NO814138L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-pyrimidyl-karbaminsyreestere - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-pyrimidyl-karbaminsyreestereInfo
- Publication number
- NO814138L NO814138L NO814138A NO814138A NO814138L NO 814138 L NO814138 L NO 814138L NO 814138 A NO814138 A NO 814138A NO 814138 A NO814138 A NO 814138A NO 814138 L NO814138 L NO 814138L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbamic acid
- trimethoxybenzyl
- ester
- acid
- pharmacologically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- VSCGRMUDBNQJNB-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=NC=CC=N1 VSCGRMUDBNQJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 chloroformate ester Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 7
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 7
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical class CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLOAWZLPBDRJQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyrimidine Chemical class N=1C=CC=NC=1CC1=CC=CC=C1 OOLOAWZLPBDRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHZAVJNUJCQRL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 NRHZAVJNUJCQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPQKXJJZZSAX-UHFFFAOYSA-N 5-benzylpyrimidine Chemical class C=1N=CN=CC=1CC1=CC=CC=C1 NPYPQKXJJZZSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000765244 Bacillus pumilus Anthranilate synthase component 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- QKLSCPPJEVXONT-UHFFFAOYSA-N Sulfametomidine Chemical compound CC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QKLSCPPJEVXONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPXPUYPYQKQCX-UHFFFAOYSA-N Sulfamonomethoxine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 WMPXPUYPYQKQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- FBFBRAFXKGRRHI-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyl-4-propan-2-yloxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 FBFBRAFXKGRRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 1
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229950008582 sulfaguanole Drugs 0.000 description 1
- IJZUQDQOAFUFJY-UHFFFAOYSA-N sulfaguanole Chemical compound O1C(C)=C(C)N=C1N\C(N)=N\S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IJZUQDQOAFUFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000468 sulfalene Drugs 0.000 description 1
- 229960002597 sulfamerazine Drugs 0.000 description 1
- QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N sulfamerazine Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N sulfamethopyrazine Chemical compound COC1=NC=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KXRZBTAEDBELFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- GPTONYMQFTZPKC-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxydiazine Chemical compound N1=CC(OC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPTONYMQFTZPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004936 sulfamethoxypyridazine Drugs 0.000 description 1
- VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001873 sulfametomidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002229 sulfametoxydiazine Drugs 0.000 description 1
- 229950003874 sulfamonomethoxine Drugs 0.000 description 1
- CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N sulfamoxole Chemical compound O1C(C)=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000277 sulfaperin Drugs 0.000 description 1
- DZQVFHSCSRACSX-UHFFFAOYSA-N sulfaperin Chemical compound N1=CC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 DZQVFHSCSRACSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004818 sulfaphenazole Drugs 0.000 description 1
- QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N sulfaphenazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 1
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Det er kjent at substituerte 5-benzyl-pyrimidiner utgjør verdifulle legemidler. Således benyttes f.eks. 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin, også kalt trimetoprim, med hell som antibakterielt virksom forbindelse innen humanmedisinen, selv om det ikke alltid oppfyller alle ønskede krav, bl.a. på grunn avrelativt kortvarig.virkning.
Andre benzylpyrimidiner, f.eks. 4-amid-2-amin-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidiner er beskrevet i DE-OS 27 09 634 eller i BE-PS 850 974.
Det har nå vist seg at nye N-pyrimidinylkarbaminsyre-estere med formel I
hvor R betegner én alkylrest med 1-4 C-atomer, som kan være substituert med en fenylrest eller med en alkoksygruppe med 1-3 C-atomer i alkylgruppen, som befinner seg minst 2 C-atomer fra karbaminsyreester-oksygenet, og deres farmakologisk akseptable salter, har verdifulle, antibakterielle egenskaper som pre-droger av trimetoprim med mer langvarig virkning enn trimetoprim og potenserer den antibakterielle virkning av sulfonamider slik at det totalt oppnås en forbedret terapi under behandling av bakterielle infeksjoner.
Som egnede rester R kan f.eks. nevnes etyl, metyl, iso-propyl, butyl, (2-metoksy)-etyl, benzyl. Av disse er etyl og (2-metoksy)-etyl spesielt å fremheve.
Fremstillingen av forbindelsene med formel I skjer etter en for så vidt kjent metode for fremstilling av karbaminsyreestere, idet en forbindelse med formel II
omsettes med en kloYmaursyreester med formel III
hvor R kan ha de betydninger som er angitt for formel I, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel og eventuelt et syrebindende middel.
Som løsningsmiddel for omsetningen er cykliske mettede etere, som dioksan eller tetrahydrofuran, alifatiske klorerte hydrokarboner som kloroform, hensiktsmessige. Av disse er tetrahydrofuran spesielt foretrukket. Det foretrukne temperatur-område er fra 0 til 50°C.
