JPH0859458A - インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤 - Google Patents

インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤

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JPH0859458A
JPH0859458A JP6222736A JP22273694A JPH0859458A JP H0859458 A JPH0859458 A JP H0859458A JP 6222736 A JP6222736 A JP 6222736A JP 22273694 A JP22273694 A JP 22273694A JP H0859458 A JPH0859458 A JP H0859458A
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indan
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kbr
chlorophenyl
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Yukinori Mera
幸典 米良
Naoki Nishi
直樹 西
Tadashi Kurimoto
忠 栗本
Hiroki Sato
浩樹 佐藤
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Zeria Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1はアルキル基、ベンジル基、スチリル基、
ナフチル基、フェニル基又はチエニル基を表し、Ｒ2は
カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、 【化２】 を表し、Ｙは−（ＣＨ2）p−（ｐは０〜５）、−ＣＯ−
（ＣＨ2）q〜、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）q〜（ｑは１
〜４、〜はＲ2と結合することを意味する。）、オキシ
メチレン基又はエチニレン基を表し、ｎは１〜４を表
す。）で表されるインダン誘導体又はその薬理的に許容
される塩を有効成分とする高脂血症治療剤に関する。 【効果】優れた血中脂質低下作用を有し、かつ安全性も
高いので、高脂血症又は高脂血症に起因する各種疾患、
例えば心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞、動脈硬化症な
どの治療・予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は高脂血症治療剤に関し、
更に詳細には、トロンボキサンＡ2拮抗作用を有するイ
ンダン誘導体を有効成分とする高脂血症治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】高脂血症
とは、血漿中の脂質（コレステロールやトリグリセリ
ド）の増加した病態であり、高脂血症治療の目的は心筋
梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞、動脈硬化症などの動脈硬
化性疾患の予防にある。従来、高脂血症の予防・治療に
は、クロフィブラート系薬剤やＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害薬が臨床的に用いられているが、動脈硬化性疾患の
予防・治療の面で必ずしも満足できるものとはいえな
い。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決する目的で種々検討を行った結果、ある種のイ
ンダン誘導体に血中脂質低下作用があることを見い出
し、本発明を完成するに至った。
【０００４】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ1は炭素数１〜１２のアルキル
基、ベンジル基、スチリル基、ナフチル基、置換基を有
していても良いフェニル基又は置換基を有していても良
いチエニル基を表し、Ｒ2はカルボキシル基、炭素数１
〜４のアルコキシカルボニル基、
【０００７】
【化４】
【０００８】を表し、Ｙは−（ＣＨ2）p−（ｐは０〜５
の整数を表す。）で表される基、−ＣＯ−（ＣＨ2）q
〜、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）q〜（ｑは１〜４の整数
を表し、〜はＲ2と結合することを意味する。）で表さ
れる基、オキシメチレン基又はエチニレン基を表し、ｎ
は１〜４の整数を表す。）で表されるインダン誘導体又
はその薬理的に許容される塩を有効成分とする高脂血症
治療剤に関する。
【０００９】一般式（Ｉ）における「置換基を有してい
ても良いフェニル基」とは炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、
トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、アミノ基、ニトリ
ル基若しくはハロゲン原子によって１ないし２個置換さ
れたフェニル基又は置換基を有していないフェニル基を
意味する。
【００１０】一般式（Ｉ）における「置換基を有してい
ても良いチエニル基」とは炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、フェニルスルホニル基、
ハロゲン原子若しくはトリフルオロメチル基によって１
ないし２個置換されたチエニル基又は置換基を有してい
ないチエニル基を意味する。
【００１１】一般式（Ｉ）で表されるインダン誘導体
（以下、「化合物（Ｉ）」という。）は国際特許公開WO
92/15558号公報に開示された公知の化合物であり、トロ
ンボキサンＡ2の作用を強力に拮抗し、血小板凝集抑制
作用を有することが知られているが、脂質低下作用につ
いては何も知られていない。また、化合物（Ｉ）は国際
特許公開WO92/15558号公報記載の方法に従って製造する
ことができる。
【００１２】本発明に用いる化合物（Ｉ）はインダン環
の２位に不斉炭素原子を有するため、２種の光学異性体
が存在するが、本発明の高脂血症治療剤はそれらの異性
体またはそれらの混合物のいずれも包含する。
【００１３】本発明に用いる化合物（Ｉ）は、後述のご
とく優れた血中脂質低下作用を有するため高脂血症治療
剤として有用であり、高脂血症又は高脂血症に起因する
各種疾患、例えば心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞、動
脈硬化症などの治療・予防に用いることができる。
【００１４】本発明に用いる化合物（Ｉ）は遊離の形あ
るいはその塩のいずれでも医薬用途に用いることができ
る。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容されるも
のが好ましく、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩等の無機塩類あるいはアンモ
ニウム塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩、エタノー
ルアミン塩、塩基性アミノ酸塩等の有機塩類が好まし
い。
【００１５】本発明に用いる化合物（Ｉ）またはその塩
は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口
投与形態としては、本発明化合物を適当な添加剤、例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セル
ロース等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、
ゼラチン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、
散剤、カプセル剤の如き固形製剤とすることができ、ま
た液剤、懸濁剤、乳濁剤の如き液体製剤とすることもで
きる。非経口投与の形態としては、例えば水、エタノー
ル、グリセリン等と組み合わせることにより注射用液剤
とすることができる。
【００１６】前記疾患の治療または予防効果に必要な本
発明に用いる化合物（Ｉ）の投与量は、その製剤形態、
投与形態、年齢及び症状によって異なるが、通常成人に
対する１日の経口投与量は１〜１０００mgであり、好ま
しくは５〜５００mgである。投与方法は１日２〜３回に
分けて投与することができる。
【００１７】
【作用と発明の効果】本発明の高脂血症治療剤は優れた
血中脂質低下作用を有し、かつ安全性も高いので、高脂
血症又は高脂血症に起因する心筋梗塞、脳梗塞、末梢動
脈閉塞、動脈硬化症などの治療・予防に有用である。
【００１８】
【実施例】以下に、本発明の高脂血症治療剤について実
施例を挙げ、更に詳しく説明するが、本発明はこれらに
よって限定されるものではない。
【００１９】まず、化合物（Ｉ）の製造中間体の製造例
を参考例１〜４に示し、続いて化合物（Ｉ）の製造例を
示す。
【００２０】参考例１ ２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン
【００２１】
【化５】
【００２２】工程１ ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）インダ
ン （インダン−２−イル）酢酸１７．６ｇ（０．１０モ
ル）をトルエン１５０mlに溶解し、トリエチルアミン１
５．３ml（０．１１モル）、ジフェニルホスホリルアジ
ド３３．０ｇ（０．１２モル）を加え、混合物を室温下
３０分間攪拌後、ベンジルアルコール１６．６ｇ（０．
１５モル）を加え１８時間還流した。冷後、減圧下溶媒
を留去し、残留物に酢酸エチル５００mlを加え１Ｎ水酸
化ナトリウムで洗浄後、濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）で精製し、得られた結晶を酢酸エチルとヘキサ
ンの混合溶媒から再結晶し、２−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノメチル）インダン２４．３ｇを無色針状晶
として得た。収率８６％。 融点：８７〜８９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２５，１６７５，１５２５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１（Ｍ+）
【００２３】工程２ ２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）インダ
ン１０．６ｇ（３７．７ミリモル）をメタノール１００
mlに溶解し、１０％パラジウム炭素１．３ｇを加え、水
素気流下４時間攪拌した。触媒を濾別した後、溶媒を留
去し、２−（アミノメチル）インダン５．０４ｇを得
た。この化合物を直ちに塩化メチレン１５０mlに溶か
し、水１００ml、炭酸カリウム６．２ｇを加え激しく攪
拌した。氷冷下４−クロロベンゼンスルホニルクロリド
８．０２ｇ（３８．０ミリモル）を少量ずつ加え、その
後３０分間攪拌した。有機層を分取し、乾燥後溶媒を留
去した。結晶性残留物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶
媒より再結晶し２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン９．８２ｇを無色の針状晶と
して得た。収率７６％。 融点：１３４〜１３５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５０，１３１５，１１５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ+）
【００２４】参考例２ ２−［３−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル］インダン
【００２５】
【化６】
【００２６】工程１ ２−（インダン−２−イル）エタノール 水素化アルミニウムリチウム１．０２ｇ（２６．８ミリ
モル）をテトラヒドロフラン１００mlに懸濁させ、氷冷
下メチル（インダン−２−イル）アセテート５．０６ｇ
（２６．６ミリモル）を１０mlのテトラヒドロフランに
溶かした溶液を滴下した。滴下後１時間攪拌を続け、水
１ml、１５％水酸化ナトリウム１ml、水３mlを順次滴下
し、過剰の還元剤を分解した。固体を濾別し、濾液を濃
縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、無色油状物
４．３０ｇを得た。収率１００％。 ＩＲ（ｎｅａｔ）cm-1：３３２０，２９２０，１４８
０，１０５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ+）
【００２７】工程２ （インダン−２−イル）アセトアルデヒド ピリジニウムクロロクロメート１８．５ｇ（８５．８ミ
リモル）とセライト（Ｎｏ．５４５）７０ｇを塩化メチ
レン２２０mlに懸濁した。氷冷下２−（インダン−２−
イル）エタノール４．３０ｇ（２６．６ミリモル）を塩
化メチレン１５mlに溶かした溶液を滴下した。氷冷下１
時間攪拌した後、さらに室温下２時間攪拌した。反応物
にエーテル２５０mlを加え希釈し、シリカゲル１００ｇ
の層を通導して無機物を除いた。溶媒を留去し、無色油
状物の（インダン−２−イル）アセトアルデヒド３．９
７ｇを得た。収率９３％。 ＩＲ（ｎｅａｔ）cm-1：１７２０，１６１５，１５８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０（Ｍ+）
【００２８】工程３ ベンジル−４−（インダン−２−イル）−２−ブテノエ
ート （インダン−２−イル）アセトアルデヒド３．９７ｇ
（２４．８ミリモル）を塩化メチレン５０mlに溶解し、
ベンジルオキシカルボニルメチレントリフェニルホスホ
ラン１２．２ｇ（２９．８ミリモル）を加え１．５時間
攪拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）にて精製
し、６．４５ｇの無色油状物を得た。収率８９％。 ＩＲ（ｎｅａｔ）cm-1：１７１５，１６５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ+）
【００２９】工程４ ４−（インダン−２−イル）ブタン酸 ベンジル−４−（インダン−２−イル）−２−ブテノエ
ート６．４５ｇ（２２．１ミリモル）をメタノール１２
０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素０．６ｇを加え、
水素気流下２．５時間激しく攪拌した。触媒を濾別し、
濾液を濃縮して４−（インダン−２−イル）ブタン酸の
結晶３．８４ｇを得た。収率８５％。 融点：７５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ+）
【００３０】工程５ ２−［３−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル］インダン 参考例１工程２に従い合成し、酢酸エチルとヘキサンの
混合溶媒から再結晶した。収率６８％。 融点：１０３〜１０４℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：３２５０，１６１５，１５７
５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ+）
【００３１】参考例３ ２−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノエ
チル］インダン
【００３２】
【化７】
【００３３】工程１ （インダン−２−イル）アセトアミド （インダン−２−イル）酢酸３５．３ｇ（０．２０モ
ル）を塩化メチレン３５０mlに溶解し、塩化チオニル２
６．５ｇ（０．２２モル）を加えて室温下４時間攪拌し
た後、さらに１．５時間還流した。冷後、減圧濃縮し得
られた油状残留物を酢酸エチル１００mlに溶解し、氷冷
下激しく攪拌しながら濃アンモニア水２００mlの中に滴
下した。２０分間攪拌した後、析出する固体を濾取し
た。酢酸エチルとエタノールの混合溶媒から再結晶し、
無色の結晶３２．１ｇを得た。収率９５％。 融点：１５２〜１５４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３４０，３１６０，１６６５，
１６２５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５（Ｍ+）
【００３４】工程２ ２−（インダン−２−イル）エチルアミン 水素化アルミニウムリチウム８．７７ｇ（０．２３モ
ル）をテトラヒドロフラン４００mlに懸濁し、氷冷下
（インダン−２−イル）アセトアミド２７．８ｇ（０．
１６０モル）をテトラヒドロフラン１００mlに懸濁した
ものを加えた。室温下３０分間攪拌した後、５時間還流
した。氷冷下、水９ml、１５％水酸化ナトリウム９ml、
水２６mlを順次滴下し、過剰の試薬を分解し固体を濾別
した。濾液を濃縮し２６．１ｇの油状物を得た。収率１
００％。 ＩＲ（ｎｅａｔ）cm-1：３３６０，３２８０，１６０
０，１５８５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１（Ｍ+）
【００３５】工程３ ２−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノエ
チル］インダン 参考例１工程２に従い合成し、その後酢酸エチルとイソ
プロピルエーテルの混合溶媒から再結晶した。収率８３
％。 融点：１１８〜１２１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，１３２０，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ+）
【００３６】参考例４ ２−［４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノブ
チル］インダン
【００３７】
【化８】
【００３８】４−（インダン−２−イル）ブタン酸より
参考例３に従って製造することができる。 融点：７７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１１５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ+）
【００３９】製造例１ ［２−（フェニルスルホニルアミノメチル）インダン−
５−イル］酢酸
【００４０】
【化９】
【００４１】工程１ ［５−（エトキシカルボニルメチル）インダン−２−イ
ル］酢酸 （インダン−２−イル）酢酸１７．６ｇ（０．１０モ
ル）とエチル−α−クロロ−α−（メチルチオ）アセテ
ート１６．９ｇ（０．１０モル）をジクロロエタン１０
０mlに溶解し、氷冷下塩化第二スズ１７．６ml（０．１
５モル）を滴下した。室温下４０分間攪拌し、反応液を
氷水に注ぎ、有機層を水洗、乾燥後濃縮した。残留物を
酢酸２５０mlに溶解し、亜鉛末７０ｇを加え１１０℃に
て１時間加熱した。冷後固体を濾別し、濾液を減圧下濃
縮して、残留物にクロロホルム５００mlを加え水洗乾燥
後、溶媒を留去し、無色の固体２４．１ｇを得た。収率
９２％。 融点：５６〜５７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：２９９０，２９１０，１７２５，
１６８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ+）
【００４２】工程２ エチル［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）インダン−５−イル］アセテート ［５−（エトキシカルボニルメチル）インダン−２−イ
ル］酢酸１１．２ｇ（４２．８ミリモル）とトリエチル
アミン６．５ml（４６．７ミリモル）をトルエン１４０
mlに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド１４．１ｇ
（５１．４ミリモル）を加えた後、室温下３０分間攪拌
し、その後ベンジルアルコール５．０５ｇ（４６．７ミ
リモル）を加え１４時間還流した。冷後、反応液を１Ｎ
塩酸、水、１Ｎ水酸化ナトリウム、水で順次洗浄し、乾
燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）にて精製し無色の固体
１２．７ｇを得た。収率８１％。 融点：３８〜４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１７２５，１６７５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ+）
【００４３】工程３ エチル［２−（フェニルスルホニルアミノメチル）イン
ダン−５−イル］アセテート エチル［２−（カルボベンジルオキシカルボニルアミノ
メチル）インダン−５−イル］アセテート１．８０ｇ
（４．９０ミリモル）をメタノール３０mlに溶解し、１
０％パラジウム炭素５００mgを加え、水素気流下２時間
攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮後得られた残留物
を酢酸エチル１５mlに溶解し、水１０ml、炭酸カリウム
１．１８ｇ（８．５１ミリモル）を加え、激しく攪拌し
ながらベンゼンスルホニルクロリド９０２mg（５．１１
ミリモル）を滴下した。滴下後１時間攪拌後有機層を分
取、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し無色油状物
１．７８ｇを得た。収率９７％。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：１７２５，１６１５，１５８
０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ+）
【００４４】工程４ ［２−（フェニルスルホニルアミノメチル）インダン−
５−イル］酢酸 エチル［２−（フェニルスルホニルアミノメチル）イン
ダン−５−イル］アセテート８４４mg（２．２６ミリモ
ル）をメタノール３mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
５mlを加え室温下１時間攪拌した。メタノールを留去し
た後、水層をクロロホルムにて洗浄し、１Ｎ塩酸を加え
て酸性とした。析出した固体を酢酸エチルで抽出し、乾
燥後濃縮した。残留物を酢酸エチルより再結晶し６７９
mgの結晶を得た。収率８７％。 融点：１４０〜１４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３０５，２９５０，１６９５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ+）
【００４５】以下の製造例２〜２２の化合物を上記の製
造方法に準拠して合成した。尚、融点におけるカッコ内
は再結晶溶媒を示す。 製造例２ ［２−［（４−メチルフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１５３〜１５６℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５０，２９３０，１７１５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ+）
【００４６】製造例３ ［２−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニルア
ミノメチル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１３２〜１３３℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５５，２９３０，１６９０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ+）
【００４７】製造例４ ［２−［（トランス−２−スチリル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１７０〜１７２℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，２９３０，１６９５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ+）
【００４８】製造例５ ［２−（ベンジルスルホニルアミノメチル）インダン−
５−イル］酢酸 融点：１８１〜１８２℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２２５，２９３０，１６９５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ+）
【００４９】製造例６ ［２−（１−ナフチルスルホニルアミノメチル）インダ
ン−５−イル］酢酸 融点（分解点）：５８〜６０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２７５，２９２０，１７００ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ+）
【００５０】製造例７ ［２−（２−ナフチルスルホニルアミノメチル）インダ
ン−５−イル］酢酸 融点：１８０〜１８２℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２３０，１９２５，１６９０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ+）
【００５１】製造例８ ［２−（２−チエニルスルホニルアミノメチル）インダ
ン−５−イル］酢酸 融点：１１０〜１１１℃（含水メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５０，２９２０，１７００ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ+）
【００５２】製造例９ ［２−［（５−フェニルスルホニル−２−チエニル）ス
ルホニルアミノメチル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１６４〜１６６℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，２９２０，１６９５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ+）
【００５３】製造例１０ ［２−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１８３〜１８６℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２７５，２９５０，１６９０，
１３２５，１１５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ+）
【００５４】製造例１１ ［２−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニルアミ
ノメチル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１５３〜１５４℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２５，２９４５，１７００，
１３３０，１１６５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ+）
【００５５】製造例１２ ［２−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノメ
チル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１７１〜１７３℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２８０，２９５０，１６９５，
１３２０，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ+）
【００５６】製造例１３ ［２−［（４−フルオロフェニル）スルホニルアミノメ
チル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１８０〜１８１℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，１７００，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ+）
【００５７】製造例１４ ［２−［（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１８２〜１８３℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２９５，２９４０，１７００，
１３３０，１１７０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ+）
【００５８】製造例１５ ［２−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニルアミ
ノメチル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１７４〜１７６℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５０，１６９５，１３２５，
１１６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ+）
【００５９】製造例１６ ［２−［（４−エチルフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１４０〜１４３℃（酢酸エチル−ヘキサン） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２８０，１７００，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ+）
【００６０】製造例１７ ［２−［（４−ｔ−ブチルフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１８７〜１８９℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１７００，１１６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ+）
【００６１】製造例１８ ［２−［（４−オクチルフェニル）スルホニルアミノメ
チル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１３６〜１３７℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９２０，１７００，
１３３０，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ+）
【００６２】製造例１９ ［２−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）スルホ
ニルアミノメチル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１８５〜１８６℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９４０，１７００，
１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ+）
【００６３】製造例２０ ［２−［（４−ブトキシフェニル）スルホニルアミノメ
チル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１５１〜１５２℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２７０，１６９０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ+）
【００６４】製造例２１ ［２−［（４−シアノフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１９８〜１９９℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９４０，１７００，
１３３５，１１６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ+）
【００６５】製造例２２ ［２−［（４−ニトロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１４８〜１４９℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２４０，１７０５，１３５０，
１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ+）
【００６６】製造例２３ ［２−［（４−アミノフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸 製造例２２で得た［２−［（４−ニトロフェニル）スル
ホニルアミノメチル］インダン−５−イル］酢酸１．９
５ｇをメタノール５０mlに溶解し、１０％パラジウム炭
素２００mgを加え、水素気流下２時間攪拌した。触媒を
濾別し、濾液を濃縮後、得られた残留物をエタノールよ
り再結晶し１．４３ｇの結晶を得た。収率７９％。 融点：２０１〜２０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４７０，３３８０，３２８０，
１６９５，１１５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ+）
【００６７】製造例２４ ［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸
【００６８】
【化１０】
【００６９】工程１ エチル［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノメチル］インダン−５−イル］アセテート 参考例１で製造した２−［（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノメチル］インダン１６．１ｇ（５０．０ミ
リモル）、α−クロロ−α−（メチルチオ）酢酸エチル
９．２７ｇ（５５．０ミリモル）を塩化メチレン５０ml
に溶解し、塩化第二スズ６．４４ml（５５．０ミリモ
ル）をゆっくり滴下した。３時間攪拌後、反応液を氷水
に注ぎ、有機層を分取、水洗、乾燥後、濃縮した。残留
物を酢酸１８０mlに溶解し、亜鉛末４０ｇを加え１１０
℃、１時間加熱した。冷後、固体を濾別し、クロロホル
ムでよく洗浄して溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル
３００mlに溶かし、水、飽和重曹水、水で順次洗浄し、
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと
ヘキサンの混合溶媒から再結晶して無色針状晶１６．７
ｇを得た。収率８２％。 融点：９４〜９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２３０，１７３０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ+）
【００７０】工程２ ［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］酢酸 エチル［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノメチル］インダン−５−イル］アセテート１６．５ｇ
を１Ｎ水酸化ナトリウム５０mlに懸濁し、８０℃で１時
間加熱した。冷後、濃塩酸を加えて酸性とし析出した結
晶を濾取した。８０％エタノールより再結晶し標記化合
物１４．０ｇを無色針状晶として得た。収率９１％。 融点：１８２〜１８６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３４０，１７００ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ+） なお、得られた［２−［（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノメチル］インダン−５−イル］酢酸２．６５
ｇ（７．００ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍ
ｌに溶解した後、ポリスチレンゲル（ＨＰ−２０）１０
０ｍｌ中に通導した。８０％メタノールにて溶出し、溶
出液を濃縮して標記化合物のナトリウム塩を無色の結晶
として得た。９５％エタノールから再結晶し、無色プリ
ズム晶２．３９ｇを得た。収率８５％。 融点（分解点）：２５８〜２６１℃
【００７１】以下の製造例２５〜２８の化合物を上記の
製造例２４で用いた製造方法に準拠して得た。 製造例２５ ［２−（２−フェニルスルホニルアミノエチル）インダ
ン−５−イル］酢酸 融点：１０２〜１０３℃（酢酸エチル−ヘキサン） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：３２４０，１６９５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ+）
【００７２】製造例２６ ［２−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
エチル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１４６〜１４７℃（酢酸エチル−ヘキサン） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：３３３０，１７０５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ+）
【００７３】製造例２７ ［２−［３−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１６３〜１６４℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１６９０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ+）
【００７４】製造例２８ ［２−［４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
ブチル］インダン−５−イル］酢酸 融点：１２６℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２８０，１７００ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ+）
【００７５】製造例２９ ２−（フェニルスルホニルアミノメチルインダン）−５
−オキシ酢酸
【００７６】
【化１１】
【００７７】工程１ メチル（５−アセチルインダン−２−イル）アセテート 塩化メチレン１６０mlに無水塩化アルミニウム５２．９
ｇ（０．３８８モル）を加え、氷冷下メチル（インダン
−２−イル）アセテート２５．０３ｇ（０．１３２モ
ル）を塩化メチレン４０mlに溶かした溶液を滴下した。
続いてアセチルクロリド１３．１ml（０．１８５モル）
を滴下した。同温度で４０分間攪拌した後、反応液を氷
水に注ぎ有機層を分取した。水洗、乾燥後溶媒を減圧下
濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製して
２７．８ｇの油状物を得た。収率９１％。 ＩＲ（ｎｅａｔ）cm-1：１７２５，１６９０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ+）
【００７８】工程２ メチル（５−アセトキシインダン−２−イル）アセテ−
ト メチル（５−アセチルインダン−２−イル）アセテート
１１．０ｇ（４７．０ミリモル）を塩化メチレン２００
mlに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１４．６ｇ（６７ミ
リモル）を加え、室温下４時間攪拌し、次いで１７時間
還流した。反応液を飽和重曹水、水で順次洗浄、乾燥し
溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製し１１．３ｇの
油状物を得た。収率９７％。 ＩＲ（ｎｅａｔ）cm-1：１７５０，１７３０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ+）
【００７９】工程３ （５−ベンジルオキシインダン−２−イル）酢酸 メチル（５−アセトキシインダン−２−イル）アセテー
ト９．６２ｇ（３８．８ミリモル）をメタノール１５０
mlに溶解し、炭酸カリウム１．１７ｇ（８．５ミリモ
ル）を加えて、室温下１時間攪拌した。溶媒を減圧下留
去し、残留物をアセトン１５０mlに溶かし、炭酸カリウ
ム５．９８ｇ（４３．０ミリモル）、ベンジルブロミド
７．２７ｇ（４２．５ミリモル）を加え、５時間還流し
た。冷後固体を濾別し減圧下濃縮した。残留物をメタノ
ール１００mlに溶かし２０％水酸化ナトリウム１２mlを
加えて５０℃、１時間加熱した。冷後、メタノールを留
去し、残留物を濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を
クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧下
濃縮し淡褐色の固体を得た。イソプロピルエーテルと酢
酸エチルの混合溶媒より再結晶し無色結晶５．９７ｇを
得た。収率６８％。 融点：１２７〜１２９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１６９５，１６１５，１４８５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ+）
【００８０】工程４ ５−ベンジルオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル）インダン（５−ベンジルオキシインダン−
２−イル）酢酸４．２７ｇ（１５．０ミリモル）をｔ−
ブタノール１２０mlに溶解し、トリエチルアミン１．９
６ｇ（１９．４ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジ
ド５．０３（１８．３ミリモル）を順次加え、２７時間
還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸
エチル２００mlに溶解し、１Ｎ塩酸、水、１Ｎ水酸化ナ
トリウム、水で順次洗浄後溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に
て精製し、酢酸エチルとイソプロピルエーテルより再結
晶し、無色結晶４．７１ｇを得た。収率８９％。 融点：９５〜９８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３５０，１６７０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ+）
【００８１】工程５ （２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ヒ
ドロキシインダン ５−ベンジルオキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル）インダン３．５３ｇ（１０．０ミリモル）
をメタノール１００mlに溶解し、１０％パラジウム炭素
０．３ｇを加えた後、水素気流下４時間攪拌した。触媒
を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）で精製し、無色油状物２．７９ｇを得た。収率
９４％。 ＩＲ（ｎｅａｔ）cm-1：３３５０，１６９０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ+）
【００８２】工程６ エチル［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）
インダン−５−オキシ］アセテート ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−ヒ
ドロキシインダン１．８５ｇ（６．２０ミリモル）をア
セトン２０mlに溶解し、炭酸カリウム１．５２ｇ（１
１．０ミリモル）、エチルブロモアセテート１．１０ｇ
（６．６０ミリモル）を加え３．５時間還流した。冷
後、固体を濾別し、濾液を濃縮して得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：２）で精製し１．９０ｇの無色結晶を得た。
収率８０％。 融点：５６〜６３℃ ＩＲ（ｎｅａｔ）cm-1：１７３０，１６７５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ+）
【００８３】工程７ エチル［２−（フェニルスルホニルアミノメチル）イン
ダン−５−オキシ］アセテート エチル［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）
インダン−５−オキシ］アセテート１．７７ｇ（５．０
０ミリモル）を塩化メチレン６mlに溶解し、氷冷下トリ
フルオロ酢酸４mlを加え１時間攪拌した。反応液を塩化
メチレン４０mlで希釈し炭酸カリウム８．３７ｇ（６０
ミリモル）を水４０mlに溶かした溶液を加え激しく攪拌
した。１０分後、フェニルスルホニルクロリド１．０７
ｇ（６．００ミリモル）を加え、さらに１．５時間攪拌
した。有機層を分取し、乾燥後、濃縮し残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）にて精製し無色油状物１．６８ｇを得た。収
率８８％。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm-1：３２８０，１７５０，１３２
０，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ+）
【００８４】工程８ ２−（フェニルスルホニルアミノメチル）インダン−５
−オキシ酢酸 エチル［２−（フェニルスルホニルアミノメチル）イン
ダン−５−オキシ］アセテート１．６７ｇ（４．３６ミ
リモル）をメタノール３０mlと１Ｎ水酸化ナトリウム６
mlの混液に溶かし、室温下１時間攪拌した。メタノール
を留去し、残留物に濃塩酸を加えて酸性とし、析出物を
クロロホルムで抽出した。濃縮後固体を酢酸とイソプロ
ピルエーテルより再結晶し、１．３３ｇの無色結晶を得
た。収率８６％。 融点：１５０〜１５１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２７０，１７４５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ+）
【００８５】上記製造例２９で用いた製造方法に準拠し
て製造例３０〜３２の化合物を得た。 製造例３０ ２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−オキシ酢酸 融点（分解点）：１８５〜１８８℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２４０，１７２０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ+）
【００８６】製造例３１ ２−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−オキシ酢酸 融点：１５５〜１５６℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２７０，１７５０，１７３０，
１７０５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ+）
【００８７】製造例３２ ２−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノエ
チル］インダン−５−オキシ酢酸 融点：１５６〜１５８℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００、１７１５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ+）
【００８８】製造例３３ ［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］カルボン酸
【００８９】
【化１２】
【００９０】工程１ ５−アセチル−２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン 参考例１で製造した２−［（４−クロロフェニル）スル
ホニルアミノメチル］インダン３６９mg（１．１５ミリ
モル）を塩化メチレン５mlに溶かし、氷冷下無水塩化ア
ルミニウム４６０mg（４．２０ミリモル）を加え、次い
でアセチルクロリド３０２mg（３．８０ミリモル）を滴
下した。同温度で３０分間攪拌した後、反応液を氷中に
注ぎ、有機層を水、飽和重曹水で洗浄、乾燥後、溶媒を
留去した。残留物を酢酸エチルとイソプロピルエーテル
の混合溶媒より再結晶し無色結晶３１０mgを得た。収率
７５％。 融点：１０１〜１０５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５０，１６７５，１３２０，
１１５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ+）
【００９１】工程２ ［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチ
ル］インダン−５−イル］カルボン酸 氷塩冷却下、水酸化ナトリウム４．９０ｇ（１２２ミリ
モル）を水５０mlに溶かし、臭素１．６ml（３１．０ミ
リモル）を滴下した。この液を５−アセチル−２−
［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］イ
ンダン２．８５ｇ（７．５０ミリモル）を９０％ジオキ
サン１００mlに溶かした液に氷塩冷却下滴下した。その
後室温まで昇温しながら１時間攪拌を続けた。反応液に
１０％チオ硫酸ナトリウム液を加え、さらに１Ｎ塩酸を
加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留
去後、残留物を酢酸より再結晶し２．３６ｇの無色結晶
を得た。収率８６％。 融点（分解点）：２２６〜２２８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２４０，１６７５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ+）
【００９２】上記製造例３３で用いた製造方法に準拠し
て以下の製造例３４〜３６の化合物を得た。 製造例３４ ［２−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
エチル］インダン−５−イル］カルボン酸 融点（分解点）：２１０〜２１３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２７０，１６８５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ+）
【００９３】製造例３５ ［２−［３−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル］インダン−５−イル］カルボン酸 融点（分解点）：１８３〜１８６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２７０，１６７０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ+）
【００９４】製造例３６ ［２−［４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
ブチル］インダン−５−イル］カルボン酸 融点：１５２〜１５４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２８０，１６８５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ+）
【００９５】製造例３７ トランス−３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノメチル］インダン−５−イル］アクリル酸
【００９６】
【化１３】
【００９７】工程１ ５−ホルミル−２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン 無水塩化アルミニウム５．３３ｇ（４０．０ミリモル）
を塩化メチレン２０mlに懸濁し参考例１で製造した２−
［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］イ
ンダン１．６１ｇ（５．００ミリモル）を加えた後、−
２０℃に冷却した。ここへジクロロメチルメチルエーテ
ル０．６８ml（７．５ミリモル）を塩化メチレン１０ml
に溶解した液をゆっくり滴下し、その後１時間同温度で
攪拌した。反応液を氷水に注ぎ１時間攪拌した後、有機
層を分取、水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に
て精製し、残留物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒よ
り再結晶し３７５mgの無色結晶を得た。収率２２％。 融点：８０〜８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２４０，１６８５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ+）
【００９８】工程２ エチル−トランス−３−［２−［（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−イル］ア
クリレート 塩化メチレン２０mlに５−ホルミル−２−［（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン１．２
９ｇ（３．６８ミリモル）及びカルボエトキシメチレン
トリフェニルホスホラン１．２８ｇ（３．６８ミリモ
ル）を加え室温下１６時間攪拌した。反応液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製
し、得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒よ
り再結晶し、無色結晶１．１８ｇを得た。収率７７％。 融点：１１３〜１１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２３０，１７０５，１６３０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ+）
【００９９】工程３ トランス−３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノメチル］インダン−５−イル］アクリル酸 エチル−トランス−３−［２−［（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−イル］ア
クリレート４６５mg（１．２０ミリモル）を２Ｎ水酸化
ナトリウム５mlに懸濁し、室温下５時間攪拌した。２Ｎ
塩酸を加えて酸性とし析出する結晶を塩化メチレンで抽
出した。乾燥後溶媒を留去し、残留物をエタノールより
再結晶し無色結晶４０５mgを得た。収率８６％。 融点：２４０〜２４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１６８５，１６３０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ+）
【０１００】製造例３８ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］プロピオン酸
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】工程１ エチル−３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン−５−イル］プロピオネート 製造例３７工程２で得たエチル−トランス−３−［２−
［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］イ
ンダン−５−イル］アクリレート３８７mg（１．００ミ
リモル）をエタノール１０mlに溶解し、塩化ニッケル６
水塩２４mg（０．１ミリモル）を加えた。氷冷下この溶
液に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．００ミリモ
ル）を少量ずつ加えた後、室温下１夜攪拌した。エタノ
ールを留去した後、残留物に水１０mlを加え生成物を酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後濃縮した。得られた結
晶をヘキサンとエーテルの混合溶媒から再結晶し、２４
１mgの無色結晶を得た。収率６２％。 融点：９０〜９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１７２５，１５８５，
１３２０，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ+）
【０１０３】工程２ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］プロピオン酸 エチル−３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン−５−イル］プロピオネート
１９５mg（０．５０ミリモル）を２Ｎ水酸化ナトリウム
３mlに懸濁し、７０℃にて２時間加熱した。冷後、氷冷
下濃塩酸で酸性とし析出する結晶を濾取し、酢酸エチル
とヘキサンの混合溶媒にて再結晶し無色りん片晶１３７
mgを得た。収率７６％。 融点：１８９〜１９１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２７０，１６９５，１５９５，
１３２０，１１６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ+）
【０１０４】製造例３９ 製造例３８と同様の方法により得た。 ３−［２−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミ
ノメチル］インダン−５−イル］プロピオン酸 融点：１４７〜１５１℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１６９５，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ+）
【０１０５】製造例４０ ４−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］−４−オキソブタン酸
【０１０６】
【化１５】
【０１０７】ジクロロエタン３５mlに無水塩化アルミニ
ウム６．８２ｇ（５１．２ミリモル）を懸濁し、参考例
１で製造した２−［（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノメチル］インダン４．２６ｇ（１３．３ミリモ
ル）を加え、氷冷下この混合物に無水コハク酸２．０７
ｇ（２０．６ミリモル）を少しずつ加えた。その後室温
下１．５時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、析出する結
晶を濾取、水洗後、酢酸より再結晶して無色結晶４．７
５ｇを得た。収率８５％。 融点（分解点）：１９２〜１９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５０，１６９０，１６７５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ+）
【０１０８】上記製造例４０で用いた製造方法に準拠し
て以下の製造例４１〜４４の化合物を得た。 製造例４１ ４−［２−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノエチル］インダン−５−イル］−４−オキソブタン
酸 融点：１４４〜１４６℃（酢酸） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，１７１５，１６７５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ+）
【０１０９】製造例４２ ４−［２−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミ
ノメチル］インダン−５−イル］−４−オキソブタン酸 融点：１５０〜１５１℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１６９５，１６８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ+）
【０１１０】製造例４３ ５−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］−５−オキソペンタン酸 融点：１５９〜１６１℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１６９０，１６８０，
１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ+）
【０１１１】製造例４４ ６−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］−６−オキソヘキサン酸 融点：１５４〜１５５℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１６８０，１４３０，
１３２５，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ+）
【０１１２】製造例４５ ６−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］−３−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロピリダジン
【０１１３】
【化１６】
【０１１４】製造例４０で得た４−［２−［（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−５−
イル］−４−オキソブタン酸（１．７３０ｇ）を酢酸
（１２ml）に懸濁し、ヒドラジン・１水和物（３３２m
g）を加え還流した。３．５時間後酢酸を減圧留去し、
得られた残留物に飽和重曹水を加え、生じた結晶を濾取
した。この結晶を乾燥した後、酢酸より再結晶し無色結
晶１．３３１ｇを得た。収率７８％。 融点：１９３〜１９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５０，１６８５，１３１５，
１１５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ+）
【０１１５】製造例４６ ５−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］−３−オキソ−２，３，
４−トリヒドロピラゾール
【０１１６】
【化１７】
【０１１７】工程１ エチル ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン−５−イル］−３−オキソプ
ロピオネート 製造例４０と同様の操作により得た。収率７０％。 融点：７８〜７９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２４０，２９２０，１７３０，
１６７５，１１５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ+）
【０１１８】工程２ ５−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］−３−オキソ−２，３，
４−トリヒドロピラゾール 製造例４５と同様の操作により得た。収率７２％。 融点：２７４〜２７５℃（酢酸） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５０，１７００，１６００，
１１５０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ+）
【０１１９】製造例４７ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］−３−ヒドロキシプロピ
オン酸
【０１２０】
【化１８】
【０１２１】工程１ エチル ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン−５−イル］−３−ヒドロキ
シプロピオネート 製造例４６の工程１で得たエチル ３−［２−［（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノメチル］インダン−
５−イル］−３−オキソプロピオネート４．４６ｇをメ
タノール６０mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウ
ム１９３mgを加え、同温度で２時間攪拌した後、減圧下
溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え、水洗、乾
燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルとイ
ソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶し無色結晶
４．３７ｇを得た。収率９９％。 融点：１０８〜１１１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１７２５，１３２５，
１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ+）
【０１２２】工程２ ３−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］−３−ヒドロキシプロピ
オン酸 製造例１工程４と同様の操作により得た。収率８９％。 融点：１７３〜１７４℃（酢酸エチル） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１７０５，１３２５，
１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ+）
【０１２３】製造例４８ ４−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］ブタン酸
【０１２４】
【化１９】
【０１２５】工程１ エチル ４−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン−５−イル］−４−オキソブ
チレート 製造例４０と同様の操作により得た。収率８４％。 融点：８６〜８７℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２４０，１７２５，１６６５，
１１６０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ+）
【０１２６】工程２ エチル ４−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン−５−イル］ブチレート エチル ４−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノメチル］インダン−５−イル］−４−オキソブ
チレート６．７５ｇをトリフルオロ酢酸１０mlに溶解
し、トリエチルシラン５．４mlを加え、室温で終夜攪拌
した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチル
とヘキサンの混合溶媒より再結晶し、無色結晶５．８３
ｇを得た。収率８９％。 融点：７０〜７１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１７３５，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ+）
【０１２７】上記製造例４８で用いた製造方法に準拠し
て以下の製造例４９〜５２の化合物を得た。 製造例４９ ５−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］ペンタン酸 融点：１６４〜１６５℃（エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２６０，１７００，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ+）
【０１２８】製造例５０ ４−［２−［（４−メトキシフェニル）スルホニルアミ
ノメチル］インダン−５−イル］ブタン酸 融点：１１４〜１１５℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，１７００，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ+）
【０１２９】製造例５１ ６−［２−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
メチル］インダン−５−イル］ヘキサン酸 融点：１５２〜１５３℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５０，１７００，１４３５，
１３２５，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ+）
【０１３０】製造例５２ ４−［２−（２−ナフチルスルホニルアミノメチル）イ
ンダン−５−イル］ブタン酸 融点：１６５〜１６７℃（含水エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２５５，１６９５，１１５５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ+）
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
【表３】
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
【表５】
【０１３６】実施例 ラット血中脂質低下作用 各被験化合物のナトリウム塩を０．５％メチルセルロー
ス溶液に懸濁し、６週齢Ｆ３４４雄性ラット（チャール
ス・リバー社）を１群５匹として用いて、１日１回、連
続２週間の反復経口投与を実施した。この間、飼料ＣＲ
Ｆ−１（オリエンタル酵母（株））及び飲水（濾過除菌
した水道水）を自由に摂取させた。最終投与２時間後
に、エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血して得た血清
について自動血清分析装置（ＩＭＰＡＣＴ４００Ｅ、Ｇ
ＩＬＦＯＲＤ）を用いて、総トリグリセリド量及び総コ
レステロール量を測定した。なお、採血は非絶食下で行
い、採血後遠心分離までの時間は９０分までとし、冷蔵
保存後に測定した。この実験結果をもとに、第１式に従
って検体化合物の血清総コレステロール値低下率を、第
２式に従って血清総トリグリセリド値低下率を求めた。
結果は表６記載の通りである。
【０１３７】
【数１】
【０１３８】
【数２】
【０１３９】
【表６】
【０１４０】毒性試験 ４〜５週齢のＩＣＲ系マウス（チャールス・リバー社）
を１群１０匹として用いた。製造例１、２４、２５、３
０、３３、３４及び４０の化合物を１０％アラビアゴム
に懸濁した後、それぞれ３００mg／kgの用量にて経口投
与し、７日間にわたり観察を行った。その結果上記条件
において死亡例は認められなかった。
【０１４１】製剤例１ 製造例１の化合物 ２０ｇ 乳糖 ３１５ｇ トウモロコシデンプン １２５ｇ 結晶セルロース ２５ｇ 上記組成の成分を均一に混合し、７．５％ヒドロキシプ
ロピルセルロース水溶液２００mlを加え、押出し造粒機
により、直径０．５mmスクリーンを用いて顆粒とし、直
ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥し顆粒剤とし
た。
【０１４２】製剤例２ 製造例２４の化合物 ２０ｇ 乳糖 １００ｇ トウモロコシデンプン ３６ｇ 結晶セルロース ３０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ 上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径
７．５mmの杵で１錠２００mgの錠剤とした。
【０１４３】製剤例３ 製造例４０の化合物 ４０ｇ 乳糖 ２３２ｇ トウモロコシデンプン １０８ｇ ポリビニルピロリドン ２０ｇ 上記組成の成分を均一に混合し、７０％（ｖ／ｖ）イソ
プロピルアルコール１８０mlを加え、押出し造粒機に直
径０．８mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメ
ライザーにより丸めた後乾燥し、顆粒とした。さらに、
顆粒を２号の硬ゼラチンカプセルにて充填して１カプセ
ル内容量２４０mgのカプセル剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＲ 31/50 ＡＢＸ 31/63 Ｃ０７Ｄ 231/20 Ｚ 237/04 333/34 (72)発明者 佐藤 浩樹 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は炭素数１〜１２のアルキル基、ベンジル
    基、スチリル基、ナフチル基、置換基を有していても良
    いフェニル基又は置換基を有していても良いチエニル基
    を表し、Ｒ2はカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコ
    キシカルボニル基、 【化２】 を表し、Ｙは−（ＣＨ2）p−（ｐは０〜５の整数を表
    す。）で表される基、−ＣＯ−（ＣＨ2）q〜、−ＣＨ
    （ＯＨ）−（ＣＨ2）q〜（ｑは１〜４の整数を表し、〜
    はＲ2と結合することを意味する。）で表される基、オ
    キシメチレン基又はエチニレン基を表し、ｎは１〜４の
    整数を表す。）で表されるインダン誘導体又はその薬理
    的に許容される塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
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