NO168355B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO168355B
NO168355B NO852729A NO852729A NO168355B NO 168355 B NO168355 B NO 168355B NO 852729 A NO852729 A NO 852729A NO 852729 A NO852729 A NO 852729A NO 168355 B NO168355 B NO 168355B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
alkyl
dimethyl
Prior art date
Application number
NO852729A
Other languages
English (en)
Other versions
NO852729L (no
NO168355C (no
Inventor
David Cox
Anthony Howard Ingall
John Louis Suschitzky
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848417271A external-priority patent/GB8417271D0/en
Priority claimed from GB848417272A external-priority patent/GB8417272D0/en
Priority claimed from GB848419738A external-priority patent/GB8419738D0/en
Priority claimed from GB848424350A external-priority patent/GB8424350D0/en
Priority claimed from GB848424351A external-priority patent/GB8424351D0/en
Priority claimed from GB848424347A external-priority patent/GB8424347D0/en
Priority claimed from GB848424346A external-priority patent/GB8424346D0/en
Priority claimed from GB848430163A external-priority patent/GB8430163D0/en
Priority claimed from GB858509406A external-priority patent/GB8509406D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO852729L publication Critical patent/NO852729L/no
Publication of NO168355B publication Critical patent/NO168355B/no
Publication of NO168355C publication Critical patent/NO168355C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye benzlmldazolforbindelser som har terapeutisk aktivitet, og mer bestemt har disse forbindelsene anvendelse for forbygging eller inhibering av mavesyresekresjon.
Det er kjent en rekke forskjellige benzotiazol-2-sulfinamider for bruk som vulkaniseringsakseleratorer, for eksempel fra US patenter 2 585 155 og 3 541 060, FR patenter 1 003 821 og 2 037 001, og fra DE patent 1 949 615. En rekke 2-(pyridyl-metylsulfinyl)benzimidazoler er kjent for bruk som farma-søytika, nemlig fra EP patent 5129 og GB patent 2 134 523, og en rekke 2-(heterocykliskmetylsulfinyl)benzimldazoler er kjent fra EP patent 1279, CE patent 623 582, DE patent 2 548 340 og FR patent 2 392 021. GB patent 1 271 650 beskriver 2-(piperidinoalkyl)- og 2-(morfolinoalkyl)sulfinylbenzimida-zoler, og GB patent 214 129 beskriver N-alkanoyl substituerte benzimidazoler. Videre beskriver SE patentsøknad, publ. nr. 8504048.3 2-(fenylalkylsulfinyl)benzimidazoler.
De ovennevnte nye benzimidazolene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har den generelle formel:
hvor Rj , R2, R3, R4, R5, Rf,» R7 og Rg som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, alkoksy Cj-C^, alkyl cl"c6» f enylkarbonyl, fluoralkyl Cj-Cf,, (alkyl Ci-C^ )fenyl-sulfonyl, nitro, amino eller karboksy, eller en C^-Cf, alkylester derav,
i tillegg kan R2 og R3 danne kjeden -CH-CH-CH-CH-;
Rg og Rjo» som kan være Uke eller forskjellige, hver er hydrogen, alkyl C^-Cg, fenyl eller cykloalkyl inneholdene opptil 6 karbonatomer; eller
Rq og R10 kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet, danne en piperldlnyl- eller morfolinylring, eller
Rq har den ovenfor angitte betydning med unntakelse av at den ikke kan danne en ring med R^n» og Rg og R^q danner sammen med det nitrogenatom og de karbonatomer 1 ringen til hvilke nitrogenatomet og Rg er festet, en 1,2,3,4-tetra-hydrokino-linylring,
Y er 0, 1 eller 2;
Rl5 er hydrogen, -C00R eller alkyl C^-Cg hvor sistnevnte eventuelt er substituert medl -ØGOR,
R er hydrogen eller alkyl Gj-Gg,;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at man
(a) oksyderer en tilsvarende forbindelse med formelen: hvor R1( R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rg, R15 og y har de ovenfor nevnte betydninger, (b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R^5 har den ovenfor angitte betydning unntatt at den ikke kan være hydrogen, omsetter en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R15 er hydrogen, med en forbindelse R15Z hvor Rj5 har den ovenfor angitte betydning, unntatt at den ikke kan være hydrogen, og Z er en avspaltingsgruppe, eller (c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R}, R2 , R3, R4, R5, Rg, R7 og Rg er en aminogruppe, reduserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) som bærer en -N02 gruppe,
og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller vice versa.
Oksydasjonen i metode (a) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, for eksempel etylacetat, diklormetan, kloroform eller en blanding derav. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved under romtemperatur, for eksempel fra -20 til 10"C. Egnede oksydasjonsmidler for bruk i reaksjonen er persyrer, for eksempel m-klorperbenzozyre eller t-butylhydroperoksyd i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel venadylacetylacetonat.
I metode (b) kan avspaltningsgruppen for eksempel være halogen og reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, for eksempel dimetyl-formamld, i nærvær av en base og ved en temperatur fra ca 15 til 30'C.
I metode (c) kan reduksjonen for eksempel utføres kjemisk under basiske betingelser, for eksempel ved bruk av hydrazin og Raney-nikkel, men utføres fortrinnsvis katalytisk, for eksempel ved bruk av en PtP2-katalysator og etanol som reaksjonsmedium.
Forbindelsene med formel (VI) kan fremstilles ved i og for seg kjente konvensjonelle prosesser, for eksempel ved omsetning av en forbindelse med formelen
hvor Ri, R2, R3, R4 og R15 har de ovenfor angitte betydninger med en forbindelse med formelen:
hvor R5, Rg, R7, Rg» Kg, R10 °fi Y har de ovenfor angitte betydninger, og Z er en avspaltningsgruppe, for eksempel halogen (klor).
Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, og i nærvær av en syreaksep-tator, for eksempel kalsiumkarbonat.
Forbindelsene med formler (VII og (VIII) er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved bruk av konvensjonelle teknikker.
Forbindelsene med formel (I) og mellomproduktene for fremstilling av disse, kan isoleres fra deres reaksjons-blandinger ved bruk av konvensjonelle teknikker.
Farmasøytisk akseptable slater av forbindelser med formel (I) innbefatter salter med egnede organiske eller uorganiske syrer, for eksempel med en hydrohalogensyre, svovelsyre, alkansulfonsyre, vinsyre eller sitronsyre. Når forbindelsen med formel (I) har en -COOH-gruppe eller en anne syregruppe, tilveiebringes også salter med egnede organiske eller uorganiske baser, for eksempel ammonium-, alkalimetall-, jordalkalimetall- og alkylaminosalter og så videre. Selve benzimidazolkjérnen er sur og kan danne salter med passende baser som angitt ovenfor.
Forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk akseptabel salter derav er nyttige fordi de er i besittelse av farmako-logisk aktivitet hos dyr; spesielt er de nyttige fordi de forebygger eller inhiberer mavesyresekresjon, for eksempel i testen angitt i Am J. Physiol., 1982, 243(6), G505-510. Forbindelsene med formel (I) er også nyttige som mellom-produkter i syntesen av andre kjemikalier.
De nye forbindelsene er således indikert for bruk for hindring eller inhibering av mavesyresekresjon, og/eller behandling av tilstander som normalt innebærer overskudd av mavesyresekresjon, for eksempel peptisk, duodenal, gastrisk, periodisk eller stomal ulcreasjon, dyspepsi, duodenitt, Zollinger-Ellison syndrom, reflux-oseofagitt og blødning, for eksempel fra erosjon av ulcus i den øvre mave-tarmkanalen, spesielt når et større blodkar ikke er involvert. Forbindelsene kan også brukes for behandling av gastritt eller dyspepsi forbundet med administrasjon av ikke-steroide anti-innflammatoriske legemidler, ved profylakse av blødning i mave-tarmkanalen fra stress-ulcreasjon hos alvorlig syke eller brente pasienter, ved profylakse av periodisk blødning hos pasienter med blødende peptisk ulcus, før generell anestesi hos pasienter ved risiko for syreaspirasjonssyndrom (Mendelsons syndrom) og for å redusere sjansen for blødning hos pasienter med leukemi, transplantasjon mot vertsykdom eller med alvorlig hepatitisk svikt. De ovenfor angitte tilstander kan behandles enten de er forbundet med overskudd mavesyresekresjon eller ikke.
Mønstre for terapeutisk anvendelse som kan nevnes er:
a) en høy dose til å begynne med, for eksempel 2-4 uker, fulgt av fortsatt terapi med lavere dose etter at
tilstanden har forbedret seg, for eksempel ulcus er
helbredet,
b) som i a) ovenfor, men vedvarende terapi innbefattende et cytobeskyttende middel, for eksempel et PGE2-derivat, c) kombinasjonsterapi ved anvendelse av lav dose av forbindelsen i foreliggende- oppfinnelse sammen med en lav,
veltolerert dose av et. cytobeskyttende middel og/eller
antieid,
d) intermitterende dosering, for eksempel hver annen dag, kan være hensiktsmessig som- vedlikeholdsterapi.
For de ovenfor nevnte anvendelser vil den administrerte dosen naturligvis variere med den benyttede forbindelse, admini-strasjonsmåten og den ønskede behandling. Generelt oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater npr forbindelsene administreres ved en dosering på fra 10~^M til 19~^M i testen angitt i Am. J. Physiol., 1982 243(6), G505-G510. For mennesker er den indikerte totale daglige dose i området fra 1 til 3000 mg, fortrinnsvis 5 til 500 mg, og helst fra 10 til 200 mg, som kan administreres i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger daglig eller i en form med vedvarende frigjøring. Enhetsdoseringsformene som er egnet for administrasjon omfatter således fra 1,0 til 600 mg av forbindelsen blandet med et fast eller flytende farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærer eller hjelpemiddel.
Forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav, har den fordel at de lettere absorberes, er mindre irriterende i mvae-tarmkanalen, eller har mindre toksiske bivirkninger, eller er mer aktive, eller er mer stabile overfor mavesyre når de administreres ved nedsvelging enn forbindelser av lignende struktur.
Det er foretrukket at minst en av R^, R2 , R3 og R4, og minst en av R5, Rg, R7 og Rg har en annen betydning enn hydrogen. Når Ri, R2 , R3, R4, R5, Rg, R7 eller Rg er halogen, kan den være klor eller fluor.
Det er særlig foretrukket at hver av Rg og Rjq inneholder 1 eller 2 karbonatomer.
Spesielle grupper R^ til R4 innbefatter hydrogen, fenylkarbonyl , metyl, klor, metoksy, CF3, N02, p-toluensulfonyl og
-NH2, og R2 og R3 kan danne en -CH-CH-CH-CH-kjede.
Det foretrekkes at y er 0 eller 1.
Spesielle grupper R5 til Rg innbefatter hydrogen, metyl, klor, propyl, metoksy og butyl.
Spesielle grupper R15 er -C0CH3, CH20C0-(t.butyl), -C02Et og metyl.
Foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er:
hvor Ria, <R>2a» ^5a» °S R6a» som ^an vaere like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, alkoksy Ci-Cg eller alkyl Ci-Cg. R3^ og R^, som kan være like eller forskjellig, er hver hydrogen eller alkyl Ci-Cg.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) som har gunstig terapeutisk aktivitet er N,N-dimetyl-2-(lH-benzlmidazol-2-ylsulflnylmetyl)-benzenamin, N,N-dimetyl-2-(5,6-dlmetoksy-lH-benzimIdazol-2-ylsulfinylmetyl)-benzenamin, 2-[lmetyl-(lH-2-benzimidazolylsuf1lnylmetyl )]-N,M-dimetyl-benzenamin og 2-(5-amlno-lH-2-benzlmidazolylsulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzenamin.
Enkelte av forbindelsene med formel (VI) er nye og av spesiell interesse er forbindelser med formel (I) hvor y er større enn 0.
Farmasøytiske prepareter omfatter (fortrinnsvis en mindre andel) en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel, 1 blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, fortynningsmiddel eller bærer. Eksempler på egnede hjelpemidler, fortynnlngs-midler eller bærere er: - for tabletter og dragéer; laktose, stivelse, talk eller stearinsyre; for kapsler, vinsyre eller laktose; for suppositorler, naturlige eller herdede oljer eller voks; og for injeksjoner (i.m. eller i.v.) eller tarmskyllevann, overflateaktive midler og preservativer. Forbindelsene kan også administreres transdermalt, for eksempel i en salvebasis. Forbindelser med formel (I) eller det farmasøytisk akseptable salt derav, har fortrinnsvis en massemidlere diameter på fra 0,01 til 10 pm. Forbindelsen med en 6lik partikkelstørrelse kan fremstilles ved sliping eller maling fulgt om nødvendig av partikkelstørrelsesklassifi-sering for eksempel ved anvendelse av en sikt. Preparatene kan også inneholde egnede preserverings-, stabiliserings- og fuktemidler, oppløseliggjørende midler, søtnings-, farge- og smaksstoffer. Preparatene kan om ønsket formuleres i en form med forlenget frigjøring.
Forbindelsene kan om ønsket administreres sammen med (for eksempel som en blanding med) en syredempende buffer.
Det er foretrukket preparater som er beregnet for inntakelse ved nedsvelging eller rektalt og frigjøre deres innhold i tarmen. Det er spesielt foretrukket preparater som vil passere upåvirket gjennom de sure delene av mave-tarmkanalen, for eksemple enterisk belagte formuleringer.
Forbindelsene med formel (I) er optisk aktive og kan spaltes eller adskilles i deres optiske isomerer ved bruk av konvensjonelle teknikker. Oppfinnelsen tilveiebringer derfor forbindelsene som deres optiske isomerer, eller som blandinger, for eksempel racemiske blandinger derav.
Oppfinnelsen illusteres ved følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
N. N- dimetyl- 2-( lH- benzimidazol- 2- yl sul f inylmetyl)- benzenamin
a) N. N- dimetyl- 2-( lH- benzoimidazol- 2- yltiometyl)- benzen- amln
2-dImetylamlnobenzylkloridhydroklorid (8,18 g) ble oppløst i
tørr dimetylformamid (100 ml), behandlet med 2-merkaptobenz-imidazol (5,4 g) og vannfritt kaliumkarbonat (11,0 g) og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat som ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten omkrystall-isert fra toluen og dette ga 5,68 g av et kremfarget fast stoff. Produktet ble eluert gjennom en flammekromatograf1-kolonne med diklormetan/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel for oppnåelse av et fargeløst fast stoff, smp. 158-160°C.
Elementæranalyse for C16<H>17<N>3S
Funnet: C 68,05; H, 609; N, 15,1; S 11,34
Beregnet: C, 67,8; H, 6,01; N 14,85; S 11,31 <<>t>.
b) N. N- dlmetvl- 2-( lH- benzimldazol- 2- vlsuflinylmetyl)-benzenamln 98 <f> m-klorperbenzosyre (0,67 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av noen minutter til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn a) (1,0 g) i diklormetan (30 ml) ved 0'C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer, vasket med vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning, deretter saltoppløsning og tørket. Oppløsningsmidlet ble lnndampet og resten eluert gjenom en flammekromatografikolonne ved bruk av diklormetan/ etylacetat (7:3) som elueringsmiddel for oppnåelse av 0,6 g flargeløst fast stoff, smp. 120-121'Q.
EKSEMPEL 2
Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 og ved bruk av hensiktsmessige utgangsmaterialer, kan følgende forbindelser fremstilles: a) i) N,N-dimetyl-2-(5 , 6-dimetyl-lH-2-benzimidazolyl-tiometyl)benzenamln, smp. 144-146<*>C. 11) N,N-dimetyl-2-(5 , 6-dl me tyl - lH-2-benzimidazolyl-sulfinylmetyl)benzenamin, smp. 141-142'C. b) i) 2-( lH-2-benzimldazolyl tiometyl )-N,N,4-trimetyl-benzenamln, smp. 159-161'C. 11) 2-(lH-2-benzlmidazolyl sulf inylmetyl )-N,N,4-trimetyl-benzenamln, smp. 133-134<*>C. c) 1) 2-( lH-2-benzimidazolyltiometyl )-4-klor-N,N-dimetyl-benzenamln, smp. 148-151'C. li) 2-(lH-benzimidazolylsulfinylmetyl)-4-klor-N,N-dimetyl-benzenamin, smp. 148-151<*>C. d) i) 2-( 5-klor-lH-2-benzimidazolyltiometyl )-N,N-dimetyl-benzenamin, smp. 49-52<*>C. ii) 2-(5-klor-lH-benzimidazolylsulfinylmetyl)-N,N-dimetyl-benzenamln, smp. 121-123'C. e) i) 2-( 5 , 6-diklor-lH-2-benzimidazolyltiometyl )-N ,N-dimetyl-benzenamin, smp. 128-130'C. i i) 2-(5 , 6-diklor-lH-2-benzimidazolylsulfinylmetyl )-N,N-dimetyl-benzenamln, smp. 147-149<*>C. f) i) Metyl-2-(2-dimetylaminofenylmetyltio )-lH-benzimidazol-4-karboksylat, smp. 127-129<*>C. ii) Metyl-2-(2-dimetylaminofenylmetyltio)-lH-benzimidazol-5-karboksylat, smp. 130<*>C (dekomp.). g) i) N,N-dimetyl-2-(5-metyl-lH-2-benzimidazolyltlometyl)-benzenamln, smp. 141-143'C. i i ) N, N-d ime tyl-2-( 5-metyl-lH-2-benzimidazolylsul f inyl-metyl )benzenamin, smp. 50-52°C. h) 1) 2-[2-(1-piperidyl)fenylmetyltio]-lH-benzimidazol, smp. 171-172'C.
ii) 2-[2-( 1-piperidyl )-fenylmetylsulfinyl]-lH-benzimidazol, smp. 160-161'C.
i) i) 2-(lH-benzimidazolyl tiometyl )-N ,N-dietylbenzenamin , smp. 127-128'C.
ii) 2-( lH-2-benzimidazolylsulf inylmetyl )-N , N-di ety 1-benzenamln, smp. 109'C.
J) i) 2-[2-( 5-metoksy-lH-benzimidazolyl)tiometyl]-N,N-dimetyl-benzenamin. MS: M<+>329.
i i ) 2-[2-(5-metoksy-lH-benzimidazolyl)sulfinylmetyl)-N,N-dimetyl-benzenamin.
Funnet: C 60,36 %, H 5,81 %, N 11,89 %, S 9,69 %
C17<H>19N302S 1/7 CH2C12
Beregnet: C 60,30 £, H 5,65 %, N 12,30 %, S 9,38 %.
k) i) 2-( 5-trifluormetyl-lH-2-benzimidazolyltiometyl)-N,N-dimetyl-benzenamin, smp. 50-51'C.
ii ) 2-( 5-trifluormetyl-lH-2-benzimidazolyltiometyl)-N,N-dimetyl-benzenamin, smp. 50-51'C. 1) i) N,N-dimetyl-2-(5-nitro-lH-2-benzimidazolyltiometyl )-benzenamln, smp. 146-148°C.
ii ) N,N-dimetyl-2-(5-nitro-lH2-benzimidazolylsulfinyl-metyl )-benzenamin, smp. 105-106'C (d).
m) i) [2-( 2-N ,N-dimetylaminof enylmetyltio)-lH-5-benz-imidazolyl]fenylmetanon, smp. 62°C.
i i ) [2 - ( 2-N ,N-d ime ty lam in of eny Ime tyl sul f inyl )-lH-5-benzimidazolyl]fenylmetanon, smp. 74<*>C.
n) i) 2-( 5 ,6-dimetoksy-lH-2-benzimidazolyltiometyl )-N,N-dimetyl-benzenamin, smp. 93-95<*>C.
il) 2 - ( 5 , 6-dimetoksy-lH-2-benzlmidazolylsulf inylmetyl )-N,N-dlmetyl-benzenamln, smp. 142-144<*>C.
o) i) N ,N-dimetyl-2-( 4-trif luormetyl-lH-2-benzimidazolyl-tiometyl )-benzenamin, smp. 93-95<*>C.
i i ) N ,N-dlmetyl-2-( 4-trif luormetyl-lH-2-benzimidazolyl-6ulfInylmetyl )-benzenamin, smp. 129-130'C.
p) i) N,N-dimetyl-2-(lH-2-nafto[2,3-d]imidazolyltiometyl)-benzenamin, smp. 178°C (d).
i i ) N, N-di me tyl -2- (lH-2-naf to[2 ,3-d] imidazolylsulf inyl-metyl )-benzenamin, smp. 129<*>C (d).
q) 2-(2-(lH-benzimidazolyl)sylfinyl)-benzenamin, smp. 202-203°C, krymper ved 160°C.
EKSEMPEL 3
2- ( lH- 2- benz imi dazol yl sul f ln vime tvi ) - N. N- dimetyl- 6- propyl-benzenamln.
a) 2- metoksv- 3- propylbenzosyre
Metyl-2-metoksy-3-propylbenzoat (1,9 g) ble oppløst i metanol
(300 ml). Natriumhydroksy (16,6 g) i vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp I 3 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og blandingen surgjort med fortynnet saltsyre. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (800 ml), vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet. Ekstraksjon av den resulterende brune olje med varm pentan ga 25,9 g av forbindelsen i undertittelen som et gult fast stoff, smp. 55-58°C.
b ) JJ - ( 1 . l- dlroet. vI- 2- hydroksvetyl ) - 2 - me t oks v- 3 - pr opyl - benzenamid
2-metoksy-3-propylbenzosyre (25,3 g) i tørr diklormetan (400 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur med tlonylklorid (17 ml) i 3 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og produktet destillert ved anvendelse av et Kugelruhr-apparat (luftbadtemperatur 135* C; 0,35 mmHg)) for oppnåelse av 24,1 g av en lysegul olje. Denne oljen ble oppløst i tørr diklormetan (200 ml) og tilsatt gradvis til en omrørt oppløsning av 2-amino-2-metylpropanol (20,2 g) i diklormetan (200 ml) ved under 0<*>C under N2 • Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved romtemperatur i 18 timer. Produktet ble ekstrahert med kloroform (300 ml) og vasket med fortynnet saltsyre (150 ml), natriumkarbonat-oppløsning (150 ml) og sal toppløsning 100 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Etter inndamping av oppløsnings-midlet ble forbindelsen i undertittelen krystallisert fra cykloheksan som et hvitt fast stoff (20,4 g), smp. 95-96,5<*>C.
c) 4. 5- dlhvdro- 2- rmetoksv- 3- propylfenvll- 4. 4- dImetyl- oksazol
Produktet fra trinn b) (20,4 g) ble omrørt i tørr diklormetan
(200 ml) og avkjølt til 0'C. Tlonylklorid (17 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet og tlonylklorid ble inndampet og resten ble behandlet med eter. Vann ble tilsatt til det faste stoffet og blandingen ble gjort basisk med fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning. Produktet ble ekstrahert med eter (500 ml), vasket med saltoppløsning (150 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet og produktet renset ved flammekromatografi ved anvendelse av 10 % etylacetat/90 % petroleumeter sin elueringsmiddel, og ved destillasjon under anvendelse av et Kugelruhr-apparat (luftbadtemperatur 135<*>C; 0,7 mmHg) for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen (17 g) som en fargeløs olje.
d) 2-( 4. 5- dihvdro- 4. H- dlmetvl- oksazol- 2- yl)- N. N- dlmetvl- 6-propyl- benzenamln
Dimetylamin (9 ml) ble tilsatt til tørr tetrahydrofuran (120 ml) og blandingen avkjølt til -15*C og omrørt under N2 med tilsetning av n-butyllitium-oppløsning (81 ml, 1,6 M i heksan). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -16*C i 40 minutter. Produktet fra trinn c) (16 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter omrørt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med vann og produktet ekstrahert med etylacetat (500 ml), vasket med sal toppløsning (100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet og produktet destillert ved bruk av et Kugelruhr-apparat (luftbadtemperatur 135°C; 0,25 mmHg) for oppnåelse av 16,4 g av forbindelsen i undertittelen som en lysegul olje.
e) 2- dimetylamino- 3- propylbenzenmetanol
Produktet fra trinn d) (17,3 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp
i 2M fortynnet saltsyre (480 ml) 1 20 timer. Oppløsnings-midlet ble inndampet og resten tørket over fosforpentoksyd. Dette produktet ble deretter oppløst i tørr tetrahydrofuran (500 ml), avkjølt i is og omrørt under N2 med tilsetning av boran-tetrahydr.ofuran (300 ml av IM i tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 68 timer og ble deretter bråtilsatt med metanol. Oppløsningsmidlet ble Inndampet og produktet ekstrahert med etylacetat, vasket med natriumbikarbonatoppløsning (150 ml) og med saltoppløsning (150 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet og produktet destillert ved bruk av et Kugelruhr-apparat (luftbadtemperatur 156<*>C; 1,0 mmHg) for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen (13,2 g) som en lysegul olje.
f) 2- klormetvl- 6- propyl- N. N- dimetvlbenzenamin- hydroklorld
Produktet fra trinn e) 13,1 g) ble avkjølt til 0"C i tørr
diklormetan (50 ml) og omrørt under tilsetning av tlonylklorid (6 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og eterisk HC1 tilsatt. Produktet ble oppsamlet og deretter triturert med tørr eter for oppnåelse av 6,8 g av fordinbelsen i undertittelen som et kremfarget fast stoff.
g) 2- ( lH- 2- benzimidazolvltlometvl )- N. N- dlmetyl- 6- propyl-benzenamln
Produktet i trinn f) ble omdannet til forbindelsen i undertittelen (smp. 147-150°C) ved metoden i eksempel la.
h ) 2-( lH- 2- benzimidazolvlsul f inylmetyl)- N. N- dimetyl- 6- propyl-benzenamln
Produktet i trinn g) ble omdannet til tittelforbindelsen (smp. 145-147,5°C) ved metoden i eksempel lb.
EKSEMPEL 4
Ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 og ved bruk av hensiktsmessige utgangsmaterialer kan følgende forbindelser fremstilles: a) i) 2-(lH-2-benzimidazolyltiometyl )-4-metoksy-N,N-dimetyl-benzenamin, smp. 144-145'C. ii ) 2-( lH-2-benzimidazolylsulfinylmetyl )-4-metoksy-N,N-dimetyl-benzenamin, smp 130-131°C. b) i) 2-( 1H-2-benzimidazolyltlometyl)-N-ety1-N-propyl-benzenamln, smp. 121°C. ii ) 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylmetyl)-N-etyl-N-propyl-benzenamin, smp. 114°C. c) i) 2-[2-( 4-morf ol inyl )fenylmetyl tio]-lH-benzenimidazol, smp. 170"C.
ii) 2-[2-(4-morfolinyl)fenylmetylsul finyl]-lH-benzen-imidazol, smp. 74-76°C.
EKSEMPEL 5
2-( l . 2 . 3 . 4- tetrahydro- 1. 6- dlmetvlkonolin- 8- ylmetylsulfInyl)-lH- benzimldazol
a) 1. 2 . 3. 4- tetrahydro- 6- metylkinolln
6-metylkinolin (5,16 g; 36 mmol) og pyridln/borankompleks
(13,2 ml; 144 mmol) i eddiksyre (75 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Produktblandingen ble behandlet med fortynnet vandig HC1 (30 ml) under omrøring og deretter gjort basisk (40 % NaOH, deretter NaHC03 til pH 8) og ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (3 ganger), tørket (NagSC^) og inndampet for oppnåelse av en brun olje som ble flamme-kromatografert. Petroleumeter (kp. 40-60'C )/eter (3/1) ga forbindelsen i undertittelen som et lavtsmeltende fast stoff (4,7 g 67 %) ; m/e 147 (basetopp).
b) 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 1. 6- dImetylkino1ln
6-metyltetrahydrokinolin (3,8 g; 25,8 mmol) i tørr metylen-klorid (75 ml) ble behandlet med trimetyloksoniomfluorborat (5,2 g; 2,5 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble helt i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og den organiske laget helt av. Det vandige laget ble ekstrahert med CHCI2 (2 ganger). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (2 ganger), tørket (Na2SC>4 ) og inndampet for oppnåelse av gul olje som ble flammekromato-grafert. Petroleumeter (kp. 40-60°C )/eter (5/1) eluerte forbindelsen i undertittelen som en lysegul olje.
m/z 161 (MW - basetopp), 160, 146, 145, 144, 131, 117, 91, 77. c) 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 1. 6- dlmetylkinolin- 8- karboksaldehvd Fosforylklorld (1,17 ml; 1,982 g; 12,5 mmol) hie tilsatt dråpevls til en oppløsning av produktet i trinn b) (2,1 g; 10,3 mmol) i tørr dimetylformamid (7 ml) under N2 i et isbad under omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120° C (momentant) og deretter holdt ved 80°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, helt i fortynnet vandig NaHC03 og ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De kombinderte organiske ekstraktene ble vasket med vann (3 ganger), tørket (NaSC^) og inndampet for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som en gul olje, 960 mg (49 *). m/z 189 (MW - basetopp), 172, 160, 144, 132, 117, 105, 91.
'HNMR (CDC13) aldehyd ved 5 10,06.
d) 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 8- hydroksymetyl- l. 6- dlmetylkinolin
Natriumborhydrid (300 mg; 7,94 mmol) ble tilsatt prosjonsvis
til produktet fra trinn c) (1,5 g; 7,94 mmol) i etanol under omrøring ved romtemperatur over 10 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter, helt i vann og ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (2 ganger), tørket (NagSC^) og inndampet for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen som en viskøs lysegul olje 1,41 g )93 %).
m/z (mono TMS-derivat) 263 (MW), 248 (basetopp) 172, 73.
e ) 1 . 2 . 3 . 4- tetrahydro- 8- klormetyl- l . 6- dimetvl- klnolin-hvdroklorid
Produktet fra trinn d) (1,4 g; 7,33 mol) i tørr benzen (10 ml) ble behandlet porsjonsvis med tlonylklorid (0,8 ml; 1,31 g; 11 mmol) i et kaldt vannbad under omrøring. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur (2 timer) og deretter oppvarmet ved 50° C (1 time). Den ble deretter avkjølt igjen og behandlet med eterisk HC1 (2 ml) og inndampet til tørrhet. Det resulterende brune, faste stoff ble triturert med eter og frafiitrert for oppnåelse av forbindelsen 1 undertittelen som et lysebrunt fast stoff, 1,73 g (96 %). m/z 209/11 (MW), 174 (basetopp), 158, 145, 131, 119, 91.
f.) 2-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 1. 6- dimetyl- kinolln- 8- ylmetyl-sulfInyl)- lH- benzimidazol
Produktet fra trinn e) ble omdannet til forbindelsen i undertittelen (smp. 85-88'C, d) ved metoden i eksempel la.
g) 2-( 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 1. 6- dlmetylklnolln- 8- ylmetvI-sulfinyl)- lH- benzimidazol
Produktet fra trinn f) ble omdannet til tittelforbindelsen (smp. 112-113'C) ved metoden i eksempel lb.
EKSEMPEL 6
Ved metoden beskrevet i eksempel 5, og ved anvendelse av hensiktsmessige utgangsmaterialer, kan følgende forbindelser fremstilles: a) 1) 2-(lH-2-benzimidazolyltiometyl)-N,N,3,4,5-pentametyl-benzenamin, smp. 161,5-162,5<*>C. ii ) 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylmetyl)-N,N,3,4,5-penta-metyl-benzenamin, smp. 122-123'C b) i) 2-(lH-2-benzimidazolyl tiometyl )-4,-me toksy-N ,N, 3 , 5-tetrametyl-benzenamln, smp. 157-158°C. ii) 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylmetyl ) - 4-metoksy-N,N,3,5-tetrametyl-benzenamin, smp. 138-139°C. c) i) 2-( lH-2-benzimidazolyl tiometyl )-N ,N-dimetyl-4-( 1,1-dimetyletyl )-benzenamin, smp. 166-167'C. 11) 2-(lH-2-benzenimidazolylsulfinylmetyl)-N,N-dlmetyl-4-(1,1-dimetyletyl )-benzenamin, smp. 130'C.
EKSEMPEL 7
2- l" l-( 2- dimetylaminofenyl ) etylsulflnyll- lH- benzimldazol
a) l-( 2- dlmetylaminofenyl)- etanol
En Grignard-reagens ble fremstilt fra 2-brom-N,N-dimetyl-anllin (10,0 g) og magnesium (1,4 g) i tørr eter (60 ml) med jod (1 krystall). Reagensen ble avkjølt til 0'C og omrørt under en nitrogenatmosfaere. En oppløsning av acetaldehyd (3,34 ml) i tørr eter (20 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Etter omrøring ved 0'C i 1 time fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur. Etter ytterligere 2 timer ble en vandig oppløsning av ammoniumacetat tilsatt. Etter 10 minutter fikk lagene anledning til å skille seg. Det vandige laget ble ekstrahert med eter og de kombinerte etereks-traktene ble vasket med vann og saltoppløsning og deretter tørket og inndampet slik at det ble oppnådd en mørkegul olje, 7,5 g. Flammekromatografi (1:1 eter/petroleumeter) ga det ønskede produkt som en klar gul olje, 3,7 g. NMR (CDCI3) S 7,2m(4H), 6,8 bred (1H), 5,12q(lH), 2,73S(6H), l,55d(3H).
b) 2- ri-( 2- dimetvlamlnofenvl) etvltlo1- lH- benzlmldazol
En oppløsning av 2-(2-dimetylaminofenyl)-etanol (3,6 g) i
tørr benzen (50 ml) ble avkjølt 1 et isbad og tlonylklorid (1,17 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring 1 time ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrøring fortsatte i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og azeotrop-behandlet med benzen. Resten ble opptatt i tørr dimetylformamid (50 ml) og omrørt. Til denne oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av 2-merkaptobenzimldazol (3,22 g) i tørr dimetylformamid (30 ml), fulgt av kaliumkarbonat (7,5
g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter helt på vann inneholdene saltoppløsning, og
ekstrahert med etylacetat. De kombinderte ekstraktene ble vasket med vann og saltoppløsning og deretter tørket og inndampet, hvilket ga et lysebrunt fast stoff, 6,1 g.
Flammekromatografi ga produktet et som brungult fast stoff, 3,4 g.
NMR (CDCI3) S 7,0-7,7m(8H) 5,22q(lH) 2,95S(6H) l,08d(3H).
c ) 2- l" l-( 2- dimetylaminofenvl)- etyl sul f lnvl"! - lH- benzlmldazol
En oppløsning av produktet fra trinn b) (3 g) i etylacetat (350 ml) ble avkjølt til -20°C og en oppløsning av metaklor-perbenzosyre (1,83 g) i etylacetat (50 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble blandingen konsentrert i vakuum. Den resulterende gummi ble oppløst i et minium av diklormetan og anbragt på en flammekromatografikolonne, Eluering med 1:1 eter/petroleumeter ga gjenvunnet utgangsmateriale 1,5 g pluss begge diastereomerer av tittelforblndelsen: Minste polare diastereomer 437 mg, smp. 119-120°C. Mest polare diastereomer 298 mg, smp. 103-105°C.
EKSEMPEL 8
[ 2 -( 2- dimetvlaminofenylmetylsulfinyl)- lH- benzimidazol- l- yl)-metyl- 2- 2- dlmetylpropanoat
En oppløsning av 2-(lH-2-benzimidazolylsulfinylmetyl)-N,N-dimetylbenzamin (1,5 g 5mM) og klrmetylpivalat (1 ml, 6,9mM) i tørr dimetylfomamid (20 ml) inneholdene vannfritt kaliumkarbonat (1,4 g 10,0mM) ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Blandingen ble bråkjølt med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (2 x 25 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet hvilket ga en gul olje som ble renset ved flammekromatograf1 og eluering med diklormetan/etylacetat (5:1). De ønskede fraksjoner ble inndampet og dette ga en gul olje som størknet ved henstand. Det faste stoffet ble triturert med pentan, filtrert og tørket under vakuum (1,2
g); smp. 70-71'C.
På samme måte ble følgende fremstilt:
1. Etyl-2-(2-dimetylaminofenyImetyl sul f inyl )-lH-l-benzimidazol-karboksylat-hemihydrat, smp. 75-77°C. 2. 2-[l-metyl-( 1H-2-benz im i dazolul sul f inylmetyl )]-N,N-dimetylbenzenamin, ms: m/e 313.
EKSEMPEL 9
N . N- dimetvl- 2- r5-( 4- metylfenylsulfonvl)- lH- 2- benzimidazolul-sulf inylmetyl"! - benzenamln
a) 5-( 4- metylfenylsul fonyl)- lH- benzlmidazol- 2( 3H)- tion
4-toluensulfonylbenzen-l,2-diamln (2,6 g) ble oppløst i
dimetylformamid (50 ml) og behandlet ved 60"C med karbondi-sulfid (6 ml) under nitrogen i 18 timer. Den avkjølte oppløsningen ble helt i isvann og dette ga et gult bunnfall av forbindelsen i undertittelen, smp. 200'C.
b) N. N- di me tyl - 2- f5-( 4- metylfenylsulfonyl)- lH- 2- benzlmidazo-1yl tiornetvilbenzenamln
Produktet fra trinn a) ble omdannet til forbindelsen i undertittelen (smp.. 81"C) ved metoden i eksempel la.
c ) N , N- d ime ty1- 2- f 5-( 4- metylfenylsul fonyl)- lH- 2- benzimidazo-lyltiornetvilbenzenamln
Produktet fra trinn b) ble omdannet til tittelforbindelsen (smp. 85"C) ved metoden i eksempel lb.
EKSEMPEL 10
Ved en metode i likhet med den i eksempel 9 ble følgende forbindelser fremstilt: a) i) 2-(4,7-dimetoksy-lH-2-benzimidazolyltiometyl )-N,N-dimetyl-benzenamin, smp. 142-144'C.
ii ) 2-(4 , 7-dimetoksy-lH-2-benzimidazolylsulf inylmetyl )-N,N-dimetylbenzenamin, smp. 61<*>C.
EKSEMPEL 11
2- ( lH- 2benzimidazolvlsulf inylmetyl) benzenamin
a) N-( 2- hydroksymetylfenyl)-2. 4. 6- trietylbenzensulfonamld
En oppløsning av (2-[(2,4,6-trimetylfenyl)sulfonyl]-amin)-benzosyre (5,0 g) i tørr tetrahydrofuran (80 ml) ble omrørt i et isbad under nitrogen og behandlet med diboran-tetrahydrofuran-kompleks (17,3 ml, 1 molaroppløsning) tilsatt og omrøring fortsatt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, avkjølt til 0'C og mer diboran-tetrahydrofuran-kompleks (17,3 ml, 1 molaroppløsning) tilsatt og omrøring fortsatt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til 0<*>C, mer diboran-tetrahydrofuran-kompleks (17,3 ml, 1 molaroppløsning) tilsatt og omrøring fortsatt ved romtemperatur i 3 timer. Fortynnet saltsyre ble tilsatt kontinuerlig og blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, hvoretter det ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble inndampet for oppnåelse av 4,0 g av det ønskede produkt som en olje. Strukturen ble bekreftet ved NMR og ms.
b ) N- r2- klormetvlfenyl)- 2. 4. 6- trimetvlbenzensulfonamld
Produktet i trinn a) (4,0 g) 1 tørr dikloretan (80 ml) ble behandlet med tlonylklorid (1,15 ml) ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer, mer tlonylklorid (0,1 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatt natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann, og det organiske laget separert. Det vandige laget ble vasket med diklormetan og de organiske oppløsningene kombinert, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet inndampet hvilket ga 4,06 g av forbindelsen i undertittelen som en lysegul olje.
c ) N-f 2-( lH- benzimldazolvltionretvi) fenvll- 2. 4. 6- 1rimety1-fenvlsufonamid
Produktet i trinn b) (4,06 g) og 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-tion (1,9 g) ble omrørt med vannfritt kaliumkarbonat (2,1 g) i tørr dimetylformamid (70 ml) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og det utfelte produkt oppsamlet ved filtrering, vasket godt med vann og tørket hvilket ga 4,39 g av det ønskede produkt som et brungult pulver, smp. 202-203'C.
d) 2-( lH- 2- benzimldazolvltiometvlIbenzenamin
Produktet i trinn c) (3,87 g) og anisol (4,83 ml) ble
behandlet ved romtemperatur med metansulfonsyre (29 ml) under omrøring. Den dyprøde reaksjonsblandingen ble omrørt i 27 timer, helt langsomt i et overskudd av vandig natriumbi-karbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat, som deretter ble vasket med saltoppløsning og tørket. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten eluert gjennom en flammekromatograf1-kolonne ved bruk av diklormetan/etylacetat (4:1) som elueringsmiddel og dette ga 1,43 g av det ønskede produkt som et lysebrunt fast stoff, smp. 270<e>C (smelter ved 139"C og størkner på nytt).
e) 2-( lH- 2- benzimidazolvlsulfinylmetyl) benzenamln
Produktet fra trinn d) ble oksydert på samme måte som i
eksempel lb for oppnåelse, etter omkrystallisering fra etanol, av tittelforbindelsen som et fnuggaktig, fargeløst fast stoff, smp. 177°C (d).
EKSEMPEL 12
2 - ( 5- amino- lH- 2- benzlmidazolylsufinylmetyl)- N. N- dlmetyl-benzenamln
N,N-dimetyl-2-( 5-nitro-lH-2-benzimidazolylsulf inyl-metyl )-benzenamln (2,2 g) ble hydrogenert 1 etanol (150 ml) Inneholdene PtOg (0,4 g) under et trykk på 1 atmosfært 1 24 timer. Katalysatoren ble fjernet og oppløsningsmidlet inndampet 1 vakuum. Resten ble kromatografert (S102/l:10 metanol-etylacetat) for oppnåelse av tlttelforbindelsen, smp. 156-157'C (d).
EKSEMPEL 13
2-( lH- 2- benzimldazolyl sulf inylmetyl )- N- cykloheksyl- N- metvl-benzenamin
a) 2-( N- cykloheksvl- N- metylamlno) benzaldehyd
o-fluorbenzaldehyd (8,68 g) og N-metylcykloheksylamin (11,9
g) ble oppvarmet under tilbakeløp i dimetylformamid (70 ml) inneholdene kaliumkarbonat (14,49 g) under omrøring i 5,5
timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt i fortynnet HC1 og ekstrahert i CHCI3. Det vandige laget ble separert og gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert i CHCI3, som deretter ble vasket med vann, tørket og inndampet, og dette ga forbindelsen i undertittelen (11,8 g).
MS:M<+>217 BP 174.
b) 2-( N- cykloheksyl- N- metylamino) benzen- metanol
Produktet fra trinn a) ble redusert ved metoden i eksempel 5d
for oppnåelse av forbindelsen i undertittelen.
MS:M<+>219 BP 148.
c) 2-( lH- 2- benzimldazoIyltlometvl l- N- cvkloheksyl- N- metvl-benzenamlnd
Produktet fra trinn b) ble omdannet til forbindelsen i undertittelen ved metoden i eksempel 5. Smp. 165-166'C.
d) 2 - ( lH- 2- benzimidazol, yl sul flnylmetyl1- N- cvkloheksvl- N-metyl- benzenamln
Produktet fra trinn c) ble omdannet til tittelforbindelsen ved metoden i eksempel lb, smp. 132-133°C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolforbindelser med formelen: hvor Ri, R2, R3, R4, R5, Rg, R7 og Rg som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, halogen, alkoksy C^-Cg, alkyl Cj-Cg, fenylkarbonyl, fluoralkyl Cj-Cg, (alkyl Ci-Cg)fenyl-sulfonyl, nitro, amino eller karboksy, eller en C^-Cg alkylester derav, i tillegg kan R2 og R3 danne kjeden -CH=CH-CH=CH-; Rq og Rio» som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, alkyl Ci-Cg, fenyl eller cykloalkyl inneholdene opptil 6 karbonatomer; eller Rq og Rig kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet, danne en piperidinyl- eller morfolinylring, eller R9 har den ovenfor angitte betydning med unntakelse av at den ikke kan danne en ring med Rio» og R8°6 ^10 danner sammen med det nitrogenatom og de karbonatomer i ringen til hvilke nitrogenatomet og Rg er festet, en 1,2,3,4-tetra-hydrokino-linylrlng, Y er 0, 1 eller 2; Rl5 er hydrogen, -COOR eller alkyl C^-Cg hvor sistnevnte eventuelt er substituert med -OCOR, R er hydrogen eller alkyl C^-Cg; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. karakterisert ved at man: (a) oksyderer en tilsvarende forbindelse med formelen: hvor Rlt R2, <R>3, <R>4, <R>5, R6, R7, R8, Rg, R15 og y har de ovenfor nevnte betydninger, (b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor R15 har den ovenfor angitte betydning unntatt at den ikke kan være hydrogen, omsetter en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R^5 er hydrogen, med en forbindelse R15Z hvor R15 har den ovenfor angitte betydning, unntatt at den ikke kan være hydrogen, og Z er en avspaltingsgruppe, eller (c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor Rj, R2 , R3, R4, R5, Rg, R7 og Rg er en aminogruppe, reduserer en tilsvarende forbindelse med formel (I) som bærer en -N02 gruppe, og, om ønsket eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller vice versa.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N,N-dimetyl-2-(lH-benz imldazol-2-yl sul f inylmetyl ) - benzenamln , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N,N-dimetyl-2- ( 5,6-dlmetoksy-lH-benzimidazol-2-ylsulfinylmetyl)-benzenamln, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[l-metyl - (1H-2-benzimidazolylsul finylmetyl)]-n jn-dimetylbenzen-amin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(5-amino-lH-2-benzimidazolylsulfinylmetyl )-N,N-dimetylbenzen-amln, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO852729A 1984-07-06 1985-07-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater NO168355C (no)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848417271A GB8417271D0 (en) 1984-07-06 1984-07-06 Biologically active nitrogen heterocycles
GB848417272A GB8417272D0 (en) 1984-07-06 1984-07-06 Biologically active nitrogen heterocycles
GB848419738A GB8419738D0 (en) 1984-08-02 1984-08-02 Nitrogen heterocycles
GB848424351A GB8424351D0 (en) 1984-09-26 1984-09-26 Nitrogen heterocycles
GB848424347A GB8424347D0 (en) 1984-09-26 1984-09-26 Nitrogen heterocycles
GB848424350A GB8424350D0 (en) 1984-09-26 1984-09-26 Nitrogen heterocycles
GB848424346A GB8424346D0 (en) 1984-09-26 1984-09-26 Nitrogen heterocycles
GB848430163A GB8430163D0 (en) 1984-11-29 1984-11-29 Biologically active nitrogen heterocycles
GB858509406A GB8509406D0 (en) 1985-04-12 1985-04-12 Nitrogen heterocycles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO852729L NO852729L (no) 1986-01-07
NO168355B true NO168355B (no) 1991-11-04
NO168355C NO168355C (no) 1992-02-12

Family

ID=27576300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852729A NO168355C (no) 1984-07-06 1985-07-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0174717B1 (no)
AU (1) AU580607B2 (no)
CA (1) CA1341314C (no)
CH (1) CH666265A5 (no)
DE (1) DE3585252D1 (no)
DK (1) DK174021B1 (no)
FI (1) FI89046C (no)
FR (1) FR2567123B1 (no)
GR (1) GR851618B (no)
HK (1) HK60194A (no)
IL (1) IL75687A (no)
LU (1) LU85989A1 (no)
NO (1) NO168355C (no)
NZ (1) NZ212664A (no)
PT (1) PT80783B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
JO1406B1 (en) * 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
DK8600939A (no) * 1985-03-05 1986-09-06
WO1987001114A2 (en) * 1985-08-21 1987-02-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New amines, process for their manufacture, their use and medicines containing them
AR243167A1 (es) 1985-08-24 1993-07-30 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas.
JPS62246587A (ja) * 1986-03-17 1987-10-27 ピ−ピ−ジ−　インダストリイズ，インコ−ポレイテツド 除草活性を有する置換ベンゾオキサゾロン（またはベンゾチアゾロン）化合物
DE3773240D1 (de) * 1986-03-28 1991-10-31 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrochinolinverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.
AU619444B2 (en) * 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
EP0251536A1 (en) * 1986-06-24 1988-01-07 FISONS plc Benzimidazoles, their production, formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
WO1988002367A1 (en) * 1986-09-27 1988-04-07 Fisons Plc Compounds
SE8604566D0 (sv) * 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
FI91754C (fi) * 1986-12-02 1994-08-10 Tanabe Seiyaku Co Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
AU597628B2 (en) * 1987-03-30 1990-06-07 Higuchi, Yoshinari Hydroquinoline compounds, compositions containing same and process for preparing same
US4942245A (en) * 1987-04-20 1990-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole Derivatives
IT1216522B (it) * 1988-03-25 1990-03-08 Dompe Farmaceutici Spa Derivati alchiltiobenzimidazolici attivi farmacologicamente eprocedimento per la loro preparazione.
US5294629A (en) * 1988-11-22 1994-03-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
EP0370436A3 (en) * 1988-11-22 1990-10-31 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
JP2933739B2 (ja) * 1990-04-09 1999-08-16 明治製菓株式会社 チアゾールまたはイミダゾール誘導体および抗潰瘍剤
EP2022789A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-11 Farmaprojects, S.A. Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor
CL2017001982A1 (es) * 2017-08-03 2018-04-20 Neuroinnovation Ltda Nuevos compuestos derivados de piridinmetilsulfinilbenzoxazoles y piridinmetilsulfinibenzotiazoles, marcados radiactivamente o con fluorescencia y sus composiciones, como biomarcadores especificos para el diagnostico de enfermedades neurodegenerativas y patologías involucradas con la proteína tau.

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1003821A (fr) 1947-02-28 1952-03-26 Francolor Sa Procédé d'obtention d'un produit organique contenant du soufre et de l'oxygène, et son application comme accélérateur de vulcanisation
US2585155A (en) 1949-10-29 1952-02-12 Francolor Sa Benzothiazole-2-dimethylsulfinamide and process for preparing the same
US3541060A (en) 1967-06-01 1970-11-17 Monsanto Chemicals Accelerating vulcanization with benzothiazole-2-sulfinamides
BE738304A (no) 1968-10-02 1970-03-02
FR2037001A1 (fr) 1969-04-30 1970-12-31 Ugine Kuhlmann Nouveaux dérivés du mercaptobenzothiazole
BE788805A (fr) * 1971-09-22 1973-01-02 Lafon Victor Nouveaux derives antalgiques de la serie des arylamines soufrees
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (no) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GR81595B (no) 1983-06-18 1984-12-11 Wyeth John & Brother Ltd
CA1259070A (en) 1983-07-01 1989-09-05 Upjohn Company (The) Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles
GB8417171D0 (en) 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
EP0178438A1 (en) 1984-09-19 1986-04-23 Beecham Group Plc Novel compounds
JO1406B1 (en) * 1984-11-02 1986-11-30 سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد Chemical compounds
US4738709A (en) * 1985-01-10 1988-04-19 Ppg Industries, Inc. Herbicidally active substituted benzisoxazoles
DK8600939A (no) * 1985-03-05 1986-09-06

Also Published As

Publication number Publication date
FI89046B (fi) 1993-04-30
HK60194A (en) 1994-07-08
FI852622A0 (fi) 1985-07-03
AU580607B2 (en) 1989-01-19
EP0174717A1 (en) 1986-03-19
DE3585252D1 (de) 1992-03-05
NZ212664A (en) 1989-04-26
PT80783B (pt) 1989-10-04
NO852729L (no) 1986-01-07
IL75687A (en) 1990-03-19
DK301885D0 (da) 1985-07-02
LU85989A1 (fr) 1986-02-12
PT80783A (en) 1985-08-01
GR851618B (no) 1985-11-26
EP0174717B1 (en) 1992-01-22
FI852622L (fi) 1986-01-07
NO168355C (no) 1992-02-12
FR2567123A1 (fr) 1986-01-10
AU4444185A (en) 1986-01-09
DK174021B1 (da) 2002-04-22
CH666265A5 (fr) 1988-07-15
DK301885A (da) 1986-01-07
CA1341314C (en) 2001-11-06
FR2567123B1 (fr) 1991-05-31
IL75687A0 (en) 1985-11-29
FI89046C (fi) 1993-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168355B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
SI9111647A (en) Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids
JPH0244473B2 (no)
CA3053068A1 (en) 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
JP2564509B2 (ja) 新規化合物およびそれらの製造方法
JPH0471077B2 (no)
EP1560834B1 (en) New tricyclic derivatives as ltd4 antagonists
EP0283504A1 (en) Compounds
NO147879B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler
EP1867636B1 (en) Pyridylmethylsulfone derivative
CA2053527C (en) Pyridine derivatives, their production and use
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
GB2161160A (en) Heterocyclic sulphinyl compounds
DE68924221T2 (de) Imidazolderivate.
JPH0673012A (ja) ４−イミノキノリン、その製法およびその使用
US9550746B2 (en) Benzofuran-2-sulfonamides derivatives as chemokine receptor modulators
NO872625L (no) Benzimidazoler og fremgangsmŸter for deres fremstilling.
WO1989011479A1 (en) New fluoralkoxy compounds
RU2069212C1 (ru) Производные имидазола
WO2018163077A1 (en) Indanyl compounds as voltage gated sodium channel modulators
JP2003523333A (ja) ベンジルの４−イミダゾール誘導体ならびに限定されたベンジルスルホンアミド、スルファミド、尿素、カルバメート及びアミド、ならびにα１Ａ作用物質としてのそれらの使用
NO793146L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-substituerte-1h-fenanthro(9,10-d)imidazoler
EP0526033A1 (en) Benzimidazoles
JPS62145069A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体
PL117334B1 (en) Process for preparing novel derivatives of benzimidaz-2-ol

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired