NO884270L - Alkadienderivater, deres fremstilling og mellomprodukter til bruk ved fremstillingen. - Google Patents
Alkadienderivater, deres fremstilling og mellomprodukter til bruk ved fremstillingen.Info
- Publication number
- NO884270L NO884270L NO88884270A NO884270A NO884270L NO 884270 L NO884270 L NO 884270L NO 88884270 A NO88884270 A NO 88884270A NO 884270 A NO884270 A NO 884270A NO 884270 L NO884270 L NO 884270L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- residue
- ethyl
- dimethylamino
- formula
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 52
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 title 1
- -1 phenoxy, piperidino, dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 112
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 claims description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QXHXMALPRIXDEU-UHFFFAOYSA-P [3-(dimethylamino)-2-[(dimethylazaniumyl)methyl]prop-2-enyl]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C=C(C[NH+](C)C)C[NH+](C)C QXHXMALPRIXDEU-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical compound CC([O])=O UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 440
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 187
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 116
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 90
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 80
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 61
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 61
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 48
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 46
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 46
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LZMPEVQYFYBCBC-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\N(C)C)=C\C=[N+](C)C LZMPEVQYFYBCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- LGFXXWMXKUQLNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylamino)-6-ethoxy-2-phenyl-6-sulfanylidenehexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=S)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 LGFXXWMXKUQLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- RSJVBANROGGYRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-5-methylsulfanyl-6-oxo-6-phenylhexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=CC=C1 RSJVBANROGGYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFOPLDPCLHCWRG-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-phenylethanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC1=CC=CC=C1 WFOPLDPCLHCWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- PBSSYSNVKZYEAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CSCC1=CC=C(C)C=C1 PBSSYSNVKZYEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZBFSNFYOLZFPEU-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropane-1-thione Chemical compound CCC(=S)C1=CC=CC=C1 ZBFSNFYOLZFPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N ethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YKZOSZJGWANIJI-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-6-oxo-2-phenyl-6-sulfanylhexa-2,4-dienoic acid Chemical compound CN(C)C(=CC=C(C1=CC=CC=C1)C(=O)O)C(=O)S YKZOSZJGWANIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- SAXAKBZGZUALJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 SAXAKBZGZUALJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DSQYZRGDWNCXMM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-4-(1-oxo-3,4-dihydronaphthalen-2-ylidene)but-2-enoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=CC=C(C(=O)OCC)N(C)C)CCC2=C1 DSQYZRGDWNCXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZLMLFCJWFMZMC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JZLMLFCJWFMZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- GTCBVGDJIQFBFF-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-4-(dimethylamino)-2-oxobut-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)\C=C\N(C)C GTCBVGDJIQFBFF-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- CEMPSFNCGGPTDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(dimethylamino)-6-ethoxy-6-sulfanylidenehexa-2,4-dienoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OCC)=CC=C(N(C)C)C(=S)OCC CEMPSFNCGGPTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKKZMHOWOZFGER-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-(dimethylamino)-2,5-diphenylpenta-2,4-dienethioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=S)OCC)=CC=C(N(C)C)C1=CC=CC=C1 ZKKZMHOWOZFGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOVVNMZMNDCXRJ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl hexanethioate Chemical compound CCCCCC(=S)OCC NOVVNMZMNDCXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMNHNZHVFJFQDZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C(=O)CBr)C=C2OC(C)(C)OC2=C1 GMNHNZHVFJFQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMJWPWCKRKHUNY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetonitrile Chemical compound N#CCSC1=CC=CC=C1 QMJWPWCKRKHUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHNSIAVRHHJDGU-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(C(=O)S)C1CCCCC1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)S)C1CCCCC1 BHNSIAVRHHJDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCFWDKMXLHOULO-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 4-phenylbutanethioate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCC(OCC)=S GCFWDKMXLHOULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WWPDTQFHNCQJDA-UHFFFAOYSA-N [(z)-3-(dimethylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobut-2-enylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.C[N+](C)=C\C=C(N(C)C)\C(=O)OC(C)(C)C WWPDTQFHNCQJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVNRSAQYBRNZOL-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-3-phenylprop-2-enylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.C[N+](C)=C\C=C(N(C)C)\C1=CC=CC=C1 YVNRSAQYBRNZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- FZFDCLTWPJAREZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-benzoylphenyl)-5-(dimethylamino)hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FZFDCLTWPJAREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOLWRICCTHKMNK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-(3-phenylphenyl)hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 ZOLWRICCTHKMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTIPXJLQQXEXRM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-(4-methoxyphenyl)sulfanylhexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)SC1=CC=C(OC)C=C1 XTIPXJLQQXEXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBFNRBSSZANBKF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-[(2,4,6-trimethylphenyl)methylsulfanyl]hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=C(C)C=C(C)C=C1C HBFNRBSSZANBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGWHZDCWVTVQRG-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-[(2-methylphenyl)methylsulfanyl]hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=CC=C1C CGWHZDCWVTVQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZICLLENKIBIDJN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-[(3-methylphenyl)methylsulfanyl]hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=CC(C)=C1 ZICLLENKIBIDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPGIHZKJHMJGDO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-[(4-phenylphenyl)methylsulfanyl]hexa-2,4-dienedioate Chemical compound C1=CC(CSC(C(=O)OCC)=CC=C(N(C)C)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GPGIHZKJHMJGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGWRXJDKWLEHBZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-naphthalen-1-ylhexa-2,4-dienedioate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)OCC)=CC=C(C(=O)OCC)N(C)C)=CC=CC2=C1 KGWRXJDKWLEHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCXXEXSQVLCXDV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-naphthalen-2-ylsulfanylhexa-2,4-dienedioate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(SC(C(=O)OCC)=CC=C(N(C)C)C(=O)OCC)=CC=C21 BCXXEXSQVLCXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBTLNUCQGLMNKY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-octylhexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCCCCCCCC(C(=O)OCC)=CC=C(N(C)C)C(=O)OCC PBTLNUCQGLMNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBALWEVJTZJQAQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-phenylhexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 GBALWEVJTZJQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWYZZTCWHTYLIH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylsulfanyl-5-(dimethylamino)hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=CC=C1 LWYZZTCWHTYLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- JCLFNPWXOMOVQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-benzoylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 JCLFNPWXOMOVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXXZYFJTEHVGQY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CSC1=CC=C(Cl)C=C1 ZXXZYFJTEHVGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFDBJTGAQFVAEB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxyphenyl)sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CSC1=CC=C(OC)C=C1 MFDBJTGAQFVAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATHINJCZNXCVOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-5-methoxy-6-oxo-6-phenylhexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ATHINJCZNXCVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUKYGONZFPSBSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-5-methylsulfanyl-6-oxo-6-(4-phenylphenyl)hexa-2,4-dienoate Chemical compound C1=CC(C(=O)C(SC)=CC=C(C(=O)OCC)N(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OUKYGONZFPSBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRBBFMDHKDIJHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-5-methylsulfanyl-6-oxo-6-(4-piperidin-1-ylphenyl)hexa-2,4-dienoate Chemical compound C1=CC(C(=O)C(SC)=CC=C(C(=O)OCC)N(C)C)=CC=C1N1CCCCC1 MRBBFMDHKDIJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNRWYYZYAGJQFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)-5-methylsulfanyl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNRWYYZYAGJQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IARCNPXZJXCKDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-6-(4-methoxyphenyl)-5-methylsulfanyl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 IARCNPXZJXCKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZOKXBUMRGGFCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-6-(4-methylphenyl)-5-methylsulfanyl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BZOKXBUMRGGFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HICODZHOLXJRRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,4,6-trimethylphenyl)methylsulfanyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CSCC1=C(C)C=C(C)C=C1C HICODZHOLXJRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYJKILBHLXWYMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylphenyl)methylsulfanyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CSCC1=CC=CC=C1C AYJKILBHLXWYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJPKSHRYWKIDBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-methylphenyl)methylsulfanyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CSCC1=CC=CC(C)=C1 IJPKSHRYWKIDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAJQUHSIBYXVJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-phenoxyphenyl)methylsulfanyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CSCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAJQUHSIBYXVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXKWUKRJMPOWTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-propan-2-ylphenyl)methylsulfanyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CSCC1=CC=C(C(C)C)C=C1 SXKWUKRJMPOWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBNDFQPHSNDPAG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfanyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CSCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YBNDFQPHSNDPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPNZGADUHMVRFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-naphthalen-2-ylsulfanylacetate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(SCC(=O)OCC)=CC=C21 YPNZGADUHMVRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANNFWBUEODDHQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylamino)-6-ethoxy-2-(2-phenylethyl)-6-sulfanylidenehexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=S)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 ANNFWBUEODDHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTDFWYCFDQPOSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylamino)-6-ethoxy-2-ethyl-6-sulfanylidenehexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)=CC=C(N(C)C)C(=S)OCC PTDFWYCFDQPOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIIVLICIZZEUTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylamino)-6-ethoxy-2-propan-2-yl-6-sulfanylidenehexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)C)=CC=C(N(C)C)C(=S)OCC WIIVLICIZZEUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDBYQFWMJUPSLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-2-(dimethylamino)-5-phenylpenta-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C#N)C1=CC=CC=C1 LDBYQFWMJUPSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSIOJYQGIWAJIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-chlorophenyl)-2-(dimethylamino)-5-methylsulfanyl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LSIOJYQGIWAJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl propanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- GTPXGYVPYKMTGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(dimethylamino)-2-oxobut-3-enoate Chemical compound CN(C)C=CC(=O)C(=O)OC(C)(C)C GTPXGYVPYKMTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=C(C)N3)C)C3=CC=C21 JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXWJXRISMHEQSA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2OC(C)(C)OC2=C1 TXWJXRISMHEQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical compound CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXGFRIMZEZRKFH-UHFFFAOYSA-N 1h-isothiochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CSCC2=C1 WXGFRIMZEZRKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALDSXDRDRWDASQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ALDSXDRDRWDASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEMRHTTWKDVQEI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LEMRHTTWKDVQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLQLJPWPRYUYMK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 VLQLJPWPRYUYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOCGINXACMDOSR-UHFFFAOYSA-M 3-(dimethylamino)prop-2-enylidene-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CN(C)\C=C\C=[N+](C)C NOCGINXACMDOSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- BWPAXXLCGRWSKG-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(=CC=C(C(=S)OCC)N(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)C(=CC=C(C(=S)OCC)N(C)C)C1=CC=CC=C1 BWPAXXLCGRWSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKIZLGVCYWDUCC-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FKIZLGVCYWDUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPLHQNGLYUJHID-UHFFFAOYSA-N CN(C=CC=C(C(=S)OCC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CN(C=CC=C(C(=S)OCC)C1=CC=CC=C1)C DPLHQNGLYUJHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXPDXLQGHAMZKU-UHFFFAOYSA-N O-(2-methylphenyl) ethanethioate Chemical compound C(C)(=S)OC1=C(C=CC=C1)C SXPDXLQGHAMZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMWOSJZNUGFJJB-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 3-methylbutanethioate Chemical compound C(C)OC(CC(C)C)=S LMWOSJZNUGFJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRPMRIUEWICPIA-UHFFFAOYSA-N OC(C(=S)OCC)=CC=C(C(=O)OCC)C Chemical compound OC(C(=S)OCC)=CC=C(C(=O)OCC)C JRPMRIUEWICPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQPUYXIIMIHDNH-UHFFFAOYSA-N OC(C(=S)OCC)=CC=C(C(=O)OCC)CC Chemical compound OC(C(=S)OCC)=CC=C(C(=O)OCC)CC WQPUYXIIMIHDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVHSFSMHKLWKFB-UHFFFAOYSA-N OC(C(=S)OCC)=CC=C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(C(=S)OCC)=CC=C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 TVHSFSMHKLWKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXXCKVLTWCCFAG-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-4-oxo-4-phenylbut-2-enylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.C[N+](C)=C\C=C(N(C)C)\C(=O)C1=CC=CC=C1 MXXCKVLTWCCFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N benzeneacetic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRGIRLBQWKKUNH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-(3-phenoxyphenyl)hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZRGIRLBQWKKUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJZBVUCUWNJWGK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-[(3-phenoxyphenyl)methylsulfanyl]hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 QJZBVUCUWNJWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNSUTCMSPBDHPZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=C(C)C=C1 GNSUTCMSPBDHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPGCJASUICIRAD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methylsulfanyl]hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=C(C(C)C)C=C1 NPGCJASUICIRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZBQJOBUVSRFX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(dimethylamino)-5-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfanyl]hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MTZBQJOBUVSRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPWXUGSFTGIXBQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylsulfanyl-5-hydroxyhexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=CC=C1 BPWXUGSFTGIXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- QBJLBJGROLHCBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-4-(2-oxo-3h-inden-1-ylidene)but-2-enoate Chemical compound C1=CC=C2C(=CC=C(C(=O)OCC)N(C)C)C(=O)CC2=C1 QBJLBJGROLHCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMQANNFZVZJFSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-4-(4-oxo-1H-isothiochromen-3-ylidene)but-2-enoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=CC=C(C(=O)OCC)N(C)C)SCC2=C1 KMQANNFZVZJFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDPQKEDRHVODOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-5-methylsulfanyl-6-naphthalen-2-yl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)C(SC)=CC=C(C(=O)OCC)N(C)C)=CC=C21 XDPQKEDRHVODOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNESKAFAYYWVLN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-6-[4-(dimethylamino)phenyl]-5-methylsulfanyl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 MNESKAFAYYWVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWZKPGXZMRQJBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-phenylphenyl)methylsulfanyl]acetate Chemical compound C1=CC(CSCC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SWZKPGXZMRQJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKVPKIQKMWLUIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylamino)-6-ethoxy-2-methyl-6-sulfanylidenehexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC=C(N(C)C)C(=S)OCC BKVPKIQKMWLUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZVCAXYHFMVKDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxo-5-phenyl-2-phenylsulfanylpent-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC=C(C(=O)OCC)SC1=CC=CC=C1 GZVCAXYHFMVKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRQJUSSTNHGGFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-bromophenyl)-2-(dimethylamino)-5-methylsulfanyl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KRQJUSSTNHGGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDVIILZYOIDBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethoxy-5-hydroxy-2-phenyl-6-sulfanylidenehexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=S)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 RNDVIILZYOIDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanyl acetate Chemical compound CCSOC(C)=O UAYKGOMDUQLCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NABIEUDJTRZGMY-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-(dimethylamino)-5-phenyl-2-(2-phenylethyl)penta-2,4-dienethioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)=CC=C(C(=S)OCC)CCC1=CC=CC=C1 NABIEUDJTRZGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRFHVJSHXCMWDB-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 5-(dimethylamino)-6-oxo-2,6-diphenylhexa-2,4-dienethioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=S)OCC)=CC=C(N(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BRFHVJSHXCMWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YVZKICWRYOHMRD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxopropanoate Chemical compound CC(=O)C(=O)OC(C)(C)C YVZKICWRYOHMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical group [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMZZYSPSGHBNM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperidin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCCCC1 JCMZZYSPSGHBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CBr WGVYCXYGPNNUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1 FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical group CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTHBZLABLYGEE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 YXTHBZLABLYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1 MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IATNZRYVIRYKDJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IATNZRYVIRYKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKMCTCMEDUINO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC(CC#N)=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 MHKMCTCMEDUINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGMALJGFUHPGB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DKGMALJGFUHPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSZCNGTZJWZAMF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(CC#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HSZCNGTZJWZAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CBr)=CC=C21 RUHJZSZTSCSTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 2-Propene-1-thiol Chemical compound SCC=C ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXHHGDUANVQHE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-naphthalen-2-ylethanone Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)CBr)=CC=C21 YHXHHGDUANVQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTJEJCZJFZKEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1O LWTJEJCZJFZKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFYSSGJLQCEDFN-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1-phenylethanone Chemical compound CSCC(=O)C1=CC=CC=C1 JFYSSGJLQCEDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXOFPUCWZCAFJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CC1=CC=CC=C1 IXOFPUCWZCAFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YDLAHBBJAGGIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCS YDLAHBBJAGGIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IRRIYUYMAMHVCA-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(=CC=C(C(=S)OCC)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)C(=CC=C(C(=S)OCC)O)C1=CC=CC=C1 IRRIYUYMAMHVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXVWKCDHKLSJC-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)C(SC)=CC=C(O)C(=O)OCC)=CC=C1N1CCCCC1 Chemical compound C1=CC(C(=O)C(SC)=CC=C(O)C(=O)OCC)=CC=C1N1CCCCC1 SMXVWKCDHKLSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJMMHUCWISREY-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CSC(=CC=C(O)C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=CC(CSC(=CC=C(O)C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZEJMMHUCWISREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRBPWMWRDBXDW-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(C(C(=O)OCC)=CC=C(O)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(C(C(=O)OCC)=CC=C(O)C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 QTRBPWMWRDBXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPSRJFZKIAQTNP-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=CC(C(=O)C(SC)=CC=C(O)C(=O)OCC)=CC=C21 Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)C(SC)=CC=C(O)C(=O)OCC)=CC=C21 PPSRJFZKIAQTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRMWWXARREFFU-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(=CC=C1CCC2=C(C1=O)C=CC(=C2)OC)N(C)C Chemical compound CCOC(=O)C(=CC=C1CCC2=C(C1=O)C=CC(=C2)OC)N(C)C ZJRMWWXARREFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHBFGPYIOCTRJB-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 MHBFGPYIOCTRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTFUENHAHNTRG-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 HCTFUENHAHNTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNGITVMZLFHKFX-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KNGITVMZLFHKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXECNUQQJJTLIY-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SC1=CC=C(OC)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SC1=CC=C(OC)C=C1 JXECNUQQJJTLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFMBPFZJHBMZGF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=C(C)C=C(C)C=C1C Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=C(C)C=C(C)C=C1C BFMBPFZJHBMZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZABQAXNSZGQOD-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=C(C(C)C)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=C(C(C)C)C=C1 IZABQAXNSZGQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCGWCFTFDEXBT-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RWCGWCFTFDEXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMWDATNXFSALNZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=C(C)C=C1 JMWDATNXFSALNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFIMOJZYAYQTTK-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=CC(C)=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=CC(C)=C1 LFIMOJZYAYQTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GILAQVWCWUMGRS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=CC=C1C Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=CC=C1C GILAQVWCWUMGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHDTKIPCIGROO-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 WCHDTKIPCIGROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDOAYHYLFLIFL-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 NPDOAYHYLFLIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOKXESKWAKXCLV-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GOKXESKWAKXCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJADEHPIPNPZQZ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AJADEHPIPNPZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMPKQMCSPWUPY-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 MWMPKQMCSPWUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWEGEPKSHFMKGW-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 VWEGEPKSHFMKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLVLMAIKHXKYQY-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 NLVLMAIKHXKYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXVQOFEWHGNCN-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SQXVQOFEWHGNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIRNFRWHLYBYNX-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=CC=C1 WIRNFRWHLYBYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVSRINJXWDIKP-UHFFFAOYSA-N Ethyl 4-pentenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=C PTVSRINJXWDIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMKKEAWZDCBLB-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 2-(dimethylamino)-5-phenylpenta-2,4-dienethioate Chemical compound CN(C(C(=S)OCC)=CC=CC1=CC=CC=C1)C JOMKKEAWZDCBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTYXGPUKMYYDU-UHFFFAOYSA-N O-ethyl 5-hydroxy-6-oxo-2,6-diphenylhexa-2,4-dienethioate Chemical compound OC(=CC=C(C(=S)OCC)C1=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O FGTYXGPUKMYYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKDIZUKAGCSGC-UHFFFAOYSA-N OC(C(=S)OCC)=CC=C(C(=O)OCC)C(C)C Chemical compound OC(C(=S)OCC)=CC=C(C(=O)OCC)C(C)C CUKDIZUKAGCSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PERJGMLQBIKLIC-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enylidene]-dimethylazanium Chemical compound CCOC(=O)C(\N(C)C)=C\C=[N+](C)C PERJGMLQBIKLIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical group N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ALKXOCCDAJQFQX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-5-(dimethylamino)hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(C(=O)OCC)SC1=CC=C(Cl)C=C1 ALKXOCCDAJQFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDHZXSXIRZNRCP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxy-5-[(3-phenoxyphenyl)methylsulfanyl]hexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)SCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HDHZXSXIRZNRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXSAVVIIDFQONJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxy-5-naphthalen-2-ylsulfanylhexa-2,4-dienedioate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(SC(=CC=C(O)C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C21 BXSAVVIIDFQONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHNAOBNECNTNM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxy-5-octylhexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCCCCCCCC(C(=O)OCC)=CC=C(O)C(=O)OCC SCHNAOBNECNTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAVAJPVGQYAKV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxy-5-phenylhexa-2,4-dienedioate Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 SFAVAJPVGQYAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- XIDPSKQLXKCVQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OCC)=CC=CC2=C1 XIDPSKQLXKCVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWGRCWNDLJNFST-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(naphthalen-2-ylmethylsulfanyl)acetate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CSCC(=O)OCC)=CC=C21 QWGRCWNDLJNFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRJMOKYZZABFPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-6-ethoxy-5-hydroxy-6-sulfanylidenehexa-2,4-dienoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OCC)=CC=C(O)C(=S)OCC XRJMOKYZZABFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYFAAKDVLMGCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-4-(2-oxo-3h-inden-1-ylidene)but-2-enoate Chemical compound C1=CC=C2C(=CC=C(O)C(=O)OCC)C(=O)CC2=C1 YWYFAAKDVLMGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSYWMKOWCSEJFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-acetyloxy-6-ethoxy-2-phenyl-6-sulfanylidenehexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=S)C(OC(C)=O)=CC=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 PSYWMKOWCSEJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONSHSRBFCWCHEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-2-hydroxy-5-phenylpenta-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)=CC=C(C#N)C1=CC=CC=C1 ONSHSRBFCWCHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGLKSHZEJFLBDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-chlorophenyl)-2-(dimethylamino)-5-methylsulfanyl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(C)C)=CC=C(SC)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 GGLKSHZEJFLBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N hexadiene group Chemical group C=CC=CCC AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår derivater med formelen:
deres fremstilling, medikamenter inneholdende disse forbindelser samt mellomprodukter som anvendes ved deres fremstilling.
I formel (I) betyr R^en hydroksy- eller acetoksyrest, R2betyr et hydrogenatom, en karboksy-, alkoksykarbonyl-, fenyl-eller benzylrest og, R3betyr en alkyltio- eller alkoksyrest og R4betyr en naftyl- eller benzylrest eller en benzylrest substituert med ett eller flere halogenatomer eller en eller flere alkyl-, alkoksy-, fenyl-, fenoksy-, piperidino-, dimetylamino- eller hydroksyrester eller i 3- eller 4-posisjon med en isopropylendioksyrest; eller
o
R3betyr en alkoksykarbonylrest eller cykloalkyloksykarbonyl, der cykloalkyldelen har 3 til 6 karbonatomer eller en cyanorest og R4betyr en C1_g-alkylrest, naftyl, fenyl eventuelt substituert med en fenoksy-, fenyl-, naftyl- eller benzylrest, en alkyltio- eller naftylmetantiorest, benzyltio eventuelt substituert med en eller flere alkylrester eller en trifluormetylrest, fenyl eller fenoksy, en fenyltiorest eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkoksyrest, en naftyltio-, fenetyltio- eller allyltiorest; eller
R3og R4sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner en av cyklene med formlene:
der R5betyr et hydrogenatom eller en alkoksyrest og X betyr en metylenrest eller et svovelatom, forutsatt at når R^betyr en acetoksyrest, kan R4Ikke bety en benzylrest substituert med en eller flere hydroksyrester, Idet: hvis ikke annet er sagt i de ovenfor gitte og nedenfor følgende definisjoner, alkyl- og alkoksyrestene og alkyl- og alkoksydelene inneholder 1 til 4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, og tautomere former derav, når R^betyr en hydroksyrest.
Ifølge oppfinnelsen kan produkter med formel (I) der R^betyr en hydroksyrest, R2betyr et hydrogenatom eller en alkoksykarbonyl-, fenyl- eller benzylrest og de andre symboler er som angitt ovenfor, fremstilles ved sur hydrolyse av enaminer med formelen:
der R2betyr et hydrogenatom eller en alkoksykarbonyl-, fenyl- eller benzylrest, R^og R7betyr alkylrester eller R^, og R7sammen med nitrogenatomet til hvilke de er bundet
danner en heterocykel slik som en piperidin- eller morfolin-ring, idet R3og R4 har den samme betydning som i formel (I).
Det er foretrukket å gjennomføre denne hydrolyse i nærvær av 1 til 5 ekvivalenter av en 1 til 12N mineralsyre, eventuelt i nærvær av et vannblandbart oppløsningsmiddel, ved en temperatur som varierer mellom 20 og 100"C. Som mineralsyre kan man benytte saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre og som oppløsningsmiddel skal nevnes alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol og videre tetrahydrofuran eller dioksan.
Disse enaminer bortsett fra etyl-2-dimetylamino-5-cyano-5-fenyl-2,4-pentadIenoat er nye og utgjør en del av oppfinnelsen.
Enaminene med formel (II) kan fremstilles ved omsetning av et vinamidiniumsalt med formelen:
der Rg, Rfc og R7har den samme betydning som i formel (II) og X betyr BF4, Cl, CIO4, Br med en aktivert metylenforbindelse R3-CH2-R4, der R3og R4har den samme betydning som i formel
(II).
Denne omsetning gjennomføres i nærvær av en base som natrium-eller kaliummetylat, -etylat eller -tert-isobutylat i en alkohol tilsvarende en temperatur mellom 20°C og oppløsnings-midlets kokepunkt. Man kan likeledes som base anvende et 1itiumderivat som metyllitium, butyllitium, litiumdiiso-propylamidin i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dietyloksyd ved en temperatur mellom -78"C og oppløs-ningsmidlets kokepunkt.
Vinamidiniumsaltene med formel (III) kan fremstilles ved omsetning av et sekundært amin HNR5R7der R5og R7har den samme betydning som under formel (II) med produkter med formelen:
der Rg og X har den samme betydning som i formel (III).
Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis i et klorert oppløsningsmiddel som kloroform, metylenklorid eller 1,2-dikloretan ved en temperatur mellom 0°C og oppløsningsmidlets kokepunkt.
Forbindelsene med formel (IV) kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av den metode som er beskrevet av R. Gompper et al. i "Angew. Chem. Int." utg. Eng., 17, 760-763 (1978). Denne metode består i å omsette et alkyloksoniumsalt som trietyloksoniumtetrafluorborat med et enamin med formelen:
der R2har samme betydning som I formel (IV).
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et klorert oppløs-ningsmiddel som diklormetan eller kloroform ved en temperatur mellom 20°C og oppløsningsmidlets kokepunkt.
Forbindelsene med formel (V) kan oppnås ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet av R.F. Abdulla et al. i "Tetrahedron", 35, 1675-1734 (1979). Disse metoder består i å omsette et N,N-dimetylformamiddialkylacetal med en forbindelse CH3-CO-R2der Rg har den samme betydning som i formel
(V).
Tallrike forbindelser med formel R3-CH2-R4er kjente. Blant disse skal nevnes cx-metoksyacetofenon (R.B. Moffet et al. i "Org. Synth.", 3, 562, 1955); a-tetralon ("Beil", 7, 370), 6-metoksy-l-okso-1,2,3,4-tetrahydronaftalen ("Beil", 9(2), 889), propionitril ("Beil" 2, 245), decannitril ("Beil", 2, 356), benzylcyanid ("Beil", 9, 441) 2-indanon ("Beil", 7, 363), etylfenylacetat ("Beil", 9, 434), 4-bifenylacetonitril (US-PS 3 780 065), 3-fenoksybenzylcyanId (D. Matthies et al.
i "Arch. Pharm.", 316, 598-608, 1938), 3-benzoylbenzylcyanid (A. Allais et al. i "J. Med. Chem. Chim. Ther." 9(4), 381-389, 1974).
De nye forbindelser R3-CH2-R4kan oppnås ved anvendelse av eller tilpasning til metoder beskrevet for kjente forbindelser og metoder beskrevet nedenfor og i eksemplene.
Forbindelser med formel R3-CH2-R4der R3betyr alkoksykarbonyl- eller cyanorest og R4betyr en fenyltiorest som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en alkoksy-eller naftyltiorest, en benzyltiorest som eventuelt er substituert med en eller flere alkylrester eller en trifluormetyl-. fenyl- eller fenoksyrest, en fenetyltio-, allyltio-, alkyltio- eller naftylenmetantiorest kan oppnås ved kondensasjon av en tiol eller et tiolat Rg-S-Rg der Rg betyr en fenylrest eyentuelt substituert med et halogenatom eller en alkoksyrest, en naftylrest, en benzylrest eventuelt substituert med en eller flere alkylrester eller en trifluormetyl-, fenyl- eller fenoksyrest, en allyl-, alkyl-, naftylmetylen- eller fenetylrest og Rg betyr natrium, kalium, litium eller et hydrogenatom, med forbindelser med formel X-CH2-R3der X betyr et halogenatom og R3har den samme betydning som ovenfor.
Når Rg betyr natrium, kalium eller litium gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som alkohol,
for eksempel i form av metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller i dietylformamid, tetrahydrofuran eller dietyloksyd, ved en temperatur mellom 0°C og oppløsnings-midlets kokepunkt. Tiolatene Rg-S-Rg kan oppnås ved omsetning av en base som natrium- eller kaliummetylat, -etylat eller —tert-butylat eller en litiumbase som butyllitium, med det tilsvarende sulfid.
Når R9betyr et hydrogenatom, skjer reaksjonen fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som metanol, etanol, propanol, isopropanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dletyloksyd eller et klorert oppløsningsmiddel som metylenklorid eller 1,2-dikloretan, i nærvær av en tertiær base som trialkylamin, 1,8-diaza-[5.4.0]bicyklo-7-undecen eller 1,5-diaza-[4.3.0]-bicyklo-5-nonen.
De tioler der R3betyr en benzylrest substituert med en alkyl-, trifluormetyl-, fenyl- eller fenoksyrest kan oppnås ut fra halogenider tilsvarende Rg-X der Rg har den samme betydning som ovenfor og X betyr et halogenatom, ved omsetning av natr iumsulfhydrat via i og for seg kjente prosesser slik som beskrevet av March i "Advanced Organic Chemistry", 1977, s. 374 (2. utgave). Halogenidene Rg-X kan oppnås ved å anvende eller tilpasse metoder som beskrevet av J. Ashby et al. i "Carcinogenesis", 2(1), 33-38, 1981, D. Matthies et al. i "J. Med. Chem.", 1489, 1983 og "Beil." 5, 364, 373-384,.
Forbindelsene med formel R3-CH2-R4der R3betyr alkoksykarbonylrest og R4betyr en benzyltiorest som eventuelt er substituert med en fenyl-, fenoksy-, alkyl- eller trifluormetylrest kan oppnås ved kondensasjon av etylmerkaptoacetat med en forbindelse med formel X-R^q der X betyr et halogenatom og R^obetyr en benzylrest som eventuelt er substituert med en fenyl-, fenoksy-, alkyl- eller trifluormetylrest.
Omsetningen skjer fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel i form
av en alkohol som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dletyloksyd i nærvær av en base som natrium- eller kaliummetylat, -etylat eller -tert-butylat eller en litiumbase som butyllitium, med etylmerkaptoacetat ved en temperatur mellom CC og oppløs-ningsmidlets kokepunkt.
Forbindelsene med formel R3-CH2-R4der R3betyr en alkoksykarbonyl- eller cykloalkyloksykarbonylrest og R4betyr en C^_g-alkyl-, naftyl-, fenyl- eventuelt substituert med en fenoksy-, fenyl-, naftyl- eller benzylrest, alkyltio-, naftylmetantio, benzyltio, eventuelt substituert med en eller flere alkyl- eller en trifluormetylrest, fenyl- eller fenoksyrest, en fenyltiorest eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkoksyrest, en naftyltio-, fenetyltio-eller allyltiorest kan fremstilles ved forestring av tilsvarende syrer via i og for seg kjente metoder slik som beskrevet av March i "Advanced Organic Chemistry" , 1977, s. 363-367 (2. utgave).
Fortrinnsvis' blir forestringen gjennomført ved hjelp av en alkohol i nærvær av en mineralsyre.
Syrene i hyilke R4betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med en fenoksy-, fenyl-, naftyl- eller benzylrest kan oppnås ved å anvende eller å tilpasse fremgangsmåter som beskrevet av, D. Matthies et al. i "Arch. Pharm. "1 , 316, 598-608, 1983; A. Allais et al. i "Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.", 9(4 ), 381-389, 1974 og R.M. Shafif et al. i "J. Pharm. Sei.", 952-955, 1969.
De syrer der R3betyr en karboksyrest og R4betyr en alkyltio-, naftylmetantio-, benzyltio eventuelt substituert med en eller flere alkylrester eller en trifluormetylrest, fenyl- eller fenoksyrest, en fenyltiorest eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkoksyrest, en naftyltio-, fenetyltio- eller allyltiorest kan fremstilles ved hydrolyse av etyliske estre eller tilsvarende cyano-derlvater som beskrevet ovenfor i fremgangsmåter kjent i og for seg som beskrevet av March i "Advanced Organic Chemistry", 1977, s. 349-354 (2. utgave).
Forbindelsene med formel R3-CH2-R4der R3betyr en alkyltiorest og R4betyr en naftyl-, benzylrest eller benzyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller en eller flere alkyl-, alkoksy-, fenyl-, fenoksy-, hydroksy-, piperidino-, dimetylaminorester eller i posisjonene 3- og 4-med en isopropylendioksyrest, kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen R-^-SNa der R-^betyr en alkylrest, med et halogenid med formelen R4-CH2-X, der R4har den samme betydning som ovenfor og X betyr et halogenatom. Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis i en alkohol som metanol eller etanol ved en temperatur mellom 20 og 60°C.
Kloridet med formelen R4-CH2CI, der R4betyr en benzylrest substituert med en piperidinrest kan fremstilles ved omsetning av titan(III)klorid med dibromderivatet R4—CO—CH—Br2der R4har den samme betydning som ovenfor i nærvær av en mineralsyre som saltsyre ved en temperatur nær 100°C.
Forbindelsen med formelen R4-C0-CH-Br2kan oppnås ved omsetning av en blanding brom/hydrobromsyre med det tilsvarende ketonderivat, fortrinnsvis ved 20°C.
De andre nye halogenider med formelen R4-CH2-X kan fremstilles ved halogenering av tilsvarende forbindelsen R4-CH3ved i og for seg kjente metoder som beskrevet av March i "Advanced Organic Chemistry", 1977, s. 537-539 (2. utgave) eller ved tilpasning av metoder for fremstilling av kjente halogenidpreparater.
Forbindelsene R-^-SNa kan oppnås ved omsetning av en base som natriummetylat eller -etylat med det tilsvarende tiol.
Forbindelsene med formel R3-CH2-R4der R3betyr en alkoksyrest og R4betyr en naftyl- eller benzylrest eller benzyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller en eller flere fenyl-, fenoksy-, hydroksy-, piperidin-, dimetylamin-rester eller i 3- og 4-stilling med en isopropylendioksyrest kan oppnås ved anvendelse eller -tilpasning av den metode som er beskrevet av R.B. Moffet et al. i "Org. Synth.",3, 562
(1955).
Forbindelsene med formelen:
der R5betyr et hydrogenatom eller en alkoksyrest og X betyr et svovelatom kan oppnås ved å oppvarme benzyltioeddiksyren, eventuelt substituert med en alkoksyrest, i et oppløsnings-middel som nitrobenzen i nærvær av en syre som polyfosforsyre og ved en temperatur mellom 50 og 180°C.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med formel (I) der R^betyr en hydroksyrest, Rg betyr en alkoksykarbonylrest og de andre symboler som er som angitt ovenfor, også fremstilles ved sur hydrolyse av enaminer med formelen:
der Rg betyr en alkoksykarbonylrest, R3og R4har den samme betydning som i formel (I).
Denne hydrolyse kan gjennomføres under de samme drifts-betingelser som hydrolysen av enaminene med formel (II).
Enaminene med formel (VI) kan oppnås ved omsetning av et dialkylacetal av N,N-dimetylformamid og en syre tilsvarende formel (I) der Rg betyr karboksyresten, R-^betyr hydroksyresten og R3og R4er som angitt ovenfor. Man arbeider fortrinnsvis i et klorert oppløsningsmiddel slik som kloroform eller diklormetan ved en temperatur nær 20°C.
Enaminene med formel (VI) er nye og er en del av oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen kan produkter med formel (I) der R-^betyr en hydroksyrest, Rg betyr en karboksyrest og de andre symboler er som angitt ovenfor, fremstilles ved forsåpning av enolesteren med formelen:
der Rg betyr en alkoksykarbonylrest og R3og R4er som angitt ovenfor.
Fortrinnsvis.) gjennomføres denne reaksjon med minst 2 til 10 ekvivalenter natriumhydroksyd eller 1 til 4N kaliumhydroksyd, eventuelt i nærvær av et inert med vann blandbart oppløs-ningsmiddel "som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 20 og 50°C.
I henhold til oppfinnelsen kan produkter med formel (I) der Ri betyr en acetoksyrest og de andre symboler er som angitt ovenfor, forutsatt at R3ikke kan bety en benzylrest substituert med en eller flere hydroksyrester, oppnås ved omsetning av acetylklorid med et enol tilsvarende formel (I) der Ri betyr hydroksyresten. Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av en syreakseptor som trietylamin ved en temperatur rundt 20°C.
Reaksjonsblandingene som oppnås ved de forskjellige prosesser som er beskrevet ovenfor behandles i henhold til klassiske kjente metoder som fordamping, ekstrahering, destillering, krystallisering, kromatografi eller lignende, eller ved kjemiske metoder.
Forbindelsene med formel (I) oppviser interessante farmakolo-giske egenskaper. Forbindelsene inhiberer 5-lipoksygenase og benyttes således som antiinflammatoriske midler, som midler som spesielt beskytter den gastrointestinale trakt og for behandling av astma, allergiske plager, psoriasis, reumatisk artritt og fibroser, spesielt hepatittfibroser.
Inhiberingen av 5-lipoksygenase bestemmes i henhold til RBL-l-metoden i henhold til M.M. Steinhoff et al. i "B.B.B.", 618- 28-34,1980 og B.A. Jakschik et al. i "J. Biol. Chem.", 257, , 5346, 1982. I denne prøve blir CI5q(M)-verdiene for forbindelsene med formel (I) omfattet mellom verdiene IO"<5>og IO-<7>.
Disse forbindelser er like så aktive på PMN-celler i henhold til metoden r.ifølge H. Safayhi et al. i "Biochem. Pharmacol. " , 34(15 ), 2691-4, 1985. I denne prøve blir CI50(M )-verdien for forbindelsen med formel (I) satt til mellom 10~<5>og IO-<7>.
Produktene med formel (I) oppviser lav toksisitet. LD5Q-verdien ligger over 100 mg/kg oral inngivelse i mus.
Spesielt interessante er:
forbindelser med formel (I); der enten
Ri betyr en hydroksyrest, Rg betyr en alkoksykarbonylrest, R3betyr alkyltiorest og R4betyr en benzylrest substituert med et halogenatom, en piperidinrest, to hydroksyrester eller i 3- og 4-posisjon med en isopropylendioksyrest ;
eller R^betyr en hydroksy- eller acetoksyrest, Rg betyr et hydrogenatom, en karboksy-, alkoksykarbonyl- eller fenylrest, R3betyr en alkoksykarbonylrest og R4betyr en
alkyltiorest eller en benzyltiorest som eventuelt er
substituert med en alkoksyrest;
og tautomere former av disse produkter når R-^ betyr en
hydroksyrest.
Av spesiell Interesse er følgende produkter: 2-hydroksy-5-f enyl tio-5-etoksykarbonyl-2 ,4-pentadienon-
syre; etyl-6(4-klorf enyl )-2-hydroksy-5-metyltio-6-okso-2,4-
heksadienoat; - etyl -2-hydroksy-5-metyl t io-6-okso-6-( 4-piperidinofenyl )-2,4-heksadienoat; - dietyl-2-hydroksy-5-(4-metoksyfenyltio )-2 , 4-heksadlen-
dioat; dietyl-5-benzyltio-2-hydroksy-2,4-heksadiendioat; - etyl-5-hydroksy-2-fenyltio-2,4-pentadienoat; - dietyl-2-acetoksy-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat; etyl-5-okso-5-fenyl-2-fenyltio-2-pentenoat; etyl-2-hydroksy-6-(3,4-isopropylendioksyfenyl)-5-metyltio-
6-okso-2 ,,4-heksadienoat;
ety1-2-hydroksy-5-metoksy-6-okso-6-fenyl-2,4-heksadienoat; dietyl-2-hydroksy-5-metyltio-2,4-heksadiendioat; dietyl-2-hydroksy-5-etyltio-2,4-heksadiendioat.
De følgende eksempler er illustrerende og skal ikke begrense oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Til en etanolisk oppløsning av 17 g dietylen-2-hydroksy-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat tilsettes i løpet av 10 minutter mens man holder en temperatur nær 20°C, 211 cm<5>av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning. Blandingen holdes ved en temperatur nær 20° C i 2 timer og 15 minutter og bringes derefter til pH lik 1 ved hjelp av en vandig IN saltsyre-oppløsning.
Reaksjonsetanolen fordampes av under et redusert trykk på 2,7 kPa. Efter tilsetning av 100 cm<5>vann blir blandingen ekstrahert med 2 x 150 cm<3>etylacetat. Den organiske fase tørkes over vannfri magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C under et trykk på 2,7 kPa. Det således oppnådde faststoff omkrystalliseres fra kokende isopropyloksyd:acetonitril i volumforholdet 50:55.
Man oppnår på denne måte 9,5 g 2-hydroksy-5-fenyltio-5-etoksykarbonyl-2,4-pentadienonsyre med smeltepunkt 172°C.
EKSEMPEL 2
Til en blanding av 60 g dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat i 340 cm<5>etanol tilsettes i løpet av 10 minutter og ved ca. 40° C 344 cm<5>av en vandig IN saltsyre-oppløsning. Den oppnådde suspensjon avkjøles til en temperatur nær 20° C og holdes 30 minutter ved dertne temperatur. Bunnfallet filtreres, vaskes med 3 x 50 cm<5>vann og tørkes ved 20° C under et trykk på 2,7 kPa i nærvær av fosforsyre-anhydrid. Man oppnår 54 g krystallisert faststoff. 13 g av dette faststoff omkrystalliseres i 30 cm<5>kokende isopropyloksyd. Man oppnår på denne måte 10 g dietyl-2-hydroksy-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat som smelter ved 98°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 68,7 g etylfenyltioacetat og 100 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyli den)-N-metyl-metanaminiumtetrafluorborat i 120 cm<5>etanol settes dråpevis i løpet av 50 minutter og mens man holder temperaturen på ca. 20°C 210 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning. Reaksjonsblandingen holdes i 2 timer og 20 minutter ved en temperatur nær 20°C hvorefter oppløsningsmidlet destilleres under et trykk 2,7 kPa ved 40° C. Resten tas opp i 1000 cm<3>destillert vann og ekstraheres med 3 x 300 cm<3>etylacetat. Efter vasking med vann blir de organiske ekstrakter tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til tørr tilstand ved 2,7 kPa. Efter omkrystallisering fra 150 cm<3>kokende isopropyloksyd oppnås 107 g av et faststoff med smeltepunkt 70°C. 15 g av dette faststoff kromatograferes på en kolonne med diameter 6 cm inneholdende 450 g silisium og under anvendelse av cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel. Den første fraksjon på 800 cm3 elimineres og derefter gjenvinnes fraksjoner på 100 cm3 . Fraksjonene 4 til 11 forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C ved 2,7 kPa. Efter omkrystallisering fra 40 cm<3>kokende isopropyloksyd oppnås 13,2 g dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 76°C.
N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat kan oppnås på følgende måte: Til en klormetylenlsk oppløsning av 1007 g N-(3-etoksy-3-etoksykarbonylpropenyl iden ) -N-metylmetanaminiumtetraf luorborat settes i løpet av 1 time og 20 minutter og ved en temperatur nær 20° C en klormetylenlsk oppløsning av 233 cm<3>dimetylamin. Man heller derefter langsomt til reaksjonsmediet 2000 cm<3>vannfri etyleter og separerer derefter ved filtrering det krystalliserte produkt og tørker dette under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C.
Man oppnår på denne måte 925 g N-(3-dimetylamino-3-etoksy-karbonylpropenyliden)-N-metyl-metanaminiumtetrafluorborat med smeltepunkt 102°C.
N-(3-etoksy-3-etoksykarbonylpropenylIden)-N-metylmetan-aminiumtetraf luorborat kan oppnås på følgende måte: Til 862 g av en klormetylenlsk oppløsning av trietyloksoniumtetrafluorborat som er avkjølt til 10°C og gjennomløpt av en argonstrøm tilsettes i løpet av 3 timer 675 g etyl-4- dimetylamino-2-okso-3-butenoat, mens temperaturen holdes nær 10°C. Reaksjonsmediet omrøres derefter i 5 timer ved en temperatur nær 20°C. Den således oppnådde klormetyleniske oppløsning av N-(etoksy-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metyl-metanaminiumtetrafluorborat oppbevares under argon-atmosfære og benyttes umiddelbart i den senere syntese.
Etyl-4-dimetylamino-2-okso-3-butenoat kan fremstilles som følger: 2100 g dietylenisk N,N-dimetylformamIdacetal, avkjølt til en temperatur nær 5°C, settes i løpet av 2 timer 1500 g etylpyruvat mens man holder temperaturen nær 5°C. Blandingen omrøres derefter i 3 timer ved en temperatur nær 20° C. Reaksjonsetanolen fordampes til tørr tilstand og resten som oppnås tas opp i 12 liter dietyleter og 30 g 3S karbon og filtreres over supercel. Filtratet tas opp i 500 cm<5>vann, den organiske fase dekanteres og den vandige fase ekstraheres med 3 x 2000 cm<5>diklormetan, de organiske faser forenes, tørkes overcnatriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Den oppnådde olje renses ved destillasjon (kokepunkt 0,1 mm Hg = 146-149°C). Man oppnår på denne måte 695 g etyl-4-dimetylamino-2-okso-3-butenoat som benyttes i uren tilstand i den efterfølgende syntese.
Etylfenyltioacetat kan fremstilles som følger:
Til 1400 cm<5>av en 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter og ved ca. 20°C 300
g tiofenol. Man innfører derefter 425 g etylbromacetat mens man holder temperaturen ved ca. 10°C. Det oppnådde presipitat filtreres og den gjenværende etanoliske oppløsning konsentreres til tørr tilstand ved 40°C under et redusert trykk på 2,7 kPa. Man destillerer og oppnår 352 g etylfenyltioacetat hvis kokepunkt er 125°C ved 0,1 kPa.
EKSEMPEL 3
Til en oppløsning av 21 g etyl-2-dimetylamino-4-(1-okso-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyliden)-2-butenoat i 150 cm<5>etanol under tilbakeløp tilsettes I løpet av 2 minutter 70 cm<5>av en vandig IN saltsyreoppløsning. Blandingen blir umiddelbart avkjølt til en temperatur nær 20-30°C og etanol destilleres av ved 40°C og 2,7 kPa. Den oppnådde suspensjon fortynnes med 50 cm<5>vann og ekstraheres med 2 x 50 cm<3>etylacetat. Efter vasking med 50 cm<3>vann og tørking blir den organiske fase konsentrert til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Efter omkrystallisering av oppnådd faststoff i kokende isopropyloksyd:etylacetat i volumforholdet 90:10 oppnås 11,2 g etyl-2-hydroksy-4-(l-okso-l,2,3, 4 -1 e t r ahydr o-2-naf ty 1 i den ) -2-butenoat med smeltepunkt 117°C.
Etyl-2-dimetylamino-4-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty-liden)-2-butenoat kan oppnås som følger: Til en blanding av 100 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonyl-propenyliden,)-N-metylmetanaminiumtetraf luorborat i 500 cm<3>etanol og 210 cm<3>av en 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat tilsettes dråpevis i løpet av 45 minutter og ved ca. 15°C 51 g a-tetralon. Blandingen holdes i 1 time og 45 minutter ved en temperatur nær 20°C og oppvarmes derefter i løpet av 4 timer og 45 minutter til 70°C. Etanolen fordampes til tørr tilstand og den oppnådde olje behandles med 4 x 300 cm<3>etyleter. Eterekstraktene konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa. Efter omkrystallisering av det oppnådde faststoff i 60 cm<3>isopropyloksyd:etylacetat i volumforholdet 90:10 og under koking oppnås 17,5 g etyl-2-di me ty 1 aml no-4-( 1-okso-l,2,3 , 4-tetrahydro-2-naftyliden)-2-butanoat med smeltepunkt 84°C.
EKSEMPEL 4
Til en oppløsning av 13 g etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat i 100 cm<3>etanol tilsettes i løpet av 10 minutter og under tilbakeløp 53 cm<3>av IN vandig saltsyreoppløsning. Blandingen blir umiddelbart avkjølt og etanolen konsentreres ved 40°C og 2,7 kPa. Suspensjonen som oppnås fortynnes med 100 cm<5>destillert vann og ekstraheres med 3 x 100 cm<3>dletyloksyd. Efter vasking med vann blir de organiske faser konsentrert til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Efter omkrystallisering av det oppnådde faststoff fra 45 cm<3>kokende isopropyloksyd oppnås 10,2 g etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-hydroksy-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 86°C.
En oppløsning av 26 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonyl-propenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat og 30 g a-metyltioacetofenon i 100 cm<3>etanol, holdt ved en temperatur nær 25° C, tilsettes dråpevis i 30 minutter 54 cm<3>av en 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat. Blandingen holdes i 2 timer og 10 minutter ved en temperatur nær 25° C hvorefter etanolen fjernes ved destillasjon ved 40°C og 2,7 kPa. Efter omkrystallisering av resten fra 100 cm<3>kokende isopropyloksyd oppnås 19,2 g etyl-5-fenyl-6-okso-5-etyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 78°C.
a-metyltioacetofenon kan fremstilles på følgende måte:
Til en oppløsning av 199 g a-bromacetofenon i 500 cm<3>etanol tilsettes i løpet av VA time i små andeler og nær 20° C 70 g natriummetantiolat. Blandingen holdes i 2 timer og 30 minutter ved en temperatur nær 20°C. Faststoffet i suspensjon elimineres ved filtrering og etanolen fjernes ved fordamping til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Den oljeaktige rest tas opp i 400 cm<3>dletyloksyd og den organiske fase vaskes med 4 x 200 cm<3>vann, tørkes og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Efter fortynning oppnås 98 g a-metyltioacetofenon som destillerer ved 100-102°C under et trykk på 0,027 kPa.
EKSEMPEL 5
Til en oppløsning av 21,3 g etyl-2-dimetylamino-5-cyano-5-fenyl-2,4-pentadienoat i 27 cm' etanol, holdt under tilbake-løp, tilsettes i løpet av 3 minutter 87 cm3 av en vandig IN saltsyreoppløsning. Blandingen avkjøles til en temperatur nær 10° C og presipitatet filtreres, vaskes med 15 cm<5>etanol og tørkes. Man oppnår på denne måte 12,1 g etyl-2-hydroksy-5-cyano-5-fenyl-2,4-pentadienoat med smeltepunkt 189°C.
Etyl-2-dimetylamino-5-cyano-5-fenyl-2,4-pentadienoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 57,2 g N-(3-dimetyl amino-3-etoksykarbonylpropenyl iden )-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 105 cm<5>av 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat og 23,4 g benzyl cyanid. Man oppnår 36,1 g etyl-2-dimetylamino-5-cyano-5-fenyl-2,4-pentadienoat med smeltepunkt 67°C.
EKSEMPEL 6
Til en omrørt oppløsning av 6,3 g etyl-3-(dimetylamino-metylen)-2-okso-5-fenyltio-4-heksendioat av (6) etyl og (1) metyl i 70 cm<5>etanol, oppvarmet i 15 minutter til 50° C, tilsettes 34 cm<5>av en IN vandig saltsyreoppløsning. Omrøringen fortsettes i 2 timer ved en temperatur nær 20° C. Oppløsningen konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Resten vaskes med vann og tas derefter opp i 100 cm<3>diklormetan. Den organiske fase tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Den oppnådde olje omkrystalliseres fra 60 cm<3>kokende isopropyloksyd. Man oppnår på denne måte 2,7 g 2-hydroksy-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (6) etyl og (1) metyl med smeltepunkt 112°C.
3-(dimetylaminometylen)-2-okso-5-fenyltio-4-heksendioat av (6) etyl og (1) metyl kan oppnås som følger: 8 g 2-hydroksy-5-fenyltio-5-etoksykarbonyl-2,4-pentadienon-syre oppnådd ifølge eksempel 1, 7,2 cm<5>N,N-dimetylformamid-dimetylacetal og 80 cm<5>diklormetan omrøres i 2 timer ved en temperatur nær 20°C. Oppløsningen konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Man oppnår en rest som man oppløser i 100 cm<5>cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10. Oppløsningen behandles over 500 g silisium i en kolonne med diameter 5 cm. Man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 90:10 og eluatet konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Man oppnå 5,6 g etyl-3-(dimetylaminometylen)-2-okso-5-fenyltio-4-heksendioat av (6) etyl og (1) metyl med smeltepunkt 118°C.
EKSEMPEL 7
Man arbeider som i eksempel 3, ut fra 4,2 g dietyl-2-dimetylamino-4-(6-metoksy-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl iden)-2-butanoat, 19,1 cm<5>av en vandig IN saltsyreoppløsning og 19 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles så0til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 10 cm<3>kokende etanol oppnås 3,4 g etyl-2-hydroksy-4-(6-metoksy-l-okso-l,2,3, 4- te tr ahydro-2-naftyliden)-2-butenoat med smeltepunkt 175°C.
Etyl-2-dimetylamino-4-(6-metoksy-1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyliden)-2-butenoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 3 for fremstilling av etyl-2-dimetylamino-4-(l-okso-l ,2 ,3, 4 - tet rahydro-2-naf tyl iden )-2-butenoat, ut fra 14,3 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonyl-propenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 30 cm<3>av 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat og 8,8 g 6-metoksy-1-okso-l,2,3,4-tetrahydronaftalen i 72 cm<3>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan : etylacetat I volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel og utfelling fra 150 cm<3>etyloksyd oppnås 7,2 g etyl-2- dimetylamino-(l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyliden)-2-butenoat med smeltepunkt 123°C.
EKSEMPEL 8
Man arbeider som i eksempel 3, ut fra 3,8 g etyl-2-dimetylamino-4-(2-okso-2,3-dihydro-l-indenyliden)-2-butenoat, 20 cm<5>av en vandig IN saltsyreoppløsning og 20 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 10 minutter til en temperatur rundt 60°C og blir så avkjølt til ca. 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 52 cm<5>kokende cykloheksan:etanol i volumforholdet 90:10 oppnås 1,5 g etyl-2-hydroksy-4-(2-okso-2,3-dihydro-l-indenyliden)-2-butenoat med smeltepunkt 137°C.
Etyl - 2-dimetylamino-4-( 2-okso-2 ,3-dihydro-l-indenyliden)-2-butenoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 3 for fremstilling av etyl-2-dimetylaminvo-4 - (1 - okso-1 , 2 , 3 , 4 - tet r ahydro-2-naf tyl iden )-2-butenoat fra 14,3 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonyl-propenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 31,2 cm<5>av 1,6M butyllitiumoppløsning i heksan og 6,6 g 2-indanon i 100 cm<5>tetrahydrofuran ved en temperatur nær 0°C. Efter kromatografisk rensing på en kolonne av silisium med cykloheksan:etylacetat 1 volumforholdet 50:50 og omkrystallisering fra 70 cm<5>kokende isopropyloksyd oppnås 4,9 g etyl-2-dime ty lam ino-4-(2-okso-2,3-dihydro-l-indenyliden)-2-butenoat med smeltepunkt 93-95°C.
EKSEMPEL 9
Man arbeider som i eksempel 3, ut fra 16,8 g etyl-2-dimetylamino-4-(l-okso-3-tia-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyliden)-2-butenoat og 120 cm<3>av en vandig IN saltsyreoppløsning og 120 cm<3>etanol. Blandingen omrøres i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium og med diklormetan som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 40 cm<5>kokende isopropanol oppnås 1,5 g etyl-2-hydroksy-4-(l-okso-3-tia-l ,2 ,3, 4-tetrahydro-2-naftyliden )-2-butenoat med smeltepunkt 152°C.
Etyl-2-dlmetylamlno-4-(l-okso-3-tla-l,2,3,4 -tetrahydro-2-naftyllden)-2-butenoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 3 for fremstilling av etyl-2-di me tyl am ino-4-( 1-okso-l ,2 ,3 , 4 -tetrahydro-2-naf tyl iden )2-butenoat, ut fra 15,2 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonyl-propenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 35 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 8,7 g l-okso-3-tla-l,2,3,4-tetrahydronaftalen i 160 cm<3>etanol. Man oppnår 13 g etyl-2-dimetylamino-4-(l-okso-3-tia-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyliden)-2-butenoat som benyttes i uren tilstand i den efterfølgende syntese. l-okso-3-tia-l,2,3,4-tetrahydronaftalen kan fremstilles som følger: 975 cm<3>nitrobenzen og 292,5 g polyfosforsyre oppvarmes til en temperatur nær 70°C. 97,5 g benzyltioeddiksyre tilsettes til mediet. Man lar det hele omrøre i 26 timer ved ca. 70°C og avkjøler så til ca. 20°C. 400 cm<3>av en vandig, mettet natriumbikarbonatoppløsning og 4000 cm<3>diklormetan tilsettes til oppløsningen. Den organiske fase dekanteres og den vandige fase ekstraheres med 2 x 200 cm<3>diklormetan. De organiske faser forenes, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og fordampet ved 40°C og 2,7 kPa. Resten oppløses i 80 cm<3>cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 85:15 og oppløsningen føres over 2 kg silisium inneholdt i en kolonne med diameter 9 cm. Man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 85:15, det tilsvarende eluat konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Man oppnår 10 g l-okso-3-tia-1,2 ,3 ,4-tetrahydronaftalen som benyttes i uren tilstand i den efterfølgende syntese.
Benzyltioeddiksyre fremstilles som følger:
500 cm<5>av en IN vandig natriumhydroksydoppløsning, avkjølt til en temperatur nær 5°C, tilsettes i løpet av en time til 70 g bromeddiksyre. Blandingen som oppnås tilsettes til en oppløsning av 50 g fenylmetantiol , 500 cm<5>av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning i 500 cm<5>tetrahydrofuran og oppvarmes så til ca. 100°C i 90 minutter. Blandingen avkjøles til en temperatur nær 5"C. Man tilsetter 100 cm<3>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og så 3000 cm<3>diklormetan i løpet av 30 minutter. Den organiske fase dekanteres, den vandige fase ekstraheres med 2 x 200 cm<3>diklormetan. De organiske faser forenes, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 40° C under et trykk på 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra 50 cm<3>kokende cykloheksan. Man oppnår 40,5 g benzyltioeddiksyre med smeltepunkt 58-60°C.
EKSEMPEL 10
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 6 g 2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4:rheksadiendioat av (1) etyl og (6) metyl samt 30 cm<3>av en vandig 12N saltsyreoppløsning. Blandingen oppvarmes i ett minutt til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 50 cm<3>kokende cykloheksan oppnås 4,3 g 2-hydroksy-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (1) etyl og (6) metyl som smelter ved 85°C.
2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (1) etyl og (6) metyl kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendIoat, ut fra 8,6 g N-( 3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyl iden )-N-me ty Ime tan-aminiumtetraf luorborat og 18,7 g av en 1,6M oppløsning av butyllitium i heksan og 5,5 g metylfenyltioacetat i 50 cm<3>tetrahydrofuran ved en temperatur nær 0°C. Efter rensing ved kromatografi på en silisiumkolonne med diklormetan som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 90 cm<3>kokende
cykloheksan oppnås 6,8 g etyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadlendloat av (1) etyl og (6) metyl og med smeltepunkt 75° C.
Metylfenyltioacetat kan fremstilles som følger: 16 g fenyltloeddiksyre, 0,26 cm<5>av en 36N vandig svovelsyre-oppløsning i 80 cm<5>metanol bringes til koking i 24 timer. Efter avkjøling til ca. 20°C tilsetter man til reaksjonsmediet 1 g kaliumkarbonat. Den organiske fase tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 50° C og 2,7 kPa. Oljen oppløses i 20 cm<5>cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og oppløsningen behandles med 700 g silisium i en kolonne med diameter 7 cm. Man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50; det tilsvarende eluat konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Man oppnår på denne måte 11 g metyl-fenyltloacetat som benyttes per se i de efterfølgende synteser.
EKSEMPEL 11
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 7,8 g etyl-6-(4-klorfenyl )-2-dimetylamino-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat og 33 cm<3>av en sur vandig IN saltsyreoppløsning i 300 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 70 cm<3>kokende cykloheksan oppnås 5,6 g etyl-6-(4-klorfenyl)-2-hydroksy-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 88°C.
Etyl-6-( 4-kl or f enyl )-2-dimetylamino-5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 11,3 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrahydrofluorborat, 19,7 cm<3>av en 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat og 7,9 g a-metyltio-4-kloracetofenon i 86 cm<5>etanol. Efter rensing ved omkrystallisering fra 130 cm<3>kokende cykloheksan oppnås 7,8 g etyl-6-(4-klorfenyl )-2-dimetylamino-5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat som smelter ved 93°C.
a-metyltio-4-kloracetofenon kan fremstilles som følger:
Til en omrørt oppløsning av 11,7 g a-brom-4-kloracetofenon i 100 cm<3>metanol tilsettes i løpet av 15 minutter 3,5 g natriummetantiolat ved en temperatur nær 20°C og man omrører det hele i 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen fordampes til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest oppløses i 50 cm<3>diklormetan, den organiske fase tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa og man oppnår 9,9 g a-metyltio-4-kloracetofenon som benytter per se i de efter-følgende synteser.
EKSEMPEL 12 0
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 4,1 g etyl-2-dimetylamino-6-(4-metylfenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat og 18,5 cm<3>av en IN vandig saltsyreoppløsning i 18,5 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes 5 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing fra omkrystallisering fra 35 cm<3>kokende cykloheksan oppnås 2,9 g etyl-2-hydroksy-6-(4-metylfenyl )-5-metyltio-6-okso-2 , 4 - heksadienoat med smeltepunkt 78°C.
Etyl-2-dimetylamino-6-(4-metylfenyl )-5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 23,4 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 40,8 cm<3>av 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 14,7 g a-metyltio-4-metyl- acetofenon i 163 cm<5>etanol. Efter rensing på en silisiumkolonne og med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som eluerIngsmiddel og omkrystallisering fra 65 cm<5>kokende cykloheksan oppnås 5,9 g etyl-2-dimetylamino-6-(4-metyl-fenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 98°C.
a-metyltio-4-metylacetofenon kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av a-metyltioacetofenon; til en omrørt oppløsning av 20,8 g a-brom-4-metylacetofenon i 195 cm<5>metanol tilsettes i løpet av 30 minutter 6,8 g natriummetantiolat ved en temperatur nær 20"C og man omrører det hele i 2 timer ved samme temperatur. Man oppnår således 16,5 g cx-metyltio-4-metylacetof enon som benyttes per se i de efterfølgende synteser.
EKSEMPEL 13
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 6,1 g etyl-2-dimetylamino-6 - ( 4 -me tok sy f enyl ) - 5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat og 26,2 cm<5>av en vandig IN saltsyreoppløsning i 26,2 cm<*>etanol. Blandingen oppvarmes 5 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 35 cm<5>kokende isopropyloksyd oppnås 2,7 g etyl-2-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 88<0>C.
Etyl-2-dimetylamino-6-(4-metoksyfenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino--2,4-heksadienoat, ut fra 13,9 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 24,2 cm<5>av en etanolisk 2M natriumetylatoppløsnlng og 9,5 g a-metyltio-4-metoksyacetofenon I 97 cm<3>etanol. Efter rensing over en silisiumkolonne og med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel oppnås 6,1 g etyl-2-dimetylamino-6-(4-metoksyfenyl)-5-metyltIo-6-okso-2,4-heksadienoat som benyttes per se 1 de efterfølgende synteser.
a-metyltlo-4-metoksyacetofenon kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av a-metyltioacetofenon og går ut fra en omrørt oppløsning av 11,5 g a-brom-4-metoksyacetofenon I 100 cm<5>metanol og tilsetter i løpet av 15 minutter 3,5 g natriummetantiolat ved en temperatur nær 20° C og lar det hele omrøres I 12 timer ved denne ..temperatur. Man oppnår således 9,5 g a-metyltio-4-metoksyacetofenon som brukes per se i de efterfølgende synteser.
EKSEMPEL 14
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 23,5 g etyl-2-dimetylamino-5-metyltio-6-okso-6-(4-piperidinofenyl)-2,4-heksadienoat og 139 cm<3>IN saltsyre i 139 cm<3>etanol. Det hele omrøres i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med diklormetan som elueringsmiddel, derefter en andre kromatografi med en olje oppløst i 20 cm<3>cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50, det tilsvarende eluat konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra 100 cm<3>kokende isopropyloksyd. Man oppnår således 3 g etyl-2-hydroksy-5-metyltio-6-okso-6-(4-piperidinofenyl)-2 , 4 - heksadienoat med smeltepunkt 65°C.
Etyl -2 -d imetylamino-5-metyltio-6-okso-6-(4-piperidinofenyl)-2,4-heksadienoat kan oppnås på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 34,4 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetraf luorborat,. 60 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 30 g a-metyltiopiperidinoaceto-fenon i 300 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatograf1 over silisium med cykloheksan:etylacetat I volumforholdet 5050 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 150 cm<5>kokende isopropanol oppnås 27 g etyl-2-dimetylamino-5-metyltio-6-okso-6-(4-piperidinofenyl)-2, 4-heksadienoat med smeltepunkt 113°C.
a-metyltio-4-piperidinoacetofenon kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av a-metyltioacetofenon. Til en omrørt oppløsning av 67 g a-klorpiperi-dinoacetofenon i 670 cm<5>metanol settes i løpet av 90 minutter 20,1 g natriummetantiolat ved en temperatur nær 20°C og man fortsetter omrøringen i 3 timer ved samme temperatur. Efter rensing ved omkrystallisering fra 1400 cm<3>kokende heksan:cykloheksan i volumforholdet 90:10 oppnås 55 g a-metyltio-4-piperidinoacetofenon med smeltepunkt 66°C.
o
a-klor-4-piperidinoacetofenon kan fremstilles på følgende måte:
Til en omrørt oppløsning av 124 g a ,a'-dibrom-4-piperidinoacetofenon i 990 cm<3>av en vandig 12N saltsyreoppløsning tilsettes 620 cm<3>titan(III)klorid i 15 #-ig vandig oppløs-ning. Oppløsningen oppvarmes til koking i 2 timer og 30 minutter og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk til pH 11 med 900 cm<3>av en 10N vandig natriumhydroksydoppløsning og tas så opp i 750 cm<3>diklormetan og filtreres. Den organiske fase dekanteres, vaskes med 2 x 200 cm<3>vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra 400 cm<3>kokende isopropanol. Man oppnår 67 g a-klor-4-piperidinoacetofenon med smeltepunkt 125°C. a,a'-dibrom-4-piperidinoacetofenon kan fremstilles på følgende måte: Til en omrørt oppløsning av 99,5 g 4-pIperIdinoacetofenon i 200 cm<5>av en vandig 8,6N bromhydrogensyre tilsettes I løpet av 40 minutter og ved en temperatur nær 20° C en blanding av 50 cm<5>brom og 75 cm<5>hydrobromsyre idet man holder temperaturen nær 20°C. Omrøringen fortsettes i 2 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen filtreres, filterkaken vaskes med 300 cm<5>vann. Faststoffet innvinnes og tas opp med 800 cm<5>diklormetan. Den oppnådde oppløsning gjøres alkalisk til pH 11 med 200 cm<5>10N natriumhydroksyd og tas opp i 600 cm<*>vann. Den organiske fase dekanteres, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Resten omkrystalliseres fra 2160 cm<5>kokende etanol. Man oppnår 124 g a,a'-dibrom-4-piperidinoacetofenon med smeltepunkt 134°C.
EKSEMPEL 15
Man arbeider, på samme måte som i eksempel 5, ut fra 12,5 g etyl-5-cyano-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-pentadienoat og 51,7 cm<5>av en 4N etanolisk saltsyreoppløsning. Blandingen oppvarmes i 3 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved krystallisering fra 55 cm<J>kokende isopropyloksyd oppnås 3,2 g etyl-5-cyano-2-hydroksy-5-fenyltio-2,4-pentadienoat med smeltepunkt 112°C.
Etyl-5-cyano-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-pentadienoat kan fremstilles som følger.
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 97 g N-(3-dimetylamino-3-e toksykarbonylpropenyliden)-N-metyImetanaminiumtetrafluor-borat, 170 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 50,5 g fenyltioacetonltril i 700 cm<5>etanol. Efter rensing ved krystallisering fra 250 cm<5>kokende isopropanol oppnås 21,4 g etyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-pentadienoat med smeltepunkt 88°C.
Fenyltioacetonitril kan fremstilles som følger:
Til en omrørt oppløsning av 20 g tiofenol og 90 cm<5>av en 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat tilsettes ved en temperatur nær 5°C og I løpet av 45 minutter 11,4 cm<5>kloracetonitril. Omrøringen fortsettes i 5 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet fordampes til tørr tilstand ved 50° C og 2,7 kPa. Resten oppløses I 30 cm<5>cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og oppløsningen behandles på 1000 g silisium i en kolonne med diameter 6,5 cm. Man eluerer med cykloheksan :etylacetat i volumforholdet 70:30. Man oppnår 14,5 g fenyltioacetonitril som benyttes per se i de efterfølgende syntesetrinn.
EKSEMPEL 16
Man arbeider som i eksempel 1, ut fra 10 g dletyl-5-(4-klorfenyltio)-2-dimetylamino-2,4-heksadiendioat, 39 cm<5>av en vandig IN saltsyreoppløsning i 39 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 2 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved krystallisering fra 135 cm<3>kokende cykloheksan oppnås 6,8 g dietyl-5-(4-klorfenyltio )-2-hydroksy-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 84° C.
Etyl-5-(4-klorfenyltio)-2-dimetylamino-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 14,3 g N-( 3-d ime tyl amlno-3-etoksykarbonylpropenyl iden ) -N-me ty Imet an-aminiumtetrafluorborat, 25 cm<5>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsnlng og 11,5 g etyl-(4-klorfenyltio)acetat i 100 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte dietyl-5-(4-klorfenyl-tio )-2-dimetylamino-2 , 4-heksadiendioat som benyttes per se i de senere trinn.
Etyl-(4-klorfenyltio)acetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av etylfenyltioacetat, ut fra 16,7 g etylbromacetat, 50 cm<5>2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 14,5 g 4-klortiofenol. Man oppnår på denne måte 20,7 g etyl-(4-klorfenyltio)acetat som benyttes per se i de senere trinn.
EKSEMPEL 17
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 10 g dietyl-2-dimetylamino-5-(4-metoksyfenyltio)-2,4-heksadiendioat og 39,5 cm<5>av en IN vandig saltsyreoppløsning i 39,5 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 3 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 105 cm<5>kokende cykloheksan oppnås 6 g dietyl-2-hydroksy-5-(4-metoksyfenyltio)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 88°C.
o
Di etyl- 2-dimetylamino-5-( 4-metoksyf enyltio )-2 ,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 17,2 g N-(3-dimetyl amino-3-etoksykarbonylpropenyliden )-N-me ty Ime tan-aminiumtetrafluorborat, 30 cm<5>av en 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat og 13,6 g etyl-(4-metoksyfenyltio)acetat i 126 cm<3>etanol. Efter rensing ved omkrystallisering fra 110 cm<3>kokende isopropyloksyd oppnås 8,4 g dietyl-2-dimetylamino-5-(4-metoksyfenyltio)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 78° C.
Etyl-(4-metoksyfenyltio)acetat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av etylfenyltioacetat, ut fra 11,7 g etylbromacetat, 35 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 10 g 4-metoksytlofenol. Man oppnår således 13,6 g etyl-(4-metoksyfenyltio)acetat som benyttes per se i de efterfølgende trinn.
EKSEMPEL 18 Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 10 g dietyl-5-benzyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadiendioat og 41,3 cm<5>av en IN vandig saltsyreoppløsning I 41,3 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 2 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 30:70 som elueringsmiddel, oppnås 6,3 g dietyl-5-benzyltio-2-hydroksy-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt under 40°C (Rf = 0,6; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 30:70).
dietyl-5-benzyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider, som i eksempel 1 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 15,7 g N-( 3-d ime tyl am ino-3-etoksy karbonyl pr openyl iden ) -N-me ty Imet an-aminiumtetrafluorborat, 27,5 cm<3>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 11,6 g etylbenzyltioacetat i 110 cm<3>etanol. Man oppnår på denne måte 19,2 g dietyl-5-benzyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadiendioat som benyttes per se i de efterfølgende trinn.
Etylbenzyltioacetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av etylfenyltioacetat, ut fra 16,7 g etylbromacetat, 50 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 11,7 cm<3>benzyl-merkaptan. Man oppnår således 19,4 g etylbenzyltioacetat som benyttes per se i de efterfølgende trinn.
EKSEMPEL 19
Man arbeider som i eksempel 1, ut fra 5,1 g dietyl-5-allyl-2-dimetylamino-2,4-heksadiendioat og 24,4 cm<3>av en IN vandig saltsyreoppløsning I 24,4 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 3 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 75:25 som elueringsmiddel oppnås 2,3 g dietyl-5-allyltio-2-hydroksy-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje (Rf = 0,2; tynnsjiktskromatografi over silikagel; cykloheksan:etylacetat I volumforholdet 75:25).
Dietyl-5-allyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 5,5 g N-(3-dimetyl amino-3-etoksykarbonylpropenyl iden )-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 9,7 cm<5>av en 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat og 3,1 g etylallyltioacetat i 31 cm<3>etanol. Man oppnår på denne måte 5,1 g dietyl-5-allyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadiendioat som benyttes per se i de efter-følgende trinn.
Etylallyltioacetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av etylfenyltioacetat, ut fra 16,7 etylbromacetat, 50 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 7,7 cm<3>allylmerkaptan. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan som elueringsmiddel oppnås 3,1 g etylallylacetat som benyttes per se senere.
EKSEMPEL 20
Man arbeider som 1 eksempel 2, ut fra 9,3 g etyl-2-dimetylamino-5-etoksykarbonyl-2,4-tridecadienoat og 40 cm<3>av en IN vandig saltsyreoppløsning i 40 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 100 cm<5>petroleter 40-65°C, oppnås 3,9 g etyl-5-etoksy-karbonyl-2-hydroksy-2,4-tridecandienoat som smelter ved 58°C.
Etyl-2-dimetylamino-5-etoksykarbonyl-2,4-tridecandienoat kan fremstilles på følgende måte:
Til en omrørt blanding av 5,6 cm<5>diisopropylamin, 37,5 cm<3>
av en 1,6M n-butyllitiumoppløsning i heksan og 30 cm<3>tetrahydrofuran tilsettes ved en temperatur nær -78°C i løpet av 10 minutter 10 g etyl-n-decanoat. Omrøringen fortsettes i 30 minutter ved samme temperatur hvorefter man tilsetter 14,3
g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metyl-metanaminiumtetrafluorborat og man opprettholder omrøringen i 3 timer ved en temperatur nær -78°C. Efter progressiv oppvarming til ca. 20°C tilsetter man til reaksjonsmediet 4 g ammoniumklorid oppløst I 50 cm<3>vann. Man tilsetter 200 cm<3>diklormetan og 100 cm<3>vann og dekanterer den organiske fase.
Den vandige0fase vaskes med 2 x 50 cm<3>diklormetan. De organiske faser forenes, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og fordampes ved 40°C og 2,7 kPa. Resten oppløses i 30 cm<3>cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 og den oppnådde oppløsning behandles over 600 g silisium i en kolonne med diameter 7 cm. Man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 og eluatet konsentreres ved 40° C og 2,7 kPa til tørr tilstand. Man oppnår på denne måte 9,8 g etyl-2-dimetylamino-5-etoksykarbonyl-2,4-tridecadienoat som benyttes per se ved senere syntesetrinn.
Etyl-n-decanoat kan fremstilles som følger:
17,2 g n-decansyre, 3 cm<3>av en vandig 36N svovelsyreoppløs-ning og 300 cm<3>etanol oppvarmes i 4 timer til koking. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C blir oppløsningen konsentrert til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa, hvorefter resten tas opp i 200 cm<3>diklormetan. Den organiske fase vaskes med 2 x 100 cm<3>av en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning, dekanteres, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Man oppnår således 18 g etyl-N-decanoat som benyttes per se i de senere syntesetrinn.
EKSEMPEL 21
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 5 g dietyl-5-dimetylamino-2-fenyltio-2,4-pentadienoat og 108 cm<3>av en IN vandig saltsyreoppløsning i 90 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes i 10 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 15 cm<3>kokende cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 oppnås 1,5 g etyl-5-hydroksy-2-fentyltio-2,4-pentadienoat med smeltepunkt 120°C.
Etyl-5-dimetylamino-2-fenyltio-2,4-pentadienoat kan fremstilles som følger: Til en omrørt oppløsning av 25,1 g etylfenyltioacetat i 280 cm<3>etanol under nitrogen settes ved en temperatur nær 20'C i løpet av 15 minutter 64 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylat-oppløsning. Omrøringen fortsettes i 30 minutter ved samme temperatur hvorefter 20,8 g N-(3-dimetylaminopropenyliden)-N-metylmetanaminiumklorid tilsettes. Reaksjonsmediet omrøres i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Blandingen konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa og tas derefter opp i 200 cm<3>vann. Bunnfallet som dannes filtreres, vaskes med 50 cm<3>vann og omkrystalliseres fra 125 cm<3>kokende etanol. Man oppnår 18,1 g etyl-5-dimetylamino-2-fenyltio-2,4-pentadienoat med smeltepunkt 128°C.
N-(3-dimetylaminopropenyliden)-N-metylmetanaminiumklorid kan fremstilles i henhold til V. Nair og C.S. Cooper i "J. Org. Chem.", 46, 4759 (1981).
EKSEMPEL 22
Til en omrørt oppløsning av 5 g dietyl-2-hydroksy-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat og 2,4 cm* trietylamin i 45 cm<5>tetrahydrofuran, gjennomløpt av en nitrogenstrøm, tilsettes ved en temperatur nær 20"C og i løpet av 5 minutter 1,3 cm<5>acetylklorid. Omrøringen fortsettes i 2 timer ved den samme temperatur. Blandingen tas opp i 100 cm<3>vann og 100 cm<3>diklormetan. Den organiske fase dekanteres og den vandige fase ekstraheres med 2 x 50 cm<3>diklormetan. De organiske faser samles, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Den oppnådde olje bringes i oppløsning i 10 cm<3>cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 og behandles på 300 g silisium i en kolonne med diameter 4 cm. Man eluerer med cykloheksan: etylacetat i volumforholdet 70:30 og det tilsvarende eluat konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Man oppnår 4,5 g dietyl-2-acetoksy-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat i form av en oransjefarvet olje (Rf = 0,50; tynnsjiktskromatografi på silikagel; cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30). o
EKSEMPEL 23
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 4,5 g 2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (1) etyl og (6) cykloheksyl og 0,5 cm<3>av en 12N vandig oppløsning av saltsyre i 50 cm<3>tetrahydrofuran. Oppløsningen omrøres i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 70 cm<3>kokende cykloheksan oppnås 2,3 g 2-hydroksy-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (1) etyl og (6) cykloheksyl med smeltepunkt 110°C.
2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (1) etyl og (6) cykloheksyl kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 13,7 g N-( 3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden )-N-me ty Ime tan-
aminiumtetrafluorborat og 33,1 cm<3>av en 1, 6M oppløsning i heksan av n-butyllitium og 12 g cykloheksylfenyltioacetat i 150 cm<3>tetrahydrofuran. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel oppnås 9,7 g 2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (1) etyl og (6) cykloheksyl som benyttes per se i de efterfølgende trinn.
Cykloheksylfenyltioacetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 20 for fremstilling av etyl-n-decanoat, ut fra 20 g fenyltioeddiksyre og 0,32 cm<3>av en 36N vandig svovelsyreoppløsning i 100 cm<3>cykloheksanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi ved bruk av cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 oppnås 29 g cykloheksylfenyltioacetat som benyttes per se i de senere trinn.
EKSEMPEL 24
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 3,5 g etyl-5-dimetylamino-5-fenyl-2-fenyltio-2,4-pentadienoat og 17 cm<3>av en IN vandig saltsyreoppløsning i 17 cm<3>etanol. Oppløsningen oppvarmes i 2 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med diklormetan som elueringsmiddel oppnås 1,7
g etyl-5-okso-5-fenyl-2-fenyltio-2-pentenoat i form av en gul olje (Rf=0,40; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel diklormetan).
Etyl-5-dimetylamino-5-fenyl-2-fenyltio-2,4-pentadienoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fentyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 15,4 g N-(3-dimetylamino-3-f enylpropenyliden)-N-metyImetanaminium-tetrafluorborat, 26,5 cm<3>av 2M natriumetylatoppløsning og 10,4 g etylfenyltioacetat I 150 cm<3>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med diklormetan som elueringsmiddel oppnås 9,7 g etyl-5-dimetylamino-5-fenyl-2-fenyltio-2,4-pentadienoat med smeltepunkt 99°C. N-(3-dimetyl amino-3-f enylpropenyl iden )-N-me ty Imet anaminium-tetrafluorborat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av N-(3-etoksy-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminium-tetrafluorborat og N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropeny-1 iden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, ut fra 10,1 g 3-dimetylamino-l-fenyl-2-propan-l-on, 12,3 g trietyloksoniumtetrafluorborat og 5 cm<5>dimetylamin i 50 cm<3>diklormetan. Efter rensing ved omkrystallisering fra 100 cm<3>kokende isopropanol oppnås 15,4 g N-(3-dimetylamino-3-fenylpropeny-liden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat med smeltepunkt 136°C.
3-dimetylamino-l-fenyl-2-propan-l-on kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av H. Bradereck, F. Effarberger og H. Botsch i "Chem. Ber.", 97, 3397 (1964).
EKSEMPEL 25
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 4,6 g dietyl-2-dimetylamino-5-fenyl-2,4-heksadiendioat og 28 cm<3>av en IN vandig saltsyreoppløsning i 28 cm<3>etanol. Oppløsningen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 15 timer. Efter rensing ved omkrystallisering fra 35 cm<3>kokende cykloheksan oppnås 1,8 g dietyl-2-hydroksy-5-fenyl-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 107°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-fenyl-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden )- N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 21 cm<3>av 2M etanolisk natriumetylat- oppløsning og 5,6 cm<5>etylfenylacetat i 100 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan :etylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel oppnås 4,6 g dietyl-2-dimetylamino-5-fenyl-2,4-heksadiendioat som benyttes per se ved de senere trinn.
EKSEMPEL 26
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 4,9 g etyl-2-dimetylamino-6-(3, 4 - i sopropyl endioksyf enyl )-5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat og 20 cm<5>av en vandig oppløsning av IN saltsyre i 20 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles ved en temperatur nær 20"C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 70 cm<5>kokende isopropyloksyd oppnås 1,1 g etyl-2-hydroksy-6-(3,4-isopropylendioksyfenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 134°C.
Etyl-2-dimetylamlno-6-(3,4-isopropylendioksyf enyl)-5 - metyltlo-6-okso-2,4-heksadienoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 7,2 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenylen)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 12,5 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 6 g 2,2-dimetyl-5-(2-metyltio-acetyl)-l,3-benzodioksol i 50 cm<3>etanol. Efter rensing på en kolonne med silisium og med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel oppnås 3,9 g etyl-2-dimetylamino-6-(3,4-isopropylendioksyfenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat som benyttes per se i de senere trinn. 2,2-dimetyl-5-(2-metyltioacetyl)-l,3-benzodioksol kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av l'a-metyltioacetofenon, ut fra en omrørt oppløsning av 14,9 g 5-(2-bromacetyl)-2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol i 150 cm<3>metanol. Man tilsetter i løpet av 5 minutter 3,8 g natrium metantiolat ved en temperatur nær 20° C og man lar det hele omrøres i 15 timer ved samme temperatur. Man oppnår på denne måte 11 g 2,2-dimetyl-5-(2-metyltioacetyl)-l,3-benzodioksol som benyttes per se i de senere syntesetrinn.
5-(2-bromacetyl )-2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol kan fremstilles som følger: Til en omrørt oppløsning av 5,8 g 5-acetyl-2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol i 100 cm<5>karbontetraklorid tilsettes i løpet av 5 minutter 1,5 cm<3>brom ved en temperatur nær 20° C og man omrører det hele i 15 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen tas opp i 150 cm<3>vann. Den organiske fase dekanteres, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Man oppnår 7,1 g 5-(2-bromacetyl)-2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol som benyttes per se i den efterfølgende syntese.
5- acetyl-2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol kan fremstilles som beskrevet ay, G. Benoit og B. Millet i "Bull. Soc. Chim. Fr.", 1960, 638.
EKSEMPEL 27
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 1,9 g etyl-6-(3,4-dihydrof enyl)-2-dimetylamino-5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat og 10,8 cm<3>av en vandig IN saltsyreoppløsning i 10,8 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved krystallisering fra 100 cm<3>isopropyloksyd oppnås 0,6 g etyl-6- (3,4-dihydroksyfenyl)-2-hydroksy-5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat med smeltepunkt 156"C.
Etyl-5-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-dimetylamino-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 11,4 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 60 cm<5>av en 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat og 7,9 g 4-(2-metyltioacetyl)-pyrokatechol i 60 cm<5>etanol. Efter rensing over en kolonne av silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel oppnås 2,4 g etyl-6-(3,4-dihydroksy-fenyl)-2-dimetylamino-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 144°C.
4-(2-metyltioacetyl)pyrokatechol kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av a-metyltioacetofenon, ut fra en omrørt oppløsning av 18,6 g 4-(2-kloracetyl)pyrokatechol i 200 cm<5>metanol. Man tilsetter i løpet av 15 minutter 7 g natriummetantiolat ved en temperatur nær 20° C og omrører i 3 timer ved samme temperatur. Man oppnår på denne måte 14,5 g 4-(2-metyltioacetyl)pyrokatechol med smeltepunkt 107°C.
EKSEMPEL 280
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 8 g etyl-2-dimetylamino-5-metoksy-6-okso-6-fenyl-2,4-heksadienoat og 40 cm<5>av en vandig IN saltsyreoppløsning i 40 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 70 cm<5>kokende isopropyloksyd oppnår man 4 g etyl-2-hydroksy-5-metoksy-6-okso-6-fenyl-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 84 ° C.
Etyl-2-dimetylamino-5-metoksy-6-okso-6-fenyl-2,4-heksadienoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 11,4 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N- metylmetanaminiumtetrafluorborat, 20 cm<3>av en 2M etanolisk oppløsning av natriumetylat og 6 g a-metoksyacetofenon 1 50 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med diklormetan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel oppnås 8,1 g etyl-2-dimetylamino-5-metoksy-6-okso-6-fenyl-2,4-heksadienoat som benyttes per se i de efterfølgende trinn.
a-metoksyacetofenon fremstilles i henhold til R.B. Moffett og R.L. Shriner i "Org. Synth." 3, 562 (1955).
EKSEMPEL 29
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 5 g dietyl-2-dimetylamino-5-(4-metylbenzyltio)-2,4-heksadienoat, 20 cm<3>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 20 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes i ett minutt til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 84 cm<3>kokende 40-60°C petroleter oppnås 3,2 g dietyl-2-hydroksy-5-(4-metylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt ;66°C.
Di etyl -2-dimetylamino-5(4-metylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 5,7 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden )-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 10 cm<3>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 4,5 g etyl-(4-metylbenzyltio)acetat i 50 cm<3>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel oppnås 5 g dietyl-2-dimetylamino-5-(4-metylbenzyltio )-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje som benyttes per se 1 de efterfølgende trinn.
Etyl-(4-metylbenzyltio)acetat kan fremstilles som følger:
Til en omrørt oppløsning av 37,5 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 50 cm<5>etanol, gjennomstrømmet av en nitrogenstrøm, tilsettes i løpet av 15 minutter 8,5 cm<5>etyl-2-merkaptoacetat ved en temperatur nær 20°C. Man omrører det hele i 15 minutter ved samme temperatur og tilsetter så i løpet av 20 minutter 13,9 g a-brom-p-xylen ved en temperatur nær 20°C. Omrøringen fortsettes i 60 minutter ved denne temperatur og derefter fordampes reaksjonsblandingen til tørr tilstand ved 50° C og 2,7 kPa. Den oppnådde rest oppløses i 100 cm<3>diklormetan og den organiske fase tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 2,7 kPa. Man oppnår således 15,6 g etyl-(4-metylbenzyltio)acetat som benyttes per se i de efterfølgende trinn.
EKSEMPEL 30
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 6 g dietyl-2-dimetylamino-5-(4-fenylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat, 20,5 cm<3>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 40 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes ijett minutt til koking og avkjøles til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved krystallisering fra 70 cm<3>kokende isopropanol oppnås 4,25 g dietyl-2-hydroksy-5-(4-fenylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 133°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-(4-fenylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 5 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 5,7 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyl iden)-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 10 cm<3>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 5,7 g etyl-(4-fenylbenzyltio)acetat i 50 cm<3>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 oppnås 6 g dietyl-2-dimetylamino-5-(4-fenylbenzyltio )-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje som benyttes per se i de efterfølgende trinn.
Etyl-(4-fenylbenzyltio )acetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 29 for fremstilling av etyl-(4-metylbenzyltio)acetat, ut fra 10,25 g 4-klormetylbifenyl, 25 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 6,1 g etyl-2-merkaptoacetat i 150 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 13,1 g etyl-4-fenylbenzyltioacetat som benyttes per se i de efterfølgende synteser.
EKSEMPEL 31
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 7 g dietyl-2-dimetylamino-5-(3-fenoksybenzyltio)-2,4-heksadiendioat, 23 cm<5>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 46,3 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes ett minutt til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med diklormetan som elueringsmiddel oppnås 4,5
g dietyl-2-hydroksy-5-(3-fenoksybenzyltio)-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje (Rf = 0,2; tynns j iktskromatograf i; diklormetan -som elueringsmiddel).
Dietyl-2-dimetylamino-5-( 3-fenoksybenzyltio )-2 ,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 5,7 g N-( 3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyl Iden )-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 10 cm<5>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 6,1 g etyl-(3-fenoksybenzyltio)acetat i 50 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 oppnås 7 g dietyl-2-dimetylamino-4-(3-fenoksybenzyltio )-2 ,4-heksadiendioat i form av en gul olje som benyttes per se i de senere trinn.
Etyl-(3-fenoksbenzyltio)acetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 29 for fremstilling etyl-(4-metylbenzyltio)acetat, ut fra 21,5 g l-klormetyl-4-fenoksy-benzen, 50 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 12,2 g etyl-2-merkaptoacetat i 200 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 28 g etyl-(3-fenoksybenzyltio)acetat som benyttes per se i de efterfølgende trinn.
EKSEMPEL 32
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 6,9 g etyl-2-dimetylamino-5-metyltio-6-(2-naftyl)-6-okso-2,4-heksadienoat, 29 cm5 av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 29 cm' etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles derefter til ca. 20°C. Efter rensing ved krystallisering fra 300 cm<5>kokende diisopropyloksyd oppnås 2,7 g etyl-2-hydroksy-5-metyltio-6-(2-naftyl)-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 117°C.
Etyl - 2 -d ime ty 1 am ino-5-mety11 io-6-(2-naftyl)-6-okso-2,4-heksadienoat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 10,6 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 18,5 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 8 g 2-(2-metyltioacetyl)-naftalen i 50 cm<5>etanol. Efter rensing ved kromatografi over en silisiumkolonne med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 oppnås 5 g etyl-2-dimetylamino-5-metyltio-6-(2-naftyl)-6-okso-2,4-heksadienoat i form av en oransje olje, benyttet per se i de efterfølgende trinn. 2-(2-metyltioacetyl)-naftalen kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av a-metyltioacetofenon, ut fra 12,5 g 2-(2-bromacetyl)naftalen og 3,5 g natriummetantiolat i 100 cm<3>etanol. Man oppnår på denne måte 8 g 2-(2-metyltioacetyl)naftalen som benyttes per se i den senere syntese.
EKSEMPEL 33
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 3,4 g dietyl-2-dimetylamino-5-(3-fenylfenyl)-2,4-heksadiendioat, 13 cm<3>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 13 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles derefter til en temperatur rundt 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering i 100 cm<3>kokende diisopropyloksyd oppnås 2,7 g dietyl-2-hydroksy-5-(3-fenoksyfenyl)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 108°C.
Dietyl- 2-dimetyl am ino-5-( 3-fenoksyf enyl )-2 ,4-heksadiendioat
kan fremstilles på følgende måte:
Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 7,6 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 13,3 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 6,8 g etyl-(3-fenoksyfenyl)-acetat i 70 cm<3>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 oppnås 3,4 g dietyl-2-dimetylamino-5-(3-fenoksyfenyl )-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje og denne benyttes per se i den senere syntese.
Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 10 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 21 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 6,5 g a-metyltio-4-fluoracetofenon i 100 cm<3>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 oppnås 9 g etyl-2-dimetylamino-6-(4-fluorfenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat i form av en oransjefarvet olje som benyttes per se i de efterfølgende syntesetrinn.
a-metyltio-4-fluoracetofenon kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av 2-a-metylacetofenon, ut fra 25 g a-brom-p-fluoracetofenon og 10,3 g natriummetantiolat i 130 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel oppnås 21,9 g a-metyltio-4-fluoracetofenon som benyttes per se i den efterfølgende syntese.
EKSEMPEL 36
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 7,7 g etyl-2-dimetylamino-6-(4-bromfenyl )-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat, 25 cm<5>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 80 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20, derefter 50:50, og omkrystallisering fra 40 cm5 kokende cykloheksan, oppnås 2,5 g etyl-6-(4-bromfenyl)-2-hydroksy-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 84°C.
Etyl-(3-fenoksyfenyl)acetat kan fremstilles som følger:
11,5 g (3-fenoksyfenyl )eddiksyre, 3 cm<5>av en vandig 36N svovelsyreoppløsning i 200 cm<J>etanol bringes til koking i 72 timer. Efter avkjøling til ca. 20°C blir reaksjonsblandingen konsentrert til tørr tilstand ved 50°C og 2,7 kPa. Oljen oppløses i 300 cm<J>diklormetan, den organiske fase vaskes med 150 cm<5>vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Resten oppløses i 20 cm<5>cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og oppløsningen bringes over 400 g silisium i en kolonne med diameter 5 cm. Man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og de tilsvarende eluater konsentreres ved 40°C og 2,7 kPa. Man oppnår på denne måte 7,4 g etyl-( 3-fenoksyf enyl )acetat som benyttes per se i de efterfølgende syntesetrinn.
(3-fenoksyfenyl)eddiksyre kan fremstilles i henhold til D. Matthies et al. i "Arch. Pharm.", 604 (1983).
EKSEMPEL 34
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 7,3 g dietyl-2-dimetylamino-5-(4-trifluormetylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat, 25,5 cm<5>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 50 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i ett minutt til koking og avkjøles derefter til ca. 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 60 cm<5>kokende 40-60°C kokende petroleter oppnås 4,2 g dietyl-2-hydroksy-5-(4-trifluormetylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 73°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-(4-tri fluormetylbenzy11io)-2,4 - heksadiendioat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider, som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 5,7 g N-( 3-d ime tyl amino-3-etoksykarbonylpropenyl iden )-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 50 cm<5>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 5,6 g etyl-(4-trifluormetylbenzyltio)-acetat i 50 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 7,3 g dietyl-2-dimetylamino-5-(4-trifluormetylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje som benyttes per se i de følgende syntesetrinn.
Etyl-(4-trifluormetylbenzyltio)-acetat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 29 for fremstilling av etyl-(4-metylbenzyltio)acetat, ut fra 9,8 g l-klormetyl-4-trifluor-metylbenzen, 25 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløs-ning og 6,1 g etyl-2-merkaptoacetat i 120 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 12,2 g etyl-(4-trifluormetylbenzyltio )-acetat i uren tilstand for de efterfølgende prosesstrlnn.
EKSEMPEL 35
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 9 g etyl-2-dimetylamino-6-(4-fluorfenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat, 36 cm<5>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 100 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes 5 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved krystallisering fra 50 cm<5>kokende cykloheksan oppnås 3,2 g etyl-6-(4-fluor-fenyl )-2-hydroksy-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 95°C.
Etyl-2-dimetylamino-6- ( 4-f luorfenyl)-5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 10 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 21 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 8,6 g cx-metyl-4-bromacetofenon i 100 cm<5>etanol. Efter rensing ved omkrystallisering fra 100 cm<5>cykloheksan oppnås 7,7 g etyl-2-dimetylamino-6-(4-bromfenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 107°C.
oc-metyltio-4-bromacetofenon kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av cx-metyltioacetofenon, ut fra 30 g a-p-dibromacetofenon og 7,6 g natriummetantiolat i 100 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:diklormetan i volumforholdet 50:50 oppnås cx-metyltio-4-bromacetofenon som brukes per se i de efterfølgende trinn.
EKSEMPEL 37
Man arbeider som i eksempel 4 ut fra 2,7 g etyl-2-dimetylamino-6-(4-bifenylyl )-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat, 10,7 cm<5>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 10,7 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 100 cm<5>kokende diisopropyloksyd oppnås 1,1 g etyl-2-hydroksy-6-(bifenyl-4-yl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 125°C.
Etyl-2-dime tyl amino-6 - ( 4-b ifenylyl )-5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 6 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 10,5 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 5,1 g a-metyltio-4-fenylacetofenon i 150 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 oppnår man 2,8 g etyl-2-dimetylamino-6-(4-bifenylyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat i form av en gul olje som benyttes per se i de efterfølgende syntesetrinn.
cx-metyltio-4-fenylacetofenon kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av a-metyltioacetofenon ut fra a-brom-4-fenylacetofenon og 2,4 g natriummetantiolat i 100 cm<5>etanol. Man oppnår 5,1 g a-metyltio-4-fenylacetofenon med smeltepunkt 92°C, forbindelsen brukes per se i de efterfølgende syntesetrinn.
EKSEMPEL 38
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 22,8 g dietyl-2-dimetylamino-5-fenetyltio-2,4-heksadiendioat, 120 cm<5>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 120 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes ett minutt til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20"C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat 1 volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 140 cm<5>kokende cykloheksan oppnås 13,2 g dietyl-2-hydroksy-5-fenetyltio-2,4-heksandiendioat med smeltepunkt 50°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-fenetyltio-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 20 g N-(3-d ime tylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden) -N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 42 cm<5>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 15,7 g etyl-fenetyltioacetat i 200 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 22,8 g dietyl-2-dimetylamino-5-fenetyltio-2,4-heksadiendioat i form av en oransje olje, benyttet per se i de efterfølgende syntesetrinn.
Etylfenetyltioacetat kan fremstilles som følger:
o
Man arbeider som i eksempel 29 for fremstilling av etyl-(4-metylbenzyltio)acetat, ut fra 20 g (2-brometyl)benzen, 25 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 13 g etyl-2-merkaptoacetat i 150 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 21,7 g etyl-fenetyltioacetat som benyttes per se i de efterfølgende syntesetrinn.
EKSEMPEL 39
Til en etanolisk oppløsning av 2,8 g dietyl-2-hydroksy-5-fenetyltio-2,4-heksadiendioat tilsettes i løpet av 10 minutter og mens man holder temperaturen ved 20°C, 32 cm<5>av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning. Blandingen holdes ved en temperatur nær 20°C i 15 minutter og bringes derefter til pH 1 ved hjelp av en IN vandig saltsyreoppløsning.
Etanolen fordampes ved 2,7 kPa. Efter tilsetning av 80 cm<5>vann blir blandingen ekstrahert med 2 x 80 cm<3>etylacetat. Den organiske fase tørkes over vannfri magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 2,7 kPa. Det således oppnådde faststoff omkrystal1 i seres fra kokende cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 98:2. Man oppnår på denne måte 1 g 2-hydroksy-5-etoksykarbonyl-5-fenetyltio-2,4-pentadienonsyre med smeltepunkt 111°C.
EKSEMPEL 4 0
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 11,5 g dietyl-2-dimetylamino-5-(2-naftyltio)-2,4-heksadiendioat, 58 cm<5>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 100 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes ett minutt til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved krystallisering fra 50
cm<5>40-60° kokende petroleter oppnås 2 g dietyl-2-hydroksy-5-(2-naftyltio)-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 90°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-(2-naftyltio)-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider, som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-d imetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetan-aminiumtetraf luorborat, 21 cm<3>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 12,9 g etyl-(2-naftyltio)acetat i 100 cm<3>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 oppnås 11,5
g dietyl-2-dimetylamino-5-(2-naftyltio)-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje som benyttes per se ved de efterfølgende synteser.
Etyl-(2-naftyltio)acetat kan fremstilles på følgende måte:
Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av etylfenyltioacetat, ut fra 15 g 2-naf tylmerkaptan, 48 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 15,7 g etylbromacetat i 150 cm<3>etanol. Man oppnår på denne måte 16,67 g etyl-(2- naftyltio)acetat som benyttes per se ved de efterfølgende prosedyrer.
EKSEMPEL 41
Man arbeider som i eksempel 39, ut fra 2 g dietyl-2-hydroksy-5-(2-naftyltio)-2,4-heksadiendioat, 80 cm<5>av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og 100 cm<5>etanol. Man oppnår ved utfelling fra etanol 1,5 g 2-hydroksy-5-etoksykarbonyl-5-(2-naftyltio)-2,4-pentadienonsyre med smeltepunkt 182°C.
EKSEMPEL 42
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 2,2 g dietyl-2-dimetylamino-5-(1-naftyl)-2,4-heksadiendioat, 12 cm<5>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 50 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes ett minutt til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved krystallisering fra 30 cm<5>kokende cykloheksan oppnås 0,8 g dietyl-2-hydroksy-5-(1-naftyl)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 99<0>C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-(1-naftyl)-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-d ime tylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 26 cm<5>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 7,5 g etyl-2-( 1-naftyl )acetat i 100 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 oppnås 2,2 g dietyl-2-dimetylamino-5-(1-naftyl)-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje som benyttes per se i de efterfølgende syntesetrinn.
EKSEMPEL 43
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 5,5 g etyl-2-dimetylamino-6-(4-dimetylaminofenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat, 38 cm<5>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 50 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Efter kolonnekromatograf irensing over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40 som elueringsmiddel oppnås 3,9 g etyl-6-(4-dimetylamlnofenyl )-2-hydroksy-5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat i form av en brun olje (Rf = 0,2; bærer: silikagel; elueringsmiddel: cykloheksan:etylacetat 60:40 på volumbasis).
Etyl-2-dimetylamino-6-(4-dimetylamlnofenyl )-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 8,6 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 15 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 5,8 g a-metyltio-4-dimetylamino-acetofenon i 60 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel oppnås 5,5 g etyl-2-dimetylamino-6-( 4-dimetylamlnofenyl )-5-metyltio-6-okso-2 ,4-heksadienoat i form av en oransje olje som benyttes per se i de efterfølgende prosedyrer. a-metyltio-4-dimetylaminoacetofenon kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av cx-metyltioacetofenon, ut fra 12,5 g a-brom-4-dimetylaminoacetofenon og 3,6 g natriumetantiolat i 65 cm<3>etanol. Man oppnår 9,7 g a-metyltio-4-dimetylaminoacetofenon med smeltepunkt 65 °C og som benyttes per se ved de efterfølgende prosedyrer.
EKSEMPEL 44
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 14 g dietyl-2-dimetylamino-5-(3-benzoylfenyl)-2,4-heksadiendioat, 52,3 cm<3>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 52,3 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og omkrystallisering fra 100 cm<5>kokende isopropanol oppnås 2,3 g dietyl-2-hydroksy-5-(3-benzoylfenyl )-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 105°C.
Dietyl -2-dimetylamino-5- (3-benzoylfenyl )-2 ,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 17,8 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 31,3 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 16,8 g etyl-(3-benzoylfenyl)acetat i 100 cm<3>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med diklormetan som elueringsmiddel oppnås 14 g dietyl-2-dimetylamino-5-(3-benzoylfenyl)-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje som benyttes per se ved den efterfølgende syntese.
Etyl-(3-benzoylfenyl)acetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 33 for fremstilling av etyl-(3-fenoksyfenyl)acetat, ut fra 16,6 g (3-benzoylfenyl)eddiksyre og 2 cm<3>av en vandig 36N svovel syreoppløsning i 200 cm<3>etanol. Man oppnår 16,8 g etyl-(3-benzoylfenyl)acetat i form av en brun olje som benyttes per se ved de efterfølgende synteser.
(3-benzoylfenyl)eddiksyre kan fremstilles i henhold til G. Comisso et al. i "Gazz. Chim. Ital.", 80, vol. 110, 123
(1977).
EKSEMPEL 4 5
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 4,2 g dietyl-2-dimetylamino-5-(3-bifenyl)-2,4-heksadiendioat, 17 cm<3>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 17 cm<*>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles derefter ved en temperatur nær 20"C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silikagel med diklormetan som elueringsmiddel omkrystalliseres det hele fra 75 cm<3>kokende cykloheksan og man oppnår 0,7 g dietyl-5-(3-bifenylyl)-2-hydroksy-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 95°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-(3-bifenylyl)-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 8 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 14 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 6,7 g etyl-l-(3-bifenylyl)acetat i 30 cm<3>etanol. Efter kolonnekromatografi over silisium med diklormetan som elueringsmiddel oppnås 4,2 g dietyl-2-dimetylamino-5-(3-bifenylyl)-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje som benyttes per se i den efterfølgende syntese.
Etyl-l-(3-bifenylyl)acetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 33 for fremstilling av etyl-(3-fenoksyfenyl)acetat, ut fra 6,8 g (3-bifenylyl)eddiksyre og 0,5 cm<3>av en 36N vandig svovelsyreoppløsning i 50 cm<3>etanol. Man oppnår 6,8 g etyl-l-(3-bifenylyl)acetat i form av en brun olje og denne benyttes per se i de efterfølgende syntesetrinn.
(3-bifenylyl)eddiksyre kan fremstilles i henhold til G. Sam et al. i "J. Pharm. Sciences", vol. 58, nr. 8, 953 (1969).
EKSEMPEL 4 6
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 9,5 g dietyl-2-dimetylamino-5-(2-metylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat, 50 cm<3>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 100 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes i ett minutt til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved krystallisering fra 100 cm<5>kokende cykloheksan oppnås 6,9 g dietyl-2-hydroksy-5-(2-metylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 95°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-(2-metylbenzyltlo)-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-d imetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 21 cm<5>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 7,9 g etyl-(2-metylbenzyltio)acetat i 100 cm<3>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 oppnår man 9,5 g dietyl-2-dimetylamino-5-(2-metylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje, denne benyttes per se i de senere syntesetrinn.
Etyl-(2-metylbenzyltio)acetat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 29 for fremstilling av etyl-(4-metylbenzyltio)acetat, ut fra 10 g 2-brommetyltoluen, 30 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 6,5 g etyl-2-merkaptoacetat i 100 cm<3>etanol. Man oppnår på denne måte 8,9 g etyl-(2-metylbenzyltio)acetat som benyttes per se for de efterfølgende reaksjonstrinn.
EKSEMPEL 47
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 8,8 g dletyl-2-dlmetylamino-5-(4-isopropylbenzyltlo)-2,4-heksadiendioat, 44 cm<3>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 100 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes ett minutt til koking og avkjøles derefter til ca. 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 50 cm<3>kokende cykloheksan oppnås 5,6 g dietyl-2- hydroksy-5-(4-isopropylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 85 °C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-(4-isopropylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-d ime tylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 21,3 cm<5>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 8,8 g etyl-(4-isopropylbenzyltio )acetat i 100 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 oppnås 8,8 g dietyl-2-dimetylamino-5-(4-isopropyl-benzyltio )-2 , 4-heksadiendioat i form av en oransje olje som benyttes per se i den efterfølgende syntese.
Etyl-(4-isopropylbenzyltio)acetat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 29 for fremstilling av etyl-(4-metylbenzyltio)acetat, ut fra 15 g l-brommetyl-4-isopropyl-benzen, 49 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 9,8 g etyl-2-merkaptoacetat i 150 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 17,9 g etyl-(4-isopropylbenzyltio)acetat i form av et råstoff som benyttes per se i den videre syntese.
EKSEMPEL 48
Man arbeider som i eksempel 4, ut fra 7,3 g etyl-2-dimetylamino-6-(3-klorf enyl )-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat, 30,9 cm<J>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 62 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 71 cm<5>kokende cykloheksan oppnås 6,6 g etyl-6-(3-klorfenyl)-2-hydroksy-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 90"C. Dietyl-2-dimetylamino-6-(3-klorfenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av etyl-6-fenyl-6-okso-5-metyltio-2-dimetylamino-2,4-heksadienoat, ut fra 11,5 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat, 20 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning of 8 g a-metyltio-3-kloracetofenon i 80 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel oppnår man 7,3 g etyl-2-dimetylamino-6-(3-klorfenyl)-5-metyltio-6-okso-2,4-heksadienoat i form av en oransje olje som benyttes per se i den efterfølgende syntese.
a-metyltio-3-kloracetofenon kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 4 for fremstilling av cx-metyltioacetofenon, ut fra 22,3 g cx-brom-3-kloracetofenon og 6,8 g natriummetantiolat i 223 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 17,3 g a-metyltio-3-kloracetofenon som benyttes per se i de efterfølgende synteser.
EKSEMPEL 4 9
Man arbeider som i eksempel 2 ut fra 11 g dietyl-2-dimetylamino-5-(3-metylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat, 58 cm<5>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 100 cm<*>etanol. Blandingen oppvarmes ett minutt til koking og avkjøles så til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 17 cm<5>kokende cykloheksan oppnås 6,6 g dietyl-2-hydroksy-5-(3-metylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 78°C.
Dietyl - 2-dimetylamino-5-(3-metylbenzyltio)-2,4-heksadiendiot kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-d imetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 21 cm<5>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 7,9 g etyl-(3-metylbenzyltio)acetat i 100 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 11 g dietyl-2-dimetylamino-5-(3-metylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat i form av en brun olje som benyttes per se i de efterfølgende synteser.
Etyl-(3-metylbenzyltio)acetat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 29 for fremstilling av etyl-(4-metylbenzyltio)acetat ut fra 15 g 3-brommetyltoluen, 44,5 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 9,7 g etyl-2-merkaptoacetat i 100 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 14,4 g etyl-(3-metylbenzyltio)acetat som benyttes per se ved de efterfølgende synteser.
EKSEMPEL 50,
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 21,9 g dietyl-2-dimetylamino-5-metyltio-2,4-heksadiendioat, 114 cm<5>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 110 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 5 minutter til koking og avkjøles derefter til en temperatur rundt 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 100 cm<3>kokende cykloheksan oppnår man 7,9 g dietyl-2-hydroksy-5-metyltio-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 80°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-metyltio-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som 1 eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamlno-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 28, 6 g N-( 3-d Ime tyl amino-3-etoksykarbonylpropenyl iden )-N-me ty Ime tan-aminiumtetrafluorborat, 50 cm<3>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 13,4 g etylmetyltioacetat i 180 cm<3>etanol. Man oppnår på denne måte 21,9 g dietyl-2-dimetyl amino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat i form av en brun olje, denne benyttes per se i de efterfølgende synteser.
Etylmetyltioacetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av etylfenyltioacetat ut fra 7 g natriumetantiolat og 16,7 g etylbromacetat i 80 cm<*>etanol. Man oppnår på denne måte 13,4 g etylmetyltioacetat som benyttes per se i den efterfølgende syntese.
EKSEMPEL 51
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 8,5 g dietyl-2-dimetylamino-5-etyltio-2,4-heksadiendioat, 60 cm<*>av en vandig 12N saltsyreoppløsning og 100 cm<*>etanol. Blandingen omrøres i 15 minutter ved en temperatur rundt 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan : etylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra 22 cm<*>kokende cykloheksan oppnås 4,4 g dietyl-2-hydroksy-5-etyltio-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 65°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-etyltio-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-d imetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetan-aminiumtetraf luorborat, 21 cm<*>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 5,2 g etyletyltioacetat i 100 cm<*>etanol. Man oppnår på denne måte 8,5 g dietyl-2-dimetylamino-5-etyltio-2,4-heksadiendioat i form av en rød olje som benyttes jper se i de senere prosesstrinn.
Etyletyltioacetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 29 for fremstilling av etyl-(4-metylbenzyltio)acetat ut fra 10,5 g jodetan, 37 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 8,1 g etyl-2-merkapto-acetat i 100 cm<3>etanol. Man oppnår på denne måte 6,9 g etyletyltioacetat som benyttes per se i de efterfølgende synteser.
EKSEMPEL 52
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 4,7 g 2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (6) etyl og (1) tert-butyl, 25 cm<3>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 50 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes i ett minutt til koking og avkjøles derefter til en temperatur rundt 20°C. Efter rensing ved krystallisering fra 88 cm<3>kokende 40-60° petroleter:diisopropyleter i volumforholdet 50:50 oppnås 3 g 2-hydroksy-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (6) etyl og (1) tert-butyl med smeltepunkt 113°C.
2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (6) etyl og (1) tert-butyl kan fremstilles som følger.
Man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat ut fra 4,05 g N-(3-dimetylamino-3-t-butoksykarbonylpropenyliden) -N-metyl-metanaminiumtetrafluorborat, 8,8 cm<3>av en 1,6M oppløsning av butyllitium i heksan og 2,8 g etylfenyltioacetat i 65 cm<3>tetrahydrofuran. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 oppnås 2,6 g 2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat av (6) etyl og (1) tert-butyl som smelter ved 85-88°C.
N-(3-dimetylamino-t-butyloksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat kan oppnås som følger: Man arbeider som i eksempel 1 for fremstilling av N-(3-d imetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden) - N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, ut fra 5,2 g N-(3-etoksy-3-t- butyloksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminiumtetrafluor-borat og 1,1 cm<*>dlmetylamin i oppløsning i 8 cm<5>diklormetan. Efter separering ved filtrering oppnås 4,1 g N-(3-dimetylamino-3-t-butyloksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetan-aminiumtetrafluorborat med smeltepunkt 137°C.
N- ( 3-etoksy-3-t-butoksykarbonylpropenyliden )-N-me ty Ime tan-aminiumtetrafluorborat kan oppnås på følgende måte.
Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av N-(3-etoksy-3-etoksykarbonylpropenyli den)-N-metyImetanaminium-tetrafluorborat ut fra 3,3 g t-butyl-4-dimetylamino-2-okso-3-butenoat og 3,62 g trietyloksoniumtetrafluorborat i 20 cm<5>diklormetan. Den klormetyleniske oppløsning av N-(3-etoksy--3-t-butyloksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetanaminium som således oppnås oppbevares under argon og benyttes umiddelbart for de efterfølgende synteser.
t-butyl-4-dimetylamino-2-okso-3-butenoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av etyl-4-dimetylamino-2-okso-3-butenoat ut fra 9,7 g t-butylpyruvat og 11,4 g N,N-dimetylformamiddietylacetal. Efter rensing ved kromatografi over silisium med etylacetat som elueringsmiddel og omkrystallisering fra<*>50 cm<3>kokende diisopropyleter oppnås 3,3 g t-butyl-4-dimetylamino-2-okso-3-butenoat med smeltepunkt 93°C.
t-butylpyruvat kan fremstilles i henhold til H.C. Brown et al. i "J. Org. Chem.", 50, 1384 (1950).
EKSEMPEL 53
Man arbeider som i eksempel 1, ut fra 10 g dietyl-2-dimetylamino-5-n-butyltio-2,4-heksadiendioat, 63 cm<5>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 100 cm<5>etanol. Blandingen holdes i en time ved en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med diklormetan som elueringsmiddel oppnås 5,6 g dietyl-2-hydroksy-5-n-butyltio-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 37°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-n-butyltio-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-d imetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 17,5 cm<5>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 6,16 g etyl-n-butyltioacetat i 60 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 10 g dietyl-2-dimetylamino-5-n-butyltio-2,4-heksadiendioat i form av en rødoransje olje som benyttes per se ved de efterfølgende syntesetrinn.
Dette etyl-n-butyltioacetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av etylfenyltioacetat, ut fra 10,7 cm<5>n-butylmerkaptan, 50 cm} av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 6,16 g etyl-n-butyltioacetat i 60 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 10 g dietyl-2-dimetylamino-5-n-butyltio-2,4-heksadiendioat i form av en oransjerød olje som benyttes per se i den efterfølgende syntese.
Etyl-n-butyltioacetat kan fremstilles som følger:
Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av etylfenyltioacetat, ut fra 10,7 cm<3>n-butylmerkaptan, 50 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 16,7 g etylbromacetat i 100 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 15,4 g etyl-n-butyltioacetat som benyttes per se i de følgende syntesetrinn.
EKSEMPEL 54
Man arbeider som i eksempel 2 ut fra 9,8 g dietyl-2-dimetylamino-5-isopropyltio-2,4-heksadiendioat, 63 cm<5>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 98 cm<5>etanol. Blandingen omrøres i en time ved en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering i 90 cm<5>kokende pentan oppnås 5,3 g dietyl-2-hydroksy-5-isopropyltio-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 68°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-isopropyltio-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-d imetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 17,5 cm<3>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 5,7 g etylisopropyltioacetat i 57 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 9,8 g dietyl-2-dimetylamino-5-isopropyltio-2,4-heksadiendioat i form av en oransje olje som benyttes, per se i de senere syntesetrinn.
Etylisopropyltioacetat kan fremstilles på følgende måte:
Man arbeider som I eksempel 2 for fremstilling av etylfenyl-tloacetat, ut fra 9,3 cm<5>isopropylmerkaptan, 50 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 11,1 cm<5>etylbromacetat i 100 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 14 g etylisopropyltioacetat som benyttes per se i de efterfølgende syntesetrinn.
EKSEMPEL 55
Man arbeider som i eksempel 24, ut fra 4,5 g etyl-5-dimetyl-5-fenyl-2-fenetyltio-2,4-pentadienoat, 23,6 cm<5>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 45 cm<3>etanol. Blandingen omrøres 3 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med diklormetan som elueringsmiddel oppnås 2,8 g etyl-5-okso-5-fenyl-2-fenetyl tio-2-pentenoat i form av en gul olje (Rf = 0,4; bærer: slllkagel; elueringsmiddel: diklormetan).
Etyl-5-dimetylamino-5-fenyl-2-fenetyltio-2,4-pentadienoat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 24 for fremstilling av etyl-5-dimetylamino-5-fenyl-2-fenyltio-2,4-pentadienoat, ut fra 5,8
g N-(3-dimetylamino-3-fenylpropenyliden)-N-metyImetanaminium-tetrafluorborat og 10 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylat-oppløsning og 4,5 g etylfenetyltioacetat i 50 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med diklormetan som elueringsmiddel oppnås 4,5 g etyl-5-dimetylamino-5-fenyl-2-fenetyltio-2,4-pentadienoat i form av en gul olje, denne benyttes per se ved den videre syntese.
EKSEMPEL 56
Man arbeider som i eksempel 2, ut fra 4 g etyl-5-dimetylamino-5-benzoyl-2-fenyltio-2,4-pentadienoat, 21 cm<5>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 40 cm<5>etanol. Blandingen oppvarmes i 3 minutter til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 70 cm<5>kokende cykloheksan oppnås 2,9 g etyl-5-hydroksy-6-okso-6-fenyl-2-fenyltio-2,4-heksadienoat med smeltepunkt 110'C.
Etyl-5-dimetylamino-5-benzoyl-2-fenyltio-2,4-pentadienoat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltlo-2,4-heksadiendioat, ut fra 5 g N-(3-dimetylamlno-3-benzoylpropenylIden)-N-metylmetanaminiumtetra-fluorborat, 7,9 cm<3>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløs-ning og 3,1 g etylf enyltioacetat 1 50 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan : etylacetat 1 volumforholdet 80:20 oppnås 4,1 g etyl-5- dimetyl-5-benzoyl-2-fenyltio-2,4-pentadienoat med smeltepunkt 58° C.
N-(3-dimetylamino-3-benzoylpropenyliden)-N-metyImetanaminium-tetrafluorborat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 24 for fremstilling av N-(3-d i me ty lami no -3 -f enyl pr op enyl i den )-N-metylmetanaminiumtetra-fluorborat ut fra 9,3 g l-(2-dimetylaminoetenyl)-3-fenyl-l,2-propandion, 10,3 g trietyloksoniumtetrafluorborat og 3,2 cm<5>dimetylamin i 140 cm<5>diklormetan. Efter utfelling i 30 cm<5>etylacetat oppnås 5 g N-(3-dimetylamino-3-benzoylproenpy-liden)-N-metylmetanaminiumtetrafluorborat med smeltepunkt 140°C. 2-(2-dimetylaminoetenyl)-3-fenyl-l,2-propandion kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av etyl-4-dimetylamino,-2-okso-3-butenoat ut fra 25 g l-fenyl-1,2-propandion og 28,3 g N,N-dimetylformamiddietylacetal. Efter kromatografisk rensing over en silisiumkolonne med etylacetat som elueringsmiddel oppnås 9,3 g l-(2-dimetylaminoetenyl)-3-fenyl-1,2-propandion med smeltepunkt 88°C.
EKSEMPEL 57
Man arbeider som i eksempel 2 ut fra 6,4 g dietyl-2-dimetylamino-5-(2,4,6-trifmetylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat, 32 cm<*>
av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 80 cm<5>etanol. Blandingen omrøres i 90 minutter ved en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 100 cm<5>kokende cykloheksan oppnås 4,28 g dietyl-2-hydroksy-5-(2,4,6-trimetylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt 122°C.
Dietyl-2-dimetylamino-5-(2 ,4 ,6-trimetylbenzyltio)-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-dimetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden)-N-metylmetan-aminiumtetrafluorborat, 21 cm<5>av en 2M etanolisk natrium-etylatoppløsning og 8,8 g etyl-(2,4,6-trimetylbenzyltio)-acetat i 80 cm<5>etanol. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 70:30 oppnås 6,44 g dietyl-2-dimetylamino-5-(2,4,6-trimetyl-benzyltio )-2,4-heksadiendioat, i form av en gul olje som benyttes per se.
Etyl-(2,4,6-trimetylbenzyltio)acetat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 29 for fremstilling av etyl-(4-metylbenzyltio)acetat ut fra 10,25 g 2,4,6-benzyltrimetyl-klorid, 32,5 cm<5>av en 2M etanolisk natriumetylatoppløsning og 7,1 g 2-merkaptoetylacetat i 15 cm<5>etanol. Man oppnår på denne måte 11 g etyl-(2,4,6-trimetylbenzyltio)acetat i uren tilstand som, benyttes per se.
EKSEMPEL 58
Man arbeider som i eksempel 2 ut fra 9 g dietyl-2-dimetylamino-5-(2-naftylmetantio)-2,4-heksadiendioat, 42 cm<5>av en 12N vandig saltsyreoppløsning og 100 cm<3>etanol. Blandingen oppvarmes ett minutt til koking og avkjøles derefter til en temperatur nær 20°C. Efter rensing ved omkrystallisering fra 100 cm<3>kokende cykloheksan oppnås 7 g dietyl-2-hydroksy-5-(2-naftylmetantio)-2,4-heksadiendioat med smeltepunkt SS^.
Dietyl-2-dimetylamino-5-(2-naftylmetantio)-2,4-heksadiendioat kan fremstilles som følger: Man arbeider som i eksempel 2 for fremstilling av dietyl-2-dimetylamino-5-fenyltio-2,4-heksadiendioat, ut fra 10 g N-(3-d imetylamino-3-etoksykarbonylpropenyliden )- N-metyImetan-aminiumtetrafluorborat, 21 cm<3>av en 2M etanolisk natrium-
etylatoppløsnlng og 9,1 g etyl-(2-naftylmetantlo)acetat 1 100
cm<5>etanol. Efter kolonnekromatografisk rensing over silisium med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 oppnås 9 g dietyl-2-dimetylamino-5-(2-naftylmetantio)-2,4-heksadiendioat i form av en gul olje som benyttes som sådan i de efter-følgende trinn.
Etyl-(2-naftylmetantio)acetat kan fremstilles på følgende måte: Man arbeider som i eksempel 29 for fremstilling av etyl-(4-metylbenzyltio)acetat, ut fra 20 g 2-brommetylnaftalen, 5,1 g 50 %- ig vaselinoljedispersjon av natriumhydrid og 10,9 g etyl-2-merkaptoacetat i 200 cm<5>tetrahydrofuran. Efter rensing ved kolonnekromatografi over silisiumdioksyd med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel oppnås 12 g etyl-(2-naftylmetyltio)acetat som benyttes per se ved senere prosesstrinn.
Medikamentene ifølge oppfinnelsen består av en forbindelse
med formel (I) i ren form eller i form av en blanding der den er forbundet med ethvert annet farmasøytisk akseptabelt preparat.
Som faste preparater for oral administrering skal nevnes piller, pulvere i form av kapsler av gelatin eller poser, eller granulater. Som vanlig kan ifølge oppfinnelsen enhver farmasøytisk akseptabel bærer eller ethvert farmasøytisk akseptabelt smøremiddel eller drøyemiddel benyttes slik som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd. Preparatene kan videre omfatte andre stoffer enn drøyemidlene, for eksempel ett eller flere smøremidler slik som magnesiumstearat eller talkum, farvestoffer eller lignende.
Eksempler på preparater som omfatter forbindelser ifølge oppfinnelsen er:
EKSEMPEL A
Man fremstiller ifølge vanlig teknikk tabletter med 50 mg aktivt produkt i henhold til følgende sammensetning:
EKSEMPEL B -■
Man fremstiller i henhold til vanlig teknikk tabletter med 50 mg aktivt produkt i henhold til følgende sammensetning:
EKSEMPEL C
Man fremstiller en injiserbar oppløsning inneholdende 10 mg aktivt produkt med følgende sammensetning:
Claims (3)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
der
Ri betyr en hydroksy- eller acetoksyrest,
Rg betyr et hydrogenatom, en karboksy-, alkoksykarbonyl-, fenyl-eller benzylrest og
R3 betyr en alkyltio- eller alkoksyrest og
R4 betyr en naftyl- eller benzylrest eller en benzylrest substituert med ett eller flere halogenatomer eller en eller flere alkyl-, alkoksy-, fenyl-, fenoksy-, piperidino-, dimetylamino- eller hydroksyrester eller i 3- eller 4-posisjon med en isopropylendioksyrest; eller
R3 betyr en alkoksykarbonylrest eller cykloalkyloksykarbonyl, der cykloalkyldelen har 3 til 6 karbonatomer eller en cyanorest og R4 betyr en C1 _g-alkylrest, naftyl, fenyl eventuelt substituert med en fenoksy-, fenyl-, naftyl- eller benzylrest, en alkyltio- eller naftylmetantiorest, benzyltio eventuelt substituert med en eller flere alkylrester eller en trifluormetylrest, fenyl eller fenoksy, en fenyltiorest eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkoksyrest, en naftyltio-, fenetyltio- eller allyltiorest; eller R3 og R4 sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner en av cyklene med formlene:
der R5 betyr et hydrogenatom eller en alkoksyrest og X betyr en metylenrest eller et svovelatom, forutsatt at når Ri betyr en acetoksyrest, kan R4 Ikke bety en benzylrest substituert med en eller flere hydroksyrester, idet:
hvis ikke annet er sagt i de ovenfor gitte og nedenfor følgende definisjoner, alkyl- og alkoksyrestene og alkyl- og alkoksydelene inneholder 1 til 4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, og tautomere former derav, når R^ betyr en hydroksyrest, karakterisert ved at man:A) for å fremstille en forbindelse med formel (I) der R^ betyr en hydroksyrest, Rg betyr et hydrogenatom eller en alkoksykarbonyl-, fenyl- eller benzylrest og R3 og R4 er som angitt ovenfor, hydrolyserer i surt medium et enamin med formelen:
der Rg, <R>3 og R4 er som angitt ovenfor og R^ og R7 betyr en alkylrest eller R5 og R7 sammen med nltrogenatomet hvortil de er bundet danner en heterocykel, med efter-følgende isolering av det oppnådde produkt;
B) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R^ betyr en hydroksyrest, Rg betyr en alkoksykarbonylrest, R3 og R4 er som angitt ovenfor, hydrolyserer i surt miljø et enamin med formelen:
der Rg , R3 og R4 er som angitt ovenfor og derefter isolerer det oppnådde produkt;
C) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R^ er en hydroksyrest, Rg er en karboksyrest, R3 og R4 er som angitt ovenfor, forsåper enolesteren med formelen:
der Rg er en alkoksykarbonylrest og R3 og R4 er som angitt ovenfor, med efterfølgende isolering av det oppnådde produkt;
D) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der R^ er en acetoksyrest og Rg, R3 og R4 er som angitt ovenfor, forutsatt at R3 ikke er en benzylrest substituert med en eller flere hydroksyrester, man omsetter acetylklorid med forbindelsen med formel (I) for hvilken R^ betyr hydroksyresten og isolerer det oppnådde produkt.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av enaminer med formelen:
der Rg, R3 og R4 har samme betydning som i formel (I) i krav 1, R(, og R7 betyr alkylrester eller R5 og R7 sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, utgjør en heterocykel bortsett fra etyl-2-dlmetylamino-5-cyano-5-fenyl-2,4- pentadienoat, karakterisert ved at man omsetter et salt av vinamidinium med formelen:
der R^ R^ og R7 har samme betydning som ovenfor og X betyr BF4 , Cl, CIO4 , Br, på en forbindelse med formelen:
der R3 og R4 har samme betydning som angitt ovenfor, hvorefter man isolerer produktet.
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av enaminer med formelen:
der R3 og R4 har samme betydning som i formel (I) i krav 1 og Ri betyr en alkoksykarbonylrest, karakterisert ved at man omsetter et dialkylacetal av N,N-dimetylformamid med en syre tilsvarende formelen (I) hvori Rg betyr en karboksyrest, R^ betyr en hydroksyrest, R3 og R4 er som angitt ovenfor og derefter isolerer produktet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8713357A FR2621038B1 (fr) | 1987-09-28 | 1987-09-28 | Derives d'alcadienes, leurs preparations, les medicaments les contenant et produits intermediaires |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO884270D0 NO884270D0 (no) | 1988-09-27 |
NO884270L true NO884270L (no) | 1989-03-29 |
Family
ID=9355276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO88884270A NO884270L (no) | 1987-09-28 | 1988-09-27 | Alkadienderivater, deres fremstilling og mellomprodukter til bruk ved fremstillingen. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4886835A (no) |
EP (2) | EP0310484A1 (no) |
JP (1) | JPH01106839A (no) |
KR (1) | KR890005046A (no) |
AU (1) | AU611480B2 (no) |
DK (1) | DK536488A (no) |
FI (1) | FI884424A (no) |
FR (1) | FR2621038B1 (no) |
HU (1) | HU200740B (no) |
IL (1) | IL87856A0 (no) |
MA (1) | MA21385A1 (no) |
NO (1) | NO884270L (no) |
NZ (1) | NZ226337A (no) |
OA (1) | OA08957A (no) |
PH (1) | PH24992A (no) |
PT (1) | PT88616A (no) |
TN (1) | TNSN88097A1 (no) |
ZA (1) | ZA887211B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3789100T2 (de) * | 1986-12-26 | 1994-05-19 | Teijin Ltd | Aromatische Derivate und ihre Herstellungsweise. |
US5158943A (en) * | 1988-11-21 | 1992-10-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfur-containing heterocyclic compounds |
NZ231939A (en) * | 1988-12-28 | 1991-07-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzothiopyran derivatives and medicaments |
DE19632093C1 (de) * | 1996-08-08 | 1997-09-04 | Siemens Ag | Voll differentieller Digital-Analog-Wandler mit geringer Anzahl von Widerständen |
US6486210B2 (en) * | 2000-04-14 | 2002-11-26 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders |
JP3973941B2 (ja) * | 2002-03-25 | 2007-09-12 | 富士フイルム株式会社 | δ−アミノペンタジエン酸エステル誘導体の製造方法 |
JP2008520683A (ja) * | 2004-11-18 | 2008-06-19 | ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー | タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としてのヘテロシクリルビフェニル誘導体 |
JP5078386B2 (ja) * | 2006-05-08 | 2012-11-21 | 株式会社Adeka | 新規化合物、該化合物を用いた光学フィルター及び光学記録材料 |
AU2010241567B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-10-31 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
WO2013012998A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Emory University | Tak1 kinase inhibitors, compositions, and used related thereto |
KR101603324B1 (ko) * | 2013-10-11 | 2016-03-14 | 주식회사 엘지생명과학 | 3-알킬티오-2-브로모피리딘 화합물의 제조방법 |
CN110483352B (zh) * | 2019-09-04 | 2021-03-16 | 中南大学 | 一种硫氨酯与苄基硫醚基乙酸的联产方法及其在浮选中的应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4619945A (en) * | 1985-10-09 | 1986-10-28 | Usv Pharmaceutical Corp | Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses |
ATE53009T1 (de) * | 1985-12-17 | 1990-06-15 | Wellcome Found | Schaedlingsbekaempfende dihalovinylalkenylamide. |
DK435087A (da) * | 1986-09-10 | 1988-03-11 | Hoffmann La Roche | Isoprenderivater |
-
1987
- 1987-09-28 FR FR8713357A patent/FR2621038B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-09-26 US US07/248,720 patent/US4886835A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-26 EP EP88402416A patent/EP0310484A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-09-26 NZ NZ226337A patent/NZ226337A/xx unknown
- 1988-09-26 EP EP90121043A patent/EP0418933A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-09-26 ZA ZA887211A patent/ZA887211B/xx unknown
- 1988-09-26 MA MA21630A patent/MA21385A1/fr unknown
- 1988-09-27 KR KR1019880012463A patent/KR890005046A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-09-27 IL IL87856A patent/IL87856A0/xx unknown
- 1988-09-27 JP JP63239869A patent/JPH01106839A/ja active Pending
- 1988-09-27 NO NO88884270A patent/NO884270L/no unknown
- 1988-09-27 FI FI884424A patent/FI884424A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-09-27 TN TNTNSN88097A patent/TNSN88097A1/fr unknown
- 1988-09-27 HU HU885027A patent/HU200740B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-27 PH PH37598A patent/PH24992A/en unknown
- 1988-09-27 DK DK536488A patent/DK536488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-28 AU AU22934/88A patent/AU611480B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-28 PT PT88616A patent/PT88616A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-09-28 OA OA59440A patent/OA08957A/xx unknown
-
1989
- 1989-07-19 US US07/381,825 patent/US4971979A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR890005046A (ko) | 1989-05-11 |
PH24992A (en) | 1990-12-26 |
HUT48191A (en) | 1989-05-29 |
ZA887211B (en) | 1989-05-30 |
OA08957A (fr) | 1990-11-30 |
US4971979A (en) | 1990-11-20 |
FI884424A (fi) | 1989-03-29 |
AU2293488A (en) | 1989-04-06 |
IL87856A0 (en) | 1989-03-31 |
US4886835A (en) | 1989-12-12 |
EP0310484A1 (fr) | 1989-04-05 |
PT88616A (pt) | 1989-07-31 |
HU200740B (en) | 1990-08-28 |
NZ226337A (en) | 1990-06-26 |
DK536488A (da) | 1989-03-29 |
EP0418933A1 (fr) | 1991-03-27 |
FR2621038B1 (fr) | 1989-12-29 |
AU611480B2 (en) | 1991-06-13 |
FR2621038A1 (fr) | 1989-03-31 |
FI884424A0 (fi) | 1988-09-27 |
MA21385A1 (fr) | 1989-04-01 |
JPH01106839A (ja) | 1989-04-24 |
NO884270D0 (no) | 1988-09-27 |
TNSN88097A1 (fr) | 1990-07-10 |
DK536488D0 (da) | 1988-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5716967A (en) | Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents | |
JPH10504836A (ja) | オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用 | |
NO884270L (no) | Alkadienderivater, deres fremstilling og mellomprodukter til bruk ved fremstillingen. | |
AU656069B2 (en) | Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds therefor | |
JPS625946A (ja) | 製薬学的に活性なアミド類、それらの製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
EP0048615A1 (en) | Improvements in or relating to 3-aryl-5-isothiazole derivatives | |
EP0937715B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
NO168355B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
WO2001021206A1 (fr) | MOYENS DE PREVENTION OU REMEDES CONTRE LA MYOCARDITE, LA CARDIOMYOPATHIE DILATEE ET L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CONTENANT DES INHIBITEURS NF-λB EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF | |
CS258150B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
CZ280107B6 (cs) | Derivát 2-iminobenzothiazolinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující | |
NO162556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser. | |
NO172392B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider | |
CA2146261A1 (en) | Sulfonamide derivatives of benzenefused, hydroxy substituted cycloalkyl and heterocyclic ring compounds | |
JP2005501800A (ja) | ジヒドロピラゾロピリジン化合物およびその医薬用途 | |
AU2012349288A1 (en) | Pyridone derivative and medicine containing same | |
IE60205B1 (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid | |
US3929833A (en) | Organic compounds | |
KR101603324B1 (ko) | 3-알킬티오-2-브로모피리딘 화합물의 제조방법 | |
CH635588A5 (fr) | Procedes de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines. | |
JP3358069B2 (ja) | 三環性複素環類、その製造法及び剤 | |
DE60201264T2 (de) | Benzoaxathiepin-derivate und deren medizinische verwendung | |
JPS625982A (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
McEvoy et al. | 2-Trifluoromethoxydibenz [b, e][1, 4] diazepine and 2-trifluoromethoxydibenz [b, f][1, 4]-oxazepine derivatives |