DK162441B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oe1alfa(z),2beta,3beta,5alfaaa-aminocyklopentanolalkan- eller -alkensyrer eller estere eller solvater deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af oe1alfa(z),2beta,3beta,5alfaaa-aminocyklopentanolalkan- eller -alkensyrer eller estere eller solvater deraf Download PDF

Info

Publication number
DK162441B
DK162441B DK191882A DK191882A DK162441B DK 162441 B DK162441 B DK 162441B DK 191882 A DK191882 A DK 191882A DK 191882 A DK191882 A DK 191882A DK 162441 B DK162441 B DK 162441B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
alkyl
group
prepared
methoxy
Prior art date
Application number
DK191882A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162441C (da
DK191882A (da
Inventor
Eric William Collington
Peter Hallett
Christopher John Wallis
Alan Wadsworth
Normal Frank Hayes
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DK191882A publication Critical patent/DK191882A/da
Publication of DK162441B publication Critical patent/DK162441B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162441C publication Critical patent/DK162441C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

DK 162441 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af /lalfa(Z),2beta,3beta,5alfa7-amino-cyklopentanolalkan- eller -alkensyrer eller estere deraf med den i krav l’s indledning viste almene formel I, hvor W,X,Y, 1 2 5 n,R og R har de sammesteds angivne betydninger, eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer eller baser, eller solvater deraf, fx hydrater, med uorganiske eller organiske væsker. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
10 Endoperoxyderne prostaglandinerne G2 og H2 og throm- boxan A2 er naturligt forekommende reaktive metabolitter af arakidonsyre i blodplader hos mennesket. De er ikke blot kraftige aggregeringsmidler, men er også konstriktorer (sammentrækningsmidler) for karrenes og bronkiernes glatte muskler, 15 og stoffer som antagoniserer deres virkninger er derfor af betydelig interesse for humanmedicinen.
Det er nu lykkedes at finde frem til en gruppe forbindelser som har udvist endoperoxyd- og thromboxan-antagonist-virkning og som derfor er af interesse til behandling af ast-20 ma og kardiovaskulære sygdomme, nemlig forbindelserne med formel I.
Strukturformlerne i nærværende beskrivelse med tilhørende krav skal forstås således at de omfatter enantiomerer af alle de omhandlede forbindelser såvel som blandinger af 25 enantiomererne, herunder racemater, selv om den præcise struktur som anført kun refererer til én enantiomer.
Aminogruppen Y tillader forbindelserne at danne salte med uorganiske eller organiske syrer, fx hydroklorider eller maleater. Når R1 er et hydrogenatom kan der desuden dannes 30 salte med baser. Eksempler på sådanne salte er alkalimetalsalte, fx med natrium eller kalium, jordalkalimetalsalte, fx med kalcium eller magnium, ammonium-, substituerede ammonium- (fx trimetamin- eller dimetylaminoætanol-), piperazin-, Ν,Ν-dimetylpiperazin-, morfolin-, piperidin- og tertiæreamin- 35 salte, fx trimetylaminsalte. R er fortrinsvis hydrogen.
Y er ifølge opfindelsen fortrinsvis en morfolin-, tiomorfo-lin- éller piperidingruppe.
2
DK 162441 B
I gruppen -(CH2)nXWCOOR er n fortrinsvis 2 og X fortrinsvis cis-CH=CH-, mens W fortrinsvis er -Cl^CI^-.
En særlig foretrukken gruppe forbindelser har således den almene formel I hvor n = 2, W -Cl^CI^-r X er cis- 5 CH=CH-, R^ er et hydrogenatom, Y er en morfolin- eller pi- 2 peridingruppe og R er benzyl hvor fenylgruppen er substitueret med fenyl, tolyl eller metoxyfenyl.
Én vigtig forbindelse af denne type er [1ct(Z) ,20,30,5a]-(+)-7-[5-[ [(1,1'-bifenyl)-4-yl]-metoxyΙ-ΙΟ 3-hydroxy-2-(4-morfolinyl)-cyklopentyl]-4-heptensyre og dens 1R-isomer. Ifølge opfindelsen fremstilles der særlig hensigtsmææsigt [1α(Ζ),20,30,5a]-(+)-7-[5-[[(1,1'-bifenyl)- 4-yl]-metoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyklopentyl]-4-heptensyre og dens 1R-isomer, eller et fysiologisk ac-15 ceptabelt salt eller solvat, fx hydrat, deraf. 1R-Isomeren af denne forbindelse er særlig betydningsfuld.
I almindelighed foretrækkes forbindelser med den almene formel I, hvor det kulstofatom som bærer gruppen - (CE^^XWCOOR·*" står i R-konfiguration, samt blandinger inde-20 holdende denne isomer.
Forbindelser med den almene formel I inhiberer aggregering af blodplader og bronkokonstriktioner.
Fra britisk patentansøgning nr. 2.028.805 kendes der nærbeslægtede prostanoide forbindelser med inhiberende 25 virkning på blodpladeaggregering og den almene formel -—n,^'CH2Xr1 Q, 30 hvor A er en cyklopentanring som er substitueret med en oxogruppe og/eller en hydroxy- eller forætret hydroxygrup- pe og er mættet eller umættet, X har samme betydning· som 1 i formel I og R er en terminal karboxyl- eller estergruppe.
35 Det væsentlige træk ved de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er at hydroxylgruppen 3
DK 162441B
er knyttet til ringen i ø-stilling. OH-gruppen og Y-gruppen befinder sig således på samme side af ringen, mens de to andre grupper befinder sig på den modsatte side. Forbindelserne med formel I har god aktivitet, og de er ikke angi-5 vet i ovennævnte britiske skrift, der ikke angiver nogen forbindelse med en ø-OH-gruppe knyttet til ringen; er der en OH-gruppe til stede på ringen, er den ufravigeligt i α-stilling. Der er intet i det pågældende britiske skrift, der antyder at man kunne modificere de der angivne forbin-10 delser til de foreliggende Ø-hydroxylforbindelser.
Selv om forskellen med α-OH-forbindelser og 0-OH-for-bindelser kan forekomme ringe på papiret, kan de ofte betyde betydningsfulde forskelle med hensyn til forbindelsernes egenskaber. Det er velkendt i den organiske kemi, og 15 i det foreliggende tilfælde gør den generelt forbindelserne med formel I overlegne over α-OH-forbindelserne med formel A.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er således signifikant bedre med hensyn til at 20 inhibere aggregering af blodplader end de fra det britiske skrift kendte forbindelser. Dette er vist i en tabel over sammenlignende forsøg i nedenstående tabel I. For at lette sammenligningen mellem indbyrdes beslægtede forbindelser er de relative styrker i henseende til at inhibere blod-25 pladeaggregering vist. Enhver forbindelse med formel I er signifikant stærkere virkende end den tilsvarende forbindelse med formel A.
Med henblik på at foretage den ønskede bestemmelse af inhiberingen af blodpladeaggregering får fastende marsvin 30 orale doser af testforbindelsen i et passende bærestof. Plasma som er rigt på blodplader fremstilles ud fra hvert dyr, og aggregeringen ved en række kollagenkoncentrationer måles efter Born's metode (Nature 194, 927-929 (1962)). Kolla-genkoncentrations-effekt-kurver for hver plasmaprøve beregnes 35 og resultaterne udtrykkes som kurvernes forandring efter behandlingen med forbindelsen.
4
DK 162441B
it-* * — ·—- — 1—1 cn -- — O W > H- 0) HM σ — - — ¢3 -- 3 3
Qj — — Η*· Φ Η- H· W· £3 3
CO H- ·— Ud I
CO — Φ I I 1 I I I £0 r+oaaoan — η- a a a
MU) U) CO
Hi ffi I I I I I I to i-ooooooto a a a a a a a Φ CO CO CO to tO tO.
Φ j^Ssj ^ ^
f 0 0 0 0 0 O - sn I
CO I I I I II kJ \ a fDoonnnn Nto-» h ao ao an ao ao ao —
3 II Η- || Η- II Η· II Η· II Η- || Η· X O
φ η co o co n cn o co η co o co a a a a a a a to Η I I I I I I — a--3
1------31¾ X
η- os; CO Η o ο σ o
3 H- CO
φ i i i i i i si 3 a ΦΟΟΟΟΟΠ Φ naaaaaa m • to to to to to to cn —- m· v s-> —- - ro U) U) U) U) U) u> I i i l I I 3 Φ a φ
Hi
CO -J CD CO O
I I I U> -J CO · H
3 3 Η Φ • I—* Ϊ» — to — to to CO 3 a O i-i CΓ H- I I I I I I SI 3 ο η ο ο ο ο φ a a a a a m ι- ίο to to to to to cn U> CO U) co co co I I I I I I 3 Φ a.
M
hi cn o
— · H
i o i i — c* 3 3 Φ Η Φ
• M
H
DK 162441B
5
--. -.-----' cn HH
M d n tu > g H-3
*w> •w’ *w* »w" 3 Ej W
— — 3 iQ H-
p- p- fD CT
P- —- 3 D> fD
_ h m H
p. p- UQ 3 |3
3 fD VQ
p· 3 3 DO) >-3 iQ (D Hi 0) 0) σ ?r *r Φ
fD O H
)t) I H
O ty h -» p h 0) tr o vq --- P- Oj (D l-h
3 t3 3 O
Hl H
fD pi h· rt
H CO D CD
tn fD CD 0) fD H C f+ • Ω —
> fD
» H fD fD H rt 0) O r+ 0)
H p- iQ
cr < IQ
to σι u> to p- (D H
tOCDUIOOOD fD
Qj < iQ
fD fii fD
H H I
tn & fD P-
fD
Η H
6
DK 162441 B
Ud over de ovenfor viste sammenligningsforsøg er der ved den samme metode som angivet ovenfor gennemført forsøg over virkningen mod aggrering af blodplader for en række forbindelser fremstillet ved omstående eksempler.
5 Resultaterne fremgår af nedenstående tabel 2, hvor Me står for metyl, pH for fenyl og EC for effektiv koncentration.
Tabel 2 OR2 1
Her
Eks. Inhibering af R1 Y R2 15 nr. kollagen-induceret blodplade-aggregering, EC50, pg/ml
Ta 0,4 H pH
20 f - —S
1e 0,87 H -CH^^^-Ph 1.k 0,55 H -1ΓΊ} -CH0-^^* Ph \_/ 2 25 13 °'52 H Ό -CH2<K>
11 0,27 Η -CH2_^^_pH
2 0,2 H -CH9_/~"\_Ph 30 W * \=/ 6 0,16 Me -IT} -CH2_^^_Ph
7 0,039 H O -CH
35 9 0,012 Me -if^ -Ch2—^^^-Ph 7
DK 162441 B
Tabel 2 (fortsat) ,0 0,0,7 -O -ch2hQ- Ph 5 11 0,023 H -o -CH2_^ ^-^~~ypMe or2
HCT^Y
10 ,b o,,s . -O -®2-Q- Ph 1c 0,7 H -Q -CH2_^^-^^_0Me 15 4b 0,77 Η -0Η2_/\ΑΛ ^—/ '^CoMe
De omhandlede forbindelsers evne til at inhibere bron- 20 kokonstnktion bestemmes enten hos anæsteserede marsvin ved måling af testforbindelsens virkning på dosis-respons-kurven af bronkokonstriktoren [lR-[Ια,4a,56(Z),6a(lE,3SX)]]-7-[6- (3-hydroxy-1-oktenyl)-2-oxabicyklo[2,2,1]-hept-5-yl]-5-hep- tensyre (ϋ-46619) eller ved den prøve som er beskrevet af 25 K.M. Lulich et al i British Journal of Pharmacology _58, 71-79 (1976), dog med den forskel at der bruges marsvinelunge i stedet for kattelunge.
Forbindelserne er således af interesse til behanding af astma og som inhibitorer af blodpladeaggregering og throm-30 bose til brug ved nyredialyse og ved behandling og forebyggelse af okklusive karsygdomme såsom arteriosclerose, athero-sclerose, perifer karsygdom, cerebral karsygdom inklusive forbigående iskæmi-angreb, slagtilfælde, pulmonær embolisme, diabetisk retinopati, post-operativ thrombose, angina og myo-kardieinfarkt. Forbindelserne kan oparbejdes på konventionel måde til anvendelse med en eller flere farmaceutiske bærere.
8
DK 162441 B
Til oral indgift kan farmaceutiske præparater af forbindelserne fx tage form af tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, saft eller suspensioner fremstillet på konventionel måde med passende excipienter.
5
Forbindelserne kan oparbejdes ved parenteral indgift ved bolusinjektioner eller kontinuerlig infussion. Præparater til injektion kan foreligge i dosisenhedsform i ampuller eller i multidosisbeholdere med konserveringsmiddel tilsat. Præparaterne kan have sådanne former som suspensioner, opløs- 10 nmger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærevæsker, og de kan indeholde hjælpestoffer såsom suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Den virksomme bestanddel kan også være i pulverform til rekonstitution før brugen med en passende bærevæske, fx sterilt pyrogenfrit vand.
15 Til indgift ved inhalation leveres forbindelsen hen sigtsmæssigt i form af et aerosol-sprøjtepræparat fra trykpakker eller en forstøver, eller som en patron hvorfra det pulverformige præparat kan inhaleres ved hjælp af et passende redskab. I tilfælde af tryk-aerosoler kan dosisenheden 20 bestemmes ved hjælp af en ventil der afgiver en afmålt mængde.
Til brug som antithrombotiske midler indgives forbindelsernes fortrinsvis oralt, fx i en mængde på 0,05-10 mg/kg legemsvægt 1-4 gange om dagen.
Til brug ved behandling af astma kan forbindelserne 25 også indgives oralt i mængder på 0,05-10 mg/kg legemsvægt 1-4 gange om dagen; fortrinsvis indgives de imidlertid ved inhalation i doser mellem 0,3 og 30 mg, 1-4 gange om dagen. Forbindelserne kan bruges i kombination med andre anti-astma-midler.
50 Den præcise indgivne dosis afhænger selvsagt af pati entens alder og tilstand.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser- 1 2 ne med den almene formel I beskrives i det følgende. R , R , n, W, X og Y forholder sig som defineret ovenfor med mindre 55 andet er angivet.
DK 162441 B
9
a) Forbindelser med den almene formel I fremstilles ved reduktion af en forbindelse med den almene formel II
OR2 ; jCH-) XWCOOR1 , (Ύ r\
Reduktionen kan fx udføres med et selektivt redukti-^ onsmiddel såsom diisobutylaluminium-2, 6-di-t-butyl-4-metyl-fenoxyd, litiumtrisisoamylborhydrid, 2,6-di-t-butyl-4-metyl-fenoxymagniumhydrid eller kalium-tri-isopropoxyborhydrid, eller (når R^ er et hydrogenatom) litium-tri-s-butylborhydrid. Reaktionstemperaturen kan være fra -10 til -78°C. Egnede opløsningsmidler er tetrahydrofuran og toluen.
15 2 o Når der er en karbonylgruppe til stede i R må den være til stede i beskyttet tilstand under reaktionen. Der kan benyttes konventionelle beskyttelsesmetoder under hensyn til reduktionsbetingelserne.
Mange af mellemprodukterne med den almene formel II er beskrevet i GB patentbeskrivelserne nr. 2028805A, 2070591A og 2075503A. Andre forbindelser med den almene formel II kan fremstilles ved de almene metoder der er beskrevet i nævnte beskrivelser, idet der bruges udgangsmaterialer indeholdende 2 den ønskede gruppe R .
25 b) Forbindelser hvor R^ er et hydrogenatom fremstilles ved hydrolyse af en tilsvarende ester (fx en C^_g alkyl-ester), fx ved hjælp af en base såsom NaOH eller KOH i et passende opløsningsmiddel, fx metanol, ved en temperatur fra jU q stuetemperatur til 50 C.
c) Forbindelser hvor er alkyl, benzyl eller fen- - ætyl fremstilles ved forestring af den tilsvarende karboxyl- syre. Der ka$i bruges konventionel forestringsteknik, fx om-35 sætning med vedkommende alkohol i nærværelse af en mineralsk syre såsom saltsyre eller svovlsyre.
10
DK 162441B
Syren kan også omdannes til et aktiveret derivat, fx et tilsvarende blandet anhydrid, fx ved omsætning med et al-.kylklorformiat såsom isobutylklorformiat i nærværelse af en passende base såsom triætylamin eller pyridin. Det aktiverede 5 derivat kan derefter omsættes med vedkommende alkohol, fx under anvendelse af et opløsningsmiddel såsom acetone og en temperatur mellem -10°C og stuetemperatur.
d) Forbindelser med formlen I hvor X er -CE^CE^- frem-1Q stilles ved katalytisk hydrogenering af en tilsvarende forbindelse hvor X er -CH=CEH under anvendelse af en katalysator som fx palladiumoxyd. Alkoholer såsom ætanol er passende opløsningsmidler og reaktionen kan udføres ved stuetemperatur .
15 e) Forbindelser med formlen I fremstillesL også ved reduktion af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor X er en acetylengruppe. Egnede reduktionsmetoder er anvendelse af hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom palladium 20 på en bærer (fx CaCO-j eller BaSO^) og forgiftet med fx bly eller kinolin. Egnede opløsningsmidler er bl.a. ætylacetat og metanol. Denne reaktion er særlig velegnet til fremstilling af forbindelser hvor X er cis-CH=CH-.
De acetyle er der behøves som udgangsmaterialer i til-25 fælde hvor n = ? .an fremstilles ved selektiv reduktion (fx ved ovennævnte metode a)) af den tilsvarende cyklopentanon. Sidstnævnte forbindelser kan fremstilles ved de metoder der er beskrevet generelt i britisk patentskrift nr. 2075503A.
Acetyle hvor n = 1 kan fremstilles ved at man først 30 bromerer, fx ved hjælp af brom i CI^C^, en forbindelse med den almene formel III
OR2 [ .
L „CH^CH^CHWCOOR1
HO
11
DK 162441B
til dannelse af den tilsvarende forbindelse hvor X er -CHBr.CHBr-. Sidstnævnte dibromforbindelse dehydrobromeres derefter til dannelse af acetylengruppen, fx i to trin under anvendelse af kalium-t-butoxyd først ved 0°C og derpå ved 5 stuetemperatur. Epimerisering af a-hydroxygruppen, fx som beskrevet nedenfor giver derpå det ønskede udgangsmateriale. Denne metodik kan udnyttes med fordel til fremstilling af forbindelser med formel I, hvor X er cis-CH=CH- ud fra tilsvarende forbindelser hvor X er trans-CH=CH- eller omvendt.
10 Udgangsmaterialerne med formlen III kan fremstilles ved de metoder der er beskrevet generelt i britisk patentskrift nr. 2028805A og 2070591A.
f) Forbindelser med formlen I fremstilles også. ved 15 epimerisation af de tilsvarende forbindelser hvor ring-hydroxy-gruppen er i ot-konfiguration, fx ved anvendelse af trifenyl-fosfin i nærværelse af en syre, fx benzoesyre, og (C2HgOOC.N)2 ved stuetemperatur i et passende opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, om nødvendigt efterfulgt af behand-20 ling med en base såsom NaOH.
25 30 35 12
DK 162441 B
Udgangsmaterialerne for denne proces kan fremstilles ved de metoder der er beskrevet generelt i de britiske patentskrifter nr. 2028805A, 2070591A og 2075503A.
5 g) Forbindelser med formlen I hvor n = 2, X er -CH=CH-(cis-) og R^ er et hydrogenatom . fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IV OR2 med et fosforan med formlen _ ^ 2P=CHWC00H, hvor R^ er C^_g alkyl eller aryl, fx monocyklisk aryl såsom fenyl, eller et salt deraf såsom kaliumsaltet. Passende reaktionsopløsningsmidler er bl.a. kulbrinter såsom benzen eller toluen, ætere som fx tetrahydrofuran, dialkyl-sulfoxyder såsom dimetylsulfoxyd, alkoholer og halogenerede 2Q kulbrinter. Reaktionen kan udføres ved en hvilken som helst hensigtsmæssig temperatur mellem -70°C og +50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Mellemprodukterne med formlen IV kan fremstilles ud fra forbindelsen med formlen V OR2 25 ; hvor R5 er alkyl, ved oxydation af hydroxygruppen efter fulgt af selektiv reduktion (fx ved ovennævnte proces a)) af den derved dannede oxogruppe. Forbindelserne med formlen V kan fremstilles ved de metoder der er beskrevet generelt i britisk patentskrift nr. 2075503A.
35
h) Forbindelser med formlen I hvor er et hydrogena-tom fremstilles ved selektiv oxydation af den tilsvarende alkohol med den almene formel VI
2 13
DK 162441 B
OR
• (CH0) XWCHo0H
/ VI
Jn* 5
Oxydationen kan fx udføres med oxygen i nærværelse af en katalysator såsom platindioxyd i et passende opløsningsmiddel, fx acetone, ved forhøjet temperatur, fx 50°C.
Mellemprodukterne med formlen VI kan fremstilles ved 1 g reduktion af forbindelser med den almene formel I, fx med LiAlH4.
i) Forbindelser med formlen I hvor X er trans-CH=CH-fremstilles ved isomerisation af den tilsvarende cis-forbin- jt- delse. Isomerisationen kan fx udføres ved behanding med p-toluensulfonsyre i dioxan, fx under tilbagesvaling, eller azobisisobutyronitril og tiofenol, idet der fx bruges et kulbrinte-opløsningsmiddel såsom benzen og en hvilken som helst hensigtsmæssig temperatur op til tilbagesvalingstemperaturen.
20 j) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I må ring-hydroxygruppen undertiden beskyttes, og frigørelse deraf kan være sluttrinnet ved syntesen. Der kan bruges konventionelle beskyttelsesmetoder og den beskyttende gruppe 25 kan fjernes ved sur eller alkalisk hydrolyse i afhængighed af dens art. Beskyttelse i form af en tetrahydropyranyloxygrup-pe foretrækkes; en sådan gruppe kan fjernes ved sur hydrolyse.
k) Hvor der ønskes salte af forbindelser med den almene formel I kan sådanne salte dannes ved konventionelle metoder, fx ved behandling af syrer med formlen I med en passende base.
Der kan også dannes salte med syrer.
Fx fremstilles aminsalte hensigtsmæssigt ved at man sætter aminen til en opløsning af en syre med den almene for-mel I i et opløsningsmiddel såsom æter. Salte af uorganiske baser kan fremstilles ved tilsætning af basen til en opløsning af syren i et vandigt organisk opløsningsmiddel. Visse salte kan også fremstilles ved kationbytning; fx kan kalcium- 14
DK 162441 B
salte fremstilles ved tilsætning af kalciumsalt, fx kloridet eller acetatet, til en opløsning af et salt af en forbindelse med den almene formel I, fx et amin- eller alkalimetalsalt. Salte med syrer kan fremstilles ved tilsætning af sy-5 ren, fx hydrogenklorid, til en opløsning af forbindelsen med den almene formel I i et organisk opløsningsmiddel såsom æter.
Når der ønskes en specifik enantiomer med formlen I, bør der bruges udgangsmaterialer med den ønskede stereokemiske konfiguration i de ovennævnte processer. Sådanne mellem-1 q produkter kan fx fremstilles ud fra et enantiomert bromhydrin som beskrevet alment i britisk patentskrift nr. 2075503A.
Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I eksemplerne bruges følgende forkortelsers 15 TLC - tyndlagskromatografi ved hjælp af Si02; ER - æter; EA - ætylacetat; THF - tetrahydrofuran; DIBAL - diisobutylaluminiumhydrid; 2o DMSO - dimetylsulfoxyd; DMF - dimetylformamid; PE - petroleumsæter (kogepunktsområde 60-80°C).
Kromatografering udførtes ved hjælp af silikagel.
"Tørret” refererer til tørring ved hjælp af MgSO^.
25 "Hyflo" er registreret varemærke for et filterhjælpemiddel på kiselgurbasis.
Fremstilling af nedennævnte mellemprodukter er beskrevet i britisk patentskrift nr. 2028805A.
30 Mellemprodukt 1 [la(z),28,5a]-(+)-7-[5-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-2-(4-morfolinyl)-3-oxocyklopentyl]-5-heptensyre.
Mellemprodukt 2 35 --------------- [la(Z),28,5a ] -(+)-Metyl-7-[5-(4-cyklohexylfenylmetoxy)-2-(4-morfolinyl)-3-oxocyklopentyl]-5-heptenoat.
DK 162441 B
15
Mellemprodukt 3 [1α(Ζ),28,3α,5α]-(+)-Metyl-7-[5-hydroxy-2-(4-morfoli-nyl)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyklopentyl]-5-hepte- noat.
5
Fremstilling af følgende mellemprodukter er beskrevet i britisk patentskrift nr. 2070591A:
Mellemprodukt 4 10 --------------- [ la(Z), 26,5a]-( + )-7-[5-[[4'-Metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-metoxy]-2-(4-morfolinyl)-3-oxocyklopentyl]-5-heptensyre.
Mellemprodukt 5 15 [la(Z),28,5a]-(+)-7-[5-[[4'-Metyl-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-metoxy]-2-(4-morfolinyl)-3-oxocyklopentyl]-5-heptensyre.
Fremstilling af følgende mellemprodukter er beskrevet 20 i britisk patentskrift nr. 2075503A:
Mellemprodukt 6 [1α(Ζ),28,5a]-(+)-7-[5-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-^ 2-(4-morfolinyl)-3-oxocyklopentyl]-4-heptensyre.
Mellemprodukt 7 [la(Z), 28,5a]- ( + )-7-[2-(4-Morfolinyl)-3-oxo-5-[{2-fe-nyltien-4-yl)-metoxy]-cyklopentyl]-4-heptensyre.
30
Mellemprodukt 8 [la(Z),28,5a]-(+)-9-[5-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-2-(4-morfolinyl)-3-oxocyklopentyl]-6-nonensyre.
35
Mellemprodukt 9 [la(Z),28,5a]-(+)-7-[2-(4-Morfolinyl)-3-oxo-5-[4-(fe- i > 16
DK 162441 B
nylmetyl) -f enylmetoxy ] -cyklopentyl ] -4-heptensyre, forbindelse med piperazin (2:1).
Mellemprodukt 10 [1α(Ζ), 2β,5a]-( + )-7-[ 5-[[4'-Metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl ] -metoxy} -2- (4-morf olinyl) -3-oxocyklopentyl ] -4-heptensyre.
Mellemprodukt 11 10 [la(Z) ,2β,5a]-(+)-7-[5-[[41-Metyl(1,1'-bifenyl)-4-yl]- metoxy ] -2- (4-morf olinyl) -3-oxocyklopentyl ] -4-heptensyre.
Mellemprodukt 12 15 [la(Z),23,5a ] - ( + ) -7-[ 2- (4-Morfolinyl)-3-oxo-5“[ 4- (tien-2-yl) -fenylmetoxy] -cyklopentyl ]-4-heptensyre, forbindelse med piperazin (2:1).
Mellemprodukt 13 20 [1α(Ζ),23,5α(E)]-(+)-7-[2-(4-Morfolinyl)-3-oxo-5-[ (3-feny 1-2-pr openyl) -oxy]-cyklopentyl] - 4-heptensyre.
Mellemprodukt 14 25 [1α(Ζ) ,28,5α]-(+)-7-[5-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]- 3-OXO-2- (4-tiomorf olinyl) -cyklopentyl ] -4-heptensyre.
Mellemprodukt 15 30 [lR-[la(Z),2fS,5a]]-(-)-7-[5-[[(l,l'-Bifenyl)-4-yl]- metoxy ] -2- (4-morf olinyl) -3-oxocyklopentyl ] -4-heptensyre.
Mellemprodukt 16 4-Brommetyl-3'-metoxy-(1,1'-bifenyl).
35
Mellemprodukt 17 [la(Z),23,3a,5a]-( + )-Metyl-7-[ [ (l,l'-bifenyl)-4-yl]- 17
DK 162441 B
metoxy ]-3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) -cyklopentyl ] -4-heptenoat. Mellemprodukt 18 [Ια(Z),2B,3a,5a]-(+)-Metyl-7-[3-hydroxy-5-[[3'-metoxy-(1,1'-5 “ bifenyl)-4-yl]-metoxy]-2-(4-morfolinyl)-cyklopentyl] -5-hep- tenoat_
Natriumhydrid (1,15 g, 46%s dispersion i olie) sattes til en omrørt opløsning af 3 g mellemprodukt 3 og 6,1 g mellemprodukt 16 i 30 ml DMF under nitrogen, og blandingen omrør- 1 fi tes ved 20°C i 2 1/2 time. Blandingen udhældtes i 200 ml pH 6 fosfatpuffer og ekstraheredes med 3 x 100 ml CH2C12. De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og gav en olie der behandledes med 70 ml af en blanding af metanol og koncentreret HoS0« 15:1 i 1/2 time, hvorpå blandingen udhældtes 15 z q i 200 ml mættet NaHCO^-opløsning og ekstraheredes med 3 x 100 ml CH2C12. De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografering under anvendelse af æter/metanol 19:1 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 1,59 g af den i overskriften angivne forbindelse som en olie.
20
Beregnet for C^H^NOg: C 71,1 H 7,9 N 2,7 Fundet: C 70,8 H 8,0 N 2,4%.
Mellemprodukt 19 25 [la (Z) ,23,5a]-( + )-Metyl-7-[5-[[3'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4- yl ] -metoxy ] - 2- (4-morf olinyl) -3-oxocyklopentyl ]-5-heptenoat En opløsning af 1,07 g pyridin-svovltrioxydkompleks i 14 ml tørt DMSO sattes dråbevis til en kold (0°C) omrørt opløsning af 1,17 g mellemprodukt 18 og 1,85 ml triætylamin 30 i 20 ml CH2C12 under nitrogen. Blandingen omrørtes ved 0°C i 3 timer og udhældtes derefter i 100 ml pH 6 fosfatpuffer og ekstraheredes med 3 x 50 ml CH2C12· De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografering med æter som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 0,94 35 g af den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof.
En portion omkrystalliseret fra æter/isopentan havde smp.
56-59°C.
18
DK 162441 B
Mellemprodukt 20 [la(Z),2 6,5 a]-(+)-Metyl-7-[5-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-metoxy]- 3-oxo-2-(1-piperidinyl)-cyklopentyl]-4-heptenoat_
En opløsning af 0,76 g pyridin-svovltrioxydkompleks i ^ 6 ml tørt DMSO sattes dråbevis til en kold (0°C) omrørt opløs ning af 0,59 g mellemprdoukt 17 og 1,17 ml triætylamin i 6 ml CH2C12· Blandingen omrørtes ved 0°C i 1 time og udhældtes derefter i 75 ml pH 6 fosfatpuffer og ekstraheredes med 2 x 50 ml æter. De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes 10 og remanensen rensedes ved kromatografering under anvendelse af æter/petroleumsæter 1:1 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 0,36 g af den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof med smp. 55-59°C.
15
Mellemprodukt 21 [la(z),2B,3ø,5a]-(+)-Metyl-7-[5-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-metoxy] -2-(4-morfoliny1)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyklopentyl]-4-heptenoat, forbindelse med ætylacetat (8:1) 20 0,48 ml dihydropyran sattes dråbevis til en kold (0°C) opløsning af 0,65 g af forbindelsen ifølge eksempel 5 og 0,34 g vandfrit p-toluensulfonsyre i 15 ml CK^Cl^. Efter 3 timer fortyndedes opløsningen med 15 ml 8%s NaHCO^-opløsning og lagene adskiltes. Det vandige lag vaskedes med 15 ml CH2C12 25 og de forenede organiske lag tørredes og inddampedes. Råproduktet rensedes ved kromatografi med ætylacetat/petroleums-æter 1:1 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 0,65 g af den i overskriften angivne forbindelse som en olie.
Beregnet for C35H4?N06,1/8(C4Hg02): C 72,4 H 8,2 N 2,4 30 Fundet: C 72,1 H 8,4 N 2,3%.
Mellemprodukt 22 [1α(Ζ),23,3β,5α]-(+)-7-[5-[[(l,l,-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-2-35 (4-morfoliny1)-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyklopentyl ]-4-heptensyre, forbindelse med ætylacetat (4:1)_
En opløsning af 0,46 g mellemprodukt 21 i 5 ml metanol og 1 ml 2N NaOH omrørtes ved 20°C i 22 timer. Opløsningen 19
DK 162441 B
udhældtes i 10 ml vand og ekstraheredes med 3 x 10 ml æter.
Det vandige lag sattes til 75 ml pH 6 fosfatpuffer og ekstraheredes med 3 x 25 ml ætylacetat. De forenede ætylacetat-ekstrakter tørredes og inddampedes og gav 0,41 g af den i 5 overskriften angivne forbindelse som et skum.
Beregnet for C34H45N0g,l/4(C4Hg02): C 71,8 H 8,1 N 2,4 Fundets C 71,4 H 8,2 N 2,3%.
Mellemprodukt 23 10 [ let,2ot, 3B (Z),43 ]-( + )-4-[ [ (1,1' -Bifenyl)-4-yl]-metoxy ]-3-(7- hydroxy-3-heptenyl )-2-( 4-morfolinyl) -cyklopentanol, forbin- delse med ætylacetat (3:1)_
En opløsning af 0,8 g af forbindelsen ifølge eksempel la i 25 ml tørt THF sattes langsomt til en omrørt opløsning 15 af 0,19 g litiumaluminiumhydrid i 5 ml tørt THF under nitrogen. Efter 3 timer tilsattes der 0,95 ml IN NaOH efterfulgt af vandfrit magniumsulfat 1/2 time senere. De uorganiske faststoffer fjernedes og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved kromatografering med ætylacetat/metanol 9:1 som 20 elueringsmiddel, hvorved der vandtes 0,575 g af den i overskriften angivne forbindelse som en olie.
Beregnet for c29H34N04,1/3(C4Hg02): C 73,6 H 8,5 N 2,8 Fundet: C 73,7 H 8,6 N 3,1%.
25
Fremstilling af de følgende mellemproduktet er beskrevet i britisk patentskrift nr. 2075503A:
Mellemprdoukt 24 30 (lot,23,5a)-( + )-7-[5-[[ (1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-2-(4-mor- folinyl)-3-oxocyklopentyl]-4-heptynsyre.
Mellemprodukt 25 3c- [la(Z) ,23,3a,5a]-(+)-Metyl-7-[5-[ [ (1,1'-bifenyl)-4-yl]-meto-xy ] -3-hydroxy~2- (4-morf olinyl) -cyklopentyl ] -4-heptenoat.
X
20
DK 162441 B
Mellemprodukt 26 (lo,26,33,50)-( + )-7-15-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl] -metoxy]-3-hydroxy-2- (4-morfolinyl) -cyklopentyl ] -4-heptynsyre, forbindelse med ætylacetat (2:1) 5
Ud fra mellemprodukt 4 ved den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel la, metode 1. Rensning ved kromatogra-fering med ætylacetat/metanol 3:1 som elueringsmiddel gav den i overskriften angivne forbindelse som et skum.
IR (CHBr,) 3500-2300, 1725, 1675 cm”1.
10 TLC, eddikesyre/metanol/ætylacetat 1:20:79, R^ = 0,15.
Fremstilling af mellemprodukt 27 er beskrevet i britisk patentskrift nr. 2075503A.
^ Mellemprodukt 27 [ IR- (exo, endo) ]-(-) -2-Brom-3-hydroxybicyklo[3,2,0] -heptan-6-on.
20 Mellemprodukt 28 [ IR- (endo, anti) -( + ) -5-Hydroxy-7- (1-piperidinyl) -bicyklo- [2,2,1] -heptan-2-on___
En opløsning af 5,25 g mellemprodukt 27 i 50 ml aceto-2^ ne indeholdende 6,3 ml piperidin omrørtes ved 20°C i 2,5 timer i mørke. Blandingen udhældtes i 150 ml 8%s NaHCO^-opløs-ning og ekstraheredes med 3 x 100 ml CI^C^. De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografering med æter som elueringsmiddel. Den i over-2Q skriften angivne forbindelse vandtes som et fast stof i en mængde på 4,7 g. En portion omkrystalliseredes fra æter/pe-troleumsæter (kp. 40-60°C) og gav et materiale med smp. 87-88°C. [a]p5,5 = +68,7° (CHC13).
25 Mellemprodukt 29 [IR-(endo,anti)]-( + )-5-[[ (1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-7-(1- piperidinyl)-bicyklo[2,2,l]-heptan-2-on_
En blanding af 4,34 g mellemprodukt 28, 2 g benzyltri-
DK 162441 B
21 ætylammoniumklorid og 6,7 g bifenylmetylbromid i 100 ml CI^C^ og 60 ml 17N NaOH omrørtes kraftigt ved 20°C i 18 timer. Faserne adskiltes og den vandige fase fortyndedes med 100 ml vand og ekstraheredes med 3 x 100 ml C^C^. De for-g enede organiske lag vaskedes med 100 ml vand, tørredes og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografering under eluering med petroleumsæter (kp. 40-60°C)/æter 4:1 op til 1:1. Den i overskriften angivne forbindelse vandtes som et faststof i en mængde på 6,2 g. En portion omkrystallise-redes fra ætylacetat/PE og gav et materiale med smp. 108-110°C. [et]22 = +25,45°C (CHCI3) .
Mellemprodukt 30 [lR-(endo,anti)]-(-)-6-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-8-(1-15 piperidinyl)-2-oxobicyklo[3,2,1]-oktan-3-on_ 13 ml (6,12M) pereddikesyre sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 5,8 g mellemprodukt 29 i 150 ml CHC^ ved 20°C. Blandingen omrørtes i 20 timer og fortyndedes derpå med 250 ml vand. Faserne adskiltes og det vandige lag eks- 20 traheredes med 100 ml CHC^. De forenede organiske lag sattes til en kold (0°C) mættet opløsning af 150 ml Na2S03 og omrørtes derpå kraftigt ved 20°C i 1,5 time. Blandingen fortyndedes med 200 ml isopropylacetat og faserne adskiltes.
Det vandige lag ekstraheredes med 2 x 100 ml isopropylacetat 25 og de forenede organiske lag vaskedes med 100 ml 0,5N NaOH og 150 ml saltlage og tørredes derpå og inddampedes. Remanensen rensedes ved kromatografi med æter/petroleumsæter (kp. 40-60°C) 7:3 som elueringsmiddel og gav et fast stof som omkrystalliseredes fra æter/PE til frembringelse af den i over-30 skriften angivne forbindelse som et farveløst fast stof i en mængde på 2,3 g og med smp. 129,5-130°C. [o]= -26,5° (CHC13).
Mellemprodukt 31 35 ---------------- [lR-(la,26,3a,5o)]-5-[[(1,11-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-3-hydroxy- 2- (1-piperidinyl)-cyklopentan-acetaldehyd_
En opløsning af 1,2 g mellemprodukt 30 i 20 ml tørt 22
DK 162441 B
CI^C^ afkøledes til -78°C og omrørtes under nitrogen mens der dråbevis tilsattes en opløsning af DIBAL i hexan (5,25 ml, 1,45M). Der tilsattes dråbevis 20 ml metanol ved -70°C efter 3/4 time, og kølebadet fjernedes. Efter omrøring ved 5 20°C i 1 time frafiltreredes bundfaldet og vaskedes godt med metanol. De forenede filtrater inddampedes og gav 1,2 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum.
IR (CHBr3) 3580, 3560, 2730, 1720 cm"1.
1 q Mellemprodukt 32 [IR-(la, 2B, 3a, 4a)]-4-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-3-(3-me- toxy-2-propenyl)-2-(1-piperidinyl)-cyklopentanol_ 3,8 g (metoxymetyl)-trifenylfosfoniumklorid sattes i løbet af 10 minutter til en kold (-5°C) omrørt opløsning af 1 5 1,27 g kalium-t-butoxyd 1 35 ml tørt THF. Efter 30 minutter tilsattes der en opløsning af 1,18 g mellemprdoukt 31 i 15 ml THF ved 0°C og omrøringen fortsattes i 30 minutter. Blandingen udhældtes i 150 ml 8%s NaHCO^-opløsning og ekstrahere-des med 2 x 100 ml ætylacetat. De forenede ekstrakter tørre- 20 des og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografe-ring under anvendelse af ætylacetat/metanoi 4:1 som eluerings-middel, hvorved der vandtes 0,9 g af den i overskriften angivne forbindelse som et halvfast stof.
IR (CHBr,) 3580, 3500, 1650 cm"1.
25 J
Mellemprodukt 33 [2R-(2a,3B,4B)]-4-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-3-(3-metoxy- 2-propenyl)-2-(1-piperidinyl)-cyklopentanon_ 30 En opløsning af 0,84 g mellemprodukt 32 i 8 ml CHC12 afkøledes til 5°C mens der tilsattes 1,95 ml triætylamin efterfulgt af 1,27 g pyridin-svovltrioxyd-kompleks i 8 ml DMSO. Efter 1 time ved 5°C udhældtes blandingen i 100 ml pH 6 fosfatpuffer og ekstraheredes med 2 x 75 ml æter. De forenede 35 ekstrakter vaskedes med 50 ml vand, tørredes og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografering med æter/PE 1:1 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse som en olie i en mængde på 0,725 g.
23
DK 162441 B
IR (CHBr3) 1735, 1656 cnf1.
Mellemprodukt 34 [IR-(la,20,33,5a)]-(+)-5-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-3- 5 hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyklopentanpropanal_
En omrørt opløsning af 0,69 g mellemprodukt 33 i 15 ml THF afkøledes til -10°C mens der tilsattes litium-tri-s-butyl-borhydrid i THF (5 ml; 1M). Efter 1 time ved -10°C tilsattes der 20 ml 2N HC1, i begyndelsen forsigtigt, og blandingen 1 o omrørtes ved 20°C i 2 timer. Blandingen vaskedes med 50 ml æter og reguleredes derefter til pH 9 med 2N Na2C03 og ekstra-heredes med 4 x 50 ml ætylacetat. De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatogra- fering med metanol/ætylacetat 1:2 som elueringsmiddel, hvor-15 ved der vandtes 0,206 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum. [a]^ = +54,90° (CHCl^). TLC, ætylacetat/ metanol 15:7, R^ = 0,13.
Fremstilling af mellemprodukt 35 er beskrevet i bri- 20 tisk patentskrift nr. 2075503A.
Mellemprodukt 35 (endo,anti)-(+)-5-Hydroxy-7-(1-piperidinyl)-bicyklo[2,2,1]-25 heptan-2-on,hydroklorid.
Me1lemprodukt 3 6 (endo,anti) — (_+) —5— [ [ 4 * -Metoxy- (1,1' -bifenyl)- 4-yl]-metoxy]- 7-(1-piperidinyl)-bicyklof 2,2,1]-heptan-2-on_
En blanding af 6,64 g mellemprodukt 35, 2 g benzyltri-ætylammoniumklorid og 9,73 g 4-(brommetyl)-4'-metoxy-(1,1'-bifenyl) i 100 ml CH2C12 og 70 ml 17N NaOH omrørtes kraftigt ved 20°C i 16 timer. Blandingen udhældtes i 140 ml vand, fa-serne adskiltes og det vandige lag ekstraheredes med 100 ml CH2C12· De forenede organiske lag tørredes og inddampedes og remanensen tritureredes med 50 ml PE, hvorved der vandtes et faststof som omkrystalliseredes fra ætylacetat/PE 5:2 og
DK 162441B
24 gav 6,63 g af den i overskriften angivne forbindelse som et faststof med smp. 112-115°C.
Mellemprodukt 37 ^ (endo,anti)-(+)-6-[[4'-Metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-metoxy]- 8-(1-piperidinyl)-2-oxobicyklo[3,2,1]-oktan-3-on_ 11,2 ml (6,12M) pereddikesyre sattes langsomt til en til 5°C afkølet, omrørt opløsning af 6,1 g mellemprodukt 36 1 25 ml CHiCl^. Blandignen omrørtes ved 20°C i 64 timer og 10 z z sattes derpå langsomt til en til 5°C afkølet, omrørt blanding af 70 ml mættet Na2SC>2 og 30 ml vand. Efter 1 time tilsattes der 50 ml isopropyl acetat og lagene adskiltes. Det vandige lag ekstraheredes med 2 x 50 ml isopropylacetat og de forenede organiske lag vaskedes med 100 ml IN NaOH, tørredes 15 og inddampedes. Remanensen rensedes ved kromatografering med EA/PE 1:1 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes en olie som tritureredes med æter og gav 2 g af den i overskriften angivne forbindelse som et faststof med smp. 105-106°C.
20
Mellemprodukt 38 (let, 2 3,3 α, 5<x) - (+) -3-Hydroxy-5- [ [ 4' -metoxy- (1,1' -bifenyl) -4- y1]-metoxy]-2-(1-piperidinyl)-cyklopentan-acetaldehyd_ DIBAL i hexan (7,9 ml, 1,43M) sattes i løbet af 1/2 ti-25 me til en til -70°C afkølet, omrørt opløsning af 1,9 g mellemprodukt 37 i 15 ml CI^C^· Efter 1,5 time tilsattes der dråbevis 15 ml metanol og blandingen omrørtes ved 20°C i 2 timer. Bundfaldet frafiltreredes og det faste stof blandedes med metanol. De forenede filtratet inddampedes og rema- 30 nensen opløstes i 50 ml CI^C^ og tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes og gav 1,89 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum. IR (CHBr^) 3580, 3535, 2730, 1710 cm-1.
35 25
DK 162441 B
Mellemprodukt 39 (1α,2β,3a,4a)-(+)-4-([4',Metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]-metoxy ]- 3- (3-metoxy-2-propenyl )-2-( 1-piper idinyl) -cyklopentanol_ 6,17 g (metoxymetyl)-trifenylfosfoniumklorid sattes ^ i løbet af 10 minutter til en kold (0°C) opløsning af 2,02 g kalium-t-butoxyd i 35 ml tørt THF. Efter 15 minutter tilsattes der dråbevis en opløsning af 1,86 g mellemprodukt 38 i 10 ml THF, og omrøringen opretholdtes i 1,5 time. Blandingen udhældtes i 100 ml pH 6 fosfatpuffer og ekstraheredes 10 med 2 x 50 ml ætylacetat. De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografering med ætylacetat/metanol 4:1 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 1,29 g af den i overskriften angivne forbindelse som et halvfast stof. IR (CHBr,) 3520, 3330, 1653 cm"1.
15 J
Mellemprodukt 40 (2a,3 β,4 β) - ( + )-4-[[4'-Metoxy-(1,11 -bifenyl)-4-yl]-metoxy]-3 - (3-metoxy-2-propenyl) - 2- (1-piper idinyl) -cyklopentanon 20 En opløsning af 0,4 g mellemprodukt 39 i 4 ml afkøledes til 0°C mens der tilsattes 0,95 ml triætylamin efterfulgt af 0,65 g pyridin-svovltrioxydkompleks i 4 ml DMSO. Efter 1 time ved 0°C udhældtes blandingen i 50 ml pH 6,5 fosfatpuffer og ekstraheredes med 2 x 50 ml æter. De forenede 25 ekstrakter vaskedes med 2 x 25 ml saltlage, tørredes og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografering med æter/ petroleumsæter (kp. 40-60°C) 1:1 som elueringsmiddel, hvorved den i overskriften angivne forbindelse vandtes som en olie.
IR (rent) 1740, 1655 cm"1.
30
Mellemprodukt 41 [Ια,2β,3β,5a]-( + )-3-Hydroxy-5-[ [ 4 ',metoxy- (1,1' -bifenyl)-4- yl]-metoxy]-2-(1-piperidinyl)-cyklopentanpropanal_ 25 DIBAL (1,43M i 14 ml hexan) sattes i løbet af 10 minut ter under nitrogen til en isafkølet opløsning af 8,8 g 2,6-di-t-butyl-p-kresol i 100 ml tørt toluen. Efter 1 time afkøledes opøsningen til -45°C og der tilsattes i løbet af 3 mi- 26
DK 162441 B
nutter en opløsning af 0,62 g mellemprodukt 40 i 20 ml toluen. Temperaturen fik lov til at stige til -10°C i løbet af 1 time hvorpå der tilsattes 40 ml 2N HC1 og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 time. Blandingen fortyndedes med 100 5 ml æter og det organiske lag ekstraheredes med 30 ml IN I^SO^.
De forenede vandige opløsninger vaskedes med 100 ml æter og basegjordes med fast NaHCO^, hvorpå produktet ekstraheredes med 3 x 80 ml De forenede ekstrakter tørredes over
Na2SO^ og koncentreredes, og remanensen rensedes ved kroma-1Q tografering med 2:1 ætylacetat/metanol som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 0,43 g af den i overskriften angivne forbindelse som en olie. IR (rent) 3400 (br.), 1720 cm 1 Eksempel 1 a) [ la (Z), 2 8,3 8,5α ] -(+)-7-[5-[[1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]- 3-hydroxy-2- (4-morf olinyl) -cyklopentyl ] -4-heptensyre, salt med piperazin (2:1)_
Metode 1 20
En omrørt opløsning af litium-tri-s-butylborhydrid i THF (12 ml, 1M) under nitrogen ved -28°C behandledes langsomt og dråbevis med en opløsning af 0,6 g mellemprodukt 6 i 12 ml tørt THF. Efter 3 timer udhældtes blandingen i 20 25 ml 2N I^SO^ og 50 ml pH 6,5 fosfatpuffer og vaskedes med 1 1 x 150 ml og 1 x 50 ml æter. Det vandige lag reguleredes til pH 6,5 med 2N NaOH og ekstraheredes med 2 x 100 ml ætylacetat .
De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og re-2Q manensen rensedes ved kromatografering under anvendelse af ætylacetat/metanol 4:1 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 0,47 g af et skum. TLC, eddikesyre/metanol/ætylacetat 1:20:79, Rf = 0,17.
En portion på 0,14 g af skummet i 75 ml æter/ætylacetat 25 4:1 behandledes med en 0,1M opløsning af piperazin i 3 ml æter/ætylacetat 4:1 og afkøledes til 5°C, hvorved vandtes 61 mg af den i overskriften angivne forbindelse som et faststof med smp. 98-100°C.
27
DK 162441 B
Beregnet for C29H37NO5,l/2(C4H10N2): C 71,2 H 8,1 N 5,4 Fundet: C 71,1 H 8,4 N 5,2%.
Metode_2 5 En opløsning af 0,25 g mellemprodukt 22 i 5 ml acetone og 1 ml 2N HC1 omrørtes ved 20°C i 4 timer. Opløsningen ud-hældtes i 25 ml 8%s NaHCO^-opløsning og ekstraheredes med 3 x 10 ml æter. Det vandige lag reguleredes til pH 6 med 7 ml 2N HC1 og 25 ml pH 6 fosfatpuffer og ekstraheredes derpå 10 med 3 x 20 ml ætylacetat. De forenede ætylacetatekstrakter tørredes og inddampedes og gav 0,176 g af den i overskriften angivne forbindelse (syre) som et skum.
Metode_3 1 5
En kraftigt omrørt blanding af 0,39 g mellemprodukt 23 og 0,5 g i forvejen reduceret Adams katalysator i 60 ml vand, 30 ml acetone og 18 ml 8%s NaHCOg-opløsning opvarmedes til 50°C i 9 timer mens der gennembobledes oxygen. Der tilsattes 0,5 g frisk katalysator i 30 ml vand og den oxygenerede O Π blanding holdtes på 50°C i 11 timer og derpå ved 70°C i 5 timer. Katalysatoren frafiltreredes ("Hyflo"), og filtratet reguleredes til pH 10 med 2N NaOH. Opløsningen ekstraheredes
med 4 x 50 ml CH2C12 og reguleredes derpå til pH 6 med 2N
HC1 og pH 6 fosfatpuffer. Det vandige lag ekstraheredes med 25 3 x 50 ml CH2C12 og ekstrakterne tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kromatografering og gav 0,031 g af den i overskriften angivne forbindelse (syre) som et skum.
Metode 4 30
En suspension af 5%s Pd på CaCO^ forgiftet med bly (0,025 g) i 4 ml ætylacetat indeholdende 3 mg kinolin hydrogeneredes ved 20°C og atmosfæretryk i 1 time. Der tilsattes en opløsning af 0,041 g mellemprodukt 26 i 2 ml ætylacetat 35 og hydrogeneringen fortsattes i 2,5 timer. Katalysatoren frafiltreredes ("Hyflo") og filtratet inddampedes. Remanensen i 25 ml 0,5N NaOH vaskedes med 2 x 20 ml ætylacetat og reguleredes derpå til pH 6 med 2N HC1. Det vandige lag ekstrahe- 28
DK 162441 B
redes med 2 x 25 ml ætylacetat og de forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og gav 0,033 g af den i overskriften angivne forbindelse (syre) som en olie.
5 Metode_5 (belyser epimeriseringsprocessen i krav 1(f) ef terfulgt af hydrolyse til omdannelse af R^ som metyl til R som hydrogen)
En opløsning af 0,293 g diætylazodikarboxylat i 15 ml tørt THF sattes dråbevis til en kold (0°C) omrørt opløs-"10 ning af 0,195 g benzoesyre, 0,413 g trifenylfosfin og 0,2 g mellemprodukt 25 i 10 ml tørt THF. Kølebadet fjernedes og blandingen omrørtes ved 20°C i 1,5 time. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen rensedes ved kromatografering med først CH2Cl2/æter 4:1 og derpå CH2Cl2/acetone 1:1 som elue-ringsmiddel, hvorved der fremkom en olie. Olien opløstes i 5 ml metanol og 1 ml 2N NaOH og holdtes på 20°C i 18 timer. Metanolen afdampedes og remanensen i 3 ml IN H2S04 og 10 ml vand vaskedes med 3 x 20 ml æter. Det vandige lag reguleredes til pH 6 med 0,5 ml 2N NaOH og 20 ml pH 6,5 fosfatpuffer og 20 ekstraheredes derpå med 3 x 20 ml CH2C12. de forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og gav 0,051 g af den i overskriften angivne forbindelse (syre) som et skum.
Produkterne af metoderne 2-5 havde alle følgende egenskaber: TLC, eddikesyre/metanol/æter 1:20:79, R^ = 0,17. IR 25 (CHBr^) 3500-2300 (meget bred), 1730, 1710 cm Følgende forbindelser fremstilledes ved metode 1: b) [la(Z),28,3e,5a]-(+)-7-[5-[ [ (1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]- 3-hydroxy-2- (4-morf olinyl) -cyklopentyl ] -5-heptensyre, 50 salt med piperazin. (2:1)._ ud fra mellemprodukt 1. Rensning af syren ved kromatografering med ætylacetat/metanol 4:1 som elueringsmiddel. 0,11 g af denne forbindelse krystalliseredes fra en opløsning af syren (0,105 g) og piperazin (0,020 g) i 32 ml æter, hvorved 55 der vandtes materiale med smp. 121-127°C.
Beregnet for C29H37NO5,l/2(C4H^0N2): C 71,2 H 8,1 N 5,4.
Fundet: C 71,0 H 8,2 N 5,4%.
DK 162441B
29 c) [la(Z),2B,3B,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-metoxy-(1,1'- bifenyl)-4-yl]-metoxy]-2-(4-morfolinyl)-cyklopenty1]-5-heptensyre, salt med piperazin_(2:1)_ smp. 124-132°C, ud fra mellemprodukt 4.
5 Beregnet for Ο-^Η^ΝΟ^,Ι/^ίΟ^Η^φ^): C 69,5 H 8,0 N 5,1 Fundet: C 69,4 H 8,2 N 5,2%.
d) [1α(Ζ),2Β,3Β,5α]-(+)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-metyl(1,1'-bifenyl )-4-yl]-metoxy]-2-(4-morfolinyl)-cyklopentyl]-5-hep- *1 q tensyre_ ud fra mellemprodukt 5. Rensning ved kroma tograf er ing med æter/metanol 17:3 som elueringsmiddel. IR (CHBr^) 3500, 1735, -1 J 1710 cm . TLC,æter/metanol 17:3, R^ = 0,25.
15 e) [la(Z),2B,3B, 5a]-( + )-7-(3-Hydroxy-2-(4-morfolinyl)-5-[(2-fenyltien-4-yl)-metoxy]-4-heptensyre, salt med- piperazin (2:1)_ smp. 118-119°C,ud fra mellemprodukt 7.
Beregnet for c27H35N05S, 1/2 (C4H1()N2) : C 65,9 H 7,6 N 5,3 2q Fundet: C 65,5 H 7,8 N 5,3%.
f) [Ια(Z),2B,3B,5a]-(+)-9-[5-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]- 3-hydroxy-2-(4-morfolinyl)-cyklopentyl]-6-nonensyre_ ud fra mellemprodukt 8. Rensning ved kromatografering med 25 ætylacetat/metanol 9:1 som elueringsmiddel. IR (CHBr^) 3500, 1730, 1710 cm TLC, ætylacetat/metanol 9:1, R^ = 0,26.
g) [la(Z),2B,3B,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morfolinyl)-5-((4- fenylmetyl)-fenylmetoxy]-cyklopentyl]-4-heptensyre,_ 30 ud fra syren afledet af mellemprodukt 9. Rensning ved kromatografering med æter/metanol 9:1 som elueringsmiddel. IR (CHBr,) 3500, 1730, 1700 cm TLC, æter/metanol 9:1, Rf = 0,34.
35 h) [Ια(Z),2B,3B, 5a]-( + )^7-(3-Hydroxy-5-[[4'-metoxy-(1,l'-bi-fenyl)-4-yl]-metoxy]-2-(4-morfolinyl)-cyklopentyl]-4-hep- tensyre,__ ud fra mellemprodukt 10. Rensning ved kromatografering med 30
DK 162441 B
æter/metanol 17:3 som elueringsmiddel. IR (CHBr,) 3500, 1730, 1710 cm . TLC, æter/metanol 17:3, Rf = 0,4.
i) [lo(Z),28,3S,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-metyl-(1,1'-bi- 5 fenyl)-4-yl]-metoxy]-2-(4-morfolinyl)-cyklopentyl]-4-hep- tensyre,_ ud fra mellemprodukt 11. Rensning ved kromatografering med ætylacetat/metanol 4:1 som elueringsmiddel. IR (CHBr3) 3500, 3400-2300, 1730, 1710 cm TLC, ætylacetat/metanol 4:1, R^ = 10 °'29· j) [la(Z),28,36,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morfolinyl)-5-[ (4- tien-2-yl)-fenylmetoxy]-cyklopentyl]-4-heptensyre,_ ud fra syren afledet af mellemprodukt 12. Rensning ved kroma-tografering med ætylacetat/metanol 4:1 som elueringsmiddel.
IR (CHBr^) 3500, 1740, 1710 cm TLC, ætylacetat/metanol 3:1, R^ = 0,28.
k) [la(Z) ,28,38,5α(E) ]-(+)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morfolinyl)-5- 20 [ -(3-fenyl-2-propenyl)-oxy]-cyklopentyl]-4-heptensyre, ud fra mellemprodukt 13. Rensning ved kromatografering med ætylacetat/metanol 9:1 til 3:1. IR (CHBr,) 3500, 3400-2400,
-1 J
1730, 1710 cm . TLC, ætylacetat/metanol 9:1, R^ = 0,19.
25 1) [la(Z),2B,38,5a]-(+)-7-[5-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]- 3-hydroxy-2-(4-tiomorfolinyl)-cyklopentyl]-4-heptensyre, ud fra mellemprodukt 14. Rensning ved kromatografering med ætylacetat/metanol 17:1 som elueringsmiddel. IR (CHBr,) -1 J 3500, 1740, 1710 cm . TLC, ætylacetat/metanol 17:1, R^ = 3q 0,33.
Eksempel 2 [lR-[la(Z),28,36,5a]]—(+)—7—[5—[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]- 3-hvdroxy-2-(4-morfolinyl)-cyklopentyl]-4-heptensyre 35 ;-;--
En omrørt opløsning af litium-tri-s-butylborhydrid i THE (12 ml; 1M) under nitrogen ved -40°C behandledes langsomt og dråbevis med en opløsning af 0,43 g mellemprodukt 15 31
DK 162441 B
i 12 ml tørt THF. Efter 1/2 time ved 0°C udhældtes blandingen i 20 ml 2N H2SC>4 og det meste af tetrahydrofuranet fjernedes i vakuum. Den tilbageværende vandige opløsning ekstra-heredes med 2 x 20 ml æter og reguleredes derefter til pH ^ 6 med pH 6,5 fosfatpuffer og mættet vandigt K2C03. Den van dige opløsning ekstraheredes med 3 x 50 ml CH2C12 og de forenede ekstrakter tørredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved kromatografering med ætylacetat/metanol 9:1 som elue-ringsmiddel, hvorved der vandtes 180 mg af den i overskrif-1n ten angivne forbindelse som et skum. IR (CHBr,) 3500, 1730, 1710 cm . TLC, ætylacetat/metanol 9:1, R^ = 0,2. [α]β ' = +68,54° (CHC13).
Eksempel 3 ^ a) [lo(Z) , 26,3B,5a]-( + )-Metyl-7-[5-(4-cyklohexylfenylmetoxy)- 3-hydroxy-2-(4-morfolinyl)-cyklopentyl]-5-heptenoat_ 8,35 ml (1,43M) DIBAL i hexan sattes langsomt til en omrørt opløsning af 5,28 g 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol i 50 ml toluen under nitrogen ved 4°C. Efter 1 time afkøledes blan-^ dingen til -65°C og der tilsattes en opløsning af 0,6 g mellemprodukt 2 i 10 ml toluen. Efter 4 timer ved -65°C og 17 timer ved 20°C tilsattes der 35 ml 2N HC1 og omrøringen fortsattes i 1,5 time. Der tilsattes 35 ml 2N Na2C03 og 60 ml pH 6 fosfatpuffer, og blandingen ekstraheredes med 3 x 80 25 ml ætylacetat. De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografering med æter/metanol 49:1 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 0,48 g af den i overskriften angivne forbindelse som en olie. IR (CHBr^) 3350, 1726 cm"1.
30 Beregnet for C3QH45N05: C 72,1 H 9,1 N 2,8 Fundet: C 72,1 H 9,2 N 2,8%.
Følgende forbindelser fremstilledes på lignende måde: 33 b) [la(Z) ,23,3ø,5a]-(+)-Metyl-7-[3-hydroxy-5-[ [S'-metoxy-d,!’-bifenyl)-4-yl]-metoxy]-2-(4-morfolinyl)-cyklopentyl]-5- heptenoat, solvat med ætylacetat (5:1)_ ud fra mellemprodukt 19. Rensning ved kromatografering, først 32
DK 162441 B
med ætylacetat og derpå med ætylacetat/metanol 19:1 som elue-ringsmiddel. IR (CHBr^) 3400 (bred), 1730 cm Beregnet for c31H41N0g,l/5(C4Hg02): C 70,6 H 7,9 N 2,6 Fundet: C 70,7 H 7,9 N 2,6%.
5
Eksempel 4 a) [la(Z),26,36,5a]-(+)-7-[5-(4-Cyklohexylfenylmetoxy)-3- hydroxy-2- (4-morf olinyl) -cyklopentyl ] -5-heptensyre
En opløsning af 0,39 g af forbindelsen ifølge eksempel Ί 0 3a i 6 ml metanol og 3 ml 2N NaOH omrørtes ved 20°C i 3 timer. Der tilsattes 3 ml 2N HC1 og 50 ml pH 6 fosfatpuffer, og blandingen ekstraheredes med 3 x 50 ml ætylacetat. De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes og gav 0,34 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum. IR (CHBr^) 3500, 1730, 1710 cm \ TLC, ætylacetat/metanol 19:1, R^ = 0,23.
Følgende forbindelser fremstilledes på lignende måde: b) [la(Z),23,33,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-5-[[3',metoxy-(l,l'-bife- 20 nyl) -4-yl ] -metoxy ] -2- (4-morf olinyl) -cyklopentyl ]-5-hepten- syre_ ud fra forbindelsen ifølge eksempel 3b. Rensning ved kromato- grafering med æter/metanol 17:3. IR (CHBr^) 3500, 1740, 1710 -1 * cm 25 Beregnet for c30H39NO6: C 70,7 H 7,7 H 2,8 Fundet: C 70,5 H 7,9 N 2,4%.
Eksempel 5 30 [la(Z),23,33,5a]-(+)-Metyl-7-[5-[ [ (1,1'-bifenyl)-4.-yl]-metoxy]- 3-hydroxy-2- (4-morf olinyl) -cyklopentyl] -4-heptenoat_
En opløsning af syren afledet af forbindelsen ifølge eksempel la (1,2 g) i 25 ml metanol og 0,5 ml koncentreret H2S04 holdtes på 20°C i 16 timer. Der tilsattes .2,5 ml vand efterfulgt 35 af fast NaHCOj indtil der var opnået en pH-værdi på 8 fhvorpå opløsningsmidlerne fjernedes i vakuum. Remanensen i 20 ml vand ekstraheredes med 3 x 20 ml ætylacetat og de forenede ekstrakter tørredes og inddampedes til 1,23 g af en olie.
33
DK 162441 B
En portion på 0,5 g af denne olie rensedes ved kromatogra-fering med ætylacetat/metanol 39:1 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 0,32 g af den i overskriften angivne forbindelse som en olie. IR (CHBr^) 3500-3100, 1732 cm 5 Beregnet for C^qH^NO^: c 73,0 H 8,0 N 2,8 Fundet: C 72,7 H 8,0 N 2,7%.
Eksempel 6 [ la ( Z), 26,3 β,5a]-(+)-Metyl-7-[ 5-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-meto-10 “ xy ] -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) -cyklopentyl ] -4-heptenoat 3,6 ml (1,43M) DIBAL i hexan sattes langsomt til en omrørt opløsning af 2,29 g 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol i 20 ml toluen under nitrogen ved 0°C. Efter 1 time afkøledes blandingen til -70°C og der tilsattes en opløsning af 0,255 g 1 5 mellemprodukt 20 i 8 ml toluen. Efter 2 timer ved -70°C og 18 timer ved -20°C tilsattes der 20 ml 2N HC1 og omrøringen opretholdtes i 1 time ved 20°C. Der tilsattes 20 ml 2N og 75 ml pH 6 fosfatpuffer hvorpå blandingen ekstraheredes med 3 x 40 ml ætylacetat. De forenede ekstrakter tørredes 20 og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografering med ætylacetat/metanol 4:1 som elueringsmiddel, hvorved der vandtes 0,117 g af den i overskriften angivne forbindelse som en olie. IR (CHBr^) 3300(bred), 1730 cm-1. TLC, ætylacetat/metanol 4:1, Ræ = 0,22.
25 f
Eksempel 7 [la(Z),2 β,3 β,5a]-(+)-7-[5-[[(1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) -cyklopentyl ] -4-heptensyre, 30 sol vat med ætylacetat (4:1)_
En opløsning af 0,096 g af forbindelsen ifølge eksempel 6 i 2 ml metanol og 1 ml 2N NaOH omrørtes ved 20°C i 5 timer. Der tilsattes 1 ml 2N HC1 og 30 ml pH 6 fosfatpuffer, og blandingen ekstraheredes med 3 x 30 ml ætylacetat. De for-35 enede ekstrakter tørredes og inddampedes og gav den i overskriften angivne forbindelse som 0,091 g af et skum. IR (CHBr3) 3500-2300, 1728, 1590, 1560 cm"1.
[M + H] + : 478,2959; beregnet for C3()H40NO4: 478,2957.
34
Eksempel 8
DK 162441 B
(Ια, 2B,3 B,5a)-(+)-7-[5—[[(1,1*-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]-3-hy- droxy-2-(4-morfolinyl)-cyklopentanheptansyre_
En opløsning af 0f275 g af forbindelsen ifølge eksem-^ pel la i 15 ml ætanol hydrogeneredes over en forreduceret suspension af 10%s PdO på kul (1:1 med vand, 0,25 g) i 10 ml ætanol ved 20°C og atmosfæretryk. Efter 10 minutter fra-filtreredes katalysatoren ("Hyflo") og filtratet inddampedes og gav 0,235 g af den i overskriften angivne forbindelse som ^ en olie. IR (CHBr^) 3490, 1735, 1705 cm TLC, AgNOg-impræg-neret Si02, ætylacetat/metanol 4:1, = 0,5.
Eksempel 9 15 [lR-[la(Z),2B,3B,5a]-(+)-Metyl-7-[5-[[(1,1'-bifenyl)-4-yl]- metoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyklopentylj-4-heptenoat Til en omrørt opløsning af 2,05 g kalium-t-butoxyd i 80 ml THF sattes der 3,9 g (3-karboxypropyl)-trifenylfosfo-niumbromid. Efter 1/2 time ved 20°C tilsattes der en opløs-20 ning af 0,463 g mellemprodukt 34 i 10 ml THF og omrøringen fortsattes ved 20°C i 3/4 time. Der tilsattes 2 ml vand og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Remanensen blev optaget i 100 ml vand, basegjort til pH 14 med 2N NaOH og vasket med 3 x 60 ml æter. Den vandige opløsning reguleredes til pH 6,5 25 med 2N HC1 og ekstraheredes med 3 x 50 ml CH2C12· De forenede ekstrakter koncentreredes, genopløstes i 15 ml ætylacetat/ CH2C12 1:1 og behandledes derpå med overskud af en æterisk opløsning af diazometan. Overskydende diazometan blev ødelagt med eddikesyre og opløsningen fortyndedes derpå med 30 ml 30 ætylacetat og vaskedes med 40 ml 2N Na2C02. Den organiske opløsning tørredes og inddampedes og remanensen rensedes ved kromatografering med ætylacetat/metanol 4:1 som elueringsmid-del, hvorved der vandtes 0,428 g af den i overskriften angiv- λ n * ne forbindelse som en olie. [«]D = +60,10° (CHCl^). IR (rent) 35 3600-3100 (bred), 1735 cm TLC, ætylacetat/metanol 65:35,
Rf = 0,22.
DK 162441B
Eksempel 10 35 [lR-[la (Z), 26,3 6,5a]-(+)-7-[ 5-[ [ (1,1'-Bifenyl)-4-yl]-metoxy]- 3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyklopentyl]-4-heptensyref sol vat med ætylacetat (2,1:1) 5 - 1,5 ml 5N NaOH sattes til 0,385 g af forbindelsen ifølge eksempel 9 i 3 ml metanol, og blandingen omrørtes kraftigt ved 30-40°C i 3 timer. Der tilsattes 50 ml vand og blandingen ekstraheredes med 3 x 20 ml æter. Den vandige opløsning reguleredes til pH 6 med 2N HC1 og 20 ml pH 6 fosfatpuf- 10 feropløsning og ekstraheredes derpå med 3 x 30 ml ætylacetat.
De forenede ekstrakter tørredes og koncentreredes og gav 26 0,283 g af den angivne forbindelse som et skum. [°]η - +60,49° (CHC13). IR (CHBR3) 3400-2220 (bred), 1724 cm. TLC, ætylacetat/isopropylalkohol/H00/NH.OH 25:15:8:2, R^ = 0,34.
15 2 4 f
Eksempel 11 [ la (Z) ,26,3B,5a]-(+)-7-[3-Hydroxy-5-[ [ 4' -metoxy-( 1,1' -bifenyl )-4 -y 1 ] -metoxy ] -2- (1-piper idinyl) -cyklopentyl ] -4-heptensyre, 20 solvat med ætylacetat og diklormetan (20:3:2)_ 1,55 g (3-karboxypropyl)-trifenylfosfoniumbromid sattes under nitrogen til en omrørt opløsning af 0,775 g kalium-t-butoxyd i 25 ml tørt THP. Efter 40 minutter tilsattes der en opløsning af 0,43 g mellemprodukt 41 i 7 ml THF og blandin-25 gen omrørtes i 35 minutter ved stuetemperatur. Der tilsattes 80 ml vand efterfulgt af 5 ml 2N NaOH, og blandingen ekstraheredes med 2 x 100 ml æter. Den vandige opløsning neutraliseredes med 2N H2S04, behandledes med 25 ml 10%s pH 6,5 fosfatpuffer og ekstraheredes med 2 x 70 ml ætylacetat. De forenede 30 ekstrakter vaskedes med 3 x 50 ml fosfatpuffer, tørredes over Na2S04 og inddampedes i vakuum og gav 0,3 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum. TLC, ætylacetat/iso-propylalkohol/H20/NH40H 25:15:8:2, Rf = 0,43. IR (CHBr3) 3200-2300 (bred), 1720 (bred) cm 35
Eksempel 12 36
DK 162441 B
[1R-[1α(Z),2/3,3jB,5a] ]—(+)—7— [5— [ [(1,1 '-Bifenyl)-4-yl]-meto-xy]-3-hydroxy-2~(1-piperidinyl)-cyklopentyl]-4~heptensyre- g hydroklorid_ 10,38 g af den ifølge eksempel 9 vundne forbindelse blev omrørt med 60 ml ætanol og 30 ml NaOH ved 20°C i 16 timer. Opløsningen blev fortyndet med 400 ml vand og derefter ekstraheret med 2 x 150 ml æter. Den vandige fase regu-leredes til pH 6 med 2N HC1 og ekstraheredes med 3 x 200 ml C^C^. Inddampning af de forenede ekstrakter gav 9,45 g af et skum og hovedparten af dette, 9,3 g, blev optaget i 40 ml CH2CI2 og blev behandlet med overskud af en æterisk opløsning af hydrogenklorid. Inddampning i vakuum og U triturering af remanensen med 4 x 75 ml æter gav den i overskriften angivne forbindelse som et pulver i en mængde på 9,28 g. Krystallisation af en prøve fra ætylacetat/metanol gav et materiale med smp. 124-126°C og [a]j^ = + 63,1° (CHC13).
20 25 30 35

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af [1a(Z) ,2/3,3/3,5a]-aminocyklopentanol-alkan- eller alken-syrer eller estere deraf, med den almene formel I 2 (CH0) XWCOOR1 pc
10. Y HO hvor i R er hydrogen, C^_g alkyl, benzyl eller fenætyl, ^ W er ligekædet eller forgrenet alkylen, X er cis eller trans-CH=CH- eller -CI^CE^-/ n er tallet 1 eller 2, Y er en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin-, tiomorfolin-, 1,1-dioxotiomorfolin-, homomorfolin- eller 2Q hexametyleniminogruppe, eventuelt substitueret med en eller flere C1-4 alkylgrupper, og R2 er (i) en ligekædet eller forgrenet alkyl substitueret med (a) fenyl [substitueret med alkyl, Cg_7 cyklo- alkyl, fenylalkyl med C,j_3 alkyldel, tienyl, fenyl (even-25 tuelt substitueret med alkyl eller alkoxy)], eller (b) tienyl [substitueret med fenyl (eventuelt substitueret med alkyl, alkoxy eller halogen)], eller (ii) cinnamyl; eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer eller ba-3Q ser eller solvater deraf med uorganiske eller organiske væsker, kendetegnet ved at man a) selektivt reducerer en forbindelse med den almene formel II OR2
35 L .--(CH^XWCOOR1 1 2 DK 162441 B hvor W, X, Y, R , R og n har de ovenfor angivne betydnin- 2 ger, dog således at enhver karbonylgruppe i R befinder sig i beskyttet tilstand, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes, eller •j 5 b) til fremstilling af en forbindelse hvor R er et hydrogenatom hydrolyserer en tilsvarende ester, eller c) til fremstilling af en forbindelse hvor R er C^_^ alkyl, benzyl eller fenætyl forestrer den tilsvarende kar-boxylsyre, eller 10 £) til fremstilling af en forbindelse hvor X er katalytisk hydrogenerer en tilsvarende forbindelse hvor X er -CH=CH-, eller e) til fremstilling af en forbindelse hvor X er en gruppe -CH=CH- reducerer en tilsvarende forbindelse hvor X er 15 en acetylengruppe, eller f) epimeriserer en tilsvarende forbindelse hvor ring-hy-droxygruppen er i α-konfiguration, eller g) til fremstilling af en forbindelse hvor n er tallet
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse hvor Y er en morfolin-, piperidin- eller tiomorfolingruppe.
2, X er cis-CH=CH- og R^ er et hydrogenatom, omsætter en for-20 bindelse med den almene formel OR2 ! .CEO . ft HO 2 hvor R og Y har de ovenfor angivne betydninger, med et fos- 4 4 foran med den almene formel (R )^P=CHWC00H, hvor R er ^ alkyl eller aryl og W har den ovenfor angivne betydning, eller et salt deraf, eller h) til fremstilling af en forbindelse hvor κ er et hydrogenatom selektivt oxyderer en forbindelse med den almene formel OR2 35. j(CH,) XWCH,OH ft. 2 DK 162441 B hvor W, X, Y, R og n har de ovenfor angivne betydninger, eller i) til fremstilling af en forbindelse hvor X er trans-CH=CH-, isomeriserer den tilsvarende cis-forbindelse, eller j) fjerner beskyttelsesgruppen fra en tilsvarende forbin- 5 delse med beskyttet ring-hydroxygruppe, hvorpå man om ønsket fremstiller et salt ved at omsætte en vunden forbindelse med formlen I med en syre eller, såfremt R·^ er et hydrogenatom, med en base, eller omdanner et vundet salt til et andet ved kationbytning. 10
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse hvor R1 er et 15 hydrogenatom.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse hvor X er cis-CH=CH-, W er -CH2CH2- og n = 2.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 20 2 ved at man fremstiller en forbindelse hvor R er fenyl-(C^_2)- alkyl, hvor fenylgruppen er substitueret med tienyl eller fe- nyl (hvilken sidstnævnte fenylgruppe eventuelt er substitue- 2 ret med alkoxy), eller hvor R er cmnamyl.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete gn et ved 25 at der fremstilles en forbindelse hvor n = 2, W er -CH2CH2~, X er cis-CH=CH-, er hydrogen, Y er en morfolin- eller pipe-2 ridingruppe og R er benzyl hvis fenylgruppe er substitueret med fenyl, tolyl eller metoxyfenyl.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ^ ved at der fremstilles [ 1a(Z) ,20,30,5ot] — (+) —7— [5— [ [(1,1 '-bifenyl )-4-yl]-metoxy]-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyklopentyl]- 4-heptensyre eller et fysiologisk salt eller solvat deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles iR-isomeren af den i krav 7 angivne forbindelse.
DK191882A 1981-04-29 1982-04-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oe1alfa(z),2beta,3beta,5alfaaa-aminocyklopentanolalkan- eller -alkensyrer eller estere eller solvater deraf DK162441C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8113238 1981-04-29
GB8113238 1981-04-29
GB8120459 1981-07-02
GB8120459 1981-07-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK191882A DK191882A (da) 1982-10-30
DK162441B true DK162441B (da) 1991-10-28
DK162441C DK162441C (da) 1992-03-23

Family

ID=26279290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK191882A DK162441C (da) 1981-04-29 1982-04-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oe1alfa(z),2beta,3beta,5alfaaa-aminocyklopentanolalkan- eller -alkensyrer eller estere eller solvater deraf

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4977163A (da)
EP (1) EP0069447B1 (da)
AT (1) ATE23155T1 (da)
AU (1) AU564950B2 (da)
CA (1) CA1191134A (da)
DE (1) DE3273978D1 (da)
DK (1) DK162441C (da)
ES (4) ES511813A0 (da)
FI (1) FI78478C (da)
HK (1) HK45689A (da)
IE (1) IE53169B1 (da)
IL (1) IL65656A (da)
MY (1) MY8500957A (da)
NZ (1) NZ200461A (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU576476B2 (en) * 1982-09-16 1988-09-01 Glaxo Group Limited Piperidinylcyclopentanol heptenoic acid salt
GB8601985D0 (en) * 1986-01-28 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5221695A (en) * 1987-12-22 1993-06-22 Glaxo Group Limited Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1553293A (en) * 1976-02-23 1979-09-26 Lepetit Spa Azaprostaglandins
US4189606A (en) * 1976-02-23 1980-02-19 Gruppo Lepetit S.P.A. 13-Azaprostaglandins
GB2028805B (en) * 1978-07-11 1982-11-03 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds
SE7906017L (sv) * 1978-07-11 1980-02-13 Glaxo Group Ltd Prostanoida foreningar
US4239778A (en) * 1978-09-12 1980-12-16 The University Of Illinois Foundation Azaprostanoic acid analogs and their use as inhibitors of platelet aggregation
ZA81114B (en) * 1980-01-09 1982-01-27 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formalation
US4438111A (en) * 1980-01-09 1984-03-20 Glaxo Group Limited Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
AU542949B2 (en) * 1980-01-09 1985-03-28 Glaxo Group Limited Prostanoid compounds
JPS5718671A (en) * 1980-04-30 1982-01-30 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane alkenoic acid and esters thereof,manufacture and drug composition
US4371530A (en) * 1980-07-04 1983-02-01 Glaxo Group Limited Aminocyclopentanone amides and pharmaceutical formulation
EP0044711B1 (en) * 1980-07-22 1984-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 9,11-methano-13-aza-11a-carbathrombanoic acid analogues and pharmaceutical use thereof
US4410521A (en) * 1981-09-16 1983-10-18 Glaxo Group Limited Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations

Also Published As

Publication number Publication date
ATE23155T1 (de) 1986-11-15
DE3273978D1 (en) 1986-12-04
NZ200461A (en) 1985-09-13
IE821015L (en) 1982-10-29
ES8608501A1 (es) 1986-06-16
EP0069447A2 (en) 1983-01-12
DK162441C (da) 1992-03-23
ES525669A0 (es) 1985-08-16
FI78478B (fi) 1989-04-28
FI821504A0 (fi) 1982-04-29
US4977163A (en) 1990-12-11
AU8310782A (en) 1982-11-04
AU564950B2 (en) 1987-09-03
DK191882A (da) 1982-10-30
ES8403468A1 (es) 1984-03-16
IL65656A0 (en) 1982-07-30
HK45689A (en) 1989-06-16
ES8306732A1 (es) 1983-06-01
MY8500957A (en) 1985-12-31
CA1191134A (en) 1985-07-30
IE53169B1 (en) 1988-08-03
ES532049A0 (es) 1986-06-16
IL65656A (en) 1985-10-31
ES8507126A1 (es) 1985-08-16
EP0069447A3 (en) 1983-03-16
EP0069447B1 (en) 1986-10-29
ES511813A0 (es) 1983-06-01
FI78478C (fi) 1989-08-10
ES519454A0 (es) 1984-03-16
FI821504L (fi) 1982-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4342756A (en) Aminocyclopentane alkenoic acids and esters and pharmaceutical compositions
FI71138C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner
JPH0231061B2 (da)
US3981868A (en) Derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid amides
GB2097397A (en) Aminocyclopentanol acids and esters as prostaglandin analogues and their preparation and pharmaceutical formulation
US4837363A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
DK162441B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oe1alfa(z),2beta,3beta,5alfaaa-aminocyklopentanolalkan- eller -alkensyrer eller estere eller solvater deraf
EP0032432B1 (en) Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formulations
CA1190926A (en) Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4000305A (en) 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
US4530925A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
US4054604A (en) Amide derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid
DE3126382A1 (de) &#34;aminocyclopentanonamide und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierungen&#34;
JPS58189125A (ja) ９−ヒドロキシ−置換カルバサイクリン誘導体及び関連化合物
US4438112A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
US4258053A (en) Thienyl-prostaglandins and process for their manufacture
US4410521A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
CA1173830A (en) Aminocyclopentane alkenoic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US5039673A (en) Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
EP0297855A1 (en) Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
EP0084775A1 (de) 13-Thia-Prostacycline
GB2165535A (en) Carbocyclic compounds
NO790122L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider
NO160848B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt aminocyklopentanol-heptensyre-derivat.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed