NO833709L - Fenolderivater. - Google Patents
Fenolderivater.Info
- Publication number
- NO833709L NO833709L NO833709A NO833709A NO833709L NO 833709 L NO833709 L NO 833709L NO 833709 A NO833709 A NO 833709A NO 833709 A NO833709 A NO 833709A NO 833709 L NO833709 L NO 833709L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- hydroxy
- chloro
- residue
- Prior art date
Links
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 title claims description 3
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 169
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 154
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 64
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 64
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JTMMVAQQGDROTA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(1-hydroxypropan-2-yl)-5-piperidin-1-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(CO)C)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 JTMMVAQQGDROTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- VZQNWIAHRIBEQV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypropan-2-yl)-4-methyl-5-pyrrol-1-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(CO)C)=CC(C)=C1N1C=CC=C1 VZQNWIAHRIBEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KJPJIERTRDWKIO-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-(1-oxopropan-2-yl)-5-piperidin-1-ylphenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(C=O)C)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 KJPJIERTRDWKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HFOOHDUALMGREV-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-(1-methoxypropan-2-yl)-5-piperidin-1-ylphenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(C)COC)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 HFOOHDUALMGREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- WIGUJIBGKKUUKK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-hydroxy-4-piperidin-1-ylphenyl)ethyl acetate Chemical compound C1=C(O)C(CCOC(=O)C)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 WIGUJIBGKKUUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IENZZCACVFWNBY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-5-methyl-4-pyrrol-1-ylphenyl]propyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(C(COC(=O)C(C)(C)C)C)=CC(C)=C1N1C=CC=C1 IENZZCACVFWNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVLNGMSBRQHPDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dibenzylamino)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-5-methylphenyl]propyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(C(COC(=O)C(C)(C)C)C)=CC(C)=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 FVLNGMSBRQHPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WLPWELWRYQWHBC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(1-hydroxypropan-2-yl)-5-morpholin-4-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(CO)C)=CC(Cl)=C1N1CCOCC1 WLPWELWRYQWHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEVYWMYUQGJRNB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(1-methoxypropan-2-yl)-5-piperidin-1-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(C)COC)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 VEVYWMYUQGJRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWWHAFIBDNMYPS-UHFFFAOYSA-N 5-(dibenzylamino)-2-(1-hydroxypropan-2-yl)-4-methylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(CO)C)=CC(C)=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 SWWHAFIBDNMYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STMQRCYGNYNCTI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-6-morpholin-4-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound ClC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCOCC1 STMQRCYGNYNCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XPPMNMUIMAUKKB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-acetyloxy-5-chloro-4-piperidin-1-ylphenyl)propyl acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(COC(C)=O)C)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 XPPMNMUIMAUKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONQWVUUVQDQCJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(1,1-diethoxypropan-2-yl)-5-piperidin-1-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C(OCC)OCC)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 ONQWVUUVQDQCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYQKOYKYFGOWSE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-hydroxyethyl)-5-piperidin-1-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(CCO)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 MYQKOYKYFGOWSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXCKROLVSJVFJM-UHFFFAOYSA-N [2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-5-pyrrol-1-ylphenyl] acetate Chemical compound C1=C(CCO)C(OC(=O)C)=CC(N2C=CC=C2)=C1C IXCKROLVSJVFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VDKMZPPDGDPZQU-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-(1-hydroxypropan-2-yl)-5-piperidin-1-ylphenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(CO)C)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 VDKMZPPDGDPZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 61
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 28
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 23
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 7
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGLMIYNLQOID-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1CC=CC=N1 FPGGLMIYNLQOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- IQNXAARGEDMZMH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-5-methyl-4-pyrrol-1-ylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C(O)=O)C)=CC(C)=C1N1C=CC=C1 IQNXAARGEDMZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLKHSMGKSWMTBW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-6-pyrrol-1-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound CC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1C=CC=C1 SLKHSMGKSWMTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQZHNQMUWWHUEI-UHFFFAOYSA-N 6-(dibenzylamino)-3,5-dimethyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound CC=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UQZHNQMUWWHUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCPMVPGVRXNQKZ-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-(1-methoxyprop-1-en-2-yl)-5-piperidin-1-ylphenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(C)=COC)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 DCPMVPGVRXNQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical group [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- ZJGWQCLNALYBHR-UHFFFAOYSA-N (2-but-3-en-2-yl-4-methyl-5-pyrrol-1-ylphenyl) acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(C=C)C)=CC(C)=C1N1C=CC=C1 ZJGWQCLNALYBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWDSHPDYUVEHFU-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-5-piperidin-1-yl-2-prop-1-en-2-ylphenyl) acetate Chemical compound C1=C(C(C)=C)C(OC(=O)C)=CC(N2CCCCC2)=C1Cl XWDSHPDYUVEHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUPKBWZNCGOKOM-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-bromo-4-methylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(N)=C(C)C=C1Br XUPKBWZNCGOKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UDVMPWAQAFVCGY-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-2-methylphenyl)pyrrole Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N2C=CC=C2)=C1 UDVMPWAQAFVCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDMKEMURWKINKP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxy-4-piperidin-1-ylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(OC)=CC(N2CCCCC2)=C1Cl PDMKEMURWKINKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTJDJEWEEJNCFL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxy-4-piperidin-1-ylphenyl)ethanethioic S-acid morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.COc1cc(N2CCCCC2)c(Cl)cc1CC(S)=O NTJDJEWEEJNCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZZBNFHHANEXDI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxy-4-piperidin-1-ylphenyl)ethanol Chemical compound C1=C(CCO)C(OC)=CC(N2CCCCC2)=C1Cl BZZBNFHHANEXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYVYHABOBMQFP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-5-methylphenyl]propyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC(C)C1=CC(C)=C(N)C=C1OC(=O)C(C)(C)C DHYVYHABOBMQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDWZSLFZFUKGDQ-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-en-2-yl-4-methyl-5-pyrrol-1-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(C=C)C)=CC(C)=C1N1C=CC=C1 LDWZSLFZFUKGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTPMXDCMESUCLK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-phenylmethoxy-4-piperidin-1-ylphenyl)-3-methyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)N1CCCCC1)Cl)C1(C(C(=O)O)O1)C MTPMXDCMESUCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQAICFJSLENMB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-morpholin-4-yl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C=1C=C2C(C)C(=O)OC2=CC=1N1CCOCC1 MCQAICFJSLENMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVSYNFJWWYPGGP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(1-methoxyprop-1-en-2-yl)-5-piperidin-1-ylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C(C)=COC)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 MVSYNFJWWYPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBHLAESZOJSEMV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-pyrrol-1-ylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1N1C=CC=C1 QBHLAESZOJSEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPJXLEZOFUNGNZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N)=C1 RPJXLEZOFUNGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCDCHCVHASAHDJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,5-dimethyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound NC1=C(C)C=C2C(C)C(=O)OC2=C1 MCDCHCVHASAHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical class [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYNSOPSGPQWYOM-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-(1,1-diethoxypropan-2-yl)-5-piperidin-1-ylphenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(C(C)C(OCC)OCC)=CC(Cl)=C1N1CCCCC1 LYNSOPSGPQWYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCWLYMDBKRRELW-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-(2-methyloxiran-2-yl)-5-piperidin-1-ylphenyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C=C(C(=C1)N1CCCCC1)Cl)C1(CO1)C PCWLYMDBKRRELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 2
- CMQXEBKCZNJIBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-chloro-2-phenylmethoxy-4-piperidin-1-ylphenyl)-3-methyloxirane-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C(=C1)N1CCCCC1)Cl)C1(C(C(=O)OCC)O1)C CMQXEBKCZNJIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003342 selenium Chemical class 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JVAUNSRALVFKNX-ZPUQHVIOSA-N (1E,3E)-1,4-dibromobuta-1,3-diene Chemical compound Br\C=C\C=C\Br JVAUNSRALVFKNX-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- CXDWIOQNFMIXCX-ZPUQHVIOSA-N (1e,3e)-buta-1,3-diene-1,4-diol Chemical class O\C=C\C=C\O CXDWIOQNFMIXCX-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- UNESWCQKGPKMIB-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-methyl-5-nitrophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC([N+]([O-])=O)=C(C)C=C1Br UNESWCQKGPKMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-ene-1,4-diol Chemical compound OC\C=C/CO ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VISJRVXHPNMYRH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VISJRVXHPNMYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORRLQMLLQLPSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trithiane Chemical compound C1SCSCS1 LORRLQMLLQLPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound BrC1=CC(Br)(Br)C=C(Br)C1=O NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INHXOHBFZDKCAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-phenylmethoxy-4-piperidin-1-ylphenyl)propanal Chemical compound O=CC(C)C1=CC(Cl)=C(N2CCCCC2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 INHXOHBFZDKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZRDNHHUESLXIY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dibenzylamino)-2-hydroxy-5-methylphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(C(O)=O)C)=CC(C)=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IZRDNHHUESLXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHFDIIVVIFNPS-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-3-buten-2-one Chemical compound CC(=C)C(C)=O ZGHFDIIVVIFNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- JBORNNNGTJSTLC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 JBORNNNGTJSTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBJPKOOYXZMTKK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C1.S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 Chemical compound C1=CC=NC=C1.S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 YBJPKOOYXZMTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001354782 Nitor Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229910007565 Zn—Cu Inorganic materials 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- OZUYOAYCCAGYJQ-UHFFFAOYSA-L [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[Se+2]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[Se+2]C1=CC=CC=C1 OZUYOAYCCAGYJQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical class [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004685 alkoxythiocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000006149 azo coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- COWHKOOOYWJQGJ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;n-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 COWHKOOOYWJQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBJFWAXUXAKMX-UHFFFAOYSA-N bromomethyl-iodo-dimethylsilane Chemical compound BrC[Si](C)(C)I URBJFWAXUXAKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004556 carbazol-9-yl group Chemical group C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3N(C12)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002023 dithiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010512 hydrogenated peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- OKGGRXMKBJLXHI-UHFFFAOYSA-N lithium;triethoxyalumane Chemical compound [Li].CCO[Al](OCC)OCC OKGGRXMKBJLXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical class [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ANXKZXRDXAZQJT-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate;trimethylsulfanium Chemical compound C[S+](C)C.COS([O-])(=O)=O ANXKZXRDXAZQJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000476 molybdenum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VEHVJXQNSCCNSB-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium;benzoate Chemical compound C1COCCN1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 VEHVJXQNSCCNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRMARNIMTYPPE-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)propan-2-amine;lithium Chemical compound [Li].CC(C)N(C(C)C)C(C)C SRRMARNIMTYPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRBRPQRNMSYQT-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-[4-(dibenzylamino)-2-hydroxy-5-methylphenyl]propanamide Chemical compound C=1C(C)=C(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)C=C(O)C=1C(C)C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 OZRBRPQRNMSYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QGLKJKCYBOYXKC-UHFFFAOYSA-N nonaoxidotritungsten Chemical compound O=[W]1(=O)O[W](=O)(=O)O[W](=O)(=O)O1 QGLKJKCYBOYXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000005526 organic bromine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004293 potassium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- XWVKTOHUMPLABF-UHFFFAOYSA-N thallium(3+) Chemical compound [Tl+3] XWVKTOHUMPLABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003582 thiophosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229910001930 tungsten oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye fenolderivater, spesielt slike med den generelle formel
hvori Rq angir hydrogen eller en acylrest, betyr hydroksymetyl, forestret eller foretret hydroksymetyl, formyl eller acetalisert formyl, R2står for hydrogen eller en alifatisk rest, R^angir en med to enverdige hydrokarbonrester eller med en toverdig, eventuelt med minst en heteroatom avbrutt hydrokarbonrest disubstituert aminogruppe og den aromatiske ring A kan ytterligere være substituert, og deres salter og isomerer, fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel (I) og deres salter og isomerer, preparater inneholdende slike forbindelser samt deres anvendelse som legemiddelvirkestoffer og/eller til fremstilling av farmasøytiske preparater.
En acylrest er eksempelvis en laverealkanoylrest eller en aryllaverealkanoylrest, som en i fenyldelen en gang eller flere ganger substituert, hhv. usubstituert fenyllavere-alkanoylrest, hvorved fenyl kan være usubstituert eller en eller flere ganger substituert med f.eks. en alifatisk rest, som laverealkyl, laverealkenyl, eventuelt forgrenet, spesielt over to C-atomer,(brodannende) 3- til 4-leddet alkylen, som laverealkylen, med 3 til 8 C-atomer, hydroksylaverealkyl eller halogenlaverealkyl, med laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl, halogen og/eller nitro..
Med en karboksylsyre forestret hydroksymetyl er f.eks. med en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, forestret hydroksymetyl, mens med. en alkohol foretret hydroksymetyl angir f.eks. med en laverealkanol, som metanol eller etanol, foretret hydroksymetyl.
Acetalisert formyl betyr f.eks. med laverealkanoler eller
et laverealkandiol acetalisert formyl, som dilaverealkoksymetyl, f.eks. dimetoksy- eller dietoksy-metyl, eller lavere-alkylenmetyl, f.eks. etylen- eller trimetylendioksy-metyl.
En alifatisk rest 1^er spesielt mettet og usubstituert og angir i første rekke en laverealkylrest.
Den aromatiske ring A kan ytterligere være en eller flere ganger substituert, f.eks. med en alifatisk rest, som laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl eller eventuelt forgrenet, spesielt brodannet over to naboplaserte C-atomer, 3- til 4-leddet alkylen, som laverealkylen, med laverealkoksy, hydroksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitor, eller den aromatiske ring kan være usubstituert med unntagelse av •
En med to enverdige hydrokarbonrester disubstituerte aminogruppe inneholder som slik, f.eks. enverdige alifatiske rester, som laverealkylrester, som kan være usubstituert eller substituert med 3- til 7-leddet cykloalkyl eller med aryl, som usubstituert hhv. f.eks. en alifatisk rest, som laverealkyl, laverealkenyl, laverealkylen, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, samt laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro innholdende fenyl. Em med en toverdig hydrokarbonrest disubstituert aminogruppe inneholder som slik f.eks. en toverdig alifatisk rest, som også kan være avbrutt av aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia, som laverealkylen, laverealkenylen, f.eks. med en eller to dobbeltbindinger, hver av aza, N-laverealkylaza, oksa, tia avbrutt laverealkylen hhv. laverealkenylen, hvorved laverealkylen hhv. laverealkenylen hver også kan være forgrenet og inneholde 4 til og med 14, spesielt 4 til og med 7, C-atomer. Videre kan slike cykliske aminer også inneholde en eller to orto-anellerte benzosystemer.
R^ betyr fortrinnsvis di-laverealkyl-amino, cykloalkyl-laverealkyl-laverealkyl-amino, di-cykloalkyllaverealkyl-amino, laverealkyl-fenyl-laverealkyl-amino, di-fenyllaverealkyl-amino, videre fenyllaverealkyl-cyklolaverealkyl-amino, samt 5-til 8-leddet, spesielt 5- eller 6-leddet, laverealkylenamino, laverealkenylenamino, f.eks. med en eller to dobbeltbindinger, azalaverealkylenamino, N'-laverealkylaza-laverealkylenamino, oksalaverealkylenamino, tia-laverealkylenamino, videre azalaverealkenylenamino, N<1->laverealkylazalaverealkenylenamino, oksalaverealkenylen-amino eller tialaverealkenylenamino, hvorved laverealkylen-hhv. laverealkenylenamino også kan være forgrenet og inneholde tilsvarende 4 til 14, fortrinnsvis 4 til 7 C-atomer. Som eksempler på slike rester R^ skal nevnes: pyrrolidin-l-yl, 2- eller 3-pyrrolin-l-yl pyrrol-l-yl, piperidin-l-yl, perhydroazepin-l-yl, piperazin-l-yl, morfolin-4-yl, tio-morfolin-4-yl, videre 3-metyl-imidazolin-l-yl, 4-metyl-piperazin-l-yl, imidazolidin-l-yl, 2-, 3- eller 4-imidazolin-l-yl, oksazolidin-3-yl, 4-oksazolin-3-yl, tiazolidin-3- yl, 4-tiazolin-3-yl,.
Videre betyr R^laverealkylen- hhv. laverealkenylen-amino, hvilke inneholder en eller to orto-anellerte benzosystemer, som in'dol-1-yl, indolin-l-yl, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, karbazol-9-yl eller p-karbolin-9-yl.
Ovenfor- og etterfølgende skal de med "lavere" betegnende organiske rester og forbindelser forståes fortrinnsvis slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4 karbonatomer.
De i rammen av foreliggende tekst anvendte generelle defini-sjoner har i første rekke følgende betydninger: Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert. butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, heksyl- eller heptylrester. Hydroksylaverealkyl er f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller 2- eller 3-hydroksypropyl.
Halogenlaverealkyl er f.eks. klormetyl eller trifluormetyl.
Laverealkenyl er f.eks. 2-propenyl, 2- eller 3-butenyl eller 1.3- butadienyl.
3- eller 4-leddet laverealkylen er f.eks. rettkjedet, som tri- eller tetrametylen, eller forgrenet, som 2,4-butylen, 2.4- pentylen eller 2-metyl-l,3-propylen.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek.-butyloksy, tert.-butyloksy, videre tilsvarende pentyloksy-, heksyloksy-eller heptyloksyrester.
Laverealkyltio er f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl- eller tert.-butyltio.
Laverealkansulfinyl hhv. -sulfonyl er f.eks. metan-, etan-, n-propan- eller isopropan-sulfinyl hhv. -sulfonyl.
Halogen er f.eks. halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor eller brom, og omfatter videre jod.
Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy, sek.-butyryloksy eller tert.-butyryloksy.
Laverealkanoyl er f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, iso-butyryl eller tert.-butyryl.
3- til 7-leddet cykloalkyl er f.eks. cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.
Laverealkylen inneholder f.eks. 4 til og med 10, spesielt
4 eller 5, C-atomer og er f.eks. rettkjedet, som 4- til 7-leddet laverealkylen, som tetra-, penta- eller heksametylen, videre heptametylen, eller forgrenet, som 2,3-dimetyl-
eller 2,3-dietyl-l,4-butylen.
Av aza hhv. N-laverealkylaza avbrutt laverealkylen er f.eks. 4- til 7-leddet monoaza- hhv. N<1->laverealkylmonoaza-laverealkylen, som 2-aza-tetrametylen, 3-aza-pentametylen eller 3-metylazapentametylen.
Av oksa hhv. tia avbrutt laverealkylen er f.eks. monooksa-hhv. monotia-laverealkylen, som 3-oksa- hhv. 3-tia-pentametylen.
Laverealkylen inneholder f.eks. 4 til og med 10, spesielt
4 eller 5, C-atomer og en eller flere, f.eks. to, dobbeltbindinger og er f.eks. 4- til 7-leddet laverealkylen, som but-2-en-l,4-ylen, buta-1,3-dien-l,4-ylen, pent-2-en-l,5-ylen eller penta-1,3-dien-l,5-ylen, penta-1,4-dien-l,5-ylen, heks-3-en-2,5-ylen eller heksa-2,4-dien-2,4-ylen.
Av aza hhv. N-laverealkylaza avbrutt laverealkylen med en eller fleredobbelt bindinger er f.eks. 2-aza-buten-l-ylen, 2- aza-buten-2-ylen, 2-aza-buten-3-ylen, 2-metylaza-buten-3- ylen eller 2-aza-butadien-l,3-ylen.
Forbindelsene med formelen (I) ifølge oppfinnelsen kan dersom er tilstrekkelig basisk, fortrinnsvis danne farmasøytisk anvendbare salter, som farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Disse dannes da eksempelvis med sterke uorganiske syrer, som mineralsyre, f.eks. svovelsyre, fosforsyre eller halogenhydrogensyrer, med sterke organiske karboksylsyrer, som laverealkankarboksylsyrer, f.eks. iseddik, som eventuelt umetttede dikarboksylsyrer, som f.eks. oksal-, malon-, malein- eller fumarsyre, eller som hydroksykarbok-sylsyre, f.eks. vinsyre eller citronsyre, eller med sulfonsyrer, som laverealkan- eller eventuelt substituert benzen-sulfonsyre, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyre. Omfattet er videre for farmasøytiske anvendelser uegnede salter,
da sistnevnte eksempelvis kan anvendes for isolering, hhv. rensning av de frie forbindelser ifølge oppfinnelsen, samt eller til fremstilling av deres farmasøytisk anvendbare salter.
Isomerer av forbindelser med formelen I, hvori står for formyl og Rq er hydrogen, er eksempelvis forbindelser med formelen
som står i likevekt med de tilsvarende åpne former med formel I og likeledes danner en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I) oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en utpreget anti-inflammatorisk virkning, som lar seg påvise f.eks. ved hemming av den av carragenin fremkalte poteødem hos rotter ved en dose av ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg p.o. analogt den av Pasquale et al., Ag. and Actions, 5,256 (1975), beskrevne metode samt i Adjuvans-Arthritis-modellen hos rotter ved en dose av ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg p.o. analogt L. Riesterer et al., Pharmacology, 2, 288 (1969). Dessuten hemmer forbindelsene med formelen (I) prostaglandinsynthesen av arachidonsyre og oppviser dermed likeledes antipyretiske egenskaper.
Dessuten oppviser forbindelsene med formelen (I) en tydelig antinociceptiv virkningskomponent som lar seg avlede f.eks.
av av den av L.C. Hendershot et al., J. Pharmacol. exp. Therap., 125, 237 (1959) beskrevne reduksjon av den av fenyl-p-benzochinon induserte Writhin-Syndrom på mus ved en dose av ca. 1 til ca. 100 mg/kg p.o.
Dessuten viser forbindelsene med formelen (I) evnen å
kunne absorbere stråler (mellom 290 og 320 nm), fra området av UV-spektrumet som fremkaller epidermisk erythreme,
mens substansene er gjennomsiktig for de brunende virkende stråler fra ca. 320 til 400 nm.
Derfor lar disse forbindelser seg anvende som antiinflamma-torika, og/eller (perifere) analgetika, videre som anti-pyretika. Dessuten er disse forbindelser egnet til anvendelse som lysbeskyttelsesmiddel, f.eks. for kosmetiske for-mål.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formlen (I), hvori Rq betyr hydrogen, en laverealkanoyl- eller en aryllaverealkanoylrest, R^angir hydroksymetyl, med en karboksylsyre forestret eller med en alkohol foretret hydroksymetyl, formyl eller med en alkohol acetalisert formyl, R2betyr en mettet og usubstituert alifatisk rest, R^ angir en med to enverdige alifatiske restdisubstituert aminogruppe eller en med en toverdig, eventuelt av aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt alifatisk rest disubstituert aminogruppe og den aromatiske ring A kan dessuten være en eller flere ganger substituert med en alifatisk rest, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro eller den aromatiske ring kan være usubstituert med unntagelse av R^, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, og isomerer.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formelen (I), hvori Rq betyr hydrogen, laverealkanoyl, eller fenyllaverealkanoyl, hvorved fenylresten kan være usubstituert eller en eller flere ganger substituert med laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl, 3-eller 4-leddet laverealkylen, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro, angir hydroksymetyl, med en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre forestret eller med en laverealkanol foretret hydroksymetyl, formyl eller med en laverealkanol acetalisert formyl, R2betyr hydrogen eller laverealkyl og R^betyr på den ene side N,N-di-laverealkyl-amino, N-cyklolaverealkyl-N-laverealkyl-amino, N-laverealkyl-N-fenyl-laverealkyl-amino, N,N-di-cyklolaverealkyllaverealkyl-amino, N-cyklolavere-alkyl-N-fenyllaverealkyl-amino eller N,N-di-fenyllaverealkyl-amino eller R^ angir på den andre side hver 5- til 8-leddet laverealkylenamino, laverealkenylen-amino, av monoaza, N<1->laverealkylmonoaza, monooksa eller monotia avbrutt laverealkylenamino, av monoaza, N<1->laverealkylmonoaza, monooksa eller monotia avbrutt laverealkylenamino eller laverealkylen- hhv. laverealkenylen-amino, som inneholder ett eller to orto-annelerte benzosystemer, hvorved laverealkylen hhv. laverealkenylen kan være uforgrenet eller forgrenet og inneholde 4 til 14, spesielt 4 til 7, C-atomer og/eller kan inneholde ett eller to orto-annellerte benzosystemer og fenyl eller benzo kan hver være usubstituert eller substituert en eller flere ganger med laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl,
3- eller 4-leddet laverealkylen, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro, og den aromatiske ring A kan være en eller flere ganger
substituert med laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro eller den aromatiske ring A kan være usubstituert med unntagelse av / og deres salter og isomerer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formelen Ia,
hvori RQbetyr hydrogen eller laverealkanoyl, som acetyl, R^ angir hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl, laverealkoksymetyl, formyl eller dilaverealkoksymetyl, R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, som metyl,
R^ angir på den ene side N,N-di-fenyllaverealkyl-amino, som dibenzylamino, eller R^ betyr på den andre side hver 5-
til 8-ledded laverealkylenamino, som 1-piperidino, laverealkenylenamino, som 1-pyrrolyl, av monooksa avbrutt laverealkylenamino, som 4-morfolino, eller laverealkylenamino hhv. laverealkenylenamino som inneholder et orto-anellert benzosystem, som indolin-l-yl eller indol-l-yl, og/eller Ra' *b°^Rcarx<Z^ r uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl som metyl, eller halogen, som klor eller brom, og deres salter og isomerer. ;Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formelen (Ia), hvori Rq betyr hydrogen eller laverealkanoyl, spesielt med til og med 5 C-atomer, som acetyl, R^angir hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl, laverealkoksymetyl, formyl eller dilaverealkoksymetyl, R2angir hydrogen eller lavere- ;alkyl, spesielt med til og med 4 C-atomer, som metyl,;R~betyr di-laverealkyl-amino, spesielt med til og med;4 C-atomer i alkyldelen, som N,N-dimetylamino, 5-til 8-leddet laverealkylenamino, som pyrrolidin-l-yl, 5- til 8-leddet laverealkenylenamino, som pyrrol-l-yl, eller 5- ;til 8-leddet monooksa-laverealkylenamino, som morfolin-4-yl, og R^samt Rc betyr hydrogen og R^betyr halogen, spesielt til og med atomnummer 35, som klor, og deres salter og isomere. ;Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formelen (Ia), hvori Rq betyr hydrogen eller laverealkanoyl med til ;og med 5 C-atomer, som acetyl, R, betyr hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl, laverealkoksymetyl, formyl eller dilaverealkoksymetyl, R2betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, R^ angir 5-til 7-leddet laverealkylenamino, som pyrrolidin-l-yl, morfolin-4-yl eller pyrrol-l-yl, R^og Rcbetyr hver hydrogen og R^ angir laverealkyl med ;til og med 4 C-atomer, som metyl, eller halogen til og med atomnummer 35, som klor, og deres salter og isomere. ;Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formelen (Ia), hvori Rq angir laverealkanoyl med til og med 5 C-atomer, som acetyl, R^betyr hydroksymetyl, laverealkoksymetyl med til og med 5 C-atomer eller formyl, R2;angir laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl,;R j ., er morfolin-4-yl eller pyrrol-l-yl, R a og R cbetyr hydrogen og R^angir halogen til og med atomnummer 35, som klor, eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, og deres salter og isomere. ;Oppfinnelsen vedrører i første, rekke forbindelser med formelen (Ia) hvor i Rq angir hydrogen eller laverealkanoyl med til og med 5 C-atomer, som acetyl, R^betyr hydroksymetyl, R2angir laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, R^er 5- til 7-leddet laverealkylenamino, morfolin-4-yl eller pyrrol-l-yl, R a og R c betyr hydrogen og ;R, angir halogen til og med atomnummer 35, som klor, eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, og deres salter og isomere. ;Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formelen (Ia), hvori R angir hydrogen eller laverealkanoyl med til og med 5 C-atomer, som acetyl, betyr formyl, ;R2angir laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl,;R^er 5- til 7-leddet laverealkylenamino, morfolin-4-yl eller pyrrol-l-yl, R ci og R C betyr hydrogen og R, D angir halogen;til og med atomnummer 35, som klor, eller laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, og deres salter og isomere. ;Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formelen (Ia), hvor Rq betyr hydrogen eller laverealkanoyl med til og med 5 C-atomer, som acetyl, R^betyr hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl, laverealkoksymetyl, formyl eller dilaverealkoksymetyl, R2betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, Rj -, angir pyrrol-l-yl, R a og Rcbetyr hver hydrogen og R^angir laverealkyl med til ;og med 4 C-atomer, som metyl, eller halogen til og med atomnummer 35, som klor, og deres salter og isomere. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte;nye forbindelser, deres salter, fremfor alt farmasøytisk anvendbare salter, og isomere, videre de i eksemplene beskrevne fremgangsmåter til deres fremstilling. ;Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles f.eks. på i og for seg kjent måte, eksempelvis idet man i en forbindelse med formelen ; et salt eller isomer derav, hvori X^ står for en i R., overførbar rest, overfører X, i R^og dersom ønsket over-fører en dannet forbindelse ifølge oppfinnelsen i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller dersom ønsket overfører et dannet salt i den frie forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller i et annet salt ifølge oppfinnelsen og/eller dersom ønsket overfører en dannet forbindelse ifølge oppfinnelsen med saltdannende egenskaper i et salt og/eller dersom ønsket adskiller en dannet isomerblanding i de enkelte komponentene. En i en ikke-aromatisk rest R^ overførbar rest X^betyr eksempelvis aminogruppen eller en gruppe med formelen -NH-A^hhv. -NH-A2-X2, hvorved A^tilsvarer den enverdige hydrokarbonrest, som inneholder den med to enverdige hydrokarbonrester disubstituert aminogruppe, A2tilsvarer den toverdige, eventuelt av minst et heteroatom avbrutt hydrokarbonrest, hvilken rest er disubstituert med en toverdig eventuelt av minst et heteroatom avbrutt hydrokarbonrest disubstituert aminogruppe R^, og X2angir hydroksy eller spesielt reaksjonsdyktig forestret hydroksy. Denne kan bety f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, hydroksysulfonyloksy, eller sulfonyloksy, f.eks. eventuelt substituert fenyl- hhv. laverealkan-sulfonyloksy, som p-toluen-, p-bromfenyl-, metan- eller trifluor-metan-sulfonyloksy, videre eventuelt substituert laverealkanoyloksy, ;som acetyl- eller trifluoracetyloksy.;Overføringen av amino hhv. -NH-A^ i R^skjer på i og for seg kjent måte. Således omsetter man eksempelvis en tilsvarende forbindelse med formelen II, et salt eller isomer derav med en forbindelse med formelen A^- X^ (Ila) eller et salt derav, hvorved man alt etter utgangsmaterialet med formelen II anvender et hhv. minst to mol av forbindelsen med formelen Ila. Herved arbeider man i fravær eller vanligvis i nærvær ;av et egnet oppløsning- eller fortynningsmiddel eller i en blanding av disse, under kjøling, ved værelsetemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10°C til ca. 250°C, fortrinnsvis ved ca. 20° til ca. 150°C, eventuelt i en inertgassatmosfære, f.eks. nitrogen og vanligvis i nærvær av en syre eller spesielt en base. Som syrer kommer på tale f. eks. protonsyrer, som. mineralsyrer, f.eks. en halogenhydrogensyre, svovel- eller en fosforsyre, eller sulfornsyre, som eventuelt substituert fenyl- hhv. laverealkansulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller eventuelt substituert laverealkankarboksylsyrer, som eddiksyre. Egnede baser er f.eks. alkalimetall-laverealkanolater, ;-amider, -hydrider, -hydroksyder, -karbonater, -alkanoater, eventuelt cykliske og/eller tertiære nitrogenbaser, som laverealkylaminforbindelser, f.eks. trition B, trietyl- ;eller etyldiisopropylamin, eller cykliske aminer, f.eks. piperidin, collidin, 1,5-diaza-bicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), videre litiumdilaverealkylamider, f.eks. litium-dietyl- eller litium-diisopropyl-amid, eller silanaminer, f.eks. heksametyldisilazan (HMDS). ;For overføringen av forbindelser med formel II, hvori X,;er amino, i forbindelser med formelen I, hvori betyr en med en toverdig, eventuelt av minst ett heteroatom av- ;brutt hydrokarbonrest disubstituert aminogruppe, kan man omsette en tilsvarende aminofrobindelse med formelen II, ;f.eks. med en forbindelse med formelen X2-A2-X2(Hb),;hvorved man kan gjennomføre omsetningen under de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser. Herved kan intermediært dannes en utgangsorbindelse med formelen II, hvori X^står ;for en gruppe med formelen -NH-A2-X2, som under reaksjonsbetingelsene viderereagerer til målforbindelsen. Tilsvarende utgangsforbindelser kan, behøver dog ikke, isoleres. ;I en foretrukket utførelsesform til fremstilling av forbindelser med formelen I, hvori betyr morfolin-4-yl hhv. tiomorfolin-4-yl, utgår man eksempelvis fra utgangsmaterialet med formelen'II, hvori X^står for gruppen med formelen -N (Cr^-Cr^-OH) 2 hhv. -N (Cf^-Cr^-SH) 2 , og cykliserer denne eksempelvis i nærvær av en proton.syre, som svovelsyre. ;Likeledes kan man oppnå slike forbindelser med formelen I,;idet man omsetter utgangsmaterialet med formelen II, hvori X^er amino, f. eks. med en 2 , 2 '-dihalogen-, som 2 , 2 1-dibrom-dietyl(tio)eter i nærvær av en base, f.eks. en av de ovenfor nevnte, som etyl-diisopropyl-amin. Derved kan dannes intermediært en forbindelse med formel II, hvori X1står for gruppen med formelen -NH-C^-O-C^^-Hal. (-NH-^-X^ hhv. den tilsvarende tioform. Hensiktsmessig isoleres ikke en slik mellomforbindelse, men omsettes videre under reaksjonsbetingelsene. ;En rest R^kan, såfremt denne er av ikke-aromatisk natur,;også direkte innføres, idet man eksempelvis utgår fra en forbindelse med formel II og R3~X3 (Ilc) hvorved en av restene X^og X^betyr hydrogen og den andre reaksjons- ;dyktig forestret hydroksy, f.eks. som ovenfor angitt. I det tilfelle at X^ er hydrogen og X^ f.eks. står for halogen, ;kan omsetningen gjennomføres f.eks. i nærvær av en proton-;syre eller Lewis-syre, f.eks. i nærvær av en halogenforbindelse til aluminium, bor, tinn(IV), zink(II), som aluminiumklorid. ;Likeledes kan tilstrekkelige nukleofile aminer R3~H innføres direkte i slike forbindelser med formelen (II) , hvori X.^står for en med R3utbyttbar rest. Betyr eksempelvis X.^halogen, spesielt klor, brom eller jod, kan omsetningen skje i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel og etter valg av halo-genatomet ved lave temperaturer inntil koketemperatur av det aktuelle oppløsningsmiddel, dessuten fordelaktig i nærvær av et kobber(I)-salt. Fordelaktig befinner seg i naboposisjonen av X, en substituent med sterke -I- eller -M-effekter, som nitro, halogen eller trifluormetyl. I enkelte tilfelle er det av fordel at omsetningen gjennom-føres under trykk eller ved forhøyet temperatur. Fordelaktig anvender man aminene i overskudd. ;Likeledes kan tilstrekkelige nukleofile aminer R^-H direkte innføres i slike forbindelser med formelen (II), hvori Rq samt X^hver står for hydrogen. Herved blir f.eks. tilsvarende forbindelser med formelen (II) først behandlet med et oksydasjonsmiddel, som bly(IV)acetat, f.eks. i nærvær av en egnet syre, som iseddik, og ved værelsetemperatur, ;og deretter omsatt med tilsvarende aminer med formelen R^-H i et inert oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dioksan, under oppvarming, f.eks. ved tilbakeløpstemperatur. ;Dersom disse omsetningene utføres i nærvær av en base,;kan f.eks. eventuelt tilstedeværende acyl, som laverealkanoyloksy, hydrolyseres til hydroksy. Hydroksy 0Rq hhv. hydroksymetyl , kan, såfremt ønsket, deretter igjen forestres på den nedenfor angitte måte. ;Forbindelser med formelen (I), hvori R^ betyr pyrrol-l-yl, fåes f.eks. idet man omsetter forbindelser med formelen (II), hvori X^betyr amino, eller deres salter med 2-buten-1,4-diol eller et reaksjonsdyktig forestret derivat derav i nærvær av en base, som trietylamin, til pyrrolin-l-yl og dehydrerer dette i nærvær av en dehydreringskatalysator, som et kinon, f.eks. 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon eller tetraklor-p-benzokinon, eller et selenderivat, f.eks. selendioksyd, eller et element fra den VIII. sidegruppe, som palladium, eller idet man behandler forbindelser med formelen (II), hvori X^ står for amino, eller deres salter med et 2,5-dilaverealkoksytetrahydrofuran, som 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran, f.eks. under oppvarming og i nærvær av en protonsyre. ;Videre kan pyrrolringen R., oppbygges idet eksempelvis aminogruppen i forbindelser med formelen (II) omsettes med et eventuelt reaksjonsdyktig forestret derivat av 1,3-butadien-1,4-diol, f.eks. med 1,4-dibrom-l,3-butadien, om nødvendig under oppvarmning og under beskyttelsesgass, f.eks. nitrogen, og i nærvær av en av de ovenfor nevnte baser, samt fordelaktig i nærvær av en aktiverende nikkelforbindelse. ;Videre kan pyrrolringen R^analogt Knorr-Paal oppbygges;ved behandling av aminogruppen X.^i forbindelser med formel (II) med eventuelt acetalisert 1,4-diokso-butan, hvorved eksempelvis arbeides under beskyttelsesgass og oppvarming og i et inert oppløsningsmiddel. ;En ytterligere fremgangsmåtevariant til oppbygging av pyrrolringen R^består f.eks. i omsetningen av forbindelser med formelen (II), hvori X^ angir f.eks. gruppen med formelen -NH-CH=CH-CH=CH-OH hhv. en reaksjonsdyktig forestret form, videre en tautomer form derav, som eventuelt er acetalisert. Herved gjennomføres reaksjonen f.eks. fordelaktig i nærvær av en av de ovenfor nevnte baser. ;En ytterligere fremgangsmåtevariant til fremstilling av forbindelser med formelen I, består deri, at man f.eks. i en forbindelse med formelen ; ;
et salt eller isomer derav, hvori X^står for en i gruppen ;-0Rq overførbar rest, overfører resten X^i gruppen -0Rq og ;dersom ønsket overfører en dannet forbindelse ifølge oppfinnelsen i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller dersom ønsket overfører et dannet salt i den frie forbindelse ifølge oppfinnelsen eller i et annet salt ifølge oppfinnelsen og/eller dersom ønsket overfører en dannet forbindelse ifølge oppfinnelsen med saltdannende egenskaper i et salt og/eller dersom ønsket adskiller en dannet isomerblanding i de enkelte komponenter. ;En i gruppen -0RQoverførbar rest X. er eksempelvis en diazoniumgruppe med et anion av en uorganisk eller organisk syre som motion. ;Substitusjonen av diazoniumgruppene med hydroksy skjer på;i og for seg kjent måte, eksempelvis ved oppvarming, f.eks. til ca. 100°C til ca. 250°C, i vandig oppløsning. Ofte utføres denne omsetning i nærvær av syrer, som mineralsyre, spesielt svovel- eller ortofosforsyre, og som motion foretrekkes hydrogensulfationet. For forhindring av en azokobling fjernes kontinuerlig det dannede fenol fra reaksjonsblandingen, eksempelvis ved utrystning med et egnet oppløsningsmiddel. ;En i gruppe 0Rq overførbar rest X^kan videre bety f.eks. beskyttet hydroksy, som foretret hydroksy eller fra 0Rq forskjellig acyloksy. ;Under foretret hydroksy X^skal forståes f.eks. med en eventuelt substituert alifatisk alkohol foretret hydroksy, eksempelvis laverealkoksy, som metoksy eller tert.-butyloksy, aryl, som minst en eventuelt, f.eks. med laverealkoksy, substituert fenyl, inneholdende 1-laverealkoksy, f.eks. benzyloksy, trifenylmetoksy eller dimetoksy-trifenyl-metoksy, med laverealkoksylaverealkoksy substituert 1-laverealkoksy, f.eks. metoksyetoksy-metoksy, samt 2-tetra-hydro-pyranyloksy, eller silyloksy, som laverealkyl og/eller fenyl inneholdende silyloksy, f.eks. trimetyl-, isopropyl- ;dimetyl-, tert.-butyl-difenyl-silyloksy.;Fra -0RQulik acyloksy X. avleder seg fra f.eks. en karboksylsyre eller kullsyre. Slike rester X^er f.eks. eventuelt substituert benzoyloksy, eventuelt, f.eks. ;med halogen, substituert laverealkanoyloksy, som acetyl-, pivaloyl-, trikloracetyl- eller tribromacetyloksy, formyloksy, eventuelt, f.eks. med eventuelt substituert fenyl eller halogen, substituert laverealkoksykarbonyloksy, som etoksy-, benzyloksy-, trikloretoksy-, tribrometoksy-karbonyloksy. ;Overføringen av slike rester X^i hydroksy-ORQskjer på;i og for seg kjent måte, eksempelvis ved solvolyse, f.eks. hydrolyse, f.eks. i nærvær av en syre eller base, ved reduksjon, f.eks. ved hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator eller ved metalliske reduksjonssy-stemer, eller ved acidolyse. Herved arbeides i fravær eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsning- eller fortynningsmiddel eller en blanding av disse, under kjøling, ved værelsetemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ved ca. 0° til ca. 100°C, eventuelt i en inertgassatmosfære, f.eks. nitrogen, og/eller under trykk. ;Som syrer kommer på tale eksempelvis protonsyre, som mineralsyre, f.eks. en halogenhydrogensyre, svovel- eller en fosforsyre, eller sulfonsyrer, som eventuelt substituert fenyl- resp. laverealkansulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller eventuelt substituerte laverealkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre. Ved noen reaksjonsmåter kan spaltningen skje f.eks. i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. ;en halogenforbindelse til aluminium, bor, tinn(IV), sink(II), som aluminiumklorid, bortrifluorid eller bortribromid. Egnede baser er f.eks. alkalimetall-lavere-alkanolater, -amider, -hydrider, -hydroksyder, -karbonater, -laverealkan-oater, eventuelt cykliske og/eller tertiære nitrogenbaser, ;som laverealkylaminforbindelser, f.eks. triton B, trietyl-eller etyldiisopropyl-amin, eller cykliske aminer, f.eks. piperidin, collidin, 1,5-diaza-bicyklo[4,3,0]-non-5-en (DBN) eller 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-en (BDU), videre litiumdilaverealkylamider, f.eks. litium-dietyl- eller litium-diisopropyl-amid, eller silanaminer, f.eks. heksametyldisilazan (HMDS). ;Som hydreringskatalysatorer kommer i betraktning f.eks. elementer fra den VIH-sidegruppe i det periodiske system eller et derivat derav, f.eks. oksyd, hvorved katalysatoren eventuelt kan være belagt på et egnet bæremateriale, som aktivkull eller jordalkalimetallkarbonat hhv. -sulfat. ;Som eksempler på slike katalysatorer skal nevnes f.eks. Raney-Nikkel, kobolt, rhodium, palladium på kull, platina eller platinoksyd. ;Et metallisk reduksjonssystem består f.eks. av et (uedelt), metall, som alkali- eller jordalkalimetallsalt, f.eks. natrium, litium, magnesium eller kalsium, eller overgangs-metallsalter, f.eks. sink, tinn, jern eller titan, og av et protonavspaltende middel, som protonsyre, f.eks. salt-eller eddiksyre, laverealkanol, f.eks. etanol, eller flytende ammoniakk. Slike systemer er eksempelvis natrium/ ammoniakk, sink/salt- eller eddiksyre eller sink/etanol. ;I foretrukne utførelsesformer kan f.eks. laverealkoksy spaltes i nærvær av en halogenhydrogensyre, som eventuelt kan foreligge i form av et pyridiniumsalt, f.eks. bromhydrogensyre eller pyridiniumklorid, eller en Lewis-syre, til hydroksy ~0Ro- 1-fenyllaverealkoksy, som benzyloksy, kan f.eks. ved hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator, en tritylrest resp. 2-tetrahydropyranyloksy kan fordelaktig spaltes i nærvær av en protonsyre, f.eks. eddiksyre, og en av de angitte silyletere i nærvær av en protonsyre, f.eks. eddiksyre, hhv. et fluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid, til hydroksy. Benzoyl samt laverealkanoyl kan fordelaktig hydrolyseres i nærvær av en base, som natronlut, til hydroksy, mens f.eks. trikloracet-oksy kan spaltes reduktivt (f.eks. med Zn-Cu i eddiksyre), trikloretoksy-karbonyloksy (f.eks. med Zn/saltsyre) og benzyloksykarbonyloksy (f.eks. ved hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator) i hydroksy. ;Under disse reaksjonsbetingelser ved denne fremgangsmåtevariant kan foretret eller forestret hydroksymetyl hhv. acetalisert formyl samtidig overføres i hydroksymetyl hhv. formyl og alkoksyrester til ringen A kan spaltes. ;En annen fremstillingsfremgangsmåte for forbindelser med formelen I består deri at eksempelvis i en forbindelse med formelen ; ;
eller et salt derav, hvori X,- står for en i gruppen med formelen -CH(R2)-R^ overførbar rest, overfører X,, i gruppen med formelen -CH(R2)-R^og eventuelt overfører en dannet forbindelse ifølge oppfinnelsen i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller dersom ønsket overfører et dannet salt i den frie forbindelse ifølge oppfinnelsen eller i et annet salt ifølge oppfinnelsen og/eller dersom ønsket overfører en dannet forbindelse ifølge oppfinnelsen med saltdannende egenskaper i et salt og/eller dersom ønsket adskiller en dannet isomerblanding i de enkelte komponenter. ;Resten X,- betyr eksempelvis en gruppe med formelen -CH(R2)-Y^, i hvilken f.eks. står for følgende betydninger: eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, beskyttet hhv. maskert hydroksymetyl hhv. formyl, en gruppe med formelen -CH2-Y2, i hvilken Y2 angir reaksjonsdyktig forestret hydroksy, gruppen med formelen -CO-COOH eller gruppen med formlene -CH(OH)-CH(OH)-Yg hhv. -CH=CH-Y3, i hvilken Y3hver betyr hydrogen, en alifatisk rest, f.eks. eventuelt substituert laverealkylrest, eller en arylrest og under disse skal forståes f.eks. en eventuelt substituert fenylrest. Resten X,-.står likeledes for en gruppe med ;formelen ; for en gruppe med formelen -C(R2)=CH-Y4, hvorved Y^står for hydrogen eller foretret hydroksy, samt for en gruppe -Me-Y2hhv. -Y2, hvorved Me står f.eks. for et toverdig metall, som magnesium eller sink. ;De nedenfor beskrevne omsetninger utføres på i og for seg kjent måte, såfremt ikke endret angitt, i fravær eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av disse, hvorved man arbeider under kjøling, ved værelsetemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -80° til ca. 250°, fortrinnsvis ved værelsetemperatur inntil kokepunktet av det aktuelle oppløsningsmiddél, og, dersom nødvendig, i et lukket kar, under trykk, i en inertgassatmosfære, f.eks. under nitrogen, og/eller under vannfrie betingelser. ;I forbindelser med formelen IV, hvori X5står for gruppen med formelen -CH(R2)- y± og Y1står eventuelt for funksjonelt omdannet karboksy, kan Y1f.eks. overføres reduktivt i R±hydroksymetyl hhv. formyl. ;Funksjonelt omdannet karboksy er eksempelvis forestret, amidiert eller anhydridisert karboksy eller cyano. ;Forestret karboksy er eksempelvis med en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk alkohol forestret karboksy, eksempelvis eventuelt, f.eks. med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen eller eventuelt substituenter inneholdende fenyl, substituert laverealkoksykarbonyl, cyklolayerealkyloksykarbonyl eller eventuelt, f.eks. en- eller flere ganger, substituert fenoksykarbonyl. Amidert karboksy er f.eks. karbamoyl eller f.eks. med eventuelt substituerte alifatiske eller aromatiske rester en- eller disubstituert karbamoyl eksempelvis mono- eller dilavere-alkylkarbamoyl, mono- eller di-fenyllaverealkyl-karbamoyl, mono- eller di-fenyl-karbamoyl,laverealkylenkarbamoyl, videre laverealkenylenkarbamoyl. Anhydridisert karboksy er eksempelvis med en halogenhydrogensyre eller en karboksylsyre, som en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre hhv. benzosyre eller en kullsyrehalogenid-lavere-alkylhalvester, anhydridisert karboksy, eksempelvis halogen-, som klorkarbonyl, laverealkanoyloksykarbonyl, ;som acetyloksykarbonyl, eller laverealkoksykarbonyloksy-karbonyl, som etoksykarbonyloksy. ;Alt etter valg av reaksjonsbetingelser og reduksjonsmidler kan reduksjonen føre til slike forbindelser med formel I, hvori angir hydroksymetyl eller formyl. Spesielt under milde reaksjonsbetingelser oppnår man de tilsvarende formylforbindelser med formelen I eller I'. ;Slike rester kan på i og for seg kjent måte reduseres;til hydroksymetyl hhv. formyl R^, eksempelvis under anvendelse av hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator eller med hydrid- overførende reagenser, hvorved eventuelt dessuten kan anvendes Lewis-syrer. Videre kan di-alkalimetall-tetra-karbonyl-ferrat (f.eks. Na2Fe(C0)^) anvendes som reduksjonsmiddel. Som hydreringskatalysator kommer i betraktning f.eks. et element av den VIII. sidegruppe i det Periodiske system eller et derivat derav, f,eks. oksyd, hvorved katalysatoren eventuelt kan være belagt på et egnet bæremateriale, som aktivkull eller jordalkalimetallkarbonat, hhv. -sulfat. Som eksempler på slike katalysatorer skal nevnes f.eks. Raney-nikkel, kobolt, rhodium, palladium på kull, platina eller platinaoksyd. Egnede hydrid-overførende reagenser er eksempelvis hydrider, f.eks. slike med elementer fra den 3. hovedgruppe, som diboran eller ;diisobutylaluminiumhydrid, komplekse hydrider, f.eks. slike av elementer fra den 1. og 3. hovedgruppe til det Periodiske-system, som litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, eventuelt i kombinasjon med en Lewis-syre, som aluminiumklorid eller bortrifluorid, alkalimetall-trilaverealkoksy-aluminiumhydrid, f.eks. litium-tri-tert.-butyloksy- eller litium-trietoksy-aluminiumhydrid, samt ytterligere hydrider, f.eks. tributyltinnhydrid. ;Av forbindelser med formel IV, hvori X,, står for en gruppe med formelen -CHtP^-COOH og Rq betyr hydrogen, dannede cykliske ester, dvs. laktoner med formelen ; ;
kan likeledes overføres reduktivt i de tilsvarende hydroksymetyl- hhv. formyl-forbindelser med formelen I. ;Forestret karboksy kan dessuten reduseres f.eks. ved hjelp av trihalogen-, som triklorsilan eller et egnet hydrid-overførende reagens, som med diboran, hvilket fordelaktig kan dannes av natriumborhydrid og bortrifluorid-eterat, og laverealkoksytiokarbonyl kan reduseres, f.eks. ved hydrering, f.eks. i nærvær av Raney-nikkel til foretret hydroksymetyl R^. ;Står resten X^f.eks. for en gruppe med formelen -CH(R2)-Y1, i hvilken Y^betyr beskyttet eller maskert hydroksymetyl hhv. formyl, kan Y^ overføres på i og for seg kjent måte i hydroksymetyl hhv. formyl R-^. ;I beskyttet hydroksymetyl Y, kan hydroksygruppene eksempelvis foreligge som med en eventuelt substituert alifatisk alkohol foretret hydroksy, som 2-tetrahydropyranyloksy eller som silyloksy samt som med en karboksylsyre eller med en kullsyre forestret hydroksy. Som med en eventuelt substituert alifatisk alkohol forestret hydroksy kommer på tale f.eks. laverealkoksy, som metoksy eller tert.-butyloksy, aryl, som minst en eventuelt, f.eks. med laverealkoksy, substituert fenyl, inneholdende 1-laverealkoksy, f.eks. benzyloksy, trifenylmetoksy- eller dimetoksytrifenyl-metoksy, med laverealkoksylaverealkoksy substituert laverealkoksy, f.eks. metoksyetoksy-metoksy, og som silyloksy kommer på tale f.eks. laverealkyl og/eller fenyl inneholdende silyloksy, som trimetyl-, isopropyl-dimetyl-, tert.-butyl-dimetyl- eller tert.-butyl-difenyl-silyloksy. Med en karboksylsyre hhv. kullsyre forestret hydroksy ;angir eksempelvis eventuelt substituert benzoyloksy, eventuelt, f.eks. med halogen, substituert laverealkanoyloksy, som acetyl-, pivaloyl-, trikloracetyl- eller tribromacetyloksy, formyloksy, hhv. eventuelt, f.eks. med eventuelt substituert fenyl eller halogen, substituert laverealkoksykarbonyloksy, som etoksy-, benzyloksy-, trikloretoksy- eller tribrometoksy-karbonyloksy. ;Overføringen av slike rester Y^i hydroksymetyl R, skjer analogt til overføringen av beskyttet hydroksy ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåtevariant. Derved kan forestret hydroksy-ORQ samtidig overføres i hydroksy-ORQ. ;Beskyttet formyl Y^betyr eksempelvis tioacetalisert formyl, eventuelt substituert iminometyl eller en tilsvarende tautomer enaminform derav, som en 2-dihydro-oksazinyl-, 2-oksa-zolidinyl- eller 2-tiazolidinylrest eller 2,2-dicyano-etenyl. Tioacetalisert formyl er f.eks. lavere-alkoksylaverealkyltio-metyl, dilaverealkyltio-metyl, oksylaverealkylentio- eller laverealkylen-ditio-metyl, eksempelvis etoksy-etyltio-, dietyltio-, l-oksy-etylen-2-tio7etylenditio- eller 1,3-propylenditio-metyl. Som substituenter av substituert iminometyl kommer på tale f.eks. eventuelt substituerte hydrokarbonrester, som tilsvarende alifatiske eller aromatiske rester, f.eks. eventuelt fenyl-inneholdende laverealkyl, eksempelvis etyl eller benzyl, eller en av en karboksylsyre eller en halvester eller kullsyreavledet acylgruppe, som laverealkanoyl, eventuelt substituert benzoyl, eller eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl, videre 2-benzotiazolyl. En 2-dihydro-oksazinylrest er eksempelvis 4,4,6,6-tetrametyl-eller 4,4,6-trimetyl-2,3-dihydro-oksazinyl og 2-oksazolidinyl er f.eks. 4,4-dimetyloksazolidin-2-yl. ;Beskyttet formyl kan på i og for seg kjent måte omdannes, f.eks. ved hydrolyse, eventuelt i nærvær av et katalyserende middel, i formyl . ;Hydrolysen kan eksempelvis katalyseres av en base (f.eks. med 2,2-dicyanoetenyl) eller en syre (f.eks. med tioacetalisert formyl, eventuelt substituert iminometyl, ;av en tilsvarende tautomer enaminform derav eller en 2-oksazolidinyl- eller 2-tia-zolidinylrest) hvorved hydrolysen av tioacetalisert formyl fordelaktig også kan under-støttes i nærvær av kvikksølv-(II)-salter, eventuelt i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid, oksydativt med N-halogen-suksinimider eller kloramin-T, videre med et halogen-trilaverealkyl- som brom(jod)trimetylsilan i kombinasjon med dimetylsulfoksyd eller med litiumindusert hydrolyse, f.eks. med litium-triisopropylamin. ;Egnede baser er f.eks. alkalimetall-laverealkanolater, ;-amider, -hydrider, -hydroksyder, -karbonater, -alkanoater, eventuelt cykliske og/eller tertiære nitrogenbaser, som laverealkylaminforbindelser, f.eks. triton B, trietyl-eller etyldiisopropyl-amin, eller cykliske aminer, f.eks. piperidin, collidin, 1,5-diaza-bicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), videre ;litium-dilaverealkylamider, f.eks. litium-dietyl- eller litium-diisopropyl-amid, eller silanaminer, f.eks. heksametyldisilazan (HMDS). ;Som syrer kommer på tale f.eks. protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. en halogenhydrogensyre, svovel- eller en fosforsyre, eller sulfonsyrer, som eventuelt substituert fenyl- hhv. laverealkansulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller eventuelt substituerte laverealkankarboksylsyrer, som eddiksyre. ;I forbindelser med formelen IV, hvori X,, står for en gruppe med formelen -CH(R2)-Y1 og Y1står for en gruppe med formelen -CH2-Y2, kan .reaksjonsdyktig forestret hydroksy erstattes med forestret hydroksy hhv. foretret hydroksy, hvilket tilsvarer den foretrede hhv. forestrede hydroksymetyl R^. ;Slike forbindelser med formelen IV kan derfor omsettes med et tilsvarende alkohol hhv. en tilsvarende karboksylsyre eller et salt derav, spesielt i nærvær av en av de ovenfor nevnte baser. Omsetningen kan fordelaktig påskyndes f.eks. ved tilsetning av en kroneeter, f.eks. av [18]-krone-6. ;Gruppen -CH2-Y2 kan også overføres oksydativt i formyl R^, hvorved som oksydasjonsmiddel eksempelvis kan anvendes dimetylsulfoksyd (analogt Kornblum) f.eks. i nærvær av en av de ovenfor nevnte baser, fordelaktig under tilsetning av et sølv(I)salt. ;Resten Y^kan også stå for gruppen med formelen -CO-COOH. Denne kan på i og for seg kjent måte dekarboksyleres til formyl R^. Dekarboksyleringen utføres eksempelvis under oppvarming, eksempelvis i et temperaturområde fra ca. 100°C til ca. 300°C, eventuelt i nærvær av et overgangsmetall eller en legering derav, f.eks. kobber eller kobberbronse, eller ;i nærvær av et amin, som et basisk nitrogenheterocyklus, ;f.eks. pyridin eller chinolin, eller et alkylamin, som trilaverealkylamin, og fører til forbindelser med formelen (I), hvori angir formyl. ;I forbindelser med formelenIV, hvori X,_ står for en gruppe med formelen -CH(R2)-Y^og står for gruppen med formelen -CH(OH)-CH(OH)-Y3 hhv. -CH=CH-Y3, kan Y^^overføres ved oksydativ spaltning, f.eks. ved oksydasjon av diolgrupper-ingen med perjodsyre eller et salt herav, eller med pyri-diniumklorkromat eller ved ozonolyse av dobbeltbindingen, ;i formylgruppen R^.;Xrmed formelen IV kan dessuten stå for en gruppe med formelen -C (R2) =CH-Y,-, hvorved Y,- betyr f. eks. hydrogen, foretret hydroksy eller forestret hydroksy. ;Til gruppen med formelen -C(R2)=CH-Y5i hvilken Y^ betyr hydrogen kan eksempelvis på kjent måte tilleires vann, ;f.eks. ved hydroborering med diboran i nærvær av en av de ovenfor nevnte baser, hvorved slike forbindelser med formel I er fremstillbar, hvori R^ betyr hydroksymetyl. ;Ved reduksjon, f.eks. hydrering i nærvær av en av de;nevnte hydreringskatalysatorer, kan gruppen med formelen ;-C (R2) =CH-Y(- i hvilken Y<- betyr foretret hydroksy, over-føres i slike forbindelser med formel I, hvori R^står for foretret hydroksymetyl. Forbindelser med formel I, hvori R^står for acetalisert formyl, kan man oppnå idet man f.eks. i utgangsforbindelser med formelen IV, hvori X,- står for en gruppe med formelen -C (R2) =CH-Y|- og Y,- står for foretret hydroksy, addere til gruppen X^, f.eks. en til den foretrede hydroksymetyl R^tilsvarende alkohol, hvilken kan være avledet fra f.eks.
en ortomaursyreester. Herved arbeides vanligvis i nærvær av en av de ovenfor nevnte protonsyrer eller, ved omsetningen med en ortomaursyreester, i nærvær av Lewis-syre. I forbindelser med formelen IV kan X5likeledes stå for
gruppen med formelen ;
Ved behandling med en ;Lewis-syre kan oksyranringen åpnes, hvorved kan fåes slike forbindelser med formel I, i hvilken betyr formyl. Ved omsetning med en Lewis-syre i kombinasjon med et reduksjonsmiddel, som et av de ovenfor nevnte hydrid-overførende reagenser, et av de nevnte reduserende metalliske systemer eller ved hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator, kan av tilsvarende utgangsstoffer med formelen IV ;som inneholder oksyranringen, resultere slike forbindelser med formelen I, hvori betyr hydroksymetyl. ;Dessuten kan X,, med formelen IV stå for en gruppe med formelen -Me-Hal eller -Hal, hvorved Hal angir halogen, som klor, brom eller jod. Overføringen av slike utgangsforbindelser i forbindelser med formelen I kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. analogt til Grignard-reaksjonen. ;Betyr X^f.eks. -Me-Hal kan overføringen av X^til gruppen med formelen -CH(R2)-R1utføres f.eks. ved omsetning med på den ene side av en forbindelse med formelen Hal-CH(R2)-R^eller med en forbindelse med formelen ; ;
hvorved R2er hydrogen. Derav resulterer i ;sistnevnte tilfelle forbindelser med formel I, hvori R^er hydroksymetyl. ;Betyr X^f.eks. Hal, kan de tilsvarende utgangsforbindelser med formelen IV omdannes f.eks. ved behandling med forbindelser med formelen Hal-Me-CH(R2)-R^til tilsvarende forbindelser med formelen I. ;Disse omsetninger kan fordelaktig skje under kjøling i et inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel eller en blanding av disse, eventuelt under beskyttelsesgass, vanligvis ved temperaturer fra ca. -80°C til ca. kokepunkttemperaturen ;av oppløsningsmidlet.;Formylgruppen kan fordelaktig dannes in situ i løpet;av oksydasjonsreaksjonen eller settes i frihet av en funksjonelt omdannet form. In-situ-dannelsen av formyl skjer spesielt av slike rester , som i første rekke betyr hydroksymetyl eller gruppene med formlene -CH=CH-Y3-CH(OH)-CH(OH)-Y3eller -CH(OH)-CO-Y3, videre -CH=C(Ar)2, -CO-CO-Y3-CH(OH)-CO-OY3eller -CH(NH2)-CO-Y3. Fri-gjøringen av formylgruppen Råskjer f.eks. av et av deres acetaler eller iminer samt av andre formylmaskeringsgrupper. Acetalisert formyl betyr f.eks. med laverealkanoler eller et laverealkandiol acetalisert formyl, som dilaverealkoksy-, f.eks. dimetoksy- eller dietoksymetyl, eller laverealkylen-dioksy-, f.eks. etylen- eller trimetylendioksy-metyl. Videre kan formyl frigjøres av de tilsvarende tioacetaler. Iminer er f.eks. eventuelt substituerte N-benzyliminer eller N-(2-benzotiazolyl)-imin. ;I forbindelser med formelen; ;
oppnås oksyran-ringen, eksempelvis i nærvær av en Lewis-syre, som aluminiumklorid, til forbindelser med formelen (I), hvori R^angir formyl. I fakultative tilleggsreaksjoner kan formylet eventuelt på i og for seg kjent måte acetaliseres eller reduseres til hydroksymetyl. Hydroksymetyl-gruppen kan videre, dersom ønsket, forestres eller foretres. ;Klargjøringen av utgangsforbindelsene med formlene II, III og IV skjer f.eks. på i og for seg kjent måte. ;Som eksempler på nøkkelforbindelser for fremstillingen av utgangsforbindelser med formel II, III og IV ansees forbindelser med formlene ; hvori Y- f.eks. står for eventuelt funksjonelt omdannet karboksy. For deres fremstilling kan man eksempelvis utgå fra en forbindelse med formelen som f.eks. er fremstillbar ved vanlig Friedel-Crafts-acylering av en forbindelse med formelen ;
med et reaksjonsdyktig syrederivat av karboksylsyren med formelen R^-COOH (Ve), f.eks. et syrehalogenid derav. Herved kan fordelaktig OH-gruppen forbigående foreligge i beskyttet form. Således kan i en forbindelse med formelen Vd, hvori Ro er hydrogen, OH-gruppen~0Rq hensiktsmessig beskyttes, som ved foretring, f.eks. med dimetylsulfat. I tilknytning til det i neste reaksjonstrinn hvor reduksjon av okso-gruppen til hydroksy-gruppen foretas, f.eks. ved behandling med et ;hydrid-overførende reagens, som natriumborhydrid, substi-tueres først OH-gruppen med halogen, f.eks. halogenering med tionylklorid, deretter fremstilles med magnesium den tilsvarende magnesium-halogen-forbindelse, og denne omsettes analogt Grignard-reaksjonen med karbondioksyd. Derav resulterer f.eks. en forbindelse med formel Va, hvori er karboksy og den fenoliske OH-gruppe~0RQforeligger eventuelt i beskyttet form. Etter avspaltning av 0H-beskyttelsesgruppen, f.eks. ved spaltning av en eter med bromhydrogensyre, kan den resulterende forbindelse med formel Va overføres f.eks. ved omsetning med et kondensa-sjonsmiddel, som dicykloheksylkarbodiimid, til den tilsvarende forbindelse med formel IV'. Likeledes kan i en forbindelse med formelen Va Y^funksjonelt omdannes i ønsket form, og eventuelt kan den fenoliske OH-gruppe~0RQacyleres på kjent måte. ;En alternativ fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formlene .Va og IV', hvori R2er metyl, de frie posisjoner til ringen A angir hydrogen eller laverealkyl hhv. de to naboplaserte frie posisjoner angir tilsammen 3- til 4-leddet alkylen og den tredje frie posisjon inneholder hydrogen eller laverealkyl, består deri at man omsetter forbindelser med formel ; ;
hvori R^, R^og Rcbetyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl eller 3- eller 4-leddet alkylen, med aminer med formelen R^-H eller deres syreaddisjonssalter. ;Omsetningen skjer eksempelvis ved forhøyet temperatur, f.eks. i smeiten eller ved tilbakeløpstemperaturen av oppløsningsmidlet, f.eks. i et temperaturområde fra ca. ;80°C til ca. 200°C. Egnede inerte oppløsningsmidler er eksempelvis høyerekokende hydrokarboner, som aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen eller xylol. Aminene med formel R 3~H anvendes spesielt som syreaddisjonssalter, f.eks. fordelaktig som benzoater. ;Til fremstilling av forbindelser med formelen (Vf), hvori R abetyr hydrogen, utgår man fra forbindelser med formelen ; ;
som eventuelt i den aromatiske del er substituert og hvori A angir anionet av en uorganisk eller organisk syre, og omsetter denne med fumarsyre, maleinsyre eller maleinsyreanhydrid i nærvær av en base, hvorved som baser kommer på tale uorganiske eller organiske baser. Uorganiske baser er eksempelvis alkalimetallhydroksyder eller -hydrider, som natrium- eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumhydrid. Som organiske aminer anvendes eksempelvis tertiære aminer, som trialkylaminer, f.eks. trietylaminer eller tri-n-butylaminer, eller cykliske aminer, som pyridin, picolin, chinolin eller lutidin. ;De på denne måte først fremstillbare frie forbindelser overføres ved behandling med organiske eller uorganiske syrer i saltene med formel ;
Disse blir i det ytterligere reaksjonsforløp, eventuelt;i nærvær av en av de ovenfor nevnte baser, omsatt med forbindelser med formel R -CH = C (R, )-CO-CH^-R (Vi) til ;a b z c;forbindelser med formel; som i det neste reaksjonstrinn ved oppvarmning, f.eks. ved temperaturer mellom 80 og 160°C, under dekarboksylering overføres i forbindelser med formel ;
Den termiske overføring av forbindelser med formelen (Vk);i forbindelser med formeén (V 1) utføres eksempelvis i et eventuelt halogenert aromatisk oppløsningsmiddel, som benzen, toluen, xylol eller klorbenzen, eller i en laverealkankarboksylsyre, f.eks. iseddik. Deretter hydrolyseres forbindelsene med formelen (V 1) til forbindelser med formelen (Vf). Hydrolysen foretas eksempelvis i vandig eller vandig-organisk medium. Som organisk oppløsnings-middel egner seg fremfor alt høytkokende polare oppløsnings-midler, som eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, N,N-dialkylamider, f.eks. N,N-dimetyl-formamid eller ;N,N-dimetylacetamid, eller cykliske amider, som N-metyl-pyrrolidon. Hydrolysen skjer eksempelvis ved hjelp av en uorganisk eller organisk syre, hvorved som uorganiske syrer kommer på tale mineralsyrer, som halogenhydrogensyrer eller svovelsyre, og som organiske syrer kommer på tale sulfon-syre, som laverealkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, som metan- eller p-toluensulfonsyre, eller eventuelt substituerte alkankarboksylsyrer, som iseddik. ;For fremstilling av forbindelser med formelen (Vf), hvori R aer forskjellig fra hydrogen, utgår man fra forbindelser med formelen (Vg) og omsetter disse først med forbindelser med formelen (Vi) og deretter med fumarsyre, maleinsyre eller spesielt med maleinsyreanhydrid til forbindelser med formelen (Vk), som igjen, som ovenfor beskrevet, dessuten reagerer videre til de tilsvarende forbindelser med formelen (Vf) . ;Betyr R^med formelen Va hhv. IV' f.eks. dibenzylamino,;kan benzylgruppen under dannelse av den frie aminogruppe X1 avspaltes f.eks. ved hydrogenolyse i nærvær av en hydreringskatalysator, og Y overføres ved reduksjon, f.eks. med et egnet hydrid-overførende reagens, i R^. I således fremstillbare hydroksymetyl- resp. formyl-forbindelser kan hydroksymetylgruppene R^om ønsket forestres eller foretres, hvorved likeledes også den fenoliske hydroksygruppe tilsvarende kan forestres eller foretres, mens formylgruppen R1 kan acetaliseres i ønsket form. Det resulterer dermed utgangsforbindelser med formelen II, hvori X^er amino. Dette kan dersom ønsket overføres, f.eks. ved alkylering, på i og for seg kjent måte i X^: -NH-A^hhv. -NH-A2-X2• ;For fremstilling av utgangsforbindelser med formel III, hvori X^betyr beskyttet hydroksy, kan man utgå f.eks. fra en forbindelse med formelen Va, og beskytte den fenoliske OH-gruppe på i og for seg kjent måte. I det følgende reaksjonstrinn kan eksempelvis reduseres på vanlig måte til hydroksymetyl, formyl hhv., utgående fra forestret karboksy Y^, reduseres til foretret hydroksymetyl . Dersom ønsket forestres hydroksymetyl R^til forestret hydroksymetyl R^og formyl R^acetaliseres til acetalisert formyl R^. På denne måte resulterer tilsvarende utgangsforbindelser med formelen III, hvori X4betyr beskyttet hydroksy. ;Utgangsstoffer med formelen III, hvori X. står for en diazoniumgruppe med et anion av en uorganisk eller organisk syre som motion, er eksempelvis tilgjengelig, idet man utgår fra en forbindelse med formelen ; eller et salt derav og beskytter aminogruppen eventuelt ved innføring av en beskyttelsesgruppe. Som beskyttelsesgruppe kommer i betraktning eksempelvis acyl- eller benzyl-grupper. Mere fordelaktig benzyleres aminogruppen, f.eks. med benzylklorid. Den hertil tilknyttede halogenering av metylgruppen, f.eks. bromeringen med N-bromsuccinimid i nærvær av azobisisobutyronitril under oppvarmning fører til de tilsvarende forbindelser med formelen hvoriHal betyr halogen, spesielt brom eller klor, og Sch angir en beskyttet aminogruppe. Disse forbindelser omsettes deretter med et alkalimetallcyanid, som natriumcyanid, eksempelvis under oppvarming i dimetylformamid. I de således fremstilbare forbindelser med formelen dersom ønsket, innføres resten R^f.eks. ved omsetning med forbindelser med formelen R2-Hal (Vp) i nærvær av en base, som et alkalimetallhydrid. I det neste reaksjonstrinn overføres cyanogruppen ved vanlig Solvolyse i Z^, Z^ over-føres på egnet måte i , f.eks. ved reduksjon med et hydrid-overførende reagens, og deretter avspaltes amino-beskyttelsesgruppene. Fordelaktig avspaltes eksempelvis benzylgruppene som beskytter aminogruppene, hydrogenolyttisk i nærvær av en hydreringskatalysator, f.eks. palladium. De således fremstillbare forbindelser med formelen ;
eller deres salter tilsettes f.eks. ved lave temperaturer med en mineralsyre, som svovelsyre, eller vandige alkalimetall-, som natriumnitritoppløsninger. De herved intermediært dannede forbindelser med formelen (III) , hvori X4betyr en diazoniumgruppe med et tilsvarende motion, kan omsettes som ovenfor beskrevet, videre til forbindelser med formelen (I). ;Forbindelsene med formlene Va og IV' tilsvarer slike utgangsforbindelser med formelen IV, hvori X står for gruppen med formelen -CH(R2)-Y^og står for eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, og de tilsvarende laktoner. ;Forbindelser med formelen IV, hvori står for en gruppe ;med formelen ; ;
er eksempelvis tilgjengelig, ;idet man omsetter en forbindelse med formelen Vc med en blanding av trimetylsulfoniummetylsulfat og natriummetylat. ;Dannelsen av en gruppe med formelen X,- = -C(P^)=CH-Y4, hvorved Y4er hydrogen, til fremstilling av tilsvarende forbindelser med formelen IV, kan eksempelvis skje ved omsetning av en forbindelsen med formelen Vc med et Grignard-reagens med formelen Hal-Mg-Cf^-Y^og tilknyttende, f.eks. syrekatalysert dehydratisering. ;Utgangsmateriale med formelen IV, hvori X^står for en gruppe med formelen -C(R2)-CH-Y4og Y^angir foretret hydroksy, kan man eksempelvis fremstille, idet man omsetter en forbindelse med formelen Vc med et tilsvarende Wittig-reagens, f.eks. en forbindelse med formelen (C5H5)3P=CH-Y4. ;En forbindelse som er tilgjengelig ifølge oppfinnelsen, kan på i og for seg kjent måte omdannes i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen. ;Dersom ringen A er substituert med laverealkyltio, kan man oksydere denne på vanlig måte til tilsvarende laverealkan-sulf inyl hhv. -sulfonyl. Som egnede oksydasjonsmidler for oksydasjonen til sulfoksydtrinnet kommer eksempelvis i betraktning uorganiske persyrer, som persyrer av mineralsyrer, f.eks. perjodsyrer eller persvovelsyre, organiske persyrer, som tilsvarende perkarboksyl- eller persulfonsyrer, f.eks. permaursyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre hhv. perbenzosyre eller p-toluenpersulfonsyre, eller blanding av hydrogenperoksyd og syrer, f.eks. blanding av hydrogenperoksyd med eddiksyre. ;Ofte gjennomfører man oksydasjoner i nærvær av egnede katalysatorer, hvorved som katalysatorer skal nevnes egnede syrer, som eventuelt substituerte karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller overgangsmetall-oksyder, som oksyder av elementer fra den V. eller VI. sidegruppe, f.eks. vanadium-, molybden- eller wolframoksyd. Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50° til ca. +100°C. ;Oksydasjonen til sulfontrinnet kan man tilsvarende også utføre med dinitrogentetroksyd som katalysator i nærvær av oksygen ved lave temperaturer, likeledes som den direkte oksydasjon av laverealkyltio til laverealkansulfonyl. Dog anvender man herved vanligvis oksydasjonsmidlet i overskudd. ;Dersom ringen A er substituert med laverealkansulfinyl hhv. -sulfonyl, lar seg denne også redusere ifølge i og for seg kjente metoder til tilsvarende laverealkyltio, utgående fra laverealkansulfonylderivater, til laverealkan-sulfinyl. Som reduksjonsmiddel egner seg eksempelvis katalytisk aktivert hydrogen, hvorved anvendes edelmetaller hhv. oksyder, som palladium, platin eller rhodium hhv. deres oksyder, eventuelt belagt på egnede bærematerialer, som aktivkull eller bariumsulfat. Videre kommer på tale reduserende metallkationer, som tinn-II-, bly II-, kobber-I, mangan II-, titan II-, vanadium II-, molybden III- eller wolfram III-forbindelser, halogenhydrogen, som klor-, brom-eller jodhydrogen, hydrider, som komplekse metallhydrider, f.eks. litiumaluminium-, natriumbor-, tributyltinnhydrid, fosforforbindelser, som fosforhalogenider, f.eks. fosfor-triklorid, -bromid, fosforpentakloris eller fosforoksy-klorid, fosfiner, som trifenylfosfin, eller fosforpenta-sulfid-pyridin, eller svovelforbindelser, som merkaptaner, tiosyrer, som tiofosforsyrer eller ditiokarboksylsyrer, ditionitt eller svovel-oksygen-komplekser, som jod-pyridin-svoveldioksydkompleks. ;Inneholder den aromatiske ring som substituenter et hydrogenatom, så kan dette erstattes ved hjelp av et halogenerings-middel på vanlig måte med et halogenatom. ;Således skjer substitusjonen av hydrogen med brom f.eks. ved bromering med brom analogt "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl (4.utgave), vol, 5/4, s. 233-249, i et inert oppløsningsmiddel. Videre kan bromeres ved hjelp av følgende bromeringsmidler: hypobromsyre, acylhypobromitter eller andre organiske bromforbindelser, f.eks. N-bromsuccinimid, N-bromacetamid, N-bromftalimid, pyridiniumperbromid, dioksandibromid, 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin, 2,4,4,6-tetrabrom-2,5-cykloheksadien-l-on. ;Den tilsvarende klorering kan utføres f.eks. som beskrevet;i Houben-Weyl (4. utgave), vol. 5/3, s. 651-673, fordelaktig med elementært klor, f.eks. i et halogenert hydrokarbon, som kloroform, og under kjøling, f.eks.ved ca. -10°C til ca. +10°C. ;Erstatningen av hydrogen med jod kan skje f.eks. med elementært jod i nærvær av kvikksølvoksyd eller salpeter-syre. I steden for elementært jod lar seg eksempelvis anvende et alkalimetalljodid i nærvær av et tallium(III)-difluoracetat ifølge Tetrahedron Letters (1969), s. 2427 ;som joderingsmiddel.;Videre kan benzodelen av ringsystemet og/eller en ytterligere aromatisk ring alkyleres eksempelvis med en laverealkanol hhv. et laverealkylhalogenid eller en fosforsyrelaverealkyl-ester i nærvær av Lewis-syrer (Friedel-Crafts-Alkylierung). ;I en forbindelse med formelen (I), hvori en aromatisk ring inneholder brom kan eksempelvis brom erstattes ved omsetning med et laverealkylbromid i nærvær av et alkalimetall av laverealkyl. ;Inneholder en aromatisk ring som substituenter et hydrogenatom, så kan dette utbyttes på i og for seg kjent måte med en acylgruppe. Således kan eksempelvis innføringen av acylgruppen utføres analogt Friedel-Crafts-Acyleringen (jfr. G.A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, ;Vol.I, Interscience, New York, 1963-1965), f.eks. ved omsetning av et reaktivt funksjonelt acylderivat, som et halogenid eller anhydrid, en organisk karboksylsyre i nærvær av en Lewis-syre, som aluminium-, antimon-(III)-eller -(V)-, jern(III)-, sink(II)-klorid eller bortrifluorid. ;Inneholder forbindelser med formelen I som substituenter hydroksy, så lar dette seg foretre på i og for seg kjent måte. Omsetningen med en alkoholkomponent, f.eks. med en laverealkanol, som etanol, i nærvær av syrer, f.eks. mineralsyre, som svovelsyre, eller i nærvær av dehydrati-seringsmidler, som dicykloheksylkarbodiimid, føre til laverealkoksy. Omvendt kan man spalte eter, idet man utfører eterspaltningen ved hjelp av syrer, som mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyrer, som bromhydrogensyre, eller som Lewis-syrer, f.eks. halogenider fra elementer av den 3.hovedgruppe, som bortribromid, eller ved hjelp av pyridin-hydroklorid eller tiofenol. ;Videre lar hydroksy seg omdanne i laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en ønsket laverealkankarboksylsyre, som eddiksyre, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, eksempelvis i nærvær av en syre, som en protonsyre, f.eks. klor-, bromhydrogen-, svovel-, fosfor- eller en benzensulfon-syre, i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid-eterat, eller i nærvær av et vannbindende middel, som dicykloheksyl-karbodiimid. Omvendt kan forestret hydroksy solvolyseres, f.eks. ved base-katalyse, til hydroksy. ;Betyr R^ hydroksymetyl, kan dette oksyderes selektivt til formyl R^. Som oksydasjonsmiddel anvender man eksempelvis en egnet krom- eller manganforbindelse, som et alkalimetall (di)kromat, et laverealkylkromat, f.eks. tert.-butylkromat, Jones-reagenset, et pyridin-kromtrioksyd-kompleks, pyri-dinium-klorkromat eller mangandioksyd. Ytterligere oksyda-sjonssystemer er eksempelvis dimetylsulfoksydkompleksene, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid-kompleksene, f.eks. i nærvær av en protonkilde, blytetraacetat, nikkelperoksyd, sølv(I)- og kobber(II)-forbindelser, molekylart oksygen i nærvær av en hydreringskatalysator, f.eks. platin, eller aluminiumalkoksyd, f.eks. aluminium-tert.-butylat og et overskudd av keton, analogt Oppenhauer-oksydasjonen. ;Oksydasjonen utføres eventuelt under kjøling eller oppvarming, hvorved det i noen tilfelle er hensiktsmessig å fjerne den dannede formylforbindelse fra reaksjonsmediet, f.eks. ved destillasjon, for å unngå en ytterligere oksyda-s jon. ;Omvendt kan i en forbindelse ifølge oppfinnelsen hvori R, står for formyl, dette oveføres ved reduksjon i hydroksymetyl R^, hvorved som reduksjonsmiddel kan anvendes f.eks. elementært hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, f.eks. palladium på kull, egnede hydrid-overførende reagenser, som alkalimetallaluminiumhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid, alkalimetallborhydrid, f.eks. natriumborhydrid, eller aluminiumalkanolater, f.eks. aluminium-isopropylat i isopropanol, analogt Meerwein-Pondorff-Verley-reduksjonen. ;Betyr R^formyl, kan dette på i og for seg kjent måte, f.eks. ved syrekatalysert behandling med en alkohol, f.eks. laverealkanol hhv. -diol, acetaliseres. Hensiktsmessig fjernes det ved reaksjonen dannede vann, f.eks. ved azeotrop destillasjon eller av vannbindende midler, som molekylsikt eller natriumsulfat. Omvendt kan acetalisert formyl R^overføres f.eks. ved behandling med vandig syre i formyl R^. ;HydrogenR1kan eksempelvis ved alkylering, overføres i alkyl R^> f.eks. med en reaksjonsdyktig forestret alkohol med formelen R^-OH, f.eks. et tilsvarende halogenid eller et sulfonyloksy-derivat, spesielt i nærvær av en sterk base. Alkyleringen kan også skje f.eks. ved en tidligere utført substitusjon av hydrogen R^med halogen og deretter følgende omsetning med metallforbindelser med formelen R^-Me, hvorved Me står f.eks. for et alkalimetall, jordalkalimetallhalogenid eller Li-Cu. ;Inneholder forbindelsene med formelen (I) umettede rester,;som laverealkenyl eller laverealkenylengrupperinger, kan disse overføres på i og for seg kjent måte i mettede rester. Således skjer eksempelvis hydreringen av flerdobbelte bindinger ved katalytisk hydrering i nærvær av hydreringskatalysatorer, hvorved herfor egner seg f.eks. edelmetaller hhv. deres derivater, f.eks. oksyder, nikkel, Raney-nikkel, palladium, platinoksyd, som eventuelt kan være belagt på bærematerialer, f.eks. på kull eller kalsiumkarbonat. Hydreringen utføres fortrinnsvis ved trykk mellom 1 og ca. 100 at. og ved temperaturer mellom ca. -80 til ca. 200°C, fremfor alt mellom værelsetemperatur og ca. 100°C. Reaksjonen skjer hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, som vann, en laverealkanol, f.eks. etanol, isopropanol eller n-butanol, en eter, f.eks. dioksan, eller i en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre. ;Omvendt kan i cykliske systemer R^ innføres en eller flere flerdobbelte bindinger. Hertil anvender man egnede dehydreringsmidler, eksempelvis elementer fra sidegruppene, fortrinnsvis slike fra den VIII.sidegruppe til det periodiske system, f.eks. palladium eller platin, eller tilsvarende edelmetall-derivater, f.eks. Ruthenium-trifenylfosfid-klorid, hvorved midlet kan være belagt på egnede bærematerialer. Ytterligere foretrukne dehydreringsmidler er eksempelvis chinoner, som p-benzochinon, feks. tetraklor-p-benzochinon eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzochinon, eller som antrachinoner, f.eks. fenatren-9,10-chinon. Videre kan anvendes N-halogen- succinimid, som N-klorsuccinimid, manganforbindelser, som bariummanganat eller mangandioksyd, og selenderivater, ;som selendioksyd eller difenylselenium-bis-trifluoracetat. ;Salter av forbindelser med formelen (I) kan bli fremstilt;på i og for seg kjent måte. Således får man eksempelvis syreaddisjonssalter av forbindelser med formelen (I) ved behandling med en syre eller et egnet ioneveksler-reagens. Salter kan på vanlig måte bli overført i de frie forbindelser, syreaddisjonssalter f.eks. ved bahndling med et egnet basisk middel. ;Alt etter fremgangsmåte hhv. reaksjonsbetingelser kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fåes med saltdannende, spesielt basiske egenskaper i fri form eller i form av salter. ;På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser;i fri form og i form av deres salter, er det i det fore-gående og følgende med frie forbindelser eller deres salter også eventuelt å forstå tilsvarende salter hhv. forbindelser. ;De nye forbindelser inbefattet deres salter kan også fåes;i form av deres hydrater eller innbefatte andre til krystallisering anvendte oppløsningsmidler. ;De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer;og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomerer eller som blandinger herav, f.eks. alt etter antall av asymmetriske karbonatomer, som rene optiske isomerer, som antipoder eller isomerblandinger, som racemater, dia-stereoisomerblandinger eller racematblandinger eller som salter. ;Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av de fysikalske-kjemiske ulikheter av bestanddelene på kjent måte oppdeles i de rene isomerer, diastereomerer eller racemater, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder oppdeles i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved overføring i diastereomere salter eller ester, f.eks. ved omsetning av et surt sluttprodukt med en med den racemiske syre saltdannende optisk aktive base eller, en optisk aktiv karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav, og adskillelse av de på denne måte dannede diastereomerblandinger, f.eks. ;på grunn av deres forskjellige oppløslighet, i diastereomer-ene, fra hvilke det ønskede enantiomere kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isolerer man det mest virksomme enantiomere. ;Oppfinnelsen gjelder også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende trinn eller anvender et utgangsstoff i form av et salt eller spesielt danner dette under reaksjonsbetingelsene. ;Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til ovenfor som spesielt verdifulle omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer som spesielt har blitt utviklet for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, deres anvendelse, f.eks. som legemiddel virksomme stoffer, formulering-fremgangsmåter og fremgangsmåter til deres fremstilling danner likeledes en gjenstand for foreliggende oppfinnelse, , R2, R^og A som hver for de foretrukne forbindelses-grupper med formelen I har de angitte betydninger. ;Ved de farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene eller de farmasøytiske anvendbare salter i henhold til oppfinnelsen, dreier det seg om slike til topisk anvendelse, for enteral, som oral eller rektal, og parenteral admini strering på varmblodsdyr, hvorved det farmakologiske virkestoff anvendes alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Den daglige dosering av virkestoffet avhenger av alder og den individuelle tilstand, samt av applikasjonsmåte. ;De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra;ca. 10% til ca. 80%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 60%;av virkestoffet. Farmasøytiske preparater til enteral hhv. parenteral administrering er f.eks. slike i dosisenhets-former, som dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granu-lerings-, dragérings-, oppløsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og forarbeider blandingen hhv. granulatet, hvis ønsket eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpe-stoffer til tabletter eller dragékjerner. ;Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker,;f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulose-preparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelsesklister under anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris- ;eller potetstivelser, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og/eller hvis ønskelig sprengmidler, som de ovennevnte stivelser, videre karboksy-metylstivelse, tverrdannet polyvinylpyrrolidon, agar, algin-syre eller et salt herav, som natriumalginat. Hjelpe- ;midler er i første rekke flyte-, regulerings- og smøre-midler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner forsynes med egnede, ;eventuelt mavesaft-resistente overtrekk, idet man blant annet anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt ;inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger, eller for fremstilling av mavesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulose-preparater, ;som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetyl-celluloseftalat• Til tablettene eller dragé-overtrekkene kan det settes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser. ;Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glycerol eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av ;et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer som laktose, bindemidler, som stivelser og/eller glidemidler som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. ;I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker som fete oljer, parafinolje, eller flytende polyetylenglykoler, idet likeledes stabilisatorer kan være tilsatt. ;Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det f.eks. i betraktning suppositorier, som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse. ;Som grunnmassestoff kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner. ;For parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. i form av et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff, som tilsvarende oljeaktig injeksjonssuspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetssøkende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dextran og eventuelt også stabilisatorer. ;Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater, kommer det;i første rekke på tale kremer, salver, pastaer, skum, tinkturer og oppløsninger som inneholder fra ca. 0,1% til ca. 5% av det virksomme stoff. ;Kremer er i olje-i-vann-emulsjoner som inneholder mer enn 50% vann. Som oljeaktig grunnlag anvender man i første rekke fettalkoholer, f.eks. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fettsyrer, f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste vokstyper, f.eks. isopropylmyristat, ullvoks eller bievoks og/eller hydrokarboner, f.eks. vaseliner (petrolatum) eller parafinolje. Som emulgatorer kommer det på tale overflateaktive stoffer med overveiende hydrofile egenskaper som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fettsyreestere av polyalkoholer eller etylen-oksydadukter herav, som polyglycerol-fettsyreestere eller polyoksyetylensorbitanfettsyreestere ("Tweens"), videre polyoksyetylenfettalkoholetere eller -fettsyreestere, eller tilsvarende ioniske emulgatorer som alkalimetallsalter av fettalkoholsulfater, f.eks. natriumlaurylsulfat, natrium-cetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er blant annet midler som hindrer uttørkning av kremene, f.eks. polyalkohler som glycerol, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktstoffer etc. ;Salver er vann-i-olje-emulsjoner som inneholder inntil 70%, fortrinnsvis imidlertid fra ca. 20% til ca. 50% vann eller vandige faser. Som fettfase kommer det i første rekke på tale hydrokarboner, f.eks. vaselin, parafinolje og/eller hårdparafiner som for forbedring av vannbindeevne fortrinnsvis inneholder egnede hydroksyforbindelser, som fettalkoholer eller estere herav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoks-alkoholer, resp. ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stoffer som sorbitanfettsyreester ("Spans") f.eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanstearat. Tilsetninger til vannfasen er bl.a. fukteholdemidler, som polyalkoholer f.eks. glycerol, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylen-glycol, samt konserveringsmidler, luktstoffer etc. ;Fettsalver er vannfrie og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarbon, f.eks. parafin, vaseliner og/eller flytende parafiner, videre naturlig eller partialsyntetisk fett, f.eks. kokosfettsyretriglycerid eller fortrinnsvis herdede oljer, f.eks. hydrogenert jordnøtt- eller risinusolje, videre fettsyrepartilalestere av glycerol, f.eks. glycerol-mono- og -distearat, samt f.eks. de i sammenheng med salvene nevnte fettalkoholer som øker vannopptaksevnen, emulgatorer og/eller tilsetninger. ;Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pudder-bestanddeler, som metalloksyder, f.eks. titanoksyd eller sinkoksyd, videre talkum og/eller aluminiumsilikater, ;som har den oppgave å binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter. ;Skum administreres f.eks. fra trykkbeholdere og er i aerosolform foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner, idet som drivmiddel anvendes halogenerte hydrokarboner som klorfluorlaverealkaner, f.eks. diklorfluormetan eller diklortetrafluoretan. Som oljefase anvender man bl.a. hydrokarboner, f.eks. parafinolje, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f.eks. isopropylmyristat og/eller andre vokser. Som emulgatorer anvender man bl.a. blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper, ;som polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere ("Tweens") og slike med overveiende lipofile egenskaper, som sorbitan-fettsyreestere ("Spans"). Dertil kommer de vanlige tilsetninger, som konserveringsmidler etc. ;Tinkturer og oppløsninger har for det meste vandig-etanoliske grunnlag som bl.a. er tilsatt polyalkoholer, ;f.eks. glycerol, glykoler og/eller polyetylenglykol, fukteholdemidler til nedsettelse av fordampning, og tilbake-fettende stoffer, som fettsyreestere med lavere polyetylenglykoler, dvs. i vandig blanding oppløselige, ;lipofile stoffer for erstatning for de fra huden med etanol fjernede fettstoffer, og hvis nødvendig er tilsatt andre hjelpe- og tilsetningsmidler. ;Fremstillingen av de topisk anvendbare farmasøytiske preparater foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppløsning eller suspendering av det virksomme stoff i grunnlaget eller i en del derav, hvis nødvendig. Ved forarbeidelsen av det virksomme stoff som oppløsning, oppløses dette vanligvis fra emulgeringen i en av de to faser ved forarbeidelser som suspensjon; ved forarbeidelse som suspensjon dannes den etter emulgering med en del av grunnlaget og deretter tilsettes resten til formuleringen. ;Doseringen av virkestoffer avhenger av varmblods-art,;alderen og den individuelle tilstand smat av administrerings-måte. Ved normale tilfeller er det for et ca. 75 kg tungt varmblodsdyr ved oral applikasjon å foreslå en omtrentlig dagsdose på ca. 100 til ca. 600 mg, fortrinnsvis fordelt i flere like deldoser. ;De etterfølgende eksempler illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelse, de skal imidlertid ikke begrense oppfinnelsens omfang på noen måte. Temperaturer er angitt i Celsius-grader. ;Eksempel 1;Til en suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydrid (0,02 mol);i 50 ml abs. eter inndryppes under nitrogenatmosfære,;omrøring og iskjøling ved 0-5°C i løpet av 30 minutter 2,7 g (0,01 mol) 5-klor-3-metyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on oppløst i 100 ml abs. eter. Deretter omrøres 3 timer ved værelsetemperatur. Ved forsiktig tildrypping av ca. 10 ml vann under iskjøling spaltes litiumaluminiumkomplekset. ;Ved hjelp av 1 n saltsyre gjøres svakt surt og ekstraheres;5 ganger med kloroform. Det således dannede råprodukt omkrystalliseres av eddikester. På denne måte isoleres 2-(5-klor-2-hydroksy-4-morfolino-fenyl)-propan-l-ol med smeltepunkt 176-177°C. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fåes som følgende:;En blanding av 341 g (2 mol) av hydrokloridet av imidazol-[1,2-a]-pyridin-2-(3H)-on i 700 ml vann tilsettes under omrøring porsjonsvis med en varm oppløsning av 80 g (2 mol) natronlut i 200 ml vann. Deretter tildryppes en oppløsning av 250,7 g (2,16 mol) maleinsyre i 600 ml vann, slik at temperaturen av reaksjonsblandingen holdes mellom 40°C og 45°C. Etter 30 timer ved værelsetemperatur (20-25°C) kjøles til 5°C, det dannede bunnfall avfiltreres, filtratet inndampes til ca. halvdelen i vakuum, og det utfelte produkt avfiltreres. De forenede residuer vaskes med en mindre mengde koldt metanol og tørkes ved 50°C i vakuum. Det resulterer 400 g 3-(1,2-dikarboksyetyl)-imidazol[1,2-a]pyridin-2(3H)-on med smp. 193°C (spaltning). Det dannede produkt utrøres ved værelsetemperatur under 6 timer med 6 50 ml konsentrert saltsyre. Etter kjøling til 5°C avfiltreres bunnfallet, filtratet inndampes i vakuum til ca. halvdelen og det utfelte produkt avfiltreres. De forenede residuer vaskes med aceton og tørkes ved 50°C i vakuum. Man får således hydrokloridet av 3-(1,2-dikarboksyetyl)-imidazol[1,2-a]pyridin-2(3H)-on med smp. 205°C (spaltning). ;En blanding av 114,7 g (0,4 mol) av hydrokloridet av 3-(1,2-dikarboksyetyl)-imidazol[1,2-a]pyridin-2(3H)-on, 36,4 g (0,52 mol) metyl-vinylketon, 150 ml metanol og 150 ml vann omrøres under 36 timer ved værelsetemperatur og inndampes deretter ved ca. 4 5°C i vakuum til tørrhet. Det dannede råprodukt opptas i 300 ml iseddik, tilsettes 15 g natriumacetat og kokes under tilbakeløp inntil C02~dannelsen opp-hører. Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, residuet tilsettes en blanding av 150 ml 6M svovelsyre og 150 ml tetrahydrofuran og holdes 8 timer ved 60°C. Etter fjernelsen av tetrahydrofuranet i vakuumlfortynnes reaksjonsblandingen med vann, uttrekkes med metylenklorid og filtreres over kiselgel. Destillasjon av råproduktet i høyvakuum (115°C-125°C/8 Pa) gir 4-metyl-3-(3-okso-butyl)-maleinsyreanhydridet som spektroskopisk enhetlig blekgul olje. ;En blanding av 18,2 g (0,1 mol) 4-metyl-3-(3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid og 22 g (0,105 mol) morfoliniumbenzoat i 400 ml benzen oppvarmes under 48 timer på vannavskilleren under tilbakeløp. Benzenet fjernes i vakuum, residuet opptas i metylenklorid og den organiske fase ekstraheres to ganger med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det etter tørkingen og fjernelsen av metylenkloridet gjenværende råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Det fåes blekgule krystaller som omkrystalliseres av metyienklorid/eter. Man får således 3-metyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-onet med smp. 118-121°C. ;Til en blanding av 14,7 g (0,063 mol) 3-metyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on i 100 ml kloroform tildryppes ved 0-5°C under omrøring en kold oppløsning av klor i kloroform, inntil det i tynnskiktkromatogrammet intet edukt mere er synlig. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid og vaskes i rekkefølge med 10%-ig natriumtiosulfatoppløsning, fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og vann. Det etter tørkingen og inndampningen av den organiske fase gjenværende råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Etter omkrystallisasjon av de rene fraksjoner av eter/petroleter får man 5-klor-3-metyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-onet med smp. 103-105°C. ;Eksempel 2;11,35 g (0,05 mol) 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on oppløses i 250 ml tetrahydrofuran og under omrøring ved værelsetemperatur innføres porsjonsvis, i løpet av 1 time, 1,9 g (0,05 mol) natriumborhydrid. Temperaturen stiger herved til 36°C. Etter ytterligere 12 timers omrøring inndampes i vakuum til tørrhet, residuumet fordeles mellom eter og vann og eteren vaskes med fortynnet saltsyre og vann. Etter tørkingen og avdampningen av eteren krystalliserer residuumet av isopropyleter. Man får således 2-[2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-propan-1-ol med smeltepunkt 117-118°C. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles form følger:;En blanding av 172 g (0,6 mol) hydroklorid av 3-(1,2-dikarboksyetyl)-imidazol[1,2-a]pyridin-2(3H)-on, 65,5 g (0,78 mol) 3-metyl-3-buten-2-on, 220 ml metanol og 220 ml vann omrøres under 3 6 timer ved værelsetemperatur og deretter inndampes ved ca. 45°C i vakuum til tørrhet. Det dannede råprodukt opptas i 400 ml iseddik, tilsettes 22,5 g natriumacetat og kokes ved tilbakeløp inntil C02_dannelsen opphører. Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, residuumet tilsettes med en blanding av 225 ml 6 M svovelsyre og 225 ml tetrahydrofuran og oppvarmes 8 timer ved tilbakeløp. Etter fjernelsen av tetrahydrofuran i vakuum fortynnes reaksjonsblandingen med vann og uttrekkes med metylenklorid. Det etter tørkingen og inndampningen av den organiske fase gjenværende råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Den etterfølgende destillasjon (100°C 8"10~<2>Torr) gir 4-metyl-3-(2-metyl-3-oksobutyl)-maleinsyreanhydrid som blekgul olje. 59 g 4-metyl-3-(2-metyl-3-okso-butyl)-maleinsyreanhydrid og 240 g dibenzylammoniumbenzoat kokes 48 timer ved tilbakeløp i 1000 ml benzen med en vannavskiller. Deretter inndampes i vakuum til tørrhet og residuumet kromatograferes over kiselgel. Den dannede olje krystalliserer av isopropyleter. Man får således 2-(4-dibenzylamino-2-hydroksy-5-metyl-fenyl)-propionsyre-dibenzylamidet med smeltepunkt 140-141°C. 20 g 2- (4-dibenzylamino-2.-.hydroksy-5-metyl-fenyl) -propionsyre-dibenzylamid oppvarmes ved tilbakeløp 3 timer i 40 ml 2n saltsyre og 40 ml iseddik. Deretter inndampes i vakuum til tørrhet og residuumet fordeles mellom eter og ln natronlut. Etter surgjøring til pH 1 med saltsyre og ekstrahering med eter får man 2-[4-dibenzylamino2-hydroksy-5-metyl-fenyl)-propionsyre, som kromatograferes for rensning i metylenklorid over kiselgel. De farveløse krystaller smelter ved 174-175°C. 5 g derav oppløses i 50 ml eter og tilsettes 6"g dicykloheksylkarbodiimid. Etter 30 minutter filtreres fra dannet urinstoff og filtratet inndampes til tørrhet. ;Man får således 6-dibenzylamino-3,5-dimetyl-benzofuran-2(3H)-onet med smp. 122-123°C. ;4 g 6-dibenzylamino-3,5-dimetyl-benzofuran-2(3H)-on oppløses;1 40 ml dioksan og reduseres med 0,4 g palladium-på-kull (5%-ig) ved værelsetemperatur under normaltrykk med hydrogen. Deretter filtreres, filtratet inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra metanol. Man får således 6-amino-3,5-dimetylbenzofuran-2(3H)-onet med smeltepunkt 123-124°C. ;1,8 g 6-amino-3,5-dimetyl-benzofuran-2(3H)-on oppløses i 20 ml dioksan og tilsettes under omrøring ved værelsetemperatur ;2 ml 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og 1,4 ml 37%-ig saltsyre. Etter 30 minutter fraskilles den vandige fase og den ;organiske fase inndampes i vakuum til tørrhet. Residuumet kromatograferes i metylenklorid over kiselgel. Den dannede lysegule olje krystalliseres fra dibutyloksyd. Man får således 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran-2(3H)-onet ;med smp. 61-63°C.;Eksempel 3;Til en suspensjon av 1,2 g (30 mmol) litiumaluminiumhydrid;i 100 ml abs. eter dryppes under nitrogenatmofsære, omrøring og iskjøling ved 0-5°C i løpet av 30 minutter 2,45 g ;(10 mmol) 2-[2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-propionsyre i 100 ml abs. eter. Deretter omrøres 5 timer ved værelsetemperatur. Litiumaluminiumkomplekset spaltes under iskjøling ved tildrypping av 12 ml vann. Ved hjelp av fortynnet saltsyre gjøres svakt surt, eterfasen fraskilles og den vandige fase ekstraheres ytterligere to ganger med eter. Eterfåsene vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Omkrystallisasjon av råproduktet av diisopropyleter gir 2-[2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)fenyl]-propanol med smp. 117-118°C. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:;En oppløsning av 132,9 g (0,759 mol) 4-metyl-3-nitro-anisol;i 1,1 liter metanol tilsettes 12,4 g palladium-på-kull og hydreres ved værelsetemperatur. Datalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Omkrystallisasjon av isopropanol/vann gir 3-amino-4-metyl-anisol med smp. 43-44°C. ;En oppløsning av 88,4 g (0,64 mol) 3-amino-4-metyl-anisol;i 1,4 liter iseddik oppvarmes til 106°C og tilsettes ved denne temperatur i 30 minutter 114 g (0,86 mol) 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran. Deretter avkjøles straks til værelsetemperatur og inndampes på vakuumrotasjonfordamperen. Destillasjon av residuumet i høyvakuum gir 4-metyl-3-(pyrrol-l-yl)-anisolet, kp. 93-95°C/0,04 Torr. Rf (toluen/eddikester = 10:1):0,57. ;En oppløsning av 86,6 g (0,46 mol) 4-metyl-3-(pyrrol-l-yl) anisol i 1,5 liter absolutt metylenklorid kjøles med aceton/tørris til -78°C. Ved denne temperatur tildryppes 231,7 g (0,92 mol) bortribromid. Deretter fjernes kjøle-badet og reaksjonsblandingen oppvarmes til 0 til 5°C, deretter helles på 2 liter is/vann, metylenkloridfasen fraskilles og vaskes med mettet kokesaltoppløsning. De vandige faser etterekstraheres ytterliger 2 ganger med metylenklorid. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Destillasjon av residuumet i høyvakuum gir 4-metyl 3-(pyrrol-l-yl)-fenolet,kp. 105-107°C/0,03 Torr, Rf(toluen/ eddikester = 10:1):0,38. ;En suspensjon av 53,4 g (0,31 mol) 4-metyl-3-(pyrrol-l-yl)-fenol og 53,7 g (0,39 mol) kaliumkarbonat i 60 ml absolutt aceton tilsettes under tilbakeløp i 1 time med 45,7 g ;(0,39 mol)krotylbromid og kokes deretter ytterligere;4,5 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og fortynnes med 800 ml vann. Acetonet avdampes på vakuumrotasjonsfordamperen og residuumet ekstraheres flere ganger med metylenklorid. ;De organiske faser vaskes med vann, forenes og tørkes over natriumsulfat.og inndampes på vakuumrotasjonfordamperen. ;Kort filtrasjon på ca. 800 g kiselgel med metylenklorid;gir 1-[4-metyl-3-(pyrrol-l-yl)]-fenoksy-2-buten som lysegul olje, R^(heksan/eter = 9:1):0,45, R^ (toluen/eddikester = 10:1):0,68 . ;En oppløsning av 60 g (0,26 mol) 1-[4-metyl-3-(pyrrol-l-yl)-fenoksy-2-buten i 170 ml absolutt N,N-dietylanilin kokes under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med metylenklorid og gjøres sur méd 6N saltsyre. Vannfasen fraskilles og ekstraheres på nytt med metylenklorid. De organiske faser vaskes nøytralt, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Kromatografi på kiselgel med heksan/eter(9:1) gir 3-[2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-1-buten, R^(heksan/ ;eter = 9:1):0,17, Rf (toluen/eddikester = 10:1):0,45.;En oppløsning av 26,7 g (0,12 mol) 3-[2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-1-buten i 370 ml eddiksyreanhydrid tilsettes med noen dråper pyridin og omrøres 2 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid. Metylenkloridfåsene vaskes nøytralt med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, deretter med vann, tørkes, forenet over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Filtrasjon på ;litt kiselgel med metylenklorid gir 3-[2-acetoksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-1-buten, R (toluen/eddikester = 10:1):0,55. ;En oppløsning av 2,7 g (10 mmol) 3-[2-acetoksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-1-buten i 40 ml absolutt metylenklorid kjøles med aceton/tørris til -78°C og gjennomblåses så ;lenge med ozon til den blåe farve ikke mer forsvinner. Deretter tilsettes 2 ml dimetylsulfid og kjølebadet fjernes. Reaksjonsblandingen inndampes skånsomt på vakuumrotasjons-fordamperesn, residuumet oppløses i 50 ml etanol og tilsettes en oppløsning av 3,7 g (23 mmol) sølvnitrat i 5 ml vann. Til denne blanding tildryppes i ca. 15 minutter en oppløs-ning av 75 ral av en IN kaliumhydroksydoppløsning. Den heterogene blanding omrøres ytterligere under 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og residuumet vaskes med ;etanol. Det alkaliske filtrat las stå over natten ved værelsetemperatur og ekstraheres med metylenklorid. Den alkaliske oppløsning gjøres forsiktig sur med 6N saltsyre under kjøling og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes ytterligere to ganger med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuum-rotas jonsfordamperen . Omkrystallisasjon av diisopropyleter/ petroleter gir 2-[2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-propionsyre med smp. 73-74°C. ;Utgangsmaterialet kan likeledes eksempelvis fremstilles som ;følger:;En oppløsning av 2,5 g (10 mmol) 2-[2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-propionsyre i 30 ml absolutt metylenklorid tilsettes ved værelsetemperatur 2,27 g (11 mmol) dicykloheksyl-karbodiimid i 20 ml absolutt metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ca. 30 minutter ved værelsetemperatur, bunnfallet avfiltreres og filtrate inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Destillasjon gir 3,5-dimetyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, kp. 180°/0,005 Torr, smp. 61-63°C. ;Eksempel 4;En oppløsning av 3,57 g (10,0 mmol) 2-[2-benzyloksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propionaldehyd i 40 ml dioksan tilsettes 0,5 g 10% palladium-kull og hydreres 20 timer ved værelsetemperatur. Deretter avfiltreres fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Destillasjon (120-130°/ ;0,02 Torr) gir 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl) fenyl]-propanol. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:;Til en suspensjon av 101,5 g (0,40 mol) 5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon, 60,8 g (0,44 mol) malt kaliumkarbonat, 39,9 g (0,267 mol) natriumjodid og 900 ml dimetylformamid tildryppes ved værelsetemperatur under omrøring i 30 minutter 55,7 g (0,44 mol) benzylklorid. Deretter holdes tre timer ved 50°, avkjøles, avfiltreres og residuumet ettervaskes med dimetylformamid. Den organiske oppløsning inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen, residuumet opptas i metylenklorid og vaskes med vann. Det etter tørkingen og fjernelsen av metylenkloridet gjenværende residuum kromatograferes med petroleter/metylenklorid på kiselgel. Etterfølgende destillasjon (kp. 150-160°C/0,01 Torr) gir 2-benzyloksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon. En blanding av 171,9 g (0,50 mol) 2-benzyloksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon,54,5 ml (0,50 mol) kloreddik-syreetylester og 100 ml abs. benzen tilsettes i i to timer under omrøring med 23,6 g (0,60 mol) fint pulverisert natriumamid, hvorved innentemperaturen holdes mellom 15 og 20°C. Etter ytterligere omrøring i to timer helles reaksjonsblandingen på 350 g is. Den organiske fase adskilles og den vandige fase ekstraheres ytterligere to ganger med benzen. De organiske ekstrakter vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Kortveisdestillasjon ved 180°-190°/0,01 Torr gir 1-[2-benzyloksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-2-etoksykarbonyl-l-metyl-etylenoksyd. ;En oppløsning av 215,0 g (0,50 mol) 1-[2-benzyloksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-2-etoksykarbonyl-l-metyl-etylenoksyd i 1,5 1 etanol tilsettes 250 ml av en 4N natriumhydroksyd-oppløsning og las stå over natten ved værelsetemperatur. Etter surgjøringen med iskoldt fortynnet saltsyre avdestilleres etanolen skånsomt på vakuumrotasjonsfordamperen. Residuumet fortynnes med vann og ekstraheres tre ganger ;med metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Det relativt ustabile 1-[2-benzyloksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-2-karboksy-1-metyl-etylenoksyd anvendes uten rensning for de ytterligere omsetninger. ;120,6 g (0,30 mol) av det råe 1-[2-benzyloksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-2-karboksy-l-metyl-etylenoksyd tilsettes 1,1 g kobberpulver og holdes ved vannstrålevakuum inntil sluttført dekarboksylering ved en oljebadtemperatur på 130°C. Det således dannede 2-[2-benyloksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propionaldehyd destilleres ved 150-170°C/0,01 Torr. ;Eksempel 5;En oppløsning av 22,9 g (0,074 mol) 1-[2-acetoksy-5-klor-4- (piperidin-l-yl)fenyl]-1-metyl-etylenoksyd i 135 ml abs. benzen tilsettes 6,4 g (45 mmol) friskt destiller bortrifluorideterat og omrøres kraftig i 5 minutter. Reaksjonsblandingen tilsettes vann. Benzenfasen fraskilles, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Destillasjon (kp. 105-115°C/ 0,02 Torr) gir 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propionaldehyd. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:;En blanding av 2,54 g (10,0 mmol) 5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon og 30 ml eddiksyreanhydrid kokes 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen og residuumet fordeles mellom metylenklorid og fortynnet bikarbonat-oppløsning. ;Det etter tørkingen og inndampningen av den organiske fase dannede råprodukt kromatograferes med petroleter/metylenklorid på kiselgel. Etterfølgende destillasjon (kp. 100-110°C/ ;0,01 Torr) gir 2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-aceto-fenon . ;Til en oppløsning av 18,9 g (0,15 mol) dimetylsulfat i;70 ml acetonitril tilsettes ved værelsetemperatur en opp-løsning av 10,3 g (0,165 mol) dimetylsulfid i 30 ml acetonitril. Den las stå over natten, deretter tilsettes ved værelsetemperatur 8,9 g (0,165 mol) natriummetylat. Deretter tilsettes i 15 minutter 29,5 g (0,10 mol) 2-acetoksy-5- klor-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon. Dimetylsulfid og oppløsningsmiddel avdestilleres for den største del, residuumet tilsettes vann og ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Destillasjon av residuumet (kp. 105-115°C/0,02 Torr) gir 1-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-1-metyl-etylen- ;oksyd.;Eksempel 6;En oppløsning av 3,1 g (10,0 mol) 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propionaldehyd i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes 0,6 g 10% palladium-kull og hydreres 15 timer ved værelsetemperatur. Deretter frafiltreres fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Destillasjon (kp. 110-120°C/ 0,01 Torr) gir 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propanol. ;Eksempel 7;En blanding av 0,1 g ammoniumnitrat og 6,2 g (20 mmol) 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propionaldehyd i 10 ml abs. etanol tilsettes 6,7 ml (40 mmol) ortomaursyre-trietylester og omrøres i 6 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen hydrolyseres deretter med isvann og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Destillasjon av residuumet (kp. 170-180°C/0,04 Torr) gir 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propionaldehyddietylacetal. ;Eksempel 8;En oppløsning av 3,83 g (10,0 mmol) 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propionaldehyddietylacetal i 30 ml etanol tilsettes 10 ml av en 2N natronlut-oppløsning og omrøres 5 timer ved værelsetemperatur. Med fortynnet saltsyre-oppløsning nøytraliseres under iskjøling og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonfordamperen. Kromatografi av residuumet med petroleter/metylenklorid på kiselgel gir 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propionaldehyd-dietylacetal som olje. IR (CC14): 3600 cm"<1>(0H). ;Eksempel 9;En oppløsning av 3,23 g (10,0 mmol) 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-1-metoksy-propen i 40 ml tetra-hydrof uran tilsettes 0,5 g 10% palladium-kull og hydreres 20 :timer ved værelsetemperatur. Deretter avfiltreres fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Destillasjon (120-130°C/0,01 Torr) gir 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl) fenyl]-1-metoksypropan. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:;En blanding av 18,9 g (55 mmol) metoksymetyl-trifenyl-fosfoniumklorid, 9,76 g (33 mmol) 2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon og 2,70 g (50 mmol) natriummetylat i 60 ml abs. metanol holdes under 50 timer ved 50°C. Det filtreres og metanolen fjernes på vakuumrotasjonsfordamperen. Residuumet opptas i eter/petroleter. Det utfelte trifenylfosfinoksyd avfiltreres. Filtratet inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen og destilleres deretter. (Kp. 110-120°/0,01 Torr). Således fåes 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-1-metoksy-propen. ;Eksempel 10;En oppløsning av 2,82 g (10 mmol) 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-1-metoksy-propen i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes 0,6 g 10% palladium-kull og hydreres 15 timer ved værelsetemperatur. Deretter frafiltreres fra katalysatoren og inndampes i vakuum. Destillasjon (kp. 120-130°C/ 0,01 Torr) gir 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-1-metoksy-propan. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger:;En oppløsning av 3,23 g (10,0 mmol) 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-1-metoksy-propen i 30 ml etanol tilsettes 10 ml av en 2N natronlut-oppløsning og omrøres 14 timer ved værelsetemperatur. Etanolen fjernes på vakuumrotasjonsfordamperen, residuumet fortynnes med vann, nøytraliseres med saltsyre og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Det etter tørkingen og inndampningen av den organiske fase dannede råprodukt destilleres (kp. 120-130°/0,01 Torr). Det resulterer 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-1-metoksy-propen. ;Eksempel 11;En oppløsning av 3,25 g (10,0 mmol) 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-1-metoksy-propan i 30 ml etanol tilsettes 10 ml av en 2N natronlut-oppløsning og omrøres 14 timer ved værelsetemperatur. Etanolet fjernes på vakuumrotasjonsfordamperen, residuumet fortynnes med vann, nøytraliseres med saltsyre og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Det etter tørkingen og inndampningen av den organiske fase dannede råprodukt destilleres (kp. 120-130°/0,01 Torr). Det resulterer 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-1-metoksy-propan. ;Eksempel 12;En blanding av 3,25 g (10,0 mmol) 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-1-metoksy-propan i 30 ml jodhydrogen-syre kokes 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes med vann, fornes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Destillasjon av residuumet (kp. 120-130°C/ ;0,02 Torr) gir 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl) fenyl]-propanol. ;Eksempel 13;Til en oppløsning av 1,89 g (50 mmol) natriumborhydrid og 11,75 g (4o mmol) 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl) fenyl]-propen i 50 ml diglyme tildryppes under kjøling ved 0°C og under nitrogenatmosfære 10,6 g (75 mmol) bortrifluorid-eterat i 10 ml diglyme. Deretter omrøres 12 timer ved værelsetemperatur. Oppløsingen kjøles til 0° og tilsettes forsiktig 15 ml vann. Deretter tildryppes i rekkefølge 40 ml 10% natronlut-oppløsning og 30 ml 30%-ig hydrogenperoksyd-oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres deretter 6 timer ved værelsetemperatur, fortynnes med mye vann og ekstraheres flere ganger med eter. Eterfåsene vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Residuumet destilleres (kp. 120-130°C/0,02 Torr). Man får således 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]propanolet. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger: ;Til en frisk fremstilt Grignard-oppløsning av 4,86 g;(0,20 mol) magnesium-spon og 28,4 g (0,20 mol) metyljodid i 300 ml abs. eter tildryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 59,2 g (0,20 mol) 2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-acetofenon i 500 ml abs. eter. Deretter kokes 4 5"minutter under tilbakeløp og helles på is/ ammoniumklorid. Eterfasen fraskilles og den vandige fase ekstraheres ytterligere to ganger med eter. De organiske faser vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Residuumet tilsettes med 3,0 g kaliumhydrogensulfit og destilleres. ;(Kp. 110-120°C/0,02 Torr). Man får således 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propenet. ;Eksempel 14;En blanding av 2,70 g (10,0 mmol) 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propanol og 40 ml eddiksyreanhydrid kokes 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen og residuumet fordeles mellom metylenklorid og fortynnet bikarbonat-o<p>pløsning. Det etter tørkningen og inndampningen av de organiske faser dannede råprodukter kromatograferes med petroleter/metylenklorid på kiselgel. Etterfølgende destillasjon (kp. 130-140°C/0,03 Torr) gir l-acetoksy-2-[2-acetoksy-5-klor-4- ;(piperidin-l-yl)fenyl]-propan.;Eksempel 15;Til en suspensjon av 1,6 g (42 mmol) litiumaluminiumhydrid;i 90 ml abs. tetrahydrofuran tildryppes i ca. 15 minutter en oppløsning avl4,2 g (50 mmol) 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyleddiksyre i 50 ml abs. tetrahydrofuran. Deretter etterrøres ytterligere 2 timer ved 50°C. Etter tilsetning av 50 ml vann filtreres over "Hydlo" og ettervaskes med THF. Oppløsningsmidlet inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen og residuumet fordeles mellom eter og vann. Eterfåsene forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes ;på vakuumrotasjonsfordamperen. Residuumet kromatograferes på kiselgel med løpemidlet kloroform/eddikester (1:1). Omkrystallisasjon av eter/petroleter gir 2-[5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-etanol med smp. 56-57°C. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:;En oppløsning av 96 g (0,72 mol) aluminiumtriklorid i 180 ml abs. nitrometan tildryppes under nitrogen-atmosfære og is/metanol-kjøling til en blanding av 106,2 g (0,60 mol) 3,4-dikloranisol [H. Jamarlik et al, Comptes Rendus Acad. ;Sei. Ser. G _273 (25), 1756 (1971)] og 51,1 ml (0,72 mol) acetylklorid i ca. 30 minutter slik at innertemperaturom-rådet ligger mellom 0 og 5°C. Deretter omrøres videre ytterligere 1 timer ved ca. 4 til 6°C, deretter helles på ;is og ekstraheres med metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Etter omkrystalli-sas jon av metanol/vann får man 4,5-diklor-2-metoksy-acetofenonet med smeltepunktet 93 til 95°C. ;En oppløsning av 76,7 g (0,35 mol) 4,5-diklor-2-metoksy-acetofenon i 750 ml piperidin holdes i 7 timer ved 170°C ;i autoklaven. Reaksjonsblandingen inndampes, opptas i eddikester og vaskes med vann. Eddikester-ekstraktene forenes ;tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Residuumet kromatograferes på kiselgel med metylenklorid. Man får således 5-klor-2-hydroksy-4-(N-piperidino)-acetofenonet med smp. 68 til 70°C. ;En oppløsning av 32,5 g (128 mmol) 5-klor-2-hydroksy-4-(N-piperidino)-acetofenon og 75 ml (166 mmol) av en ca. 40%-ig metanolisk oppløsning av benzyltrietylammoniumhydroksyd« ;(triton B) i 65 ml tetrahydrofuran kjøles til 0°C. I ca.;6 minutte rtildryppes 14,6 ml (154 mmol) dimetylsulfat slik at innentemperaturen ikke stiger over 5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere 1 time ved 0°C, deretter kokes i ca. 30 minutter under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen helles nu på 400 ml vann og ekstraheres med eddikester. De forenede eddikesterfaser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Residuumet omkrystalliseres fra metylenklorid/heksan, og man får 5-klor-2-metoksy-4-(N-piperidino)-acetofenonet med smp. 119 til 120°C. En oppløsning av 18,2 g (68 mmol) 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-acetofencn og 4,36 g (136 mmol) svovel i 68 ml morfolin holdes 5 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med eddikester og vaskes med vann. ;De forenede eddikester-ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Etter omkrystallisasjon av metylenklorid/metanol får man 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyltioeddiksyremorfolinamidet med smp. 137 til 139°C. ;En oppløsning av 11,07 g (30 mmol) 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyltioeddiksyremorfolinamid i 120 ml iseddik og 30 ml kons. saltsyre kokes 22 timer under tilbake-løp. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. De forenede metylenklorid-faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes på høyvakuumrotasjonsfordamperen. Etter kromatografering på kiselgel med kloroform/metanol (19:1) får man 5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyleddiksyren, som etter om-krystallisas jon med metylenklorid/heksan smelter ved 120 til 122°C. ;Eksempel 16;En oppløsning av 13,5 g (50 mmol) 2-[5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-etanol i 150 ml abs. pyridin tilsettes 6,12 g (60 mmol) eddiksyreanhydrid og omrøres over natten. Deretter inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen og residuumet opptas i metylenklorid, vaskes med fortynnet saltsyre og vann. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Destillasjon (120-130°C/0, 01 Torr) gir l-acetoksy-2-{5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-etan. ;Eksempel 17;Til en ved -70°C kjølt oppløsning av 3,1 g (10 mmol) l-acetoksy-2-[5-klor-2-metoksy-4-(piperidin-l-yl]-etan i 70 ml abs. metylenklorid tildryppes under ca. 1 minutt 1,9 ml (20 mmol) bortribromid. Etter kort oppvarming til værelsetemperatur avkjøles igjen til -70°C og hydrolyseres med vann. Kjølebadet fjernes og den organiske fase fraskilles. Vannfasen etterekstraheres ytterligere to ganger med metylenklorid. De organiske uttrekk vaskes med vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Destillasjon (120-130°C/0,015 Torr) gir 1-acetoksy-2[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-etan. ;Eksempel 18;En oppløsning av 2,97 g (10,0 mmol) l-acetoksy-2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-etan i 30 ml etanol tilsettes 10 ml av en 2N natronlut-oppløsning og omrøres 14 timer ved værelsetemperatur. Etanolet fjernes på vakuumrotasjonsfordamperen, residuumet fortynnes med vann, nøytraliseres med saltsyre og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Det etter tørkingen og inndampningen av de organiske faser dannede råprodukt destilleres (kp. 120-130°C/0,02 Torr). Det resulterer 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-etanol. ;Eksempel 19;En oppløsning av 8,8 g (0,20 mol) etylenoksyd i 30 ml abs. tetrahydrofuran tildryppes langsomt under is/vann-kjøling til en oppløsning av 2-acetoksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)fenyl-magnesiumbromid [fremstilt av 58,8 g (0,20 mol) 2-acetoksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-brombenzen og 4,86 g (0,20 mol) magnesium spon i 45 ml abs. tetrahydrofuran]. Deretter kokes ytterligere en time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles og hydrolyseres forsiktig med fortynnet saltsyre. Tetrahydrofuranet fjernes på vakuumrotasjonsfordamperen og den vandige fase ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes nøytralt, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuum-rotas jonsfordamperen . Destillasjon av residuumet i kulerøret (120-130°C/0,03 Torr) gir 2-[2-acetoksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-etanol. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger: 109,6 g (0,40 mol) 2-acetoksy-5-metyl-4-nitro-brombenzen (W.O. Kermack et al, J.C.S. 1932, 2946) opptas i 1,3 1 tetrahydrofuran, tilsettes 40 g Raney-nikkel og hydreres 8 timer ved værelsetemperatur. Deretter avfiltreres katalysatoren og inndampes. Kortveidestillasjon ved 150-170°C/0,02 Torr gir 2-acetoksy-4-amino-5-metyl-brombenzen. ;78,1 g (0,32 mol) 2-acétoksy-4-amino-5-metyl-brombenzen i 700 ml iseddik tilsettes under omrøring ved 104-106°C i løpet av 15 minutter med 58 g (0,44 mol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran. Etter 20 minutter avkjøles hurtig og iseddiken inndampes ;på vakuumrotasjonsfordamperen. Residuumet opptas i metylenklorid og vaskes tre ganger med vann. Det etter tørkingen og inndampingen av de organiske faser dannede råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Etter-følgende destillasjon av de rene fraksjoner i kulerøret ;(110-120°C/0,04 Torr) gir 2-acetoksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-brombenzen. ;Eksempel 20;Til en suspensjon av 0,8 g (20 mmol) litiumaluminiumhydrid;i 50 ml abs. Eter tildryppes under nitrogenatmosfære, omrøring og iskjøling ved 0-5°C i løpet av 30 minutter 3,57 g (10,0 mmol) 3,5-dimetyl-6-dibenzylamino-benzofuran-2(3H)-on oppløst i 100 ml abs. eter. Deretter omrøres 3 timer ved værelsetemperatur. Ved forsiktig tildrypping av ca. 10 ml vann under iskjøling spaltes litiumaluminiumkomplekset. Ved hjelp av IN saltsyre-oppløsning gjøres svakt surt og ekstraheres 5 ganger med metylenklorid. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Man får således 2-[4-dibenzylamino-2-hydroksy-5-metyl-fenyl]-propanol. ;Eksempel 21;En blanding av 3,61 g (10,0 mmol) rå 2-[4-dibenzylamino-2-hydroksy-5-metyl-fenyl]-propanol og 40 ml pivalinsyreanhydrid holdes 3 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, hydrolyseres forsiktig med vann og ekstraheres deretter 3 ganger med metylenklorid. De organiske faser vaskes med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning, forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Residuumet kromatograferes med petroleter/metylenklorid på kiselgel. Man får således 2-[4-dibenzylamino-5-metyl-2-pivaloyloksy-fenyl]-1-pivaloyloksy-propan som olje. ;Eksempel 22;En blanding av 3,50 g(10,0 mmol) rå 2-[4-amino-5-metyl-2-pivaloyloksy-fenyl]-1-pivaloyloksy-propan i 50 ml iseddik tilsettes under omrøring ved 104-106°C i løpet av 5 minutter med 1,95 g (15,0 mmol) 2,5-dimetoksytetrahydrofuran. Etter ytterligere 5 minutter avkjøles hurtig og iseddiken inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Residuumet opptas i metylenklorid og vaskes 3 ganger med vann. Det etter tørkningen og inndampningen av de organiske faser dannede råprodukt kromatograferes med petroleter/eter på kiselgel. Etter-følgende destillasjon av de rene fraksjoner i kulerøret (180-190°C/0,05 Torr) gir 2-[5-metyl-2-pivaloyloksy-4-(pyrrol-l-yl)fenyl]-1-pivaloyloksy-propan. ;Utgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles som følger: En oppløsning av 5,30 g (10,0 mmol) 2-[4-dibenzylamino-5-metyl-2-pivaloyloksy-fenyl]-1-pivaloyloksy-propan i 30 ml dioksan tilsettes 0,6 g 10% palladium-kull og hydreres 20 timer ved værelsetemperatur. Deretter avfiltreres fra katalysatoren og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Man får således 2-[4-amino-5-metyl-2-pivaloyloksy-fenyl]-1-pivaloyloksy-propan som anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn. ;Eksempel 23;En oppløsning av 4,00 g (10,0 mmol) 2-[5-metyl-2-pivaloyl-oksy-4-(pyrrol-l-yl)fenyl]-1-pivaloyloksy-propan i 30 ml etanol tilsettes 10 ml av en 3N natronlut-oppløsning og om-røres 15 timer ved værelsetemperatur. Etanolet fjernes på vakuumrotasjonsfordamperen, residuumet fortynnes med vann, nøytraliseres med fortynnet saltsyre og ekstraheres 3 ganger med metylenklorid. De organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes på vakuumrotasjonsfordamperen. Omkrystallisasjon av diisopropyleter gir 2-[2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)fenyl]-propanol med smp. 117-118°C. ;Eksempel 24;Tabletter, inneholdende 25 mg virksomt stoff, f.eks. 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propan-l-ol, kan fremstilles som følger: ; ;
Fremstilling;Samtlige faste ingredienser drives først gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvdelen av stivelsen. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon gis til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann. Det dannede stivelsesklister settes til hovedmengden og blandingen, dersom nødvendig under tilsetning av vann, granuleres. Granulatet tørkes over natten ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter med ca. 6 mm diameter. ;Eksempel 25;Tykke tabletter inneholdende 30 mg virksomt stoff, f.eks. 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)fenyl]-propan-l-ol, ;kan f.eks. fremstilles som følger:; ;
Fremstilling;Alle faste ingredienser drives først gjennom en sikt med;0,25 mm maskevidde. Manniten og laktosen blandes, granuleres under tilsetning av gelatinoppløsning, drives gjennom en sikt med 2 mm maskevidde, tørkes ved 50°C og drives på nytt gjennom en sikt med 1,7 mm maskevidde. Det virksomme stoff, glycinet og sakarinet blandes omsorgsfullt, mannitten, laktosegranulatet, stearinsyren og talkumet tilsettes, det hele blandes grundig og presses til på begge sider konkave ;tabletter med ca. 100 mm diameter med bruddrille på oversiden. ;Eksempel 26 ;Tabletter inneholdende 100 mg virksomt stoff, f.eks, 2-[5-mety1-2-hydroksy-(4-pyrrol-l-yl)-fenyl]-propan-l-ol, kan fremstilles som følger: ; ;
Fremstilling:;De faste ingredienser drives først gjennom en sikt med 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes grundig virksomt stoff, laktose, talkum, magnesiumstearat og halvdelen av stivelsen. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 65 ml vann og denne suspensjon gis til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 260 ml vann. Det dannede klister tilsettes til de pulverformige sub-stanser, det hele blandes og granuleres, dersom nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes over natten ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter med ca. 10 mm diameter med bruddspalte på oversiden. ;På analog måte som beskrevet i eksemplene 22 til 24 kan samtlige forbindelser ifølge oppfinnelsen formuleres. *
Claims (13)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av fenol-derivater med den generelle formel I
hvori Rq angir hydrogen eller en acylrest, betyr hydroksymetyl, forestret eller foretret hydroksymetyl,
formyl eller acetalisert formyl, R2 står for hydrogen eller en alifatisk rest, R^ angir en med to enverdige hydrokarbonrester eller med en toverdig, eventuelt av minst ett heteroatom avbrutt hydrokarbonrest disubstituert aminogruppe og den aromatiske ring A kan ytterligere være substituert, og deres salter og isomerer, karakterisert ved at man i en forbindelse med formelen
et salt eller isomer derav, hvori står for en i R^ overførbar rest, overfører X^ i R^ , eller i en forbindelse med formelen
et salt eller isomer derav, hvori X^ står for en i gruppen
-0RQ overførbar rest, overfører resten X4 i gruppen~ 0RQ , eller i en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori X,- står for en i gruppen med formelen -CH(R2)-R^ overførbar rest, overfører X,- i gruppen med formelen -CH(R2 )-R^ og dersom ønsket overfører en dannet forbindelse ifølge oppfinnelsen i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller dersom ønsket overføres et dannet salt i den frie forbindelse ifølge oppfinnelsen eller i et annet salt ifølge oppfinnelsen og/eller dersom ønsket over-fører en dannet forbindelse ifølge oppfinnelsen med saltdannende egenskaper i et salt og/eller dersom ønsket adskiller en dannet isomerblanding i de enkelte komponenter.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man i en forbindelse med formelen
åpner oksyranringen i nærvær av en Lewis-syre til forbindelsen med formel (I), hvori R^ betyr formyl og acetaliserer i formyl dersom ønsket, på i og for seg kjent måte eller
reduserer til hydroksymetyl R^ og forestrer eller foretrer dette igjen.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med formelen ved hjelp av et reduksjonsmiddel til en forbindelse med formelen I, hvori er hydroksymetyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man reduserer 5-klor-3-metyl-6-morfolino-benzofuran-2(3H)-on med litiumaluminiumhydrid til 2-(5-klor-2-hydroksy-4-morfolino-fenyl)-propan-l-ol.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at man utgår fra en på hvilket som helst trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt fremstillbar forbindelse og gjennomfører de manglende trinn eller anvender et utgangsstoff i form av et salt eller danner spesielt under reaksjonsbetingelsene.
6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-5, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse.med formelen I, hvori RQ betyr hydrogen, en laverealkanoyl- eller en aryllaverealkanoylrest, R^ angir hydroksymetyl, med en karboksylsyre forestret eller med en alkohol foretret hydroksymetyl, formyl eller med en alkohol acetalisert formyl, R2 betyr en mettet og usubstituert alifatisk rest, R^ angir en med to enverdige alifatiske rester disubstituert aminogruppe eller en med en toverdig, eventuelt med Aza, N-laverealkylaza, oksa eller tia avbrutt alifatisk rest disubstituert aminogruppe og den aromatiske ring A kan ytterligere være en eller flere ganger substituert med en alifatisk rest, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro eller den aromatiske ring A kan være med unntagelse av R^ , usubstituert, eller et salt eller isomer derav.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen I, hvori Rq betyr hydrogen, laverealkanoyl eller fenyllaverealkanoyl, hvorved fenylresten kan være usubstituert eller en eller flere ganger substituert med laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro, R^ angir hydroksymetyl, med en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre forestret eller med en laverealkanol foretret hydroksymetyl, formyl eller med en laverealkanol acetalisert formyl, R2 betyr hydrogen eller laverealkyl og R^ betyr på den ene side N,N-di-laverealkyl-amino, N-cyklolaveralkyl-N-laverealkyl-amino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-amino, N,N-di-cyklolaverealkyllaverealkyl-amino, N-cyklolaverealkyl-N-fenyllaverealkyl-amino eller N,N-di-fenyllaverealkyl-amino eller R^ angir på den andre side hver 5- til 8-leddet laverealkylenamino, laverealkenylenamino, av monoaza, N <1-> laverealkylmonoaza, monooksa eller monotia avbrutt laverealkylenamino, av monoaza, N'-laverealkylmonoaza, monooksa eller monotia avbrutt laverealkenylenamino eller laverealkylen- hhv. laverealkenylen-amino som inneholder et
eller to orto-anellerte benzosystemer, hvorved laverealkylen hhv. laverealkenylen kan være uforgrenet eller forgrenet og kan inneholde 4 til 14, spesielt 4 til 7, C-atomer og/ eller kan inneholde en eller to orto-anellerte benzosystemer og fenyl eller benzo kan være usubstituert eller hver substituert en eller flere ganger med laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro og den aromatiske ring A kan være en eller flere ganger substituert med laverealkyl, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, laverealkenyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, laverealkanoyl og/eller nitro eller den aromatiske ring A kan være usubstituert med unntagelse av , eller et salt eller isomer derav.
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen
hvori Rq betyr hydrogen eller laverealkanoyl,
R^ angir hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl, laverealkoksymetyl, formyl eller dilaverealkoksymetyl,
R2 betyr hydrogen eller laverealkyl,
R-j angir på den ene side N,N-Di-fenyllaverealkyl-amino eller
R^ betyr på den annen side hver 5- til 8-leddet laverealkylenamino, av monooksa avbrutt laverealkylenamino, eller laverealkylenamino hhv. laverealkenylenamino som inneholder et orto-anellert benzosystem, og/eller R& , R^ og Rc betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl eller halogen, eller et salt eller isomer derav.
9. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-5, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formelen Ia, hvori RQ betyr hydrogen eller laverealkanoyl, R^ angir hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl, laverealkoksymetyl, formyl eller dilaverealkoksymetyl, R2 angir hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr di-laverealkyl-amino, 5- til 8-leddet laverealkylenamino, 5- til 8- leddet laverealkenylenamino eller 5- til 8-leddet monoksa-laverealkylenamino og R a samt Rc betyr hydrogen og R^ betyr halogen, eller et salt eller isomer derav.
10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 5 , karakterisert ve-.dat man fremstiller 2-(5-klor-2-hydroksy-4-morfolino-fenyl)-propan-l-ol.
11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at man fremstiller 2-[2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-propan-l-ol.
12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at man fremstiller 2-[2-hydroksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-propal eller et isomer derav.
13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 5 , karakterisert ved at man fremstiller 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-propanol, 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-propionaldehyd, 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-propanol, 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-propionaldehyd, 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-propionaldehyd-dietylacetal, 2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-
1- metoksypropan, 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-metoksypropan, l-acetoksy-2-[2-acetoksy-5-klor-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-propan, l-acetoksy-2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-etan, 2-[5-klor-2-hydroksy-4-(piperidin-l-yl)-fenyl]-etanol, 2-[2-acetoksy-5-metyl-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-etanol, 2-[4-dibenzylamino-
2- hydroksy-5-metyl-fenyl]-propanol, 2-[4-dibenzylamino-5-metyl-2-pivaloyloksy-fenyl]-1-pivaloyloksy-propan eller 2-[5-metyi-2-pivaloyloksy-4-(pyrrol-l-yl)-fenyl]-1-pivaloyl-oksy-propan .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH598782 | 1982-10-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO833709L true NO833709L (no) | 1984-04-16 |
Family
ID=4302543
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO833709A NO833709L (no) | 1982-10-13 | 1983-10-12 | Fenolderivater. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0107620A1 (no) |
JP (1) | JPS5993021A (no) |
KR (1) | KR840006636A (no) |
AU (1) | AU2011483A (no) |
DD (1) | DD218348A5 (no) |
DK (1) | DK470683A (no) |
FI (1) | FI833676A (no) |
GR (1) | GR78968B (no) |
HU (1) | HUT35243A (no) |
IL (1) | IL69951A0 (no) |
NO (1) | NO833709L (no) |
PT (1) | PT77487B (no) |
ZA (1) | ZA837572B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001288432A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-22 | Icos Corporation | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
US8404681B2 (en) | 2003-03-24 | 2013-03-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Xanthones, thioxanthones and acridinones as DNA-PK inhibitors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3855291A (en) * | 1967-08-31 | 1974-12-17 | Sterling Drug Inc | 2-halo-4-(aminoacetamido)-benzyl alcohols |
CH501617A (de) * | 1968-04-29 | 1971-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenäythylestern |
EP0082109A3 (de) * | 1981-10-28 | 1985-04-17 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte 2-Hydroxy-phenylessigsäuren und Derivate davon |
-
1983
- 1983-10-07 EP EP83810462A patent/EP0107620A1/de not_active Withdrawn
- 1983-10-10 FI FI833676A patent/FI833676A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-10-11 IL IL69951A patent/IL69951A0/xx unknown
- 1983-10-11 GR GR72662A patent/GR78968B/el unknown
- 1983-10-12 ZA ZA837572A patent/ZA837572B/xx unknown
- 1983-10-12 AU AU20114/83A patent/AU2011483A/en not_active Abandoned
- 1983-10-12 DD DD83255614A patent/DD218348A5/de unknown
- 1983-10-12 DK DK470683A patent/DK470683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-12 NO NO833709A patent/NO833709L/no unknown
- 1983-10-12 KR KR1019830004818A patent/KR840006636A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-10-12 JP JP58189430A patent/JPS5993021A/ja active Pending
- 1983-10-12 HU HU833524A patent/HUT35243A/hu unknown
- 1983-10-12 PT PT77487A patent/PT77487B/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI833676A0 (fi) | 1983-10-10 |
AU2011483A (en) | 1984-04-19 |
FI833676A (fi) | 1984-04-14 |
PT77487A (en) | 1983-11-01 |
DD218348A5 (de) | 1985-02-06 |
DK470683D0 (da) | 1983-10-12 |
GR78968B (no) | 1984-10-02 |
ZA837572B (en) | 1985-04-24 |
DK470683A (da) | 1984-04-14 |
PT77487B (en) | 1986-05-07 |
EP0107620A1 (de) | 1984-05-02 |
HUT35243A (en) | 1985-06-28 |
IL69951A0 (en) | 1984-01-31 |
KR840006636A (ko) | 1984-12-01 |
JPS5993021A (ja) | 1984-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3654349A (en) | Substituted indenyl acetic acids | |
EP0551849B1 (en) | Novel arylcycloalkyl derivatives their production and their use | |
US3642785A (en) | Indenyl-3-aliphatic amines | |
IE63681B1 (en) | Thiazole derivatives having a 5-lipoxygenase-inhibiting activity | |
US4514415A (en) | Benzofuran-2(3H)-ones used as anti-inflammatory agents | |
US4426380A (en) | Benzofuran-2-ones and pharmaceutical compositions | |
US4558043A (en) | Heterocyclicamino containing benzofurans and 2,3-dihydrobenzofurans, compositions and use | |
NO162556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser. | |
GB1563195A (en) | Derivating of phenoxy-alkylcarboxylic acids | |
US4837363A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
NO833709L (no) | Fenolderivater. | |
NO823586L (no) | Fenolderivater. | |
IE64357B1 (en) | New heteroarotinoid derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US3948949A (en) | Xanthene derivatives and process for the preparation thereof | |
US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
NO782492L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av foretrete cykloalkanoler | |
AU690258B2 (en) | Substituted pyridine leukotriene B4 antagonists | |
Pomeisl et al. | Convenient synthesis of 3-fluoro-4, 5-diphenylfuran-2 (5H)-one from benzoin ethers: Novel and efficient Z–E isomerisation and cyclisation of 2-fluoroalkenoate precursors, substitution of vinylic fluorine | |
EP0265247B1 (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
Nagarathnam | A facile preparation of 2‐(2‐arylethyl)‐and 2‐(aminomethyl) indoles | |
DK162441B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oe1alfa(z),2beta,3beta,5alfaaa-aminocyklopentanolalkan- eller -alkensyrer eller estere eller solvater deraf | |
EP0241298A2 (en) | 3-diphenyl substituted octahydroindolizine analgesic compounds | |
DD223450A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzofuranonen | |
NO134744B (no) | ||
NO790122L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider |