NO862390L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater.

Info

Publication number
NO862390L
NO862390L NO862390A NO862390A NO862390L NO 862390 L NO862390 L NO 862390L NO 862390 A NO862390 A NO 862390A NO 862390 A NO862390 A NO 862390A NO 862390 L NO862390 L NO 862390L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
carbon atoms
phenyl
cyano
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
NO862390A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862390D0 (no
Inventor
Ila Sircar
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO862390D0 publication Critical patent/NO862390D0/no
Publication of NO862390L publication Critical patent/NO862390L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Dihydropyridin-polyestere er i litteraturen beskrevet å
være antihypertensive og antianginale midler. For eksempel beskriver britisk patent nr. 1 389 509 1,4-dihydropyridin-polyestere som koronarmidler. Videre er 1,2,3,4-tetrahydropyridin-3,5-dikarboksylsyre-derivater i vest-tysk patentsøknad nr. 3 239 273 A beskrevet å ha kardiovaskulær aktivitet anvendt som antihypertensiver, vasodilatorer og antifibrillatoriske midler og dessuten å ha markert virkning på glatt muskulatur. Andre dihydropyridiner er i belgisk patent nr. 893 984 vist å være kalsium-antagonister eller kardiotoniske midler. Ytterligere beskrivelse av forskjellige dihydropyridin-polyestere som kan anvendes som kardiovaskulære midler, finnes i vest-tysk patent-søknad nr. 2 248 150 og belgiske patenter nr. 804 160, 803 474, 861 964, 843 576 og 817 540.
Mer spesifikt angis 1,4-dihydropyridin-derivater substituert i 2-stillingen i US-patent nr. 4 188 395 tilhørende Bossert et al. å utmerke seg ved en kraftig karpåvirkende effekt. Det nevnes ikke noe om inotropisk virkning.
Britisk patent nr. 2 112 782 beskriver forskjellige dihydropyridiner, ikke forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, men slike som gir øket myokardial kontraktilitet.
Ingen av ovennevnte referanser beskriver kombinasjonen av substituenter på en dihydropyridin-del slik som hos forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse. Mer spesielt skiller 1,4-dihydropyridin-derivatene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, med Formel I eller II, seg fra Bossert et al<1>s derivater ved forskjellene i den svovelholdige substitu-ent på dihydropyridin-delen og er derfor ikke beskrevet av Bossert et al.
Således er de foreliggende nye dihydropyridin-derivater ifølge Formel I eller Formel II som er beskrevet i det følgende og som har verdifulle kalsium-antagonist- og kardiotoniske egen-skaper egnet ved behandling av kardiovaskulære sykdommer, ikke beskrevet tidligere innenfor teknikkens stand.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge Formel I (se formelskjema) og et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav; hvor R er (1) hydrogen; (2) lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med en aminogruppe såsom NR^Rg hvor R 7 og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl, eller tilsammen utgjør en fem- eller seksleddet ring;
og (3) aralkyl hvor (a) ar er fenyl eventuelt substituert med én eller flere av halogen, nitro, amino, mono- eller dialkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer, og (b) alkyl er alkylen med 1-4 karbonatomer.
R2og R^er de samme eller forskjellige og er hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, cyano, nitro, CC^R^hvor R^er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt substituert med amino, mono- eller dialkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer.
R^, R,, og Rg er de samme eller forskjellige og er (1) lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med (a) en aminogruppe, såsom NR_,Rg hvor R^ og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen og lavere alkyl som også tilsammen kan utgjøre en fem- eller seksleddet ring, eller (b) ORg hvor Rg er H eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eller (c) CC^R^, hvor R^j har samme definisjon som angitt ovenfor; (2) cykloalkyl med 4-7 karbonatomer; (3) fenyl eventuelt substituert med én eller flere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, halogen, nitro, amino, mono- eller dialkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer; (4) aralkyl hvor ar er fenyl eventuelt substituert med én eller flere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, halogen, nitro, amino, mono- eller dialkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer; eller (5) heteroarylgrupper.
Dessuten kan R2og R,, også tilsammen utgjøre
en fem- eller seksleddet ring hvor det som et ledd i ringen inngår en C(0)- eller C(0)O-gruppe;
n er et tall fra 0 til 2;
m er et tall fra 1 til 6;
og med det forbehold at når n er 0, kan R^ikke være lavere alkyl eller cykloalkyl.
Den foreliggende oppfinnelse angår dessuten fremstilling av en forbindelse ifølge Formel II og et farmasøytisk tilfredsstil lende salt derav hvor mulig, f.eks. når et basisk nitrogenatom er tilstede, hvor n, R, R^, R2, i R5og Rg er som angitt ovenfor men hvor n er 0, så kan R^også være lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, og cykloalkyl.
Et farmasøytisk preparat kan omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge Formel I eller II slik som hver av disse er beskrevet ovenfor, med en farmasøytisk tilfredsstillende bærer. En terapeutisk effektiv mengde omfatter en terapeutisk kardiovaskulær effektiv mengde.
En fremgangsmåte for behandling av kardiovaskulære sykdommer hos et pattedyr, innbefattende mennesker, som lider av den, omfatter at man til slike pattedyr administrerer en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge Formel I eller en forbindelse ifølge Formel II.
De foretrukkede forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er (1) forbindelsene ifølge Formel I og II hvor R2er CN og n er 1 eller 2; (2) forbindelsene ifølge Formel I og II hvor R2og R5også tilsammen kan utgjøre
en fem- eller seksleddet ring hvor det som et ledd i ringen er en -C(0)- eller -C(0)O-gruppe og n er 1 eller 2.
De foretrukkede forbindelser tilveiebringer øket myokard-kontraktilitet, hvilket gir forbindelsene større verdi som kardiotoniske midler for behandling av kardiovaskulære sykdommer. Disse forbindelser viser bare positiv inotropisk aktivitet i in vitro-tester, hvilken aktivitet er forbundet med øket myokard-kontraktilitet (PCSI). Det vil si, disse forbindelser viser ikke uønsket negativ inotropisk aktivitet som vanligvis er forbundet med disse typer forbindelser.
De mest foretrukkede forbindelser som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse, er de forbindelser ifølge Formel I hvor R2er CN, R,_ er lavere alkyl, R^ er CO-jR^, m er 1, n er 1 eller 2, R^er det samme som angitt ovenfor og R^er fenyl eller heteroaryl som beskrevet i det foreliggende.
De nye forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse hvor n er 0 og som har den anvendelighet som er beskrevet i det foreliggende, kan anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av de tilsvarende 1,4-dihydropyridin-derivater med sulfinyl- eller sulfonyl-deler.
Saltene av forbindelsene ifølge Formel I eller Formel II, som er mulige når et basisk nitrogenatom er tilstede, fremstilles på en måte som i seg selv er kjent ved at man omsetter de forbindelser som oppnås i henhold til fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen, med egnede syrer. For eksempel oppløses de passende forbindelser ifølge Formel I eller II i etanol, og deretter tilsettes egnede syrer til oppløsningen.
Eksempler på uorganiske og organiske syrer som danner fysiologisk tilfredsstillende syreaddisjonssalter med dihydropyri-dinene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, er hydro-genhalogenidsyrer såsom saltsyre og hydrobromsyre, spesielt saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, monofunksjonelle og bifunksjonelle karboksylsyrer og hydroksykarboksylsyrer såsom eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitron-syre, salicylsyre, melkesyre, 1,5-naftalendikarboksylsyre, naftalendikarboksylsyre og naftalendisulfonsyre.
Lavere alkyl eller alkyl med 1-4 karbonatomer er ment å innbefatte en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe såsom metyl, etyl, propyl, butyl og isomerer derav.
Halogen eller halogen - gruppe betyr fluor, klor, brom eller trifluormetyl.
Lavere alkoksy og lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer er også ment å innbefatte metyl, etyl, propyl, butyl og isomerer derav.
Mono- eller dialkylamino er ment å innbefatte metylamino, dimetylamino, etylamino, N-metyl-N-etylamino, propylamino, di-isopropylamino, butylamino, N-etyl-N-etylamino, N-butyl-N-etylamino og liknende.
En heteroarylgruppe betyr tienyl, furanyl, pyryl, pyridi-nyl, kinolyl, isokinolyl/pyrimidyl, pyridazinyl, kinazolyl, kinoksalyl, benzotienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, triazolyl, pyrazinyl, oksazinyl, tia-zinyl, indolizinyl, indolyl, benzofuranyl, indazolyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzioksazolyl, benztiazo-lyl, benztriazolyl, benzoksadiazolyl, cinnolinyl, ftalaksinyl, naftyridinyl eller benzotiazinyl.
Alkylen med 1-4 karbonatomer er metylen, etylen, propylen, butylen eller isomerer derav.
Forbindelsene ifølge Formel I er egnet som salter som stammer fra fysiologisk tilfredsstillende syrer. Syrene kan være mineralsyrer såsom saltsyre, svovelsyre og liknende, eller organiske syrer såsom etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-tolu-ensulfonsyre og liknende, idet man får henholdsvis hydroklori-det, sulfamatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensul-fonatet og liknende.
Forbindelsene ifølge Formel I og II fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse hvor i det minste R2og R, ikke er ak-kurat det samme som den andre av dem, innbefatter stereoisomerer på grunn av tilstedeværelse av minst ett asymmetrisk karbonatom i 4-stillingen på 1,4-dihydropyridin-kjernen og kan eksistere som hver av de optiske isomerer eller som en racemisk blanding. Videre kan noen av forbindelsene ifølge Formel I og II som ikke har mindre enn to asymmetriske karbonatomer i sitt molekyl, eksistere som hver diastereomer(er) eller en blanding derav. Blan-dingen av diastereomerene kan spaltes til hver racemisk forbindelse ved konvensjonelle spaltningsmetoder såsom kromatografi eller fraksjonert omkrystallisering og liknende og den racemiske forbindelse kan spaltes i hver av de optiske isomerer ved en konvensjonell fremgangsmåte for racemisk spaltning ved fraksjonert omkrystallisering av et salt av den racemiske forbindelse med en optisk aktiv syre, f.eks. vinsyre eller kamfersulfonsyre.
Betegnelsene "stereoisomerer" og "stereoisomeri" som anvendt gjennom hele denne beskrivelse og de medfølgende krav, skal ha den betydning som vanligvis tilskrives dem av slike som arbei-der med organisk kjemi og spesifikt som beskrevet av Eliel i "Stereochemistry of Carbon Compounds", s. 1-6, McGraw-Hill, New York, 1962.
Vanligvis kan de forbindelser ifølge Formel I og Formel II hvor n er 1 eller 2 passende syntetiseres ved oksydasjon av henholdsvis forbindelsene ifølge Formel I og Formel II hvor n er 0. En slik oksydasjon utføres på en måte som er analog til det som er kjent på området. Se for eksempel "Oxidation of Sulfides to Sulfoxides and Sulfones" i Advanced Organic Chemistry, Ed. Jerry, March, s. 1089, 3. utgave, John Wiley & Sons (1985). Se Reak-sjonsskjema I.
De forbindelser ifølge Formel I og II hvor n er 0, fremstilles vanligvis ved de følgende fremgangsmåter.
En forbindelse med Formelen III hvor R2og R,- er som angitt ovenfor, en forbindelse ifølge Formel IV hvor Rg er som angitt ovenfor og en forbindelse ifølge Formel V hvor R^og R., er som angitt ovenfor, bringes i kontakt i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel såsom etanol, 1-butanol eller dioksan under til-bakeløpsbetingelser. Produktene fra reaksjonen er en blanding av forbindelsene ifølge Formel I og Hq. Slike produkter ut-vinnes og/eller atskilles ved konvensjonelle hjelpemidler såsom ekstraksjon, destillasjon, kromatografi og liknende. Se Reak-sjonsskjema II.
Forbindelsene ifølg3 e Formel I o og 3 II o kan eventuelt omset-tes med en forbindelse ifølge Formel RX hvor R er som angitt ovenfor og X er halogen, ved konvensjonelle fremgangsmåter, idet man dernest får forbindelsene med en definisjon av R som ikke er hydrogen. Se Reaksjonsskjerna III.
Den ønskede forbindelse ifølge Formel I eller Formel II isoleres og renses ved konvensjonelle fremgangsmåter. En slik isolering og rensing nødvendiggjør ikke noen fremgangsmåter som ikke er innenfor ferdighetene hos en vanlig fagmann på området.
Representative nye forbindelser ifølge Formel I og Formel
II er funnet å ha inotropisk og vasodilatorisk aktivitet in vitro, og som sådanne er de egnet ved behandling av kongestiv hjer-tesvikt, koronar-hjertesykdom, myokard-ischemi, angina og hyper-tensjon. Disse er således de kardiovaskulære sykdommer som ovenfor er angitt å være innenfor den foreliggende oppfinnelses hensikt.
Representative forbindelser ifølge Formel I og II inhiberer niterendipin (en referanse-kalsiumantagonist), idet de binder med en ICd ru„ i området 1 x 10 -6 M - 1 x 10 -9M. Disse data for-utsier kalsiummodulatoraktivitet som er gunstig for utførelseh-av den foreliggende oppfinnelse.
Det er nå dessuten funnet at noen av de ovennevnte foretrukkede forbindelser fordelaktig viser positiv inotropisk effekt in vitro.
Når det gjelder de foretrukkede forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse som beskrevet ovenfor, frem-bringer forbindelsene også virkninger som innbefatter økninger i kontraktiliteten og minskninger i vaskulær resistens med bare moderate økninger i hjertevirksomheten hos bedøvede hunder. Disse virkninger suppleres ytterligere ved en direkte stimu-lerende virkning på myokardiet (d.v.s. en positiv inotropisk■.: effekt). De komplementære virkninger er observert i isolert atrievev og virkningene er ikke underkastet negativ inotropisk effekt. Således kan forbindelser med den kombinerte aktivitet tilveiebringe understøttelse for et sviktende hjerte uten at man får de negative virkninger som vanligvis er forbundet med tidligere kjente kalsiumblokkeringsmidler.
Dessuten oppviser forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse vanligvis en fordelaktig vasodilatorisk effekt som resulterer i den etterbelastnings-reduksjon som er forbundet med -kalsiumantagonister.
Test med hensyn til myokardial inotropisk aktivitet in vitro i atrier isolert fra- marsvin
Voksne hann-marsvin som veier 300-400 g behandles med reser-pin (200 enheter i.p.) og avlives etter ti minutter ved at nak-ken knekkes. Hjertene fjernes hurtig og anbringes i en oppløs-ning av fysiologisk saltvann (PSS) som inneholder: 118 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 2,4 mM CaCl, 1,2 mM MgS04, 1,0 mM NaH2P04, 11,1 mM dekstrose og 27,2 mM NaHC03, holdt ved pH 7,4 og 30°C. Etterat alt overflate-blod er fjernet, perfuseres hjertene via aorta under fjerning av alt blod fra koronar-arteriene. Etter 5-10 mi-nutters perfusjon dissekeres de venstre atrier og monteres ver-tikalt i et 50 ml bad inneholdende PSS, med vannkappe, ved 30°C og oksygeneres kontinuerlig med 95% 02/5% C02. De venstre atrier stimuleres elektrisk ved 1,5 Hz. Vevene ekvilibreres i 30 minutter og vaskes med friskt PSS. Stimuleringsspenningen justeres til 20% over terskelen og tensjonen justeres til L , (den mus-max. s kellengde ved hvilken tensjonsytelsen er maksimal). Vevene ekvilibreres deretter i ytterligere 30 minutter, hvoretter de forbindelser som skal undersøkes, tilsettes i vevsbadet. Forbindelsene oppløses i begynnelsen i DMSO og det lages fortynninger med normal saltoppløsning, slik at den endelige konsentrasjon av DMSO ikke overstiger 0,5%. Forbindelsene tilsettes i hel- eller halv-logaritmiske porsjoner, vanligvis i et konsentrasjonsområde på fra 1 x 10 —8 til 1 x 10 -4M. Musklene får vanligvis anta en ny likevekts-kontraktilrespons før hver etterfølgende tilsetning av medikament.
Ved anvendelse av denne fremgangsmåte er den inotropiske aktivitet hos foretrukkede forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse vist som funnet i den følgende Tabell 1. Referanse-kalsiumantagonisten er også blitt testet for sam-menlikningsformål.
En fremgangsmåte for behandling av pattedyr, innbefattende mennesker, som lider av de sykdommer som er angitt ovenfor, omfatter at man til slike pattedyr administrerer et tilsvarende farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse ifølge Formel I som beskrevet ovenfor, i passende enhetsdoseringsform. En lege eller veterinær med vanlig fagkunnskap vil lett kunne bestemme et individ som oppviser symptomer på sykdommene. Admini-streringsmåtene og doseringsformene for disse finnes blant slike som er konvensjonelle på det farmasøytiske område. Uansett hvilken administreringsmåte som velges, kan forbindelser med Formel I administreres i en enhetsdoseringsform omfattende forbin-delsen alene eller i blanding med en farmasøytisk tilfredsstillende bærer passende valgt blant slike som er kjent.
En effektiv men ikke-toksisk mengde av forbindelse I anvendes ved behandling. Doseringskuren velges i henhold til mange forskjellige faktorer innbefattende pattedyrets type, alder, vekt, kjønn og medisinske tilstand, styrken av symptomene av den sykdom som behandles, administreringsmåten og den spesielle forbindelse ifølge Formel I som anvendes. En lege eller veterinær med vanlig fagkunnskap vil med letthet kunne bestemme og fore-skrive den effektive mengde av Forbindelse I som skal til for forhindring eller stansing av sykdomstilstandens utvikling. Legen eller veterinæren kan under behandlingen først anvende forholdsvis lave doseringer, idet dosen deretter økes inntil en maksimal respons er oppnådd. For enkelhets skyld kan den totale daglige dosering deles og administreres i porsjoner i løpet av dagen, hvis ønskelig.
Det må være klart at preparatene og behandlingsmetodene beskrevet ovenfor også innbefatter de farmakologisk tilfredsstillende syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge Formel I og Formel II.
De følgende Eksempler illustrerer bare oppfinnelsen ytterligere og er derfor ikke ment å være begrensende.
EKSEMPEL IA
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-4-[2-(trifluormetyl) fenyl]- 3- pyridinkarboksylat
En oppløsning av 2-trifluormetyl-benzaldehyd (3,48 g, 0,02 mol), 3-aminokrotononitrol (1,6 g, 0,02 mol) og etyl-3-okso-4-(fenyltio)butanat (4,76 g, 0,02 mol) i etanol (50 ml) kokes under tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningen konsentreres til en brun olje hvorfra ovennevnte produkt isoleres ved kromatografi på silikagel med isopropyleter som elueringsmiddel. Råproduktet krystalliseres fra etylacetat, idet man får analytisk rent materiale, smp. 122-123°C.
Anal. beregnet for C24H21F3°2N2S"' C 62'88'H 4'58'N 6,11. Funnet: C 62,85, H 4,73, N 6,01.
EKSEMPEL IB
Den kromatografiske separasjon tilveiebringer også den iso-mere forbindelse 3-pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,2,3,4-tetra-hydro-2-[(fenyltio)metylen]-6-metyl-4-[(2-trifluormetyl)fenyl]-, etylester, smp. 146-148°C.
Anal. beregnet for C24<H>21<F>3<0>2<N>2<S:>C 62,87, H 4,61, N 6,1, S 6,99 .
Funnet: C 63,40, H 4,83, N 6,31, S 6,91
På lignende måte, men idet man erstatter 3-aminokrotononitril i Eksempel IA med l-aminocykloheksen-3-on, får man: EKSEMPEL 1C
3-Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-5-okso-2-[(fenyl-tio) metyl ]-4- [2- (trif luormetyl) -fenyl]-, etylester, smp. 176-177°C.
Kromatografisk separasjon tilveiebringer dessuten den iso-mere forbindelse som følger:
EKSEMPEL ID
3- Kinolinkarboksylsyre, 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-5-okso-2-[(fe-nyltio)metylen] -4- [2- (trif luormetyl) -fenyl]-, etylester, smp. 204-205°C.
EKSEMPEL 1E
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(2-metylfenyl)-tio]metyl]-4- [2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridin-karboksylat, smp. 146-148°C
EKSEMPEL 1F
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-4-(3-nit-rofenyl)-3-pyridinkarboksylat, smp. 122-123°C.
EKSEMPEL 1G
Etyl-4-(2-klorfenyl)-5-cyano-l,4-dihydro-6^metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 161-162°C.
EKSEMPEL 1H
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinyl-tio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 229-230°C.
Ved anvendelse av passende tilsvarende utgangsmaterialer ved den fremgangsmåte som er beskrevet i Eksempel IA oppnås dessuten på lignende måte følgende forbindelser: Eksempel II
3-Pyridinkarboksylsyre,5-cyano-2-[[[4-(1,1-dimetyletyl)-2-metyl-fenyl]tio]metyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl] etylester, smp. 126-128°C.
EKSEMPEL 1J
Etyl-3-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-5-pyridinkarboksylat, smp. 144-145°C.
EKSEMPEL IK
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-2-[[(4-metoksyfenyl)-tio] metyl] -6-metyl-4- [2 - (trif luormetyl) f enyl]-,e ty les ter, smp. 108-109°C.
EKSEMPEL IL
3-Pyridinkarboksylsyre, 2- [ [ (2-klorf enyl)tio] -metyl] -5-cyano-l, 4-dihydro-6-metyl-4- [2-(trif luormetyl) f enyl ]-, etylester, smp. 172-173°C.
EKSEMPEL IM
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2-[[(2-fluorfenyl)tio]metyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) f enyl]-, etylester, smp. 121-122°C.
EKSEMPEL IN
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[[4-(acetylamino)fenyl]tio]metyl]-5-cyano-1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, smp. 187-189°C.
EKSEMPEL 10
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[(4-klorfenyl)tio]metyl]-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-etylester, smp. 107-109°C.
EKSEMPEL 1P
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2-[(fenyltio)metylb etylester, (Isomer A), smp. 168-170°C.
EKSEMPEL IQ
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-4-(2-furanyl)-1,4-dihydro-6-metyl-2-[ (f enyltio) metyl]-, etylester, smp. 109-110°C.
EKSEMPEL IR
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-(2-fenyl-lH-imidazol-4-yl)-2-[ (fenyltio)-metyl]-,etylester, smp. 198-199°C.
EKSEMPEL IS
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l-,'4-dihydro-6-metyl-2-[ (fenyl-tio) metyl]-4-(2-pyridinyl)-, etylester, smp. 164-167°C.
EKSEMPEL IT
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(2-pyridi-nyltio) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl-,etylester, smp. 179-180°C
EKSEMPEL 1U
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyl-tio) metyl ] -4- [2- (trif luormetyl) -f enyll-, 2-cyanoetylester, smp. 158-160°C.
EKSEMPEL IV
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyl-tio) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) f enyl] - , smp. 204-206°C.
EKSEMPEL 1W
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-4- [2- (trif luormetyl) fenylh 1-netylety lester, smp. 123-125°C.
EKSEMPEL IX
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio) - metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]- metylester, smp. 117-118°C.
EKSEMPEL 1Y
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl] -4- [2- (trif luormetyl)_fenyl>>.2-propenylester, smp. 113-114°C.
EKSEMPEL 1Z
Idet man følger fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 A og sub-stituerer 3-aminokrotononitril med etyl-3-aminokrotonat, får man 3,5-pyridin-dikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(fenyltio)-metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylh dietylester, smp. 129-130°C. Anal. beregnet for C26H26F304NS: C 61,72, H 5,14, N 2,76, S 6,33 Funnet: C 61,98, H 5,31, N 2,74, S 6,37
EKSEMPEL 1AA
3,5-Pyridinkarboksylsyre, 1,4-dihydro-6-metyl-2-[[(2-me tyl f enyl)-tio]metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-; dietylester, smp. 117-119°C.
Ved anvendelse av passende utgangsmaterialer ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1Z, oppnås på liknende måte følgende ytterligere analoger.
EKSEMPEL 1 BB
3 , 5-Pyridindikarboksylsyre, 1, 4-dihydro-2-metyl-6- [ (2-pyridinyltio)-metyl]-4-[2-(trif luormetyl) fenyl]-, dietylester, smp. 118-119°C.
EKSEMPEL ICC
3 , 5-Pyridindikarboksylsyre, 1, 4-dihydro-2-metyl-6- [ (4-pyridinyltio)-metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-dietylester, smp. 146-148°C.
EKSEMPEL IDD
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-4-(2-fenyl-lH-imidazol-4-yl) -6- [ (fenyltio) metyl]-, dietylester, smp. 179-180°C.
EKSEMPEL 1EE
[3,4'-Bipyridin]-3',5'-dikarboksylsyre, 1<1>,4<1->dihydro-2'-metylen [ (fenyltio) metyl]-, dietylester , smp. 116-118°C.
EKSEMPEL 1FF
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 2-[[(2-klorfenyl)tio]metyl]-1,4-di-
hydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]- 3-etyl-5-metylester, smp. 123-125°C.
EKSEMPEL 2
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfinyl)metyl]-4-[2-( trifluormetyl) fenyl]- 3- pyridinkarboksylat m-Klorperbenzosyre (0,43 g, 0,002 mol) tilsettes til en oppløsning av etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)-metyl]-4-[2- (trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat som fremstilt ovenfor i Eksempel 1 (0,96 g, 0,002 mol) i 20 ml diklormetan med omrøring ved 0°C.
Oppløsningen omrøres i to timer ved 0°C for fullførelse av reaksjonen. Oppløsningen vaskes med 10% vandig kaliumkarbonat-oppløsning fulgt av vann, tørkes og avdrives under oppnåelse av et halvfast produkt. Dette renses ved kromatografi under oppnåelse av to isomerer av etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fe-nylsulf inyl) metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksy-lat.
Isomer A, smp. 120-122°C
Anal. beregnet for C24H21F3N2<0>3<S:>C 60,75, H 4,40, N 5,90 Funnet: C 60,35, H 4,38, N 5,89
Isomer B, smp. 183-185°C
Anal. beregnet for C24H21<F>3<N>2°3<S:>C 60'75'H 4'40'N 5'90 Funnet: C 60,72, H 4,59, N 5,83
Ved at man følger fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 og anvender substrater valgt fra Eksempler 1, oppnås følgende ytterligere sulfinylderivater.
EKSEMPEL 2A
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(2-metylfenyl)sulfinyl]metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 176-180°C.
EKSEMPEL 2B
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-(3-nitrofenyl)-2-[(fenylsulfi-nyl)metyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 194-195°C [Isomer A], smp. 168-170°C [Isomer B].
EKSEMPEL 2C
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(4-metoksyfenyl) sulfinyl] - metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 151-154°C [diastereoisomerer].
EKSEMPEL 2D
Etyl-4-(2-klorfenyll-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfi-nyDmetyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 198-202°C [diastereoisomerer] .
EKSEMPEL 2E
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinylsulfinyl)metyl]-4- [2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 202-203°C (dek.) [Isomer A].
EKSEMPEL 2F
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(4-pyridinyl-sulf inyl) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-,dietylester, smp. 202-203°C.
EKSEMPEL 2G
Etyl-2-[[(2-klorfenyl)sulfinyl]metyl]-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-[(2-trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 174-184°C.
EKSEMPEL 2H
5- Cyano-2-[[[2- (dimetylamino)etyl]sulfinyl]metyl]-1,4-dihydro-6- metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylsyre, etylester .
EKSEMPEL 21
Etyl-4-(2-klorfenyl)-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinyl-sulf inyl) metyl] -3-pyridinkarboksylat , smp. 236-237°C.
EKSEMPEL 2J
Etyl-5-cyano-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydro-6-metyl-2[4-pyridi-nylsulf inyl) metyl]-3-pyridinkarboksylat, smp.
EKSEMPEL 2K
5-Cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(2-pyrimidinylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylsyre, etylester, smp.
151-154°C (dek.)
EKSEMPEL 2L
5-Cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)sulfi-nyljmetyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylsyre,
etylester.
EKSEMPEL 2M
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfinyl)metyl] -4-fenyl-3-pyridinkarboksylat.
EKSEMPEL 2N
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 2-[[(2-klorfenyl)-sulfinyl]metylen]-6-metyl-l, 2,3, 4-tetrahydro-4- [ (2-trif luormetyl) fenyl]-, 3-etyl-5-metylester, smp. 153-154°C.
EKSEMPEL 20
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-4-cykloheksyl-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfinyl)metyl]-etylester, smp. 144-146°C.
EKSEMPEL 2P
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-4-[2-(difluormetoksy)fenyl]-1,4-dihydro-6-metyl-2- [ (f enylsulf inyl) metyl]-,etylester, smp. 122-124°C.
EKSEMPEL 2Q
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsul-f inyl) metyl]-4-[2- (trif luormetyl) f enyl]-, metylester, smp. 207-210°C.
EKSEMPEL 2R
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsul-f inyl)metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, 1-metyletylester, Isomer A, smp. 189-191°C.
EKSEMPEL 2S
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsul-f inyl)metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, 2-hydroksyetylester,
smp. 172-173°C.
EKSEMPEL 2T
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-(2-fenyl-lH-imidazol-4-yl) -2- [ (f enylsulf inyl) metyl]-, etylester, (diastereoisomerer), smp. 211-212°C.
EKSEMPEL 2U
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(2-pyridi-nylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]- etylester, smp. 155-174°C (dek.)
EKSEMPEL 2V
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2-[[(2-fluorfenyl)sulfinyl]-metyl] -1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, (diastereoisomerer), smp. 186-187°C.
EKSEMPEL 2W
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[[4-(acetylamino)fenyl]sulfinyl]metyl]-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-, etylester, (blanding av isomerer), smp. 228-230°C.
EKSEMPEL 2X
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[(4-klorfenyl)sulfinyl]metyl]-5-cyano-1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, smp. 207-210°C.
EKSEMPEL 2Y
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2-[[(3,4-diklorfenyl)sulfinyl]-metyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenylK etylester, (diastereoisomerer), smp. 173-176°C.
EKSEMPEL 2Z
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyl-sulf inyl) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl] - , smp. 209-211°C.
EKSEMPEL 2AA
3-Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-l-metyl-5-okso-2- [(fenylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylh etylester, smp. 177-178°C.
EKSEMPEL 2BB
3- Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-5-okso-2- [ (fenyl-sulf inyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylh etylester, (1)-, smp. 223-224°C.
EKSEMPEL 2CC
Etyl-3-cyano-1,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-5-pyridinkarboksylat.
EKSEMPEL 2DD
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l-[2-(dietylamino)etyl]-1,4-di-hydro-6-metyl-2-[(fenylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-, etylester, (blanding av isomerer), smp. 128-131°C.
EKSEMPEL 2EE
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-2-[[(3-metoksy-3-
oksopropyl]sulfinyl]metyl]-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-, etylester, smp. 135-137°C.
EKSEMPEL 2FF
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2-[[(2-etoksy-2-oksoetyl)sulfinyl]metyl] -1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, smp. 127-130°C.
EKSEMPEL 2GG
[2,4'-Bipyridin]-3'-karboksylsyre, 5<1->cyano-1<1>,4'-dihydro-6'-metyl-2 1-[ (fenylsulfinyl)metylh, etylester, smp. 167-170°C.
Idet man følger fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2 og anvender substrater fra Eksempel 1Z, oppnås følgende ytterligere sulfinylderivater.
EKSEMPEL 2HH
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-6-metyl-2-[[(2-metyl-fenyl) sulf inyl]metyl] -4- [2- (trifluormetyl) fenyl}-, dietylester, smp. 143-147°C [Isomer A], smp. 140-144°C [Isomer B].
EKSEMPEL 211
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(fenylsulfi-nyl) metyl]-4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, dietylester, smp. 142-143°C.
EKSEMPEL 2JJ
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(2-pyridinyl-sulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylh, dietylester, smp. 182-183°C.
EKSEMPEL 2KK
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-[[(4-metoksyfenyl)sulfinyl]metyl]-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenylh, dietylester; Isomer A, smp. 190-191°C; Isomer B, smp. 159-160°C.
EKSEMPEL 3
3,5-Pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(fenylsulfo-nyDmetyl] - 4- [ 2- ( trif luormetyl) fenyl] -,. - dietylester
m-Klorperbenzosyre (0,4 g, 0,002 mol) tilsettes under om-røring til en oppløsning av 0,5 g (0,001 mol) 3,5-pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-6-metyl-2-[(2-fenyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylh,dietylester i 20 ml diklormetan ved romtempera tur. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur under fullføring av reaksjonen. Oppløsningen vaskes suksessivt med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning fulgt av vann, tørkes og avdrives, idet man får et faststoff. Dette renses ved kromatografi under oppnåelse av ren 3,5-pyridindikarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(fenylsulfonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)-f enyl]-, dietylester, smp. 19 4-19 5°C.
Anal. beregnet for C26<H>2<g>NF306S: C 58,04, H 4,83, N 2,60 Funnet: C 58,36, H 5,14, N 2,58
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge Eksempel 3 og anvend-te substrater valgt blant Eksempler 1, oppnådde man ytterligere sulfonylderivater.
EKSEMPEL 3A
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 209-211°C.
EKSEMPEL 3B
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-metyl] -4- [2- (trif luorf enyl) -3-pyridinkarboksylat, smp. 205-208°C.
EKSEMPEL 3C
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[[(2-metylfenyl)sulfonyl]-metyl] -4-[2-(trifluorfenyl)-3-pyridinkarboksylat, smp. 223-225°C (dek.) .
EKSEMPEL 3D
Etyl-2-[[(2-klorfenyl)sulfonyl]metyl]-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-[(2-trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat.
EKSEMPEL 3E
3,5-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[(2-klorfenyl)sulfonyl]metyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenylh, 3-etyl-5-metylester, smp. 155-157°C.
EKSEMPEL 3F
Etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinylsulfonyl)metyl]-4- [2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylat, smp. 219-220°C (dek.) .
EKSEMPEL 3G
5- Cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(2-pyridinylsulfonyl)metyl]-4- [2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksylsyre, etylester, N-oksyd,
smp. 233-235°C.
EKSEMPEL 3H
Etyl-5-cyano-l, 4-dihydro-6-metyl-2- [ (f enylsulf onyl). metyl] -4-fenyl-3-pyridinkarboksylat.
EKSEMPEL 31
[2,4'Bipyridin]-3'-karboksylsyre, 51cyano-1',41-dihydro-61 - metyl-2 ' - [ (fenylsulfonyl) metyl]-, etylester, 1-oksyd.
EKSEMPEL 3J
[3,4<1->Bipyridin]-3<1->karboksylsyre, 51-cyano-11,4'-dihydro-61 - metyl-2'-[(fenylsulfonyl)metylh etylester, (blanding av isomerer), smp. 201-202°C.
EKSEMPEL 3K
Etyl-3-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsulfonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-5-karboksylat.
EKSEMPEL 3L
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]metyl]-5-cyano-1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) f enyl ]-, etylester, smp. 237-240°C.
EKSEMPEL 3M
[2,4'-Bipyridin]-3'-karboksylsyre, 5<1->cyano-1<1>,4<1->dihydro-6'-metyl-2 1 -[ (fenylsulfonyl) metyl]-, etylester, smp. 196-198°C.
EKSEMPEL 3N
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-4-cykloheksyl-6-metyl-l,4-di-hydro-2-[(fenylsulfonyl)metylKetylester, smp. 150-152°C.
EKSEMPEL 30
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenylsul-fonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenylb 1-metyletylester, smp. 205-207°C.
EKSEMPEL 3P
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyl-sulfonyl) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) f enyl ]-, 2-propenylester, smp . 187-189°C.
EKSEMPEL 3Q
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2-[[[4-(1,1-dimetyletyl)-2-me-tylfenyl]sulfonyl]metyl]-1,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluorme-
tyl), f enyl]-etylester, smp. 155-159°C.
EKSEMPEL 3R
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-2- [ [ (2-f luor f enyl). sulf onyl] metyl] -1, 4-dihydro-6-metyl-4- [2- (trif luormetyl) f enyl ]-, etylester, smp. 212-213°C.
EKSEMPEL 3S
3-Pyridinkarboksylsyre, 2-[[(4-klorfenyl)sulfonyl]metyl]-5-cyano-1,4-dihydro-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]- etylester, smp. 230-233°C.
EKSEMPEL 3T
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-4-(3-nitro-fenyl)-2-[ (fenylsulfonyl)metyl }y etylester, smp. 175-176°C.
EKSEMPEL 3U
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyl-sulfonyl) metyl ] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, 2 , 3-dihydroksypropyl-ester, smp. 102-103°C.
EKSEMPEL 3V
3-Pyridinkarboksylsyre, 5-cyano-l,4-dihydro-2-[[(3-metoksy-3-oksypropyl)sulfonyl]metyl]-6-metyl-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-, etylester, smp. 119-120°C.
EKSEMPEL 3W
3-Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-l-metyl-5-okso-2- [ (fenylsulfonyl) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, smp. 214-215°C.
EKSEMPEL 3X
3- Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-5-okso-2-[(fenyl-sulf onyl) metyl] -4- [2- (trif luormetyl) fenyl]-, etylester, smp. 235-236°C.
EKSEMPEL 4
3-Kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-l-metyl-5-okso-2- [ ( fenyltio) metyl] - 4- [ 2- ( trif luormetyl) fenyl]-, etylester
Til en omrørt oppløsning av natriumhydrid (40 mg, 60% olje-dispersjon) i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en oppløs-ning av 480 mg 3-kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-5-okso-2-[(fenyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl b-etylester,
i 15 ml tetrahydrofuran. Hydrogen utvikles og det frembringes en
lys oransje farge. Metyljodid (0,9 g) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet destilleres av, residuet behandles med vann og det organiske materiale ekstraheres med metylenklorid. Det organiske ekstrakt fraskilles, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra eter under dannelse av 250 mg av tittelforbindelsen, smp. 129-130°C.
Anal. beregnet for<C>27H26F3N03S: C 64,67, H 5,19, N 2,79 Funnet: C 64,75, H 5,38, N 2,74.
Utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjent eller kan fremstilles ifølge fremgangsmåter analoge til dem som er beskrevet nedenfor.
PREPARATIVE EKSEMPLER
Etyl-3-okso-4-(4-pyridyltio)butanat (se forbindelse ifølge Formel V i Reaksjonsskjerna II, hvor R3 er CO^ Et ig R^er 4- pyridyl)
Etyl-4-kloracetoacetat (12,4 g, 0,075 mol) tilsettes dråpevis under omrøring til en suspensjon av 4-merkaptopyridin (8,3 g, 0,075 mol) i en blanding av tetrahydrofuran (80 ml) og N,N-dimetylformamid (40 ml). Det observeres varmeutvikling ("ex-therm") og en utfeining begynner å vise seg. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i tre timer og filtreres. Filtratet avdrives under fjerning av løsningsmiddel og anvendes som det er uten ytterligere rensning.
Etyl-3-okso-4-(fenyltio)butanat (se forbindelse ifølge Formel
V i Reaks jons skj erna II, hvor R3er CQ2 Et og R-^er fenyl)
Etyl-4-kloracetoacetat (15 g, 0,09 mol) tilsettes dråpevis under omrøring til en oppløsning av benzentiol (10 g, 0,09 mol) i pyridin (15 ml). Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere to timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann og oljen ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes suksessivt med 1 N HC1, vann, tørkes over vannfritt MgSO^og inndampes. Dette materiale anvendes som det er for det neste trinn uten ytterligere rensning.
Anal. beregnet for C12H1403S: C 60,48, H 5,92, S 13,45
Funnet: C 60,18, H 5,59, S 14,02
Ved at man på lignende måte erstatter etyl-4-kloraceto-acetat med 4-brom-3-okso-butannitril (Chem. Ber. 115 (1), 355-80), får man 3-okso-4-(fenyltio)butannitril. (Formel V i Reaksjonsskjerna II, hvor R^er CN og R^er fenyl).

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse valgt fra gruppen
og et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav, hvor R er (1) hydrogen, (2) lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt substituert med en aminogruppe med formelen NR^Rg hvor R^ og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eller tilsammen utgjør en 5- eller 6-leddet ring med 4 eller 5 CH^ -grupper sammen med N, og (3) aralkyl hvor (a) ar er fenyl eventuelt substituert med én eller flere av halogen, nitro, amino, mono- eller di-alkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer, og (b) alkyl er alkylen med 1-4 karbonatomer, R2 og R^ er de samme eller forskjellige og er hydrogen, lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, cyano, nitro, CG^R^ hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eventuelt substituert med amino, mono- eller di-alkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, Rl' R5°^ R6 er de samme eller forskjellige og er (1) lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, som eventuelt éx substituert med ia.) aminogruppe med formelen NR^ Rg hvor R-, og Rg uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl, eller tilsammen danner en 5- eller 6-leddet ring, eller (b) ORg hvor Rg er H eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, eller (c) CC^ R^ hvor R^ er som angitt ovenfor, (2). cykloalkyl med 4-7 karbonatomer, (3) fenyl eventuelt substituert med en eller flere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, halogen, nitro, amino, mono- eller di-alkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer, (4) aralkyl hvor ar er fenyl eventuelt substituert med én eller flere alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, halogen, nitro, amino, mono- eller dialkylamino hvor alkylgruppene tilsammen har 1-6 karbonatomer, cyano, lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer, lavere tioalkyl med 1-4 karbonatomer, eller (5) heteroarylgrupper, og R2 og R^ også kan føyes sammen under dannelse av en fem- eller seksleddet ring hvor det som et element i ringen er en
n er et tall på 0-2, m er et tall på 1-6, og med det forbehold at når n er 0, kan R^ ikke være lavere alkyl eller cykloalkyl, karakterisert ved at man bringer forbindelsene hvor R^ , R2 , R4 , R5 og Rg er som angitt ovenfor, i kontakt i et organisk løsningsmiddel, og eventuelt ytterligere omsetter pro-duktet ved valg blant fremgangsmåtene (1) oksygenering av svo-velet ved én av I og II q/ (2) alkylering av nitrogenet, og (3) omsetting av CC^ R^ -gruppen under oppnåelse av en R3 som angitt ovenfor som ikke er CC^R^
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(fenyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkarboksy-lat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 3-kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-5-okso-2-[(fenyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl ]-etylester.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[ (4-pyridinyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyridinkar-boksylat .
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 3,5-pyridinkarboksylsyre, 1,4-dihydro-2-metyl-6-[(4-pyridinyltio)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-, dietylester.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[ (fenylsulf inyDmetyl] -4- [2- (trif luormetyl) f enyl] -3-pyridinkar-boksylat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyri-dinkarboksylat .
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 3,5-pyridindikarboksylsyre, 1,4-di-hydro-2-metyl-6-[(4-pyridinylsulfinyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)-f eny 1 ]-, dietylester .
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles etyl-5-cyano-l,4-dihydro-6-metyl-2-[(4-pyridinylsulfonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-3-pyri-dinkarboksylat .
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 3-kinolinkarboksylsyre, 1,4,5,6,7,8-heksahydro-l-metyl-5-okso-2-[(fenylsulfonyl)metyl]-4-[2-(trifluormetyl) fenyl]-, etylester.
NO862390A 1985-06-17 1986-06-16 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater. NO862390L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74596585A 1985-06-17 1985-06-17
US85273186A 1986-04-21 1986-04-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO862390D0 NO862390D0 (no) 1986-06-16
NO862390L true NO862390L (no) 1986-12-18

Family

ID=27114542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862390A NO862390L (no) 1985-06-17 1986-06-16 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0206747B1 (no)
KR (1) KR900005024B1 (no)
AU (1) AU601946B2 (no)
CA (1) CA1267416A (no)
DE (1) DE3675271D1 (no)
DK (1) DK281186A (no)
ES (1) ES8800904A1 (no)
FI (1) FI862343A (no)
GR (1) GR861529B (no)
NO (1) NO862390L (no)
NZ (1) NZ216555A (no)
PT (1) PT82766A (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
GB8526411D0 (en) * 1985-10-25 1985-11-27 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
IT1215381B (it) * 1987-03-12 1990-02-08 Boehringer Biochemia Srl Farmaceutiche che le contengono. carbonil- e solfonil- derivati di 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni
DE3732380A1 (de) * 1987-09-25 1989-04-06 Bayer Ag Dihydropyridinether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
SE8705150D0 (sv) * 1987-12-23 1987-12-23 Haessle Ab Novel antiarrhythmic agents

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2239815C2 (de) 1972-08-12 1983-02-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Alkylamino-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2242786A1 (de) 1972-08-31 1974-03-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2248150A1 (de) 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2335466A1 (de) 1973-07-12 1975-01-30 Bayer Ag Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
BE843576A (fr) 1975-04-03 1976-12-29 Derives de 1,4-dihydropyridine et leur procede de preparation
GB1591089A (en) 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
DE2658183A1 (de) 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3130041A1 (de) 1981-07-30 1983-02-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3239273A1 (de) 1982-10-23 1984-04-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
GR851819B (no) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
EP0200524A3 (en) * 1985-05-03 1987-06-16 Pfizer Limited Dihydropyridine calcium antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU601946B2 (en) 1990-09-27
DK281186D0 (da) 1986-06-16
DK281186A (da) 1986-12-18
NO862390D0 (no) 1986-06-16
ES556082A0 (es) 1987-12-01
DE3675271D1 (de) 1990-12-06
KR900005024B1 (ko) 1990-07-18
FI862343A0 (fi) 1986-06-02
CA1267416A (en) 1990-04-03
EP0206747A3 (en) 1987-08-19
KR870000298A (ko) 1987-02-17
GR861529B (en) 1986-10-14
AU5842886A (en) 1986-12-24
PT82766A (en) 1986-07-01
ES8800904A1 (es) 1987-12-01
NZ216555A (en) 1989-01-06
EP0206747A2 (en) 1986-12-30
FI862343A (fi) 1986-12-18
EP0206747B1 (en) 1990-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
KR100191416B1 (ko) 4-아미노퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 사용
CN102791690B (zh) 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物
KR0170567B1 (ko) 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘
CN103209962B (zh) 作为kcnq2/3调节剂的取代的6-氨基-烟酰胺
US6005109A (en) Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
JPH0789958A (ja) ４−アミノピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
CN101137380A (zh) 喹唑啉酮t-型钙通道拮抗剂
NO861897L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
NZ243783A (en) 5-aminosulphonylisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions
JP2019526577A (ja) イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
JP2006504738A (ja) Ｌ型カルシウムチャンネルを遮断し、かつホスホジエステラーゼ３型活性を阻害する同時能力を有するジヒドロピリジン化合物
IE47481B1 (en) 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants
JPH0680053B2 (ja) 複素環式化合物
NO862390L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater.
CZ20032145A3 (cs) 4-Aminobenzopyranové deriváty
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4820842A (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines
US4723014A (en) Process for the preparation of 2-substituted-1,4-dihydropyridines
CN110770209B (zh) 用作p2x1及p2x3受体拮抗剂的新型5-羟基吡啶类化合物及包含其的药物组合物
KR880000131B1 (ko) 디하이드로피리딘의 제조방법
NO861756L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater.
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof