反応液を塩化
メチレン40mlで希釈し炭酸カリウム8.37g(60
ミリモル)を水40mlに溶かした溶液を加え激しく攪拌
した。10分後、フェニルスルホニルクロリド1.07
g(6.00ミリモル)を加え、さらに1.5時間攪拌
した。有機層を分取し、乾燥後、濃縮し残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン
=1:1)にて精製し無色油状物1.68gを得た。収
率88%。 IR(nujol)cm-1:3280,1750,132
0,1155 MS(m/z):389(M+)
−オキシ酢酸 エチル[2−(フェニルスルホニルアミノメチル)イン
ダン−5−オキシ]アセテート1.67g(4.36ミ
リモル)をメタノール30mlと1N水酸化ナトリウム6
mlの混液に溶かし、室温下1時間攪拌した。メタノール
を留去し、残留物に濃塩酸を加えて酸性とし、析出物を
クロロホルムで抽出した。濃縮後固体を酢酸とイソプロ
ピルエーテルより再結晶し、1.33gの無色結晶を得
た。収率86%。 融点:150〜151℃ IR(KBr)cm-1:3270,1745 MS(m/z):361(M+)
て製造例30〜32の化合物を得た。 製造例30 2−[(4−クロロフェニル)スルホニルアミノメチ
ル]インダン−5−オキシ酢酸 融点(分解点):185〜188℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3240,1720 MS(m/z):395(M+)
ル]インダン−5−オキシ酢酸 融点:155〜156℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3270,1750,1730,
1705 MS(m/z):391(M+)
チル]インダン−5−オキシ酢酸 融点:156〜158℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3300、1715 MS(m/z):409(M+)
ル]インダン−5−イル]カルボン酸
ルアミノメチル]インダン 参考例1で製造した2−[(4−クロロフェニル)スル
ホニルアミノメチル]インダン369mg(1.15ミリ
モル)を塩化メチレン5mlに溶かし、氷冷下無水塩化ア
ルミニウム460mg(4.20ミリモル)を加え、次い
でアセチルクロリド302mg(3.80ミリモル)を滴
下した。同温度で30分間攪拌した後、反応液を氷中に
注ぎ、有機層を水、飽和重曹水で洗浄、乾燥後、溶媒を
留去した。残留物を酢酸エチルとイソプロピルエーテル
の混合溶媒より再結晶し無色結晶310mgを得た。収率
75%。 融点:101〜105℃ IR(KBr)cm-1:3250,1675,1320,
1150 MS(m/z):363(M+)
ル]インダン−5−イル]カルボン酸 氷塩冷却下、水酸化ナトリウム4.90g(122ミリ
モル)を水50mlに溶かし、臭素1.6ml(31.0ミ
リモル)を滴下した。この液を5−アセチル−2−
[(4−クロロフェニル)スルホニルアミノメチル]イ
ンダン2.85g(7.50ミリモル)を90%ジオキ
サン100mlに溶かした液に氷塩冷却下滴下した。その
後室温まで昇温しながら1時間攪拌を続けた。反応液に
10%チオ硫酸ナトリウム液を加え、さらに1N塩酸を
加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留
去後、残留物を酢酸より再結晶し2.36gの無色結晶
を得た。収率86%。 融点(分解点):226〜228℃ IR(KBr)cm-1:3240,1675 MS(m/z):365(M+)
て以下の製造例34〜36の化合物を得た。 製造例34 [2−[2−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ
エチル]インダン−5−イル]カルボン酸 融点(分解点):210〜213℃ IR(KBr)cm-1:3270,1685 MS(m/z):379(M+)
プロピル]インダン−5−イル]カルボン酸 融点(分解点):183〜186℃ IR(KBr)cm-1:3270,1670 MS(m/z):393(M+)
ブチル]インダン−5−イル]カルボン酸 融点:152〜154℃ IR(KBr)cm-1:3280,1685 MS(m/z):407(M+)
ニルアミノメチル]インダン−5−イル]アクリル酸
ルアミノメチル]インダン 無水塩化アルミニウム5.33g(40.0ミリモル)
を塩化メチレン20mlに懸濁し参考例1で製造した2−
[(4−クロロフェニル)スルホニルアミノメチル]イ
ンダン1.61g(5.00ミリモル)を加えた後、−
20℃に冷却した。ここへジクロロメチルメチルエーテ
ル0.68ml(7.5ミリモル)を塩化メチレン10ml
に溶解した液をゆっくり滴下し、その後1時間同温度で
攪拌した。反応液を氷水に注ぎ1時間攪拌した後、有機
層を分取、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)に
て精製し、残留物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒よ
り再結晶し375mgの無色結晶を得た。収率22%。 融点:80〜82℃ IR(KBr)cm-1:3240,1685 MS(m/z):349(M+)
ル)スルホニルアミノメチル]インダン−5−イル]ア
クリレート 塩化メチレン20mlに5−ホルミル−2−[(4−クロ
ロフェニル)スルホニルアミノメチル]インダン1.2
9g(3.68ミリモル)及びカルボエトキシメチレン
トリフェニルホスホラン1.28g(3.68ミリモ
ル)を加え室温下16時間攪拌した。反応液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製
し、得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒よ
り再結晶し、無色結晶1.18gを得た。収率77%。 融点:113〜115℃ IR(KBr)cm-1:3230,1705,1630 MS(m/z):387(M+)
ニルアミノメチル]インダン−5−イル]アクリル酸 エチル−トランス−3−[2−[(4−クロロフェニ
ル)スルホニルアミノメチル]インダン−5−イル]ア
クリレート465mg(1.20ミリモル)を2N水酸化
ナトリウム5mlに懸濁し、室温下5時間攪拌した。2N
塩酸を加えて酸性とし析出する結晶を塩化メチレンで抽
出した。乾燥後溶媒を留去し、残留物をエタノールより
再結晶し無色結晶405mgを得た。収率86%。 融点:240〜241℃ IR(KBr)cm-1:3260,1685,1630 MS(m/z):359(M+)
メチル]インダン−5−イル]プロピオン酸
ルアミノメチル]インダン−5−イル]プロピオネート 製造例37工程2で得たエチル−トランス−3−[2−
[(4−クロロフェニル)スルホニルアミノメチル]イ
ンダン−5−イル]アクリレート387mg(1.00ミ
リモル)をエタノール10mlに溶解し、塩化ニッケル6
水塩24mg(0.1ミリモル)を加えた。氷冷下この溶
液に水素化ホウ素ナトリウム76mg(2.00ミリモ
ル)を少量ずつ加えた後、室温下1夜攪拌した。エタノ
ールを留去した後、残留物に水10mlを加え生成物を酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後濃縮した。得られた結
晶をヘキサンとエーテルの混合溶媒から再結晶し、24
1mgの無色結晶を得た。収率62%。 融点:90〜93℃ IR(KBr)cm-1:3260,1725,1585,
1320,1155 MS(m/z):389(M+)
メチル]インダン−5−イル]プロピオン酸 エチル−3−[2−[(4−クロロフェニル)スルホニ
ルアミノメチル]インダン−5−イル]プロピオネート
195mg(0.50ミリモル)を2N水酸化ナトリウム
3mlに懸濁し、70℃にて2時間加熱した。冷後、氷冷
下濃塩酸で酸性とし析出する結晶を濾取し、酢酸エチル
とヘキサンの混合溶媒にて再結晶し無色りん片晶137
mgを得た。収率76%。 融点:189〜191℃ IR(KBr)cm-1:3270,1695,1595,
1320,1160 MS(m/z):361(M+)
ノメチル]インダン−5−イル]プロピオン酸 融点:147〜151℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3260,1695,1155 MS(m/z):389(M+)
メチル]インダン−5−イル]−4−オキソブタン酸
ウム6.82g(51.2ミリモル)を懸濁し、参考例
1で製造した2−[(4−クロロフェニル)スルホニル
アミノメチル]インダン4.26g(13.3ミリモ
ル)を加え、氷冷下この混合物に無水コハク酸2.07
g(20.6ミリモル)を少しずつ加えた。その後室温
下1.5時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、析出する結
晶を濾取、水洗後、酢酸より再結晶して無色結晶4.7
5gを得た。収率85%。 融点(分解点):192〜194℃ IR(KBr)cm-1:3250,1690,1675 MS(m/z):421(M+)
て以下の製造例41〜44の化合物を得た。 製造例41 4−[2−[2−(4−クロロフェニル)スルホニルア
ミノエチル]インダン−5−イル]−4−オキソブタン
酸 融点:144〜146℃(酢酸) IR(KBr)cm-1:3300,1715,1675 MS(m/z):435(M+)
ノメチル]インダン−5−イル]−4−オキソブタン酸 融点:150〜151℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3260,1695,1680 MS(m/z):417(M+)
メチル]インダン−5−イル]−5−オキソペンタン酸 融点:159〜161℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3260,1690,1680,
1155 MS(m/z):435(M+)
メチル]インダン−5−イル]−6−オキソヘキサン酸 融点:154〜155℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3260,1680,1430,
1325,1155 MS(m/z):449(M+)
メチル]インダン−5−イル]−3−オキソ−2,3,
4,5−テトラヒドロピリダジン
ロフェニル)スルホニルアミノメチル]インダン−5−
イル]−4−オキソブタン酸(1.730g)を酢酸
(12ml)に懸濁し、ヒドラジン・1水和物(332m
g)を加え還流した。3.5時間後酢酸を減圧留去し、
得られた残留物に飽和重曹水を加え、生じた結晶を濾取
した。この結晶を乾燥した後、酢酸より再結晶し無色結
晶1.331gを得た。収率78%。 融点:193〜194℃ IR(KBr)cm-1:3250,1685,1315,
1150 MS(m/z):417(M+)
メチル]インダン−5−イル]−3−オキソ−2,3,
4−トリヒドロピラゾール
ルアミノメチル]インダン−5−イル]−3−オキソプ
ロピオネート 製造例40と同様の操作により得た。収率70%。 融点:78〜79℃(酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル) IR(KBr)cm-1:3240,2920,1730,
1675,1150 MS(m/z):435(M+)
メチル]インダン−5−イル]−3−オキソ−2,3,
4−トリヒドロピラゾール 製造例45と同様の操作により得た。収率72%。 融点:274〜275℃(酢酸) IR(KBr)cm-1:3250,1700,1600,
1150 MS(m/z):403(M+)
メチル]インダン−5−イル]−3−ヒドロキシプロピ
オン酸
ルアミノメチル]インダン−5−イル]−3−ヒドロキ
シプロピオネート 製造例46の工程1で得たエチル 3−[2−[(4−
クロロフェニル)スルホニルアミノメチル]インダン−
5−イル]−3−オキソプロピオネート4.46gをメ
タノール60mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウ
ム193mgを加え、同温度で2時間攪拌した後、減圧下
溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え、水洗、乾
燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルとイ
ソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶し無色結晶
4.37gを得た。収率99%。 融点:108〜111℃ IR(KBr)cm-1:3260,1725,1325,
1155 MS(m/z):437(M+)
メチル]インダン−5−イル]−3−ヒドロキシプロピ
オン酸 製造例1工程4と同様の操作により得た。収率89%。 融点:173〜174℃(酢酸エチル) IR(KBr)cm-1:3260,1705,1325,
1155 MS(m/z):409(M+)
メチル]インダン−5−イル]ブタン酸
ルアミノメチル]インダン−5−イル]−4−オキソブ
チレート 製造例40と同様の操作により得た。収率84%。 融点:86〜87℃(酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル) IR(KBr)cm-1:3240,1725,1665,
1160 MS(m/z):449(M+)
ルアミノメチル]インダン−5−イル]ブチレート エチル 4−[2−[(4−クロロフェニル)スルホニ
ルアミノメチル]インダン−5−イル]−4−オキソブ
チレート6.75gをトリフルオロ酢酸10mlに溶解
し、トリエチルシラン5.4mlを加え、室温で終夜攪拌
した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチル
とヘキサンの混合溶媒より再結晶し、無色結晶5.83
gを得た。収率89%。 融点:70〜71℃ IR(KBr)cm-1:3260,1735,1155 MS(m/z):435(M+)
て以下の製造例49〜52の化合物を得た。 製造例49 5−[2−[(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ
メチル]インダン−5−イル]ペンタン酸 融点:164〜165℃(エタノール) IR(KBr)cm-1:3260,1700,1155 MS(m/z):421(M+)
ノメチル]インダン−5−イル]ブタン酸 融点:114〜115℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3300,1700,1155 MS(m/z):403(M+)
メチル]インダン−5−イル]ヘキサン酸 融点:152〜153℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3250,1700,1435,
1325,1155 MS(m/z):435(M+)
ンダン−5−イル]ブタン酸 融点:165〜167℃(含水エタノール) IR(KBr)cm-1:3255,1695,1155 MS(m/z):423(M+)
ス溶液に懸濁し、6週齢F344雄性ラット(チャール
ス・リバー社)を1群5匹として用いて、1日1回、連
続2週間の反復経口投与を実施した。この間、飼料CR
F−1(オリエンタル酵母(株))及び飲水(濾過除菌
した水道水)を自由に摂取させた。最終投与2時間後
に、エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血して得た血清
について自動血清分析装置(IMPACT400E、G
ILFORD)を用いて、総トリグリセリド量及び総コ
レステロール量を測定した。なお、採血は非絶食下で行
い、採血後遠心分離までの時間は90分までとし、冷蔵
保存後に測定した。この実験結果をもとに、第1式に従
って検体化合物の血清総コレステロール値低下率を、第
2式に従って血清総トリグリセリド値低下率を求めた。
結果は表6記載の通りである。
を1群10匹として用いた。製造例1、24、25、3
0、33、34及び40の化合物を10%アラビアゴム
に懸濁した後、それぞれ300mg/kgの用量にて経口投
与し、7日間にわたり観察を行った。その結果上記条件
において死亡例は認められなかった。
ロピルセルロース水溶液200mlを加え、押出し造粒機
により、直径0.5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直
ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥し顆粒剤とし
た。
7.5mmの杵で1錠200mgの錠剤とした。
プロピルアルコール180mlを加え、押出し造粒機に直
径0.8mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメ
ライザーにより丸めた後乾燥し、顆粒とした。さらに、
顆粒を2号の硬ゼラチンカプセルにて充填して1カプセ
ル内容量240mgのカプセル剤とした。
Claims (1)
- 【請求項1】一般式(I) 【化1】 (式中、R1は炭素数1〜12のアルキル基、ベンジル
基、スチリル基、ナフチル基、置換基を有していても良
いフェニル基又は置換基を有していても良いチエニル基
を表し、R2はカルボキシル基、炭素数1〜4のアルコ
キシカルボニル基、 【化2】 を表し、Yは−(CH2)p−(pは0〜5の整数を表
す。)で表される基、−CO−(CH2)q〜、−CH
(OH)−(CH2)q〜(qは1〜4の整数を表し、〜
はR2と結合することを意味する。)で表される基、オ
キシメチレン基又はエチニレン基を表し、nは1〜4の
整数を表す。)で表されるインダン誘導体又はその薬理
的に許容される塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
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