Som syrebindende middel kommer tertiære organiske baser, som for eksempel trietylamin eller pyridin eller alkalimetall-hydroksyder, spesielt natriumhydroksyd, i betraktning. Eventuelt benyttes et overskudd av den aktuelle tertiære organiske base som løsningsmiddel. For fremstilling av syreaddisjonssalter, spesielt salter som er brukbare i farmasøytiske preparater, kommer uorganiske syrer som vanligvis benyttes til disse for-mål , som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, melkesyre etc. i betraktning. Andre egnede syrer kan for eksempel finnes i Journal of Pharmaceutical Sciences, ^6_, 1-5 ( 1 977).
Formel I-forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres salter har antibakteriell virksomhet og potenserer den antibakterielle virkning av sulfonamider. Slike 'sulf onamider er for eksempel sulfadiazin, sulfadimetoksin, sulfadimidin, sulfa-doksin, sulfafurazol, sulfaguanol, sulfalen, sulfamerazin, sulfametizol, sulfametoksazol, sulfametoksydiazin, sulfametoksy-pyridazin, sulfametomidin, sulfamonometoksin, sulfamoksol, sulfaperin, sulfafenazol, sulfaproksylin, sulfapyridin og sulfatiazol. Slike sulfonamider og deres internasjonale be-tegnelser finnes for eksempel i oversikten av M. Negwer, Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Akademie-Verlag, Berlin, 1978, eller The Merck Index, 9. utg., s. 1151
(1976). De kan derfor benyttes for eksempel ved bakterielle sykdommer i åndedrettsorganene, fordøyelsesorganene og urin-veiene, samt ved øre- nese- hals-infeksjoner og generelt systemiske infeksjonssykdommer. Forbindelsene med formel I kan kombineres med de nevnte sulfonamider i forskjellige blandingsforhold, idet forholdet forbindelse I til sulfonamid kan variere fra 1:5 til 5:1. De foretrukne forhold er 1:1 til 1:5. Ved enkeltdosering anvendes som regel 20-500 mg av forbindelsene med formel I. Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske sammensetninger dvs. et kjemoterapeutisk middel inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en sådan sammen med et antibakterielt virksomt sulfonamid og ikke-toksiske terapeutisk akseptable faste eller flytende bærere og galeniske hjelpemidler, samt anvendelsen av forbindelsene med formel I som sulfonamidpotenserende midler. De farmasøytiske midler eller sammensetninger fremstilles på kjent måte med de vanlige ikke-toksiske, terapeutisk akseptable, faste eller flytende bærestoffer og ellers vanlig brukte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer alt etter den ønskede applikasjonsmåte (sml. L.G. Godman, A. Gilman, The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics). De foretrukne sammensetninger benyttes i en applikasjons-form som er egnet for peroral tilførsel. Slike applikasjons-former er for eksempel tabletter, filmtabletter, drageer, kapsler, piller, pulvere, løsninger eller suspensjoner. For å påvise den forlengede antibakterielle virksomhet, ble Sprague-Dawley-rotter på ca. 200 g gitt en oral dose på 4 0 mg/kg trimetoprim eller den ekvimolare mengde av testfor-bindelsen og tappet for blod ved hjertepunksjon etter 1, 3, 5 og 7 timer. Innholdet av virksomt stoff i serum ble bestemt i agardiffusjonstest med Bacillus pumilus som indikatororganisme (Bushley, S.R.M. og Hitchings, G.H., Bri. J. Pharmac. Chemother.
(1 968), 3_3, 72-90) og konsentrasjonsbestemmelsene foretatt ved hjelp av størrelsen av hemmesonene av trimetoprimstandard fremstillet under samme forsøksbetingelser og beregnet på
basis av trimetoprim grafisk (Klein, P., "Bakteriologische Grundlagen der chemotherap. Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag) og matematisk (J.V. Bennett et al., Appl. Microbiol.
(1966), 21, 170-177).
Tabell 1 viser resultatet av disse undersøkelsene. Det fremgår at forbindelsene fra eksempel 1 og 2 oppviser opptil 3 ganger lengre varighet av det mikrobiologisk aktive innhold i-serumet sammenlignet med trimetoprim (TMP) .
Eksempel 1
Til en suspensjon av 11,6 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-tri-metoksybenzyl)-pyrimidin (trimetoprim) i 80 ml tetrahydrofuran og 5,56 ml trietylamin, ble det under omrøring ved 3-5°C dråpevis tilsatt 3,81 ml klormaursyre-etylester i 20 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 10 timer ved romtemperatur ble bunnfallet fraskilt og vasket med vann. Etter oppløsning i dimetylformamid og tilsetning av vann, ble det oppnådd 12,1 g< (84,1% teoretisk utbytte) krystallinsk N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-etylester med smeltepunkt 205-208°C.
C17H22N4°5 <362'38)•
Eksempel 2
3,62 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl) ]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-etylester ble løst i 75 ml kloroform ved koke-punktstemperatur og under omrøring dråpevis tilsatt 30 ml mettet diisopropyleter/hydrogenklorid-løsning. Etter utgniding av det oljeaktige bunnfall med diisopropyleter, ble det oppnådd 3,1 g krystallinsk N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin-2-yl ]-karbaminsyre-etylester-hydroklorid med
smeltepunkt 17 0°C (dekomp.)
C17H23C1N405(398,86)
Analogt til eksempel 1 ble det syntetisert:
Eksempel 3
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-metylester fra klormaursyre-metylester og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 200°C.
C16H20N4°5 <348'35>
Eksempel 4'
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-(2-metoksy)-etylester fra klormaursyre-(2-metoksy)-etylester og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 211-215°C.
<C>18<H>24<N>4°6 (<3>92'4)
Eksempel 5
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-isopropyTester fra klormaursyre-isopropylester og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 192-195°C.
<C>18H24N4°5(376'4>
Eksempel 6
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-butylester fra klormaursyre-butylester og 2,4-•diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 206°C.
<C>19<H>26<N>4°5<<3>90'43>
Eksempel 7
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-isobutylester fra klormaursyre-isobutylester og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 198°C.
C19H26N4°5 <390'43>
Eksempel 8
N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-benzylester fra klormaursyre-benzylester og 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin med smelte-
punkt 240°C.
<C>22<H>24<N>4°5<<4>24'44>
Eksempel på preparatsammensetninger :
Eksempel 9
De virksomme forbindelser ble blandet med maisstivelse og granulert med vandig gelatinløsning. Det tørre granulat ble siktet og blandet med de øvrige tilsetninger. Fra denne blanding ble det på vanlig måte presset tabletter.
Eksempel • 10
De virksomme forbindelser ble granulert med vandig gelatin-løsning og etter tørking blandet med maisstivelse, talkum og magnesiumstearat. Av denne blanding ble det på vanlig måte presset tabletter.
Eksempel 11
De virksomme forbindelser ble blandet med maisstivelse og granulert med vandig gelatinløsning. Det tørre granulat ble siktet og blandet med tilsetningene. Av denne blanding ble det på vanlig måte presset tabletter.
Eksempel 12
De finmalte virksomme forbindelser ble suspendert i den vandige tylose. Deretter ble de øvrige bestanddeler tilsatt etter hverandre under omrøring. Tilslutt ble det påfylt vann til 100,0 g.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-pyrimidinyl-karbaminsyreestere med den generelle formel I
hvor R betegner en alkylrest med 1-4 C-atomer som kan være substituert med en fenylrest eller med en alkoksygruppe med 1-3 C-atomer i alkylgruppen, som befinner seg minst 2 C-atomer fra karbaminsyreester-oksygenet, bg deres farmakologisk akseptable salter, karakterisert ved at en forbindelse med formel II
omsettes med en klormaursyre-ester med formel III
hvor R har de betydninger som er angitt for formel I, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel og et syrebindende middel og eventuelt overføres i saltet av en farmakologisk akseptabel syre.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-etylester og dens farmakologisk akseptable salter som angitt i krav 1, karakterisert ved at omsetningen skjer med klormaursyre-etylester.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-(2-metoksy)-etylester og dens farmakologisk akseptable salter som angitt i krav 1, karakterisert ved at omsetningen skjer med klormaursyre-(2-metoksy)-etylester.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)]-pyrimidin-2-yl-karbaminsyre-benzylester og dens farmakologisk akseptable salter som angitt i krav 1, karakterisert ved at omsetningen skjer med klormaursyrebenzylester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803045720 DE3045720A1 (de) | 1980-12-04 | 1980-12-04 | N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO814138L true NO814138L (no) | 1982-06-07 |
Family
ID=6118292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO814138A NO814138L (no) | 1980-12-04 | 1981-12-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-pyrimidyl-karbaminsyreestere |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4386084A (no) |
| EP (1) | EP0053695A3 (no) |
| JP (1) | JPS57122068A (no) |
| AU (1) | AU7821981A (no) |
| DE (1) | DE3045720A1 (no) |
| DK (1) | DK535781A (no) |
| ES (1) | ES8300099A1 (no) |
| FI (1) | FI813845L (no) |
| GR (1) | GR75115B (no) |
| NO (1) | NO814138L (no) |
| PT (1) | PT74077B (no) |
| ZA (1) | ZA818370B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5707996A (en) * | 1995-11-06 | 1998-01-13 | Macleod Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution and methods for preparation thereof |
| JP4903997B2 (ja) * | 2002-07-02 | 2012-03-28 | サザン リサーチ インスティチュート | ＦｔｓＺの阻害剤およびそれらの用途 |
| WO2005095359A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-10-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists |
| CN101300235B (zh) * | 2005-09-01 | 2011-12-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物 |
| EP1924564B1 (en) * | 2005-09-01 | 2016-11-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators |
| CN101253159B (zh) * | 2005-09-01 | 2011-12-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3919229A (en) * | 1973-07-19 | 1975-11-11 | Labaz | Pyrimidine derivatives and process for preparing the same |
| BE850974A (fr) * | 1977-02-01 | 1977-05-31 | Andreu Sa Dr | Nouveaux imides de trimethoprim et leur obtention |
| DE2709634A1 (de) * | 1977-03-05 | 1978-09-07 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2730468A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | Neue n-pyrimidinyl-imidsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2730467A1 (de) * | 1977-07-06 | 1979-01-18 | Basf Ag | Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2732029A1 (de) * | 1977-07-15 | 1979-02-01 | Basf Ag | Neue amidino-benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
-
1980
- 1980-12-04 DE DE19803045720 patent/DE3045720A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-10-23 EP EP81108812A patent/EP0053695A3/de not_active Withdrawn
- 1981-10-29 GR GR66414A patent/GR75115B/el unknown
- 1981-11-18 US US06/322,670 patent/US4386084A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-11-26 JP JP56188504A patent/JPS57122068A/ja active Pending
- 1981-12-01 FI FI813845A patent/FI813845L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-12-03 PT PT74077A patent/PT74077B/pt unknown
- 1981-12-03 DK DK535781A patent/DK535781A/da unknown
- 1981-12-03 AU AU78219/81A patent/AU7821981A/en not_active Abandoned
- 1981-12-03 ZA ZA818370A patent/ZA818370B/xx unknown
- 1981-12-03 ES ES507682A patent/ES8300099A1/es not_active Expired
- 1981-12-03 NO NO814138A patent/NO814138L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3045720A1 (de) | 1982-07-08 |
| US4386084A (en) | 1983-05-31 |
| ZA818370B (en) | 1982-11-24 |
| AU7821981A (en) | 1982-06-10 |
| DK535781A (da) | 1982-06-05 |
| JPS57122068A (en) | 1982-07-29 |
| ES507682A0 (es) | 1982-10-01 |
| PT74077A (de) | 1982-01-01 |
| ES8300099A1 (es) | 1982-10-01 |
| EP0053695A3 (de) | 1982-12-15 |
| PT74077B (de) | 1983-05-11 |
| EP0053695A2 (de) | 1982-06-16 |
| GR75115B (no) | 1984-07-13 |
| FI813845L (fi) | 1982-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU812182A3 (ru) | Способ получени 7-метокси-1- ОКСАдЕТиАцЕфАлОСпОРиНОВ или иХСОлЕй | |
| NO154684B (no) | Fremgangsmaate for aa hindre avsetning av damper paa overflaten av en reflektor for en uv-straalingskilde. | |
| WO2002066036A1 (en) | 2,4-disubstituted pyrimidine-5-carboxamide derivatives as kcnq potassium channel modulators | |
| JP2001518922A (ja) | アリール−またはヘテロアリール−スルホンアミドで置換されたヒドロキサム酸誘導体、その製法およびその医薬としての使用 | |
| CS235320B2 (en) | Method of sultamiciline's addition salt preparation | |
| US6635636B1 (en) | Substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4315940A (en) | Antidiabetic 1-piperidine-sulfonylureas | |
| CN109053591A (zh) | 含联苯结构的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| NO814138L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-pyrimidyl-karbaminsyreestere | |
| CN101155798A (zh) | Vla-4拮抗剂 | |
| EP0912526B1 (en) | Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof | |
| US11447501B2 (en) | Biphenyl-containing diarylpyrimido compounds, pharmaceutically-acceptable salts thereof, composition and preparation thereof | |
| US4189581A (en) | 2-Acylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidines | |
| JP4365102B2 (ja) | 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物 | |
| US4542139A (en) | Sulfonylureas pharmaceutical formulations based on these compounds and their use for treatment of diabetes | |
| US3520887A (en) | Certain pyrimidinylbenzenesulfonamides | |
| JPH08231505A (ja) | インドール含有スルホンアミド誘導体 | |
| US3565897A (en) | Sulfonamides characterized by antidiabetic activity | |
| EP0074820B1 (en) | Substituted pyrimid-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4686223A (en) | Substituted 5-phenylthio-6-amino-pyrimidinones, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds | |
| EP0068033B1 (en) | N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same | |
| CA2250844C (en) | Anti-hiv composition comprising imidazole derivatives | |
| US4315931A (en) | N-Pyrimidinyl-imidoacid esters and drugs containing the said compounds | |
| US4379153A (en) | Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations | |
| US3377351A (en) | Benzamidoalkylbenzenesulfonamidopyrimidines and analogues thereof